JPH01197482A

JPH01197482A - 含臭素インドール

Info

Publication number: JPH01197482A
Application number: JP2133988A
Authority: JP
Inventors: Junichi Kobayashi; 淳一小林; Masami Ishibashi; 正己石橋; Yasushi Oizumi; 康大泉
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Priority date: 1988-02-02
Filing date: 1988-02-02
Publication date: 1989-08-09
Anticipated expiration: 2012-02-12
Also published as: JP2579789B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は新規な含臭素インドールに関する。

（発明の目的）本発明者等は新しい生理活性物質を探索中のところ、あ
る種のインドール誘導体が優れた筋小胞体Ｃａ遊離作用
を有することを確認し、本発明を達成した。

（目的を達成するための手段）本発明の詳細な説明するに、本発明の前示［１］式で示
される物質は何れも文献未載の新規な物質である。

具体的には、例えば、前示［１１式におけるＲ１がアセ
トキシ基で、Ｒ２が水素原子である化合物５，７−ジブ
ロモ−６−アセトキシピリド［３，４−ｂ］インドール
（以下化合物１という）、［１１式におけるＲ１がアセ
トキシ基で、Ｒ２がメチル基である化合物５，７−ジプ
ロモー６−アセトキシー９−メチルとリド［３，４−ｂ
］インドール（以下化合物２という）、［１１式におけ
るＲ１がヒドロキシル基で、Ｒ２がメチル基である化合
物５，７−ジプロモー６−ヒトロキシー９−メチルビリ
ド［３，４−ｂｌインドール（以下化合物３という）等
が挙げられる。

これ等の化合物は、例えばＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈ
ａｒｍａ−ｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、５９
巻、Ｎｏ、ｌＯ，０ｃｔｏｂｅｒ、１４４５頁（１９７
０）に記載されている、６−メチルビリド［３，４−ｂ
ｌインドールを、Ｎ−ブロモコハク酸イミドと反応させ
ることによって得られる５、７−ジブロモ−６−メトキ
シピリド［３，４−ｂｌインドールから容易に製造する
ことができる。

例えば、化合物ｌは、後記実施例に示すように、上記５
．７−ジブロモ−６−メトキシピリド［３，４−ｂｌイ
ンドールを、三臭化ホウ素を用いて脱メチル化して５．
７−ジブロモ−６−ヒドロキシピリド［３，４−ｂｌイ
ンドールとした後、無水酢酸及びとりジン（溶媒）中で
アセチル化することによって得られる。また、化合物２
は、上記で得られた化合物１をヨウ化メチルのようなメ
チル化剤を用いてメチル化することによって得られる。

更に化合物３は、化合物２をアルカリ水溶液中で加水分
解することによって得ることができる。

これ等の本発明の化合物は、後記実施例に示すＵｖ吸収
スペクトル、マススペクトル（ＥＩＭＳ）及びＩＩＩ−
ＮＭＲ等の測定結果から夫々の構造が確認された。

・、（発明の効果）本発明の化合物は、後記参考例に示すよ゛うに、優れた
筋小胞体Ｃａ遊離作用を示し、生化学用試薬、薬理用試
薬等しての用途が期待される。

（実施例）以下本発明を実施例について更に詳細に説明するが、本
発明はその要旨を超えない限りこれ等の実施例に限定さ
れるものではない。

実施例１化合物１の製造後記する方法で製造した５、７−ジブロモ−６−メトキ
シピリド［３，４−ｂ］インドール５２９　ｍｇをジク
ロロメタン２００１に溶解し、これに三臭化ホウ素３　
ｍｌを加え２時間還流下煮沸して脱メチル化した。次い
てメタノールを添加して過剰の三臭化ホウ素を分解した
後、減圧下ジクロロメタンを留去し、残渣をシリカゲル
のカラムにかけ、酢酸エチル及びヘキサン（１：Ｉ）の
混合液を流通し、次いで酢酸エチル及びヘキサン（２：
Ｉ）の混合液を流通して、溶出液から４０９　ｍｇの５
．７−ジブロモ−６−ヒドロキシピリド［３，４−ｂｌ
インドールを得た。

上記で得た５、７−ジブロモ−６−ヒドロキシピリド［
３，４−ｂｌインドール２４　Ｂを、無水酢酸０．５１
及びとリジン１．１１の混合液中に加え、室温で７時間
反応させた後、窒素ガスを吹きかけながら溶媒を蒸発さ
せて乾固し、残渣をシリカゲル（和光純薬社製、Ｃ−３
００）を充填したカラム（１，Ｉｘ　２０　ｃｍ＋）を
使用し、メタノール・クロロホルム（５：９５）を溶出
液としてカラムクロマトグラフィーにより精製して１９
渭８の化合物１　（５，７−ジブロモ−６−アセトキシ
ビリト［３，４−ｂ］インドール）を得た。

本物質の融点、Ｕｖ吸収スペクトル、マススペクトル（
ＥＩＭＳ）及びＩＨ−ＮＭＲ等の測定結果は次の通りで
あった。

融点：２００℃（分解）Ｕｖ：λ＋Ｉａ、（ＭｅＯＨ）　３６２（ε４５００）
、３４７（４０００）、２８９（９５００）、２８０（
６４００）及び２３９　ｎｍ（２５０００）ＥＩＭＳ：
ｎ＋／ｚ　３８６，３８４及び３Ｂ２（Ｍ會）１）１−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／　ＣＤＣ１３９：１）：δ２
．３９（３８，ｓ）。

７．８３（１１１，Ｓ、）、８．４６（２Ｈ，Ｓ）、９
．０５（ＩＨ，Ｓ）及び１２．２２（０１，ｂｒｓ）なお、本実施例に使用した５、７−ジブロモ−６−メト
キシピリド［３，４−ｂｌインドールは、特願昭６２−
８３８９９号記載の方法に従って次のようにして製造さ
れた。

５．７−ジブロモ−６−メトキシピリド［３，４−ｂｌ
インドールの製造６−メトキシピリド［３，４−ｂ］インドール２０７　
Ｂを酢酸２０１に溶解し、これにＮ−ブロモコハク酸イ
ミド７３４　ｍｇを加え、室温で１時間攪拌してブロム
化した。

反応後、減圧下で酢酸を留去し、残渣を酢酸エチル（溶
媒）に溶かし、飽和重曹水と食塩水で洗浄した後、酢酸
エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで減圧
上溶媒を留去し、残渣をシリカゲルのカラムにかけ、酢
酸エチル及びヘキサン（１：　１）の溶液を流通して、
溶出液から２５１１目の５゜７−ジブロモ−６−メトキ
シピリド［３，４−ｂｌインドールを得た。この化合物
の融点、Ｕｖ吸収スペクトル、ＭＳ及びＩＩＩ−ＮＭＲ
は次の通りである。

融点：２２２℃（分解）Ｕｖ：λ、＠Ｋ（ＥｔＯＨ）　２１９，２３９，２５２
，２８６，２９５，３６８　ｎｕｎＭＳ：ｍ／ｚ　　３
５４（Ｍ會）＋１１−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３９ＤＭＳＯ−ｄ８９：Ｉ）
：４．０Ｏ（３Ｈ，ｓ）、７．４１（１＋Ｉ　、Ｓ）　
、７．４１（Ｉｌｌ　、Ｓ）　、８．４６（ＩＮ　、ｄ
）　、８．５７（１Ｎ　、ｄ）　、９．０３（１ｆｔ、
ｓ）、１０．５５　　ｐｐｍ（ＩＨ，ｂｒｓ）また、こ
の原料に使用した既知の６−メチルビリド［３，４−ｂ
］インドールは、市販の５−メトキシトリプタミンとホ
ルムアミドを１８０℃で加熱し、得られた５−メトキシ
トリプタミンホルムアミドを、ポリリン酸エステルを用
いて脱水ｍ１し、次いで１０％パラジウム−炭素を触媒
として脱水素することによって得られる。

実施例２化合物２のＵ造４１のテトラヒドロフラン（溶媒）中に、窒素雰囲気下
で１２　Ｂの水素化ナトリウム（６０％）を懸濁させ、
室温でこれに、実施例１で得た化合物１の１１．８１ｎ
ｇをテトラヒドロフラン４　ｍｌに溶解させた溶液を添
加した。

次いで、この溶液にヨウ化メチル６．５μｍを加え、室
温で３時間攪拌してメチル化した後、飽和食塩水１０　
ｍｌを添加し、酢酸エチルで抽出（１０１宛３回）した
。酢酸エチル抽出層を採取し、少量の硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下で濃縮乾固し、得られた残渣を、
実施例１におけると同様にカラムクロマトグラフィーに
より精製して、化合物２（５，７−ジプロモー６−７セ
トキシー９−メチルビリド［３゜４−ｂ］インドール）
を得た。

化合物２の融点、Ｕｖ吸収スペクトル、ＥＩＭＳ及びＩ
Ｈ−ＮＭＲは次の通りである。

融点：１５５〜１５８℃（分解）Ｕ■：λｗａｘ（ＭｅＯＩＩ）　３７３（ε８０００）
、３５Ｂ（６９００）、２９＋（＋３０００）、２５２
（４６６００）及び２＋４　ｎｍ（３４０００）ＥＩＭ
Ｓ：ｍ／ｚ　４００，３９８及び３９６（Ｍ＋）ＩＨ−
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３Ｃ８２，４２（３）１．ｓ）、４．
３５（３１１，ｓ−、）。

７．５４（ＩＨ，ｓ）、８．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．
５１１ｚ）、８．６０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５　、５　Ｈｚ
　）及び８．９６（ｌｌＩ＋ｂｒｓ）実施例３化合物３の製造実施例２で得た化合物２を、２．５規定の水酸化カリウ
ム水ｆｆ１Ｍ１ｍ１及びメタノール２ｍｌの混合液に溶
解し、室温で１時間攪拌した。次いで３規定の硫酸を加
えて弱アルカリ性（ｐｌ（〜８）とした後、酢酸エチル
で抽出（５１宛５回）した。酢酸エチル抽出層を採取し
、少量の硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮
乾固し、得られた残渣を、シリカゲル（和光純薬社製、
Ｃ−３００）を充填したカラム（０，７Ｘ　７　ｃｍ）
を使用し、メタノール・クロロホルム（５：９５）を溶
出液としてカラムクロマトグラフィーにより精製して５
．２　Ｂの化合物３　（５，７−ジプロモー６−ヒドロ
キシー９−メチルビリド［３，４−ｂｌインドール）を
得た。

化合物３の融点、Ｕｖ吸収スペクトル、マススペクトル
（ＥＩＭＳ）及び’Ｈ−ＮＭＲ等の測定結果は次の通り
であった。

融点：２８０℃（分解）Ｕ■：λ−、ｌ（ＭｅＯＩＩ）　３８８（ｃ　３０００
）、２９７（７０００）、２５４（＋２０００）、２４
２（１５０００）及び２＋２　　ｎｏ（＋３０００）Ｅ
ＩＭＳ：ｍ／　ｚ　３５８，３５６及び３５４（Ｍ”）
ＩＨ−Ｎ門Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：８４．２５（３１１
，Ｓ）、７．４６（ＩＨ，Ｓ）。

８．４０＜ＩＮ、ｄ、Ｊ＝３　Ｈｚ）、８．５５（ｌ）
Ｉ、ｄ、Ｊ＝３　Ｈ２）及び８．９７（ｉｔ（、ｂｒｓ
）参考例筋小胞体Ｃａ遊離作用雄ウサギ（２〜３　ｋｇ）を断頭欣血後、骨格筋を集め
、５ｍＭトリス・マレイン酸緩衝液（ｐＨ７，０）中で
ホモジネートし、５０００　Ｇ（遠心力）で１５分間遠
心分離処理して上清を採取し、これを再び１２，０００
　Ｇで３０分間遠心分離処理した。得られた沈澱物を採
取して０．１　Ｍ塩化カリを含む５ＩＩＩＭトリス・マ
レイン酸緩衝液に懸濁させた後、７０，０００　Ｇで４
０分間遠心分離処理を行ない、その沈澱物を０．１　Ｍ
塩化カリを含む５ｍＭ）リス・マレイン酸緩衝液７　ｍ
ｌに懸濁させた。

このようにして調製された筋小胞体の懸濁液を、！１の
５０１１ＩＭモツブス１１　？Ｕ　ｔ（１（０，０５ｍ
Ｍ　ＣａＣｌ２．９０ｍＭ　ＫＣＩ、０．５　ｍＭ　Ｍ
ｇＣｌ２．５　ｍＭクレアチンリン酸、０．ｌｌｌ１ｇ
／ｍｌクレアチンキナーゼ及び０．５　ｍＭ　ＡＴＰを
含む）に懸濁させると、筋小胞体へのＣａ２　”の取り
込みが生起して、緩衝液のＣａ２”濃度が１μ門以下に
低下した。

この時点で、検体く本発明の化合物）を投与して、筋小
胞体から外液中へ遊離されるＣａ２＋濃度の上昇をＣａ
電極を用いて測定した。

その結果、本発明の化合物はＣａ２”１１度の上昇を示
すが、とくに化合物３の最小有効濃度は０．６μ門であ
って、カフェイン（最小有効濃度０．６　ｍＭ）の約１
０００倍強かった。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次式［１］ ▲数式、化学式、表等があります▼−−−−−［１］（式中、Ｒ＿１はアセトキシ基又はヒドロキシル基を示
し、Ｒ＿２はメチル基又は水素原子を示し、Ｒ＿１がヒ
ドロキシル基のときＲ＿２はメチル基を示す）で表わさ
れる含臭素インドール。