JPH06505999A

JPH06505999A - ギンコライド誘導体およびそれらの調製法

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Publication number: JPH06505999A
Application number: JP5505969A
Authority: JP
Inventors: パク　ファ　クン; リー　スク　クワン; パク　ピョン　ウク; カク　ウイ　ジョン
Original assignee: スンキョン　インダストリイズ　カンパニイ　リミテッド
Priority date: 1991-09-18
Filing date: 1992-09-18
Publication date: 1994-07-07
Anticipated expiration: 2011-03-13
Also published as: WO1993006107A1; EP0642515A1; US5466829A; JPH0826027B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ギンコライド誘導体およびそれらの調製性発明の技術分野本発明は、以下に示すような式（１）の、貴重なＰＡＦ−拮抗作用をもつ、新規のギンコライド誘導体およびそれらの調製法に関し、混合物ではなく、特にギンコライドの単一成分を分離することによってギンコライドＢ誘導体を調製するための方法に関するものである。

背景技術イチ茸つの木の根や葉からのギンコライド、テルペノイド化合物は、非常に特徴のある化学構造をもつ勧賞である。　１９６７年にナカニシによって天然物から単離されたギンコライドのうち、４種類のギンコライドが決定され、その化学構造の特徴によってギンコライドＡ、Ｂ、ＣおよびＭと名付けられ、その後、１９８７年にウェイングによってギンコライドＪが同定された。これらギンコライドの一般的な化学構造は下記の武人である。

神譬が似ているため効率が極めて低い、特にギンコライドＡおよへ甲１八１１　八ｇｓ（Ｊｔｈ−八３１％　ｌ−Ｊ　Ｗ　Ｉｄ　＃　ｌ＋　−Ｗ−７−−＝　− １−−−−水ａｍである。

式Ａの上記ギンコライドは置換基Ｘ３、Ｘ８、およびＸ３によって次の表１に示される。

表１びＢは性質が類似しているため、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル板、展開溶媒；トルエン：アセトン−７：３）によるギンコライドＡおよびＢに対するＲｆ値は各々０．３２および０．３０とほとんど差がなく、従ってシリカゲルカラムを通過させて分離するこ基を置換して各成分の極性の差を変える方法によってギンコライドの１次分を分離し調製するための方法を示すことにある。

発明の詳細な説明本発明は上記式（りのギンコライドＢ誘導体に関する。また本発明は上記式（Ｉ）のギンコライドＢ誘導体の合成経路において中間体として生成する下記の式（ＩＩ）、（■）、および（ｒＶ）の新しい誘導体を含む。

式中、Ｒ６およびＲ８は同じかまたは異なり、水素、メチル、またはエチルを示す。

また、本発明は有効成分としてＰＡＦ−拮抗作用をもつ上記式（１）、（Ｉ［）、（■）、および（ｒＶ）の１種またはそれ以上のギンコライドＢ誘導体を含む。

本発明は上記式（■）の一種の環状化合物を未反応のギンコライドから分離することによって調製するための方法であり、上記式（Ａ）の既知のギンコライドＢおよびＣの混合物の１−および１〇−炭素における水酸基を酸と反応させた後、３−炭素における水酸基を除去した上記式（ＩＩ）および（ｒＶ）の化合物は脱ヒドロキシル化によって（ｎ）から得られ、上記式（１）の化合物は酸性水溶液中の加水分解によって（Ｉｌｌ）および（ＩＶ）から調製される。

本発明において、ギンコライドの各成分は以下に示すようにギンコライド混合物から効果的に分離することができる：ギンコライドＢおよびＣのような１−および１〇−炭素における水酸基をもつギンコライドは上記式（ｎ）の環状アセタールまたはケタールタイプに変化するが、１−炭素に水酸基をもたないギンコライドＡは変化しないので、極性の差がこれらから生じる。

従ってギンコライドＡは安価なシリカゲルカラムを通過させて変化したギンコライドから容易に分離される０次いで上記式（■）の置換したギンコライドＢおよびＣ誘導体は酸性水溶液、例えば塩化水素酸における加水分解によって元のギンコライドＢおよびＣに変わる。

本発明によれば、新しい中間体、上記式（ｎ）の１．１０−ジオキシ−ギンコライド誘導体は、室温で３〜８時間または７０〜９０℃で１〜３時間ホルムアルデヒドまたはｐ−ホルムアルデヒドを用いて酢酸と硫酸の混合物に溶解したギンコライドＢおよびＣの混合物を反応させて生成される。

この方法で得られる上記式（ｎ）の化合物は極性が未反応のギンコライドＡとは異なるので、新しい中間体、上記式（Ｉ［）および純粋なギンコライドＡの１．ｌＯ−ジオキシ−ギンコライド誘導体は、０℃の水で反応混合物を稀釈し、次いでクロロホルム、酢酸エチル、およびエーテルから選択される水と混合しない溶媒を用いて抽出し、次に有機溶媒層を減圧して乾燥し、クロロホルムまたはクロロホルム−メタノール混合物を用いるシリカゲルカラムに通して定量的に得られた。

純粋なギンコライドＢは上記分離によって得られる上記式（ＩＩ）のギンコライド誘導体の酸加水分解によって、例えば、例として２〜４Ｎの塩化水素酸、硫酸または酢酸から選択される酸性溶液中に上記式（■）の化合物を添加し、次いで９０〜１２０℃にて２〜３時間加熱し、次いで０℃の水で稀釈し、次いでクロロホルム、エーテル、またはアセテートから選択される非極性溶媒を用いて分別抽出し、次いで有機溶媒層を減圧で乾燥し、エチルアルコール、メチルアルコールまたはそれらの水溶液を用いて再結晶して得られる。同時にギンコライドＣは、アルコール溶液に溶解し、沈澱しないので、それ自身によって分離される。

ここで、本発明の上記式（１）のギンコライドＢ誘導体を分離するための方法をさらに詳しく説明すると、新規の以下に示すような式（Ｉ［−ａ）のΔ３，１４ −１．１０−ジオキシー１４−エピーギンコライドＢ誘導体は、上記式（ｎ）の上記分離したギンコライドＢ誘導体をとリジン溶媒中で塩化チオニルと反応させて得られ、次いで上記式（Ｉｆｆ）の３−ジヒドロキシ−１，ｌＯ−メチレンジオキシ−１４−エピーギンコライドＢ誘導体の新しい誘導体化合物は式（ＩＩ− ａ）と水素を白金炭素触媒を用いて反応させて定量的に得られる。

以下に示すようにラクトン基を分解した式（ＩＩ［−ａ　）の化合物は、上記式（１１［）の化合物を６０〜７０℃にて１〜２時間アルカリ溶液、例えば水酸化ナトリウム中で反応させて得られ、１４の位置のメチル基が元のタイプに戻る上記式（ｒＶ）の３−デヒドロキシ−１，１０−メチレンジオキシ−１４−エピーギンコライドＢｌｅ導体の新しい誘導体化合物は式（ｍｌ−ａ）を酸で処理して得られる。

式（Ｉａ）の３−デヒドロキシ−１４−エビーギンコライドＢ誘導体と式（１− ｂ）の３−デヒドロキシ−ギンコライドＢ誘導体の混合物として新しい式（Ｉ）のギンコライドＢ誘導体は、上記で調製された上記式（ＩＩＩ）の化合物と上記式（ＩＶ）の化合物を９０−１２０℃にて２〜５時間、２〜５Ｎ酸性溶液、例えば塩化水素酸中で加水分解して定量的に得られる。

本発明の新規の誘導体化合物を一調製するための方法は以下に示すような反応式によって示される。

上記のように生成される上記式（１）の新規の誘導体化合物および本発明によって中間体として得られる式（ＩＩ）、（■）、および（ＩＶ）はすべて元のギンコライドＢと似ている活性をもつギンコライドＢ誘導体である。

これら新しい誘導体化合物は、後述する実施例のように動物実験によって新しい誘導体化合物に対して血小板凝集阻害効果を測定した結果、ギンコライドＡに似ている新しい誘導体化合物に対して類似した凝集阻害効果をもつが、元のギンコライドＢよりは低いことが見い出された。

本発明によれば、ギンコライドの各成分はギンコライドＡ、Ｂ。

およびＣの混合物からを効に経済的に分離することができる。特に、本発明において、ギンコライドＢおよびＣの１−および１０−炭素における水酸基を環状アセタールまたはケタールに変化させて容易に分離できるが、この分離は環状アセタールまたはケタールまたはこれにＨ領の環状タイプに変化させてギンコライドＡに対する極性の差によって容易に達成することができる。

極性の差はギンコライドの水酸基の有無によって生じるので、本発明によるギンコライドの分離法は容易である０分離した成分は加水分解によって回収されるので、この方法は簡単で経済的である。

本発明によれば、１，３、およびｌＯの位置に水酸基をもつギンコライドＢｖＡ導体の構造と活性の関係を調べることによって、新規のギンコライドＢ誘導体をＰＡＦ−拮抗剤として使用することができる。

次の実施例は本発明をさらに詳しく説明するものであるが、これによって本発明を制限するものではない。

！施■土１．１０−メチレンジオキシ−ギンコライドＢ〔式（■）〕の調製１０ｇのギンコライドＢを２５０ｍ１の酢酸と２００−１の硫酸の混合物に５０ ℃に加熱して溶解する。２０ｇのｐ−ホルムアルデヒドを添加した後、混合物を室温で８時間部合する０反応種合物を２リツトルの０℃の水を用いて稀釈し、１０リツトルのジクロロメタンで２回抽出する０合わせたジクロロメタン抽出物を真空中で蒸発させてｓｖａシ、ｉｏｏ＋ｉｔ＋７）！＋Ｊｔ、Ｔル：＋　−ルカラ再結晶ｔ４−９．３ｇ　（９０％）の純粋な１．ＩＯ−メチレンジオキシギンコライドＢを得る。

Ｒｆ値：０．６５（シリカゲル板、展開溶媒（トルエン：アセトン−７：３）〕 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＩＩｚ、　ＣＤＣＩｇ）　７５．９３　（ｓ、　Ｉｎ）　；　ＨＩｚ、５．３６　（ｓ、　ＬＨ）　ｉ　Ｈｌａ、５．２２　（ｂｒｓ、　１８）　；　Ｈイ５．１５　（ｑ、　２Ｍ）　；メチレン、４．７１　（ｄ、　ＩＨ）　；　Ｈよ、３．９６　（ｄ、　１８）　；　Ｈｌ、　３．０７　（ｑ、　１Ｂ）　；　Ｈｌａ、２．３６−２．３１　（Ｌ　２Ｈ）：　Ｈ？、　２．０　（ｄｄ、Ｉｆｌ）；　Ｈａ、１．３１　（ｄ、　３８）　；Ｍｅ、　１．１０　（＋、　９Ｂ）　ｉ　ｔ−Ｂｕ。

融点：３８０℃（分解）直３！４１重量で１：１で存在する１０ｇのギンコライドＡおよびＢの混合物を２００ｍ１の酢酸と１５０ｍ１の硫酸の混合物に５０℃に加熱して溶解する。１０ｇのｐ− ホルムアルデヒドを添加した後、混合物を室温で８時間撹拌する６反応混合物を、１．５リツトルの０℃の水を用いて稀釈し１０リツトルのクロロホルムで２回抽出する０合わせたクロロホルム抽出物を真空中で蒸発させて濃縮し、Ｌｏｇの混合物を得る。得られた混合物は５００ｇのシリカゲルを充填したカラムにクロロホルムとメタノール（１０：１）混合物を通して４．８ｇ　（収率９３％）の純粋な１，１０−メチレンジオキシ−ギンコライドＢおよび４．７ｇ　（９４％）の純粋なギンコライド八を得る。

ＳＯＯ，のシリカゲル（メルク社、Ｃａｔ、　Ｎｏ、９３８５．２３０〜４００メツシュ）を充填したシリカゲルカラムの調製はカラム（直径：５Ｃ雪、高さ：ｌＪｍ）にクロロホルムとメタノール（１０：１）混合溶媒を注入して充填する。

皇１五工重量で２：２：１で存在するＬｏｇのギンコライドＡ、Ｂ、およびＣの混合物を２００ｍ１の酢酸と１５１）＋１の硫酸の混合物に５０℃まで加熱して溶解する。１０ｇのｐ−ホルムアルデヒドを添加した後、混合物を９０℃で３時間撹拌する６反応混合物は１．５リツトルの０℃の水で稀釈し１０リツトルの酢酸エチルで２回抽出する０合わせた酢酸エチル抽出物は真空中で蒸発させて濃縮して、Ｌｏｇの混合物を得る。得られた混合物は実施例２と同じ方法で５００ｇのシリカゲルカラムに通す、　３．８ｇ　（収率９２％）の１．１０−メチレンジオキシ −ギンコライドＢ、３．８ｇ　（９５％）のギンコライドＡ、および１．７．　（８５％）の１．１０−メチレンジオキシ−ギンコライドＣを得る。

前記実施例Ｉで得られた４ｇの１．ＩＱ−メチレンジオキシ−ギンコライドＢを４０■ｌの２　Ｎ　−ＭＣＩ溶液を用いて１００℃で３時間撹拌する０反応混合物を３００ｍ１の水で稀釈し、２００ｍ１のジクロロメタンを用いて２回抽出する０合わせたジクロロメタン抽出物は真空中で蒸発させて濃縮し６０℃で３０■ ｌの無水エチルアルコールで溶解した後、０℃で３時間放置する。生成した沈澱を濾過し次いで減圧下に乾燥させる。　３．７ｇ　（９５％）の純粋なギンコライドＢを得る。

直１ビ１土３．８ｇの１，１０−メチレンジオキシ−ギンコライドＢおよび前記実施例２で得られた１、７ｇの１，１０−メチレンジオキシ−ギンコライドＣを５抛ｌの３Ｎ硫酸に添加し混合物を１００℃で３時間撹拌する０反応混合物を室温まで冷却し１．５リツトルの０℃の水を用いて稀釈し３００置１の酢酸エチルで２回抽出する０合わせた酢酸エチル抽出物を真空中で蒸発させて濃縮する。蒸発残渣を４０ｓ＋１の無水エチルアルコールに６０℃に加熱して溶解する。溶液を０℃で５時間放置し沈澱物を濾過し乾燥する。　３．６ｇ　（９７％）の純粋なギンコライドＢを得る。濾液をｌＯＯ１２で濃縮する。蒸発残渣を２０蒙！の蒸留水に溶解する。溶液を０℃で２時間放置し沈澱物を濾過し乾燥する。　１．４ｇ　（８３％）の純粋なギンコライドＣを得る。

スｍ Δ３，１４−１．１０−メチレンジオキシ−ギンコライドＢ〔式％式％））上記実施例１で得られた１０ｇの１．１０−メチレンジオキシ−ギンコライドＢを２５０ｍ１のピリジンに溶解し徐々に２５０ｍ１の塩化チオニルを０℃で添加する。混合物を２時間撹拌した後、反応混合物に１０１００Ｏの蒸留水を添加し５００ｍ１のジクロロメタンで２回抽出する０合わせたジクロロメタン抽出物を真空中で蒸発させて濃縮しエチルアルコールから再結晶する。　７．７ｇ　（８０％）のΔ３，１４−１．１０−メチレンジオキシ−ギンコライドＢを得る。

Ｉ　Ｒ：　２９７８ｃｍ−’　（νＯＨ）、１７９２ｃｍ−’　（ｙｃｏ）’Ｈ −ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｈ）　：５．９６　（ｓ、　ｌ１ｌ）　；　Ｈｌｔ、５．３４　（ｓ、　ＬＨ）　；Ｈｏｅ、５．２８　（ｂｒｓ、　１１）　；　Ｈイ５．１８　（ｑ、　２ｆｌ）　；メチレン、５．１２　（ｄ、　Ｉｆｆ）　；　Ｈｌ、３．７８　（ｄ、　１Ｍ）　；　Ｈｌ、２．３７−２．３３　（ｍ、　２Ｂ）　；　Ｈ？、２．０４　（ｃｌｄ、　ＩＮ）　：　Ｈａ、２．１１　（４，３ＦＩ）　；　Ｍｅ。

１．１２　（ｓ、　９Ｈ）　；　ｔ−Ｂｕ。

融点＝２４７℃ 直１ｍ３−ジヒドロキシ−１，１０−メチレンジオキシ−１４−二ピーギンコライドＢ〔式（ｍ）〕の調製上記実施例５で得られた５ｇのΔ３，１４−１．１０−メチレンジオキシ−ギンコライドＢを３００ｍ１の無水エチルアルコールに溶解し、０．５ｇの１０％白金炭素触媒を添加する。混合物を約５Ｑｐｓｉの水素圧下に２時間６０℃にて反応した後、反応混合物を濾過して触媒を除去する。

濾液を真空中に蒸発させて濃縮する。５ｇ（９７％）のΔ３−デヒドロキシー１．１０−メチレンジオキシ−１４−エピ−ギンコライドＢを得る。

Ｉ　Ｒ：　２９６３ｃｍ−’　（ｙｏｎ）、１７８６ｃｍ−’　（ｙｃｏ）’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＦｓＣＯＯＤ）：　６．２０　（ｓ、１８）；　Ｈｌａ、５．７３　（１，ＩＨ）　；　Ｈｌａ、５．４５　（ｄ、　０１）　：　Ｈメチレン、５．４０　（ｓ、ＩＨ）　；　Ｈａ、　５．２５　（ｔ、ＩＨ）　；　Ｈｚ、５．１６　（ｄ、　ＩＨ）　ｉ　Ｈメチレン、４．３４　（ｄ、　ＩＨ）　；　Ｈｌ、３．５−３．２　（■、２８）　；　Ｈｓ、ｒａ、２．４７　（ｄ、２Ｈ）　；　Ｈ？、２．１６　（ｔ、ＬＨ）　；　Ｈａ、１．７０　（ｄ、３１１）　；　ＣＨｓ、１．２０　（ｓ、９Ｈ）　：　ｔ−Ｂｕ。

融点：２３４℃ ！３−ヒドロキシ−１，１０−メチレンジオキシ−ギンコライドＢ〔式（■）〕の調製上記実施例６で得られた５ｇの３−デヒドロキシ−１，１０−メチレンジオキシ −１４−エビ−ギンコライドＢを１００ｍ１の２Ｎ−ＮａＯ）！溶液と６０℃で２時間撹拌する０反応混合物を冷却し濃［ＩＣ１でｐｌ！２〜３に中和する。生成した沈澱を濾過し乾燥しエチルアルコールから再結晶する。　４．７ｇ　（９４％）の３−ジヒドロキシ−１，１０−メチレンジオキシ−ギンコライドＢを得る。

Ｉ　Ｒ：　２９９７Ｃ１１−’　（ｙ　Ｏ■）、１７９２ｃ＋ｓ−’　（ｖ　Ｃｏ）’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＦｓＣＯＯＤ）　：６．２１　ｈ、　ＬＨ）　；　Ｈｌｔ、５．７１　（ｓ、　１１）　ｉ　）Ｉ＋ｏ、５．４０　（ｂｒｓ、　ＩＨ）　；　Ｈａ、５．３８　（ｄ、　１Ｂ）　：　Ｈメチレン、５．１７　（ｔ、　ＩＨ）　；　Ｈｇ、５．１５　（ｄ、　１Ｂ）　；　Ｈメチレン、４．３６　（ｄ、　１１）　ｉ　Ｈｌ１３．２８　（ｍ、１ｏ）　：　Ｈｌ４．３．１３　（ｔ、１Ｂ）；　Ｈｓ、２．４８　（ｄ、　２Ｈ）　；　Ｈｙ、２．２０　（ｔ、　１１１）　ｉ　Ｈｓ、１．４７　（ｄ、３８）　；　ＣＨｓ、１．２１　（ｓ、　９１１）　；　ｔ−Ｂｕ。

融点＝２７５℃ 皇嵐五１３−デヒドロキシ−１４−二ビーギンコライドＢＣ式（１−ｂ））の調製上記実施例６で得られた５ｇの３−デヒドロキシ−１，１ｏ−メチレンジオキシ −１４−エピ−ギンコライドＢを５０ｍ１の２Ｎ−ＨＣＩ溶液と１００℃で３時間撹拌する０反応混合物を室温で冷却する。

反応混合物を２００ｍ１の水で稀釈して２００ｍ１のジクロロメタンで２回抽出する０合わせたジクロロメタン抽出物を真空中で蒸発させて濃縮し３０ｍ１のエチルアルコールから再結晶する。　４．７ｇ　（９５％）の３−デヒドロキシ− １４−二ピーギンコライドＢを得る。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＦｓＣＯＯＤ）　：　６．１８　（ｓ、　１Ｂ）　ｉ　Ｈｒｅ、５．７７　（ｓ、　１ｆｌ）　；　Ｈｈ、　５．４３　（ｓ＋　ＩＩＩ）　；　Ｈｒｅ、５．３７　（ｓ、　１１）　ｉ　Ｈｚ、５．１２　（ｄ、　１８）　；　Ｈｔ、３．５５　（ｔ、　１１）　；Ｈｚ、３．３２　（ｓ、　ＩＨ）　：　Ｈｒｅ、２．５−２　（ｓ、　３８）　ｊ　Ｈｔ−＠、１．６２　（ｄ、　３Ｂ）　；　ＣＨ３，１，２０（ｓ、　９Ｆ＋）　；　ｔ−Ｂｕ。

融点＝２３５℃ 直１１］− ３−デヒドロキシ−ギンコライドＢ〔式（１−ａ））の調製上記実施例７で得られた５ｇの３−デヒドロキシ−１，１０−メチレンジオキシ−ギンコライドＢを５０−■の２Ｎ−ＨＣＩ溶液と１００℃にて３時間撹拌する０反応混合物を室温で冷却する０反応混合物を２００ｍ１の水で稀釈し２００ｍ１のジクロロメタンで２回抽出する。

合わせたジクロロメタン抽出物を真空中で蒸発させて濃縮し３０−１のエチルアルコールから再結晶する。　４．７ｇ　（９５％）の３−ジヒドロキシ−ギンコライドＢを得る。

Ｉ　Ｒ：　３５９７ｃｍ−’　（ν０１（）、　１７６９ｃｍ−’　（νｃｏ） ’　Ｈ−ＮＭ　Ｒ（３００ＭＨｚ、　ＣＦｓＧＯＯＤ）　：　６．２９　Ｃ５，ＬＨ）　ｉ　ＨＩｚ、５．６０　（ｓ、　ＩＮ）　ｉ　Ｈ＆、　５．４９　（１，ＬＨ）　：　Ｈｒｅ、５．２４　（ｔ、　１Ｂ）　；　Ｈｔ、４．６８　（ｄ、　ＩＩＩ）　ｉ　）Ｉい３．３−３　（ｍ、　２Ｈ）　；　Ｈｓ、ｒａ、２．５−２　（■、　３８）　ｉ　Ｈｔ−＊、１．４８　（ｄ、　３１１）　；　ＣＬ、１．２３　（ｓ、　９１１）　；　ｔ−Ｂｕ。

融点：１８７℃ 実施例：活性試験体重３〜３．５ｋｇのニエージーランド白兎の耳の動脈中の血液を採血し１：９の割合で３．８％のクエン酸ナトリウム溶液と混合した。１０分間１０００ｒｐ ■で遠心分離した後、上部の血小板の豊富な血漿（ＰＲＰ）層を取り出した。再び１ｏ分間３０００ｒｐ−で遠心分離した後、上部の血小板の少ない血漿＜ｐｐｐ＞を取り出した。

コウルターカウンタを用いてＰＲＰの血小板の数を測定した後、血小板の数をＰＰＰを用いて稀釈して３ＸＩＯ’／μｌに調製した。

上記実施例１および５〜９から得られたギンコライド誘導体の血小板凝集阻害効果は、２７０　ｐ　ｌのＰＲＰと３０μ！の誘導体溶液を、ＰＰＰの光透過率を１００％に固定し、ＰＰＰの光透過率を０％に固定したクロノ−ログアブレボメーターを用いて処理し次いで５ＸＩＯ−”Ｍおよび５　Ｘｌ０−”Ｍｆｉ度の３０μｌの血小板活性化因子を添加して調べた。

次に、誘導体の［Ｃｓ＊、５０％の阻害濃度を調べた。

表２．ＰＡＦによる兎の血小板凝集阻害効果の比較１）、（ｎ）、（ＩＩＩ）　、および（ＩＶ）の化合物はその活性がギンコライドＢよりも低かったが、ギンコライドＡに対して血小板凝集阻害効果は類似しているかまたはそれよりも優れていた。そこで、その活性の関係を研究する場合、新規のギンコライド誘導体の開発のための情報を我々に与えるだろう。

フロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、ＪＰ、　ＵＳ（７２）発明者　リー　スフ　クワン大韓民国　４３０−０５０．キュンキード、アンヤン、とサン−トン、サミックアパート（７２）発明者　バク　とョン　ラフ大韓民国　１３５−１１０．ソウル、カンナムーク、アブクジョンードン、ヒュンダイアパート２Ｏ−６０３（７２）発明者　力り　ライ　ジョン大韓民国　１３７−０４０．ソウル、セオチョーク、パンボートン、７０−１．ハンシンーセオラエアパート４−６０８

Claims

【特許請求の範囲】１．次に示す式（Ｉ）の新規のギンコライドＢ誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）２．次に示す式（ＩＩ）の血小板凝集阻害効果をもつ新規のギンコライドＢ誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なり、水素、メチルまたはエチルを示す。３．次に示す式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の新規のギンコライドＢ誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）４．次に示す式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の１種以上の新規のギンコライドＢ誘導体を含むＰＡＦ−拮抗剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）式中、Ｒ１およびＲ２は請求項２に定義したものと同じである。５．次に示すように分離することを特徴とするギンコライド誘導体を調製する方法：以下に示すような式（ＩＩ）のギンコライド誘導体を置換した環状化合物は、酸性溶媒中で１−および１０−炭素における水酸基をもつギンコライドＢおよびＣの混合物をアルデヒドまたはケトンと反応させ、次いで未反応のギンコライドを反応したギンコライドから分離し、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩ）から得て、式（Ｉ）の化合物は酸性水溶液中で式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物を加水分解して得る。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、Ｒ１およびＲ２は請求項２に定義したものと同じである。６．上記式（ＩＩ）のＲ１およびＲ２がメチル基である、請求項５記載の方法。７．上記式（ＩＩ）への転化が硫酸と酢酸を混合した溶液中にギンコライド混合物を溶解し過剩のホルムアルデヒドまたはＰ−ホルムアルデヒドを添加する工程から成る、請求項５記載の方法。８．上記式（ＩＩ）の化合物を上記未反応のギンコライドから水で稀訳し、水に不溶の非極性溶媒を用いて抽出することによって分離する、請求項５記載の方法。９．上記非極性溶媒をクロロホルム、酢酸エチルおよびエチルエーテルから成る群から選択する、請求項８記載の方法。１０．上記加水分解を２〜８Ｎの塩化水素酸、硫酸および酢酸から選択される水溶液を用いて加熱して行う、請求項５記載の方法。１１．加水分解したギンコライドを水で稀釈し、水に不溶の非極性溶媒を用いて抽出し、そして再結晶して回収する、請求項５記載の方法。１２．上記非極性溶媒をクロロホルム、酢酸エチルおよびエチルエーテルから成る群から選択する、請求項１１記載の方法。１３．再結晶をエチルアルコール、メチルアルコールまたはその水溶液を用いて行う、請求項１１記載の方法。