KR940004074B1 - 4'-O-테트라히드로피라닐아드리아마이신b의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

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Description

4'-0-테트라히드로피라닐아드리아마이신b의 제조방법
항종양제(抗腫瘍劑)로서 유용한 안드라사이클링계 항생물질중 특히 4'-0-테트라히드로피라닐아드리아 마이신b의 제조방법에 관한 것이다.
아드리아마이신(이하 ADM이라고 약칭함. 다음식(I)에 구조식을 나타냄.)에서 4'-0-테트라히드로피라닐아드리아마이신(이하 4'-0-THPADM이라고 약칭함)b를 제조하는 방법으로서는 일본국 특허공보 제1981-47194호에 개시된 방법이 알려져 있다. 이 방법은 ADM을 직접 테트라히드로피라닐(이하 THP라고 함)화 하고, 4'-0-THPADMa 및 b의 혼합물을 얻고, 크로마토조작에 의해 4'-0-THPADMb를 얻는 방법이다.
그리고, 본원 발명에서 기술하는 4'-0-THPADMa 및 b는 4' 위에 관한 입체이성체(異性體)이다. 이들의 절대구조는 각기 (2"S)-4'-0-THPADM 및 (2"R)-4'-0-THPADM이라고 결정되어 있다[우메사와 하마오 등(Journal of Antibiotics) 37권 1094-1097페이지(1984년)].
또 다우노마이신(이하 DM이라고 함)에서 4'-0-THPADMb를 제조하는 방법으로서는 일본국 특허공개 공보 제1980-104299호 및 제1981-156300호 개시된 방법이 알려져 있다.
Figure kpo00001
상기 3가지 방법에 있어서는 소망의 ADM 의 4'위가 THP화된 화합물 뿐만 아니라 9위 또는 14위가 THP화된 화합물도 부생(副生)한다.
본원 발명은 이 문제점을 해결하고, 4'위만을 선택적으로 THP화 하려고 하는 것이다. 그러나, 4'위를 선택적으로 THP화 해도 입체이성체인 4'-0-THPADMa가 부생한다. 본원 발명은 4'-0-THPADMa를 b로 변환하는 방법을 제공하고, 이 문제점의 해결을 도모하여, ADM에서 4'-0-THPADMb를 수율좋게 제조하려고 하는 것이다.
ADM의 4'위만을 선택적으로 THP화 하는데는 ADM의 9,14위를 미리 보호해 두어 THP화 반응을 하면 된다.
이와 같은 관점에서 본원 발명자들은 보호 시약의 종류, 반응조건 및 탈보호의 조건 등에 대해 검토를 가했다. 또 THP화에 의해 4'-0-THPADMa 및 b의 혼합물이 생겨, 크로마토조작에 의해 소망의 b체를 단리(單離)하지만, 이때 얻어진 부생물인 a체를 소망의 b체로 변환하는 방법에 대해서도 검토했다. 그 결과, 공정도(1)에 나타낸 방법을 확립했다.
Figure kpo00002
(lVa) : 4'-0-테트라히드로피라닐아드리아마이신a
(lVb) : 4'-0-테트라히드로피라닐아드리아마이신b
본원 발명은(a) ADM에 페닐붕산을 반응시키나, (b) 4'-0-THPADMa에 페닐붕산과 산촉매를 가하여 반응시키거나 해서 얻어진 9,14위가 보호된 ADM을 포함하는 반응에3, 4-디히드로 -2H-피란을 가하여 4'위를 THP화 하고, 이어서 실리카겔을 사용한 크로마토그래피에 의한 9,14위의 탈보호 및 4'-0-THPADMb의 단리공정을 거치는 것을 특징으로 하는 4'-0-THPADMb를 제공하는 방법이다. 다음에 이 공정도 (1)에 따라 본원 발명의 방법을 설명한다.
본원 발명 방법으로 사용하는 ADM은 유리(遊離)염기 또는 염산염 등의 염의 모양으로 사용된다. 본 방법에서 사용하는 ADM의 9,14위의 보호시약으로서는 페닐붕산이 있다. 이 반응에 사용하는 용매에는 디메틸포름아미드, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸술폭시드 또는 이들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 반응온도는 0-50℃의 범위가 바람직하며, 반응시간은 1-24시간이 바람직하다.
이와 같이 해서 얻어진(Ⅱ)의 화합물을 THP화 하는데는 3,4-디히드로 -2H-피란을 산촉매의 존재하에서, 상술한 보호화 공정에서 사용한 용매중에서 0-50℃의 온도범위로 1-24시간 반응시킨다. 이 반응에서 사용하는 산촉매로서는 장뇌(樟腦) 술폰산 등의 술폰산류 또는 3불화붕소 등의 루이스산 등을 들 수 있다.
이렇게 해서 얻어진 화합물(Ⅲ)을 포함하는 반응액을 탄화수소 나트륨수, 식염수, 물 등으로 세정한 다음 건조고화 한다. 얻어진 잔사를 실리카겔을 담체로 하는 크로마토그래피에 붙이면, 9,14위를 보호하고 있던 페닐붕산이 탈리하는 동시에 4'-0-THPADMa와 b의 분리가 행해져 소망의 4'-0-THPADMb을 얻을 수 있다.
그리고, 식(Ⅱ), (Ⅲ)의 화합물은 모두 불안정하며 각 화합물을 단리하지 않고서도 다음 공정으로 나아갈 수 있다. 또 이와 같이 해서 단리된 4'-0-THPADMa 및 b중, a체는 페닐붕산, 산촉매에 의해 9,14위의 재보호, 4'위의 탈 THP 반응시키고, 식(Ⅱ)의 화합물로 인도한다. 이 반응에 사용하는 용매는 클로로포름, 염화메틸렌 등의 극성이 낮은 용매가 바람직하며, 디메틸포름아미드 등의 극성이 높은 용매를 사용하면 탈 THP 반응이 진행되기 어렵다. 또, 이 공정에 있어서의 반응온도는 0-50℃, 반응시간은 1-24시간, 사용하는 산촉매는 장뇌술폰산 등의 술폰산류, 3불화붕소 등의 루이스산 등이 바람직하다.
다음에 실시예를 들어 본원 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
[실시예]
ADMD에서 4'-0-THPADMb의 제조
아드리아마이신 염산염 30mg을 디메틸포름아미드- 염화메틸렌(1: 1) 10ml에 용해하고, 페닐붕산 125mg을 가하여 실온에서 4시간 휘저어 섞었다. 이 반응액에 3,4-디히드로 -2H-피란 4ml 및 D-장뇌술폰산 48mg을 가하고, 실온에서 다시 6시간 휘저어 섞었다. 이 반응액에 클로로르름 20ml을 가하여 얻어진 혼합액을, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정했다. 유기층을 망초(芒硝)로 건조시킨 다음, 농축 건조고화 시켜서 얻어진 고체를 실리카겔의 컬럼크로마토그래피처리(전개 용매 : 클로로포름-메탄올 30 : 1)에 의한 단리, 재결정화의 공정을 거쳐 4'-0-THPADMb를 수율 17％(55mg)로 얻었다.
융점 : 188-190℃ (분해)
[실시예]
4'-0-THPADMa에서 4'-0-THPADMb의 제조
4'-0-THPADMa 유리염기 200mg(0.37mmol)을 염화메틸렌 3.3ml에 용해한 다음, 페닐붕산 77mg(0.631mmol) 및 D-장뇌술폰산 103mg(0.443mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 휘저어 섞었다. 이 반응액에 디메틸포름아미드 3.3ml과 3,4-디히드로 -2H-피란 2.64ml을 가하여 4시간 휘저어 섞었다. 클로로포름 13ml을 가해서 얻어진 혼합용액을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정했다. 유기층을 망초로 건조시킨 다음, 농축 건조고화 해서 얻어진 고체를 실리카겔의 컬럼크로마토그래피처리(전개 용매 : 클로로포름-메탄올 30 : 1)에 의한 단리, 재결정화의 공정을 거쳐 4'-0-THPADMb를 수율 15％(30mg)로 얻었다.
융점 : 188-191℃
본원 발명 방법에 의하면 4'-0-THPADMb는 15-17％의 수율로 얻어진다. 이것은 종래의 방법(일본국 특허공보 제1981-47194호 기재의 방법에서는 6.6％, 특허공개공보, 제1980-104299호 기재의 방법에서는 6.9％, 특허공개공보, 제1981-156300호 기재의 방법에서는 8.7％)에 비하면 대폭적인 수율 향상이다.
이것은 다음 이유에 의한 것이다.
(1) THP화 하기 전에 ADM의 9,14위를 보호해 두므로 4'위의 THP화가 선택적으로 진행된다.
(2) 9,14위의 보호시약인 페닐붕산은 THP화 또는 탈 THP화 공정에 있어서 안정해서 결합되어 있으며, 탈보호 공정에서는 용이하게 해리된다.
또 본원 발명에 의하면 4'-0-THPADMb와 동시에 얻어지는 4'-0-THPADMa를 사용하여 4'-0-THPADMb로 변환할 수 있다. 따라서 4'위의 선택적인 THP화와 4'-0-THPADMa의 b로의 변환을 조합함으로써 ADM에서 고수율로 4'-0-THPADMb를 얻을 수 있다.

Claims (1)

  1. (a) 아드리아마이신에 페닐붕산을 반응시키거나 ; (b) 4'-0-테르라히드로피라닐아드리아마이신 a에 페닐붕산과 산촉매를 가하여 반응시키거나 ; 해서 얻어진 9,14위가 보호된 아드리아마이신을 포함하는 반응액에, 3,4-디히드로-2H-피란을 가하여 4'위를 테트라히드로피라닐화하며, 이어서 실리카겔을 사용한 크로마토그래피에 의한 9,14위의 탈보호 및 4'-0-테트라히드로피라닐아드리아마이신b의 단리공정을 거치는 것을 특징으로 하는 4'-0-테트라히드로피라닐아드리아마이신b의 제조방법.
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