DK164871B - Fremgangsmaade til fremstilling af 4'-o-tetrahydropyranyladriamycin b - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 4'-o-tetrahydropyranyladriamycin b Download PDFInfo
- Publication number
- DK164871B DK164871B DK545886A DK545886A DK164871B DK 164871 B DK164871 B DK 164871B DK 545886 A DK545886 A DK 545886A DK 545886 A DK545886 A DK 545886A DK 164871 B DK164871 B DK 164871B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- adriamycin
- protected
- preparation
- tetrahydropyranyladriamycin
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims abstract description 44
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 21
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 claims abstract description 17
- KMSKQZKKOZQFFG-YXRRJAAWSA-N (7S,9S)-7-[[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-6-methyl-5-[[(2R)-2-oxanyl]oxy]-2-oxanyl]oxy]-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxy-1-oxoethyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-YXRRJAAWSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000005708 tetrahydropyranylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- -1 sulfonic acid compound Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
DK 164871B
i
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 4'-O-tetrahydropyranyladriamycin b, som er et antibiotikum af anthracyclintypen, der er nyt-5 tigt som tumoricid.
Fra japansk patentpublikation nr. 47194/81 kendes en fremgangsmåde til fremstilling af 4'-O-tetrahydropyranyl-adriamycin b, som i det følgende forkortes 4'-0-THPADM b, ud fra adriamycin, der i det følgende forkortes ADM, og 10 som har strukturformlen 0 ,4
C OH C- CH 2 0H
1 li I : ,Ί) 0CH3O OH 0 a) 0 ^ i'br-s OH NH2
Ifølge denne kendte fremgangsmåde foretages direkte tetra-hydropyranylering, der i det følgende forkortes THP-eret, af ADM i 4'-stillingen til dannelse af en blanding af 15 4’-O-THPADM a og b, hvorpå 4’-0-THPADM b isoleres fra blandingen ved kromatografi.
4'-O-THPADM a og b er stereoisomerer med hensyn til 4'-stillingen. Disse isomeres absolutte struktur er blevet fastlagt til at være hhv. (2''S)-4'-O-THPADM og (2''R)-4'-20 O-THPADM, jvf. Journal of Antibiotics, Hamao Umezawa et al., bind 37, side 1094-1097, 1984.
Fra beskrivelsen til japansk patentansøgning nr. 104299/80 og nr. 156300/81 er det endviderø kendt at fremstille 4' -O-THPADM b ud fra daunomycin, der i det følgende forkor-25 tes DM.
DK 164871 B
2
Ved de ovenfor omtalte tre kendte fremgangsmåder dannes ikke blot den ønskede forbindelse eller 4’-THP-eret-ADM men også biprodukter eller 9- eller 14-THP-erede forbin-5 delser.
Formålet med den foreliggende opfindelse er derfor at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af 4’-THPADM b ved selektiv tetrahydropyranylering af udelukkende 4'-stillingen.
10 Til den selektive tetrahydropyranylering af kun 4'-stillingen i AMD beskyttes først 9- og 14-stillingerne i ADM, hvorefter det således beskyttede ADM tetrahydropyrany-leres.
Ved forskning af beskyttelsesmidler og reaktionsbetingel-15 ser samt betingelserne for afbeskyttelse og endvidere for omdannelsen af biproduktet 4'-0-THPADM a til den ønskede b-isomer er der ifølge opfindelsen tilvejebragt den i nedenstående reaktionsskema (1) viste fremgangsmåde til fremstilling af 4’-0-THPADM b i et udbytte, som er større 20 end de udbytter, der opnås ved de ovenfor omtalte tre kendte fremgangsmåder:
DK 164871 B
3
Reaktionsskema (1) 0 / o \
II μ II
-0 OCH30 OH 0 beskyttelse 0CH3O OH 0
Iaf I m| skillinger ^ / HZN 'HzN THP-rina OH * \ OH (Π) i / ( I ) Adriamycin / / 0 \
/1 II N
/ O OH C-CH2-0 /
beskyttelse af / OCH3O OH O
9/ 14-stlHingey J
ΊΗΡ-f jemelse / H3C 'I ' ^ y / Huu / ^-0. pO (flj) afbeskyttelse, / l / \j isolering af 7 W_/ b / g * g
o OH C-CHzOH o OH C-CHzOH
9vW'0H ?WJ-0H
OCII3O OH O OCH3O OH 0 (17 a ) (IV b ) (IV a) :41-O-tetrahydropyranyladriamycin a (IV b) :41-O-tetrahydropyranyladriamycin b
DK 164871 B
4 I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved, at 3,4-dihydro-2H-pyran sættes til en reaktionsopløsning, som indeholder et 5 9,14-beskyttét adriamycin eller et salt deraf dannet ved (a) omsætning af adriamycin eller et salt deraf og phenyl-borsyre eller (b) omsætning af 4'-O-tetrahydropyranyl-adriamycin a og phenylborsyre i nærværelse af en sur katalysator, efterfulgt af 4'-tetrahydropyranylering i 10 nærværelse af en sur katalysator af det 9,14-beskyttede adriamycin ved en temperatur på 0 til 50°C i 1 til 24 timer, hvorpå den 9,14-beskyttede stilling i det dannede produkt afbeskyttes, og 4’-O-tetrahydropyranyl-adriamycin b isoleres ved kromatografi med silicagel.
15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere i det følgende under henvisning til ovenstående reaktionsskema (1).
ADM, som anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, anvendes i form af en fri base eller et salt, f.eks. som 20 hydrochlorid. Det anvendte reagens til beskyttelse af 9,14-stillingerne i ADM er phenylborsyre. Ved denne omsætning kan anvendes et opløsningsmiddel, og som eksempler på anvendelige opløsningsmidler kan nævnes dimethylformamid, methylenchlorid, chloroform, tetrahydro-25 furan, dioxan, dimethylsulfoxid eller blandinger af disse opløsningsmidler. Reaktionstemperaturen ligger fortrinsvis i området fra 0 til 50°C, og reaktionstiden er fortrinsvis 1-24 timer.
Til tetrahydropyranyleringen af den dannede forbindelse 30 med formlen (II) omsættes denne med 3,4-dihydro-2H-pyran i nærværelse af en sur katalysator i opløsningsmidlet, som anvendes i det forudgående beskyttelsestrin, ved en temperatur i området fra 0 til 50°C i tidrum fra 1 til 24 timer. Som eksempler på den sure katalysator, der kan 35 anvendes ved denne omsætning, kan nævnes sulfonsyrer,
DK 164871 B
5 såsom camphersulfonsyre, eller lewissyrer, såsom bortri-fluorid.
Reaktionsopløsningen, som indeholder den dannede forbin-5 delse med formlen (III), vaskes med vandig natriumhy-drogencarbonatopløsning, saltopløsning, vand eller lignende, hvorpå den tørres og koncentreres til en fast remanens. Remanensen kromatograferes på en silicagelbærer, hvorved den 9,14-beskyttede phenylborsyre fjernes, og 10 samtidig adskilles 4'-0-THPADM a og b, og det ønskede 4'-0-THPADM b isoleres.
Begge forbindelserne med formlerne (II) og (III) er ustabile, og disse behandles i det efterfølgende trin uden isolering. a-Isomeren omsættes med phenylborsyre og en 15 sur katalysator til genbeskyttelse af 9,14-stillingen og de-tetrahydropyranylering af 4'-stillingen til dannelse af forbindelsen med formlen (II). Ved denne omsætning anvendes fortrinsvis et lavpolært opløsningsmiddel, såsom chloroform, methylenchlorid eller lignende, da anvendelse 20 af et højpolært opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid eller lignende, vil bevirke, at de-tetrahydropyranyle-ringen forløber særdeles langsomt. I dette trin er reaktionstemperaturen fortrinsvis 0-50°C, reaktionstiden er fortrinsvis 1-24 timer, og som syrekatalysator anvendes 25 fortrinsvis en sulfonsyreforbindelse, såsom camphersulfonsyre, eller en lewissyre, såsom bortrifluorid.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
DK 164871 B
6
Eksempel 1
Fremstilling af 4'-0-THPADM b udfra ADM
300 mg adriamycin-hydrochlorid opløses i 10 ml dimethyl-5 formamid/methylenchlorid (1:1), og der tilsættes 125 mg phenylborsyre, hvorpå der omrøres i 4 timer ved stuetemperatur. Til reaktionsopløsningen sættes 4 ml 3,4-dihydro-2H-pyran og 48 mg D-camphersulfonsyre, og hele blandingen omrøres i yderligere 6 timer ved stuetemperatur. Til reak-10 tionsopløsningen sættes 20 ml chloroform, og der vaskes med en mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og en mættet vandig saltopløsning. Det organiske lag tørres med natriumsulfat, koncentreres og tørres, og det fremkomne faste stof underkastes søjlekromatografi på en 15 silicagelsøjle under anvendelse af chloroform/methanol (30/1) som fremkalder til isolering af forbindelsen 4'-0-THPADM b, der fås efter omkrystallisation i et udbytte på 17% (55 mg), smp. 188-192°C (sønderdeling).
Eksempel 2 20 Fremstilling af 4'-0-THPADM b udfra 4,-0-THPADM a 200 mg (0,317 mmol) 4'-0-THPADM a i form af den fri base opløses i 3,3 ml methylenchlorid, hvorpå der tilsættes 77 mg (0,631 mmol) phenylborsyre og 103 mg (0,443 mmol) D-camphersulfonsyre, og blandingen omrøres i 2 timer ved 25 stuetemperatur. Til reaktionsopløsningen sættes 3,3 ml dimethylformamid og 2,64 ml 3,4-dihydro-2H-pyran, og hele blandingen omrøres i 4 timer. Derpå tilsættes 13 ml chloroform, og den fremkomne reaktionsopløsning vaskes med en mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og en 30 mættet vandig saltopløsning. Det organiske lag tørres med natriumsulfat, hvorpå det koncentreres og tørres, og det dannede faste stof kromatograferes på en silicagelsøjle med et fremkalderopløsningsmiddel bestående af en blanding 7
DK 164871B
af chloroform og methanol i forholdet 30:1 til isolering af det ønskede produkt. Efter omkrystallisation fås til sidst 4'-0-THPADM b i et udbytte på 15% (30 mg), smp.
5 188-191°C (sønderdeling).
Ved fremgangsmåden ifølge opfinelsen fremstilles 4'-0-THPADM b i et udbytte på 15-17%. Udbytteforøgelsen er særdeles markant i forhold til udbytterne opnået ved de kendte fremgangsmåder. Eksempelvis er udbyttet ved den fra 10 japansk patentpublikation nr. 047194/81 kendte fremgangsmåde 6,6%, ved den fra beskrivelsen til japansk patentansøgning nr. 104299/80 kendte fremgangsmåde 6,9%, og ved den fra beskrivelsen til japansk patentansøgning nr. 156300/81 kendte fremgangsmåde 8,7%. Fordelene ved 15 fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnås af følgende årsager: (1) Den selektive 4'-THP af ADM forløber med godt resultat på grund af den forudgående beskyttelse af 9,14-stillingen i ADM inden tetrahydropyranyleringen.
20 (2) Phenylborsyren, som anvendes til beskyttelse af 9,14-stillingerne, er stabilt bundet under tetrahydropyr any ler ingen eller de-tetrahydropyranyleringen, og den kan let fraspaltes i afbeskyttelsestrinet.
Claims (6)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 4’-O-tetrahydro-pyranyladriamycin b, kendetegnet ved, at 3,4-dihydro-2H- 5 pyran sættes til en reaktionsopløsning, som indeholder et 9,14-beskyttet adriamycin eller et salt deraf dannet ved (a) omsætning af adriamycin eller et salt deraf og phenyl-borsyre eller (b) omsætning af 4'-0-tetrahydropyranyl-adriamycin a og phenylborsyre i nærværelse af en sur 10 katalysator, efterfulgt af 4’-tetrahydropyranylering i nærværelse af en sur katalysator af det 9,14-beskyttede adriamycin ved en temperatur på 0 til 50°C i 1 til 24 timer, hvorpå den 9,14-beskyttede stilling i det dannede produkt afbeskyttes, og 41-O-tetrahydropyranyladriamycin 15. isoleres ved kromatografi med silicagel.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af 4'-0-tetrahydro-pyranyladriamycin b ifølge krav 1, kendetegnet ved, at adriamycin i trin (a) anvendes i form af en fri base eller et salt deraf.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af 4'-O-tetrahydro pyranyladriamycin b ifølge krav 2, kendetegnet ved, at adriamycin-hydrochlorid omsættes i trin (a).
4. Fremgangsmåde til fremstilling af 4'-O-tetrahydro-pyranyladriamycin b ifølge et af kravene 1-3, kendetegnet 25 ved, at adriamycinet omsættes med phenylborsyre i et opløsningsmiddel ved en temperatur på fra 0 til 50°C i trin (a).
5. Fremgangsmåde til fremstilling af 4'-0-tetrahydro-pyranyladriamycin b ifølge ethvert af kravene 1-4, kende- 30 tegnet ved, at det 9,14-beskyttede adriamycin som dannet i trin (a) omsættes med 3,4-dihydro-2H-pyran i nærværelse af en sur katalysator i det samme opløsningsmiddel som anvendt i trin (a) ved 0-50°C uden isolering. DK 164871 B
6. Fremgangsmåde til fremstilling af 4'-O-tetrahydro- pyranyladriamycin b ifølge ethvert af kravene 1-5, kendetegnet ved, at det 9,14-beskyttede og 4'-O-tetrahydro-5 pyranylerede adriamycin uden isolering underkastes kromatografi med silicagel til isolering af 4'-O-tetrahydropy-rany1adriamycin b.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25725185 | 1985-11-16 | ||
| JP60257251A JPS62116591A (ja) | 1985-11-16 | 1985-11-16 | ４′−Ｏ−テトラヒドロピラニルアドリアマイシンｂの製造方法 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK545886D0 DK545886D0 (da) | 1986-11-14 |
| DK545886A DK545886A (da) | 1987-05-17 |
| DK164871B true DK164871B (da) | 1992-08-31 |
| DK164871C DK164871C (da) | 1993-01-11 |
Family
ID=17303788
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK545886A DK164871C (da) | 1985-11-16 | 1986-11-14 | Fremgangsmaade til fremstilling af 4'-o-tetrahydropyranyladriamycin b |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4818818A (da) |
| EP (1) | EP0228546B1 (da) |
| JP (1) | JPS62116591A (da) |
| KR (1) | KR940004074B1 (da) |
| AT (1) | ATE46345T1 (da) |
| CA (1) | CA1289949C (da) |
| DE (1) | DE3665590D1 (da) |
| DK (1) | DK164871C (da) |
| ES (1) | ES2002623A6 (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4889926A (en) * | 1987-06-12 | 1989-12-26 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Method for the synthesis of (2"R)-4'-O-tetra-hydropyranyladriamycim using 14-chloro-daunomycin as an intermediate |
| JP2009052898A (ja) * | 2007-08-23 | 2009-03-12 | Mitsubishi Electric Corp | 電流検出基板 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56156300A (en) * | 1980-04-26 | 1981-12-02 | Microbial Chem Res Found | Novel preparative method of anthracyclin derivative |
| CA1174669A (en) * | 1980-07-18 | 1984-09-18 | Michael J. Broadhurst | Anthracycline glycosides |
| JPS6016998A (ja) * | 1983-07-07 | 1985-01-28 | Microbial Chem Res Found | アントラサイクリン誘導体の製造方法 |
-
1985
- 1985-11-16 JP JP60257251A patent/JPS62116591A/ja active Granted
-
1986
- 1986-10-30 US US06/925,774 patent/US4818818A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-03 KR KR1019860009231A patent/KR940004074B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-13 ES ES8603022A patent/ES2002623A6/es not_active Expired
- 1986-11-14 EP EP86115844A patent/EP0228546B1/en not_active Expired
- 1986-11-14 AT AT86115844T patent/ATE46345T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-14 DE DE8686115844T patent/DE3665590D1/de not_active Expired
- 1986-11-14 CA CA000522972A patent/CA1289949C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-14 DK DK545886A patent/DK164871C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR940004074B1 (ko) | 1994-05-11 |
| EP0228546B1 (en) | 1989-09-13 |
| CA1289949C (en) | 1991-10-01 |
| US4818818A (en) | 1989-04-04 |
| EP0228546A3 (en) | 1987-10-07 |
| ES2002623A6 (es) | 1988-09-01 |
| ATE46345T1 (de) | 1989-09-15 |
| KR870005008A (ko) | 1987-06-04 |
| DE3665590D1 (en) | 1989-10-19 |
| JPS62116591A (ja) | 1987-05-28 |
| DK545886D0 (da) | 1986-11-14 |
| EP0228546A2 (en) | 1987-07-15 |
| DK545886A (da) | 1987-05-17 |
| DK164871C (da) | 1993-01-11 |
| JPH0529237B2 (da) | 1993-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Card | Fluorinated carbohydrates. Use of DAST in the synthesis of fluorinated sugars | |
| SU728719A3 (ru) | Способ получени гликозидов антрациклина | |
| Messaoudi et al. | Synthesis of bridged aza-rebeccamycin analogues | |
| DK159787B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-dideoxykanamycin b | |
| DK165790B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af adriamycin-4'-o-derivater eller syreadditionssalte deraf | |
| WO2002070495A1 (en) | Process for the preparation of 1,2-benzisoxazole-3-acetic acid | |
| DK164871B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4'-o-tetrahydropyranyladriamycin b | |
| PL130910B1 (en) | Process for preparing isosorbite 2-nitrate | |
| US5777136A (en) | Process for the glycosidation of colchicine derivatives and the products obtained thereby | |
| SU1055333A3 (ru) | Способ получени алкалоидов типа лейрозина или их кислых аддитивных солей | |
| SU650507A3 (ru) | Способ получени гликозидных антибиотиков или их гидрохлоридов | |
| Käsbeck et al. | Convenient Syntheses of 2, 3, 4, 6‐Tetra‐O‐Alkylated d‐Glucose and d‐Galactose | |
| US4730059A (en) | 6'-thiomethylsubstituted spectinomycins | |
| EP0131232B1 (en) | Stereoselective process for the preparation of anthracycline derivatives | |
| INOUE et al. | Synthesis of 6, 5'-S-and 6, 5'-N-Cyclouridines (Nucleosides and Nucleotides. XXII) | |
| Patonay et al. | Flavonoids. 41. Stereospecific synthesis of 2, 3‐dihydro‐c‐3‐substituted‐t‐3‐methyl‐r‐2‐phenyl‐4H‐1‐benzopyran‐4‐ones | |
| Dikošová et al. | New total synthesis and structure confirmation of putative (+)-hyacinthacine C 3 and (+)-5-epi-hyacinthacine C 3 | |
| Müller | A New Synthesis of 2, 3, 1‐Diazaborines | |
| US6441198B1 (en) | Podophyllotoxin dimer as DNA topoisomerase II inhibitors, and a process for the preparation therefore | |
| Sośnicki et al. | Thioamide derivatives of cannabinoids. A study of the influence of the thioamide function on regiochemistry in the synthesis of thioamide cannabinoids from 2, 4‐dihydroxybenzothioamides | |
| Mouriès et al. | Stereoselective Conversion of Aucubin into Polyfunctionalized Tetrahydro‐1H‐cyclopenta [c] furan Glucosides | |
| Bär et al. | Synthesis of β‐lactosyl 1‐thioceramide | |
| SU406347A1 (da) | ||
| GB2100265A (en) | Spectinomycin precursors | |
| Matsushima et al. | Chemical transformation of seldomycin 5 into 3'-episeldomycin 5 and its antibacterial activity. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |