SK10402001A3 - Spôsob prípravy alkyl-merkapto-metylergolínových derivátov - Google Patents

Spôsob prípravy alkyl-merkapto-metylergolínových derivátov Download PDF

Info

Publication number
SK10402001A3
SK10402001A3 SK1040-2001A SK10402001A SK10402001A3 SK 10402001 A3 SK10402001 A3 SK 10402001A3 SK 10402001 A SK10402001 A SK 10402001A SK 10402001 A3 SK10402001 A3 SK 10402001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
reaction
process according
formula
chloride
Prior art date
Application number
SK1040-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK286599B6 (sk
Inventor
Alberto Mangia
Paride Grisenti
Original Assignee
Poli Industria Chimica Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Poli Industria Chimica Spa filed Critical Poli Industria Chimica Spa
Publication of SK10402001A3 publication Critical patent/SK10402001A3/sk
Publication of SK286599B6 publication Critical patent/SK286599B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Predkladaný vynález sa týka prípravy farmaceutický aktívnych substancií, konkrétne prípravy liekov aktívnych v liečbe Parkinsonovej choroby.
Doterajší stav techniky
Alkaloidy s ergolínovou štruktúrou majú široké spektrum biologických účinkov, medzi ktoré patria ako periférne účinky (vazokonštrikčný a kontraktilný efekt na hladké svalstvo maternice), tak účinky na centrálny nervový systém (rôzne miesta účinku sú lokalizované vo vazomotorických centroch a srdcových inhibičných centrách v medulla oblongata a v sympatických štruktúrach v diencephalonu).
Niektoré z týchto alkaloidov, ako je ergotamín, ergometrín, ergosín, ergocrystín a ergokryptín, sú celkom prirodzené, pretože môžu byť izolované z huby Claviceps purpurea. Táto huba patrí do triedy obilovín, ako je raž,
Ascomycetes, ktorá infikuje veľa jačmeň a pšenica; jej sklerotium obsahuje vysoké percento (0,5-0,8% hmotnostných) alkaloidov s ergolínovou štruktúrou, ktoré sú zodpovedné za známe toxické vlastnosti. Ďalšie zlúčeniny majú semi-syntetický charakter a sú pripravené chemickou modifikáciou prirodzených alkaloidov s ergolínovou štruktúrou. Z týchto semi-syntetických derivátov je významný bromokryptín (CAS 25614-03-3), lysurid (CAS 1801680-3) a pergolid (obr. 1), čo je (8)-8-[(metyltio) )metyl]-6propylergolín (CAS 66104-22-1); táto posledná uvedená zlúčenina je semi-syntetický ergolín používaný v terapii Parkinsonovej choroby.
r t e r
Spôsob syntézy a prečistenia tejto molekuly je opísaný v US patentoch US 4166182 a US 5463060; tieto patenty opisujú spôsoby syntézy, ktoré nie sú - podía samotných autorov celkom uspokojivé v niekoľkých ohľadoch. Nečistoty vznikajúce počas spôsobov syntézy opísaných v US 4166182 a US 5463060 je obťažné odstrániť bez významného zníženia výťažku (J. Kennedy et al., Org. Process Res. Dev. (1997) 1(1): 68-71); ďalej, proces opísaný v US 4166182 má nízky výťažok a dlhý reakčný čas (J.W. Misner et al., Book of Abstract, 210. ACS National meeting, Chicago, IL, August 20-24 (1995). Vydavateľ: American Chemical Society, Washington, D.C.).
Konkrétne, US 4166182 opisuje syntézu pergolid-mezylátu s výťažkom 22% z D-8-metoxykarbonylergolínu. Syntetické stupne a stupne chromatografického prečistenia robia proces značne komplikovaný; základný pergolid, získaný s 38% výťažkom z D-8metoxykarbonylergolínu, tiež vyžaduje prečistenie vysolením pri použití kyseliny metánsulfónovej.
US 5436060 opisuje syntézu základného pergolidu z 8,9dihydroelymoklavínu s 90,8% výťažkom a s titrom 94,1%. 8,9dihydroelymoklavín (CAS 18051-16-6) je však semisyntetický derivát alkaloidu, ktorý nie je lahko dostupný, pretože je získaný z kyseliny lysergovej pomocou mnohých stupňov syntézy (pozri napríklad HU 89-3223 890627; R.Voight et al., Pharmazie (1973), 2; S. Miroslav et al., Collect. Czech. Chem. Commun. (1968), 33(2): 577-82); syntetické kroky nutné na vykonanie hore uvedenej konverzie sú tiež veľmi obťažné, pretože vyžadujú, okrem iných, stereoselektívnu hydrogenáciu dvojnej väzby v pozícii 9,10 a redukciu 8-karboxylovej funkcie na alkoholovú funkciu (po konverzii na metylester).
Predmetom predkladaného vynálezu je preto alternatívny spôsob produkcie pergolidu, ktorý má vyššiu výťažnosť a dosahuje vyššiu čistotu ako spôsob podľa US 4166482 a ktorý využíva východiskové zlúčeniny, ktoré sú ľahšie dostupné ako 8,9-dihydroelymoklavín.
Podstata vynálezu
Lieky aktívne pri liečbe Parkinsonovej choroby, ktoré môžu byť pripravené spôsobom podía predkladaného vynálezu, obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca VI:
kde R4 znamená, nezávisle, lineárny, rozvetvený alebo cyklický, nasýtený alebo nenasýtený Ci_8alkylový radikál, ako sú napríklad radikály metylu, etylu, propylu, butylu, izobuťylu, terc-butylu, pentylu, cyklopentylu, hexylu, cyklohexylu a oktylu; výhodnou zlúčeninou je, bez obmedzenia, pergolid (R4 = CH3) .
Spôsob syntézy zlúčenín podľa predkladaného vynálezu využíva ako východiskový materiál zlúčeniny vzorca I uvedené ďalej, kde R1 znamená lineárny, rozvetvený alebo cyklický, nasýtený alebo nenasýtený Ci-8alkylový zvyšok, ako napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, izobutyl, terc-butyl, pentyl, cyklopentyl, hexyl, cyklohexyl a oktyl, najvýhodnejšie metyl, alebo dobre známy a lahko dostupný D-8-metoxykarbonylergolín (CAS 30341-92-5).
V tomto procese reagujú zlúčeniny vzorca I s 3-halogéna/alebo 2-halogén-propionylchloridom v aprotickom organickom rozpúšťadle v prítomnosti vhodného akceptoru protónov. Rozpúšťadlá, ktoré môžu byť použité v tomto stupni, sú výhodne vybrané zo skupiny zahŕňajúcej acetón, metyletylketón, tetrahydrofurán a dimetylformamid; akceptor protónov je výhodne vybraný zo skupiny zahŕňajúcej trietylamín, pyridin a lutidín. Ako akceptor protónov, tak 3-halogén- a/alebo 2halogén-propionylchlorid sú výhodne použité v ekvimolárnych množstvách vzhladom na zlúčeninu vzorca I. Takto získaná zlúčenina alebo zmes zlúčenín vzorca Ha a llb potom reaguje s borohydridom vápenatým v množstve približne 5 až 9 molov/mol substrátu v tetrahydrofuráne. Tetrahydrofurán sa výhodne použije v množstve 2 až 8 ml/g substrátu; volitelne môže byť použitý v zmesi s protickými organickými rozpúšťadlami, ako je metanol, etanol alebo izopropanol, alebo s ich vodnými r v ··· r ·· r r r • · r c »· r * r f - - r i“ r \ ' ..
alkoholovými roztokmi. Reakcia sa uskutoční pri teplotách od do 65°C, výhodne pri 60°C.
Takto pripravená zlúčeniny III potom reaguje v aprotickom organickom rozpúšťadle s alkylsulfonylchlóridom v prítomnosti akceptoru protónu pri teplote od 10 do 30°C; akceptory protónov sú výhodne vybrané zo skupiny zahŕňajúcej pyridín, trietylamín, lutidín; alkylsulfonylchloridy sú výhodne vybrané zo skupiny zahŕňajúcej metánsulfonylchlorid, etánsulfonylchlorid a p-toluénsulfonylchlorid. Akceptor protónov a alkylsulfonylchlorid sa výhodne použijú v množstve 20 až 30 a 1,2 až 3 moly/mol substrátu, v príslušnom poradí.
Takto pripravená zlúčenina IV potom reaguje v aprotickom organickom rozpúšťadle so zlúčeninou všeobecného vzorca R4SX, kde R4 je lineárny, rozvetvený alebo cyklický, nasýtený alebo nenasýtený Ci_8alkylový zvyšok, výhodne metyl, a X je alkalický kov, výhodne sodík. Zlúčenina R4SX sa výhodne použije v množstve rovnom 4-8 ekvivalentom substrátu; apolárne organické rozpúšťadlo je výhodne dimetylformamid; reakcia sa výhodne vykoná pri teplotách 90 až 100°C.
použité v zahŕňajúcej
Nakoniec sa takto získaná zlúčenina V premení na požadovanú cielovú zlúčeninu reakciou' s redukčným činidlom v aprotickom rozpúšťadle pri teplote od 25 do 45°C. Redukčné činidlo tomto kroku je výhodne vybrané zo skupiny hydrid lítno-hlinitý a dihydrido-bis(2-metoxyetoxy)hlinitan sodný, aprotické organické rozpúšťadlo použité v tomto kroku . je výhodne vybrané zo skupiny zahŕňajúcej tetrahydrofurán, dioxán a toluén.
Nový spôsob podía predkladaného vynálezu je opísaný v nasledujúcich reakčných schémach 1, 2 a 3.
Schéma 1
kde R1 znamená lineárny, rozvetvený alebo cyklický, nasýtený alebo nenasýtený Ci-ealkyl, ako napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, izobutyl, terc-butyl, pentyl, cyklopentyl, hexyl, cyklohexyl a oktyl, výhodne metyl; R2 je halogén (Cl, I, Br) , výhodne chlór (Cl), X znamená jód alebo zlúčeninu všeobecného vzorca R5SC>3, kde R5 znamená metyl, etyl alebo p-tolyl, výhodne
P P metyl; R4 znamená lineárny, rozvetvený alebo cyklický, nasýtený alebo nenasýtený Ci-salkyl, ako napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, izobutyl, terc-butyl, pentyl, cyklopentyl, hexyl, cyklohexyl, výhodne metyl.
Schéma 2
kde R1, R2, R‘ a X sú rovnaké, ako boli definované hore.
Schéma 3
kde R1, R4 a X sú rovnaké, ako boli definované hore.
Nové medziprodukty vzorcov II, III, IV a V, ktoré sú uvedené jednotlivo pre prehladnosť, tvoria ďalší aspekt predkladaného vynálezu
r r kde R2 a R3 môžu byť halogén (Cl, I, Br) a vodík (H) , v príslušnom poradí; alternatívne môžu byť R a R3 naviazané na seba za vzniku dvojnej väzby; a R1 znamená lineárny, rozvetvený alebo cyklický, nasýtený alebo nenasýtený Ci-ealkyl, ako napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, izobutyl, terc-butyl, pentyl, cyklopentyl, hexyl, cyklohexyl a oktyl; výhodnými molekulami sú zlúčeniny Ha (R3 = H; R2 = Cl; R1 = CH3) a Ilb (R3 a R2 naviazané na seba za vzniku dvojnej väzby; R1 = CH3) .
kde X znamená halogén alebo zlúčeninu všeobecného vzorca R5SO3, kde R5 znamená metyl, etyl alebo p-tolyl; výhodnou molekulou je zlúčenina IVa (X = CH3SO3-) .
kde R4 znamená, nezávisle, lineárny, rozvetvený alebo cyklický, nasýtený alebo nenasýtený Ci_8alkyl, ako napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, izobutyl, terc-butyl, pentyl, cyklopentyl, r * hexyl, cyklohexyl; výhodnými molekulami sú zlúčeniny Va (R4 = CH3) .
Podrobný opis vynálezu
Na dosiahnutie kvantitatívnej konverzie 8-metoxykarbonylergolínu na medziprodukt III sa testovala séria acylačných činidiel, ako sú 3-halogén- a 2-halogén-propionylchloridy. Testovanými halogénovými derivátmi boli chlórové, jódové a brómové deriváty.
Ako je odborníkom v odbore dobre známe, prítomnosť skupín prijímajúcich elektróny (ako je chlór, bróm alebo jód) v alfa alebo beta pozícii chloridu kyseliny zvyšuje aktivitu tejto zlúčeniny v acylačných reakciách.
Počas výskumu, ktorý viedol k predkladanému vynálezu, sme dúfali, že objavíme - pomocou testovaní redukčných činidiel činidlo s vysokou chemoselektivitou k medziproduktu, ktorý je derivátom chlóru, vzorca II (R2 = halogén, R3 = H alebo R2 = H, R3 = halogén). Redukčné činidlo malo nahradiť halogén v alfa (alebo beta) pozícii acylamidovej skupiny atómom vodíka a malo redukovať metoxykarbonylovú funkciu v 8 pozícii na alkoholovú funkciu bez redukcie amidovej skupiny v pozícii 6.
Experimentálne sme zistili, že pri použití ekvimolárneho množstva 3-chlórpropionylchloridu v prítomnosti akceptoru protónu v roztoku acetónu za miešania pri teplote miestnosti sa z D-8-metoxykarbonylergolínu získa, okrem požadovanej zlúčeniny (D-6- (3'-chlórpropionyl)-8-metoxykarbonylergolín; zlúčenina Ha), vedľajší produkt, ktorý sa potom identifikoval ako (D-6-(akryloyl)-8-metoxykarbonylergolín (zlúčenina Ilb). Prítomnosť tohto vedľajšieho produktu Ilb sa najskôr považovala za kritický faktor pre priemyselnú aplikáciu procesu, pretože nič nebolo známe o možnom vplyvu .tohto vedľajšieho produktu na nasledujúce stupne syntézy, i keď bolo možné prítomnosť zlúčeniny Ilb ovplyvniť zmenou experimentálnych podmienok (pomalým pridávaním acylačného činidla, nízkymi teplotami, nízkymi koncentráciami činidiel).
Prekvapivo, testovanie vela redukčných činidiel za rôznych experimentálnych podmienok vykonané na zmesi tvorenej z 50% zlúčeninou Ilb a zlúčeninou Ha preukázalo nie len to, že borohydrid vápenatý v tetrahydrofuráne má požadovanú chemoselektivitu (odstránenie chlóru v pozícii 3 a redukcia 8metoxykarbonylovej skupiny bez redukcie amidu v pozícii 6), ale tiež to, že zlúčenina Ilb bola premenená na požadovanú zlúčeninu vzorca III.
Prekvapivá reaktivita dvojnej väzby zlúčeniny Ilb s borohydridom vápenatým v tetrahydrofuráne dáva možnosť, ktorá nebola predtým známa z literatúry, použitie reakčnej zmesi získanej priamo z acylačnej reakcie D-8metoxakarbonylergolínu bez prečistenia priamo v nasledujúcom reakčnom stupni.
Tak sme získali reakciou zmesi D-8-metoxakarbonylergolínu v aprotickom rozpúšťadle, v koncentráciách v rozmedzí od 8 do 18% hmotu/obj., za miešania pri teplote miestnosti, s ekvimolárnym množstvom vhodného akceptoru protónov a jedným ekvivalentom 3-halogén- alebo 2-halogén-propionylchloridu, počas od 30 minút do 2 hodín, po nariedení vodou a filtrácii, zmes, ktorá bola približne z 50% tvorená zlúčeninou Ha a zlúčeninou Ilb.
Aprotické rozpúšťadlá, ktoré môžu byť použité v tomto stupni, sú výhodne vybrané zo skupiny zahŕňajúcej acetón, metyletylketón, tetrahydrofurán a dimetylformamid, výhodne sa r · použije acetón; akceptory protónov, ktoré môžu byť použité, sú výhodne vybrané zo skupiny zahŕňajúcej trietylamín, pyridín a lutidín, výhodne sa použije trietylamín.
Zmes zlúčeniny Ha a zlúčeniny Ilb sa disperguje v tetrahydrofuráne s borohydridom sodným (od 5 do 9 molov na mol substrátu) a takto získaná suspenzia sa pridá, pri teplote od 0 do +15°C a za dôkladného miešania, do roztoku tetrahydrofuránu alebo do alkoholového roztoku (metanolového, etanolového alebo izopropanolového) alebo do vodného alkoholového roztoku obsahujúceho chlorid vápenatý (od 1,5 do 2 molov na mol borohydridu sodného). Po ukončení adície sa teplota zvýši na 60 °C a reakčná zmes sa mieša počas od 20 minút do 60 minút. Takto získaná zlúčenina III sa vyzráža z reakčnej zmesi (po okyslení reakčnej zmesi, odparení organickej fázy a spracovaní vodným roztokom uhličitanu) a získa sa filtráciou.
Alternatívne môže byť borohydrid vápenatý, miesto produkcie in situ, použitý v komerčne dostupnej forme (napríklad ako bis-TF komplex).
Na základe získaných údajov môže byť zlúčenina III pripravená podía schémy 1 s celkovým výťažkom 81% z D-8metoxykarbonylergolínu.
Zo získaných výsledkov je jasné, že na syntézu zlúčeniny vzorca III je rovnako výhodné vykonanie acylácie zlúčeniny I priamo akryloylchloridom (schéma 3) alebo použitie medziproduktu Ha s vysokým stupňom chemickej čistoty (ktorý je možné získať acyláciou zlúčeniny I chlórpropionylchloridom pri nízkej teplote (0-5°C) a vysokom riedení (0,05-0,2 molárnom; schéma 2) a redukciou medziproduktu Ilb alebo Ha tak, aby bol v ďalšom stupni získaný borohydrid vápenatý.
Experimentálne overenie týchto dvoch variantov potvrdilo celkový zisk zlúčeniny III zo zlúčeniny I rovnaký ako reakciou podía schémy 1, čo potvrdilo ich použiteľnosť ako alternatív na získanie zlúčenín vzorca III.
Zlúčenina III potom reagovala, v roztoku s akceptorom protónov, s alkylsulfonylchloridom za miešania pri teplote miestnosti počas v rozmedzí od 1 do 2 hodín, za zisku zlúčeniny IV (X=R5SO3; kde R5 znamená metyl, etyl alebo ptolyl), s výťažkom 88-95%.
Akceptory protónov sú výhodne vybrané zo skupiny zahŕňajúcej pyridín, trietyiamín, lutidín, výhodne sa použije pyridín. Alkylsulfonylchloridy sú výhodne vybrané zo skupiny zahŕňajúcej metánsulfonylchlorid, etánsulfonylchlorid a ptoluénsulfonylchlorid, výhodne sa použije metánsulfonylchlorid.
Zlúčenina IVa potom reaguje s 4 až 8 ekvivalentmi alkylmerkaptidu sodného (zlúčeniny všeobecného vzorca R4SNa; kde R4 znamená, nezávisle, lineárny, rozvetvený alebo cyklický, nasýtený alebo nenasýtený Ci-ealkylový zvyšok) v dimetylformamide za miešania pri teplote 90-100 °C počas 2-5 hodín za zisku zlúčeniny V s výťažkom 90-95% a HPLC titrom 97%.
Pokiaľ je R4 skupina alkylmerkaptidu alkylový radikál väčší ako metyl alebo etyl, môže byť predtým zlúčenina IVa (X = R5SO3,· kde R5 znamená metyl, etyl alebo p-tolyl) konvertovaná na halogénovaný derivát IVb (výhodne X = I), aby sa uľahčila nukleofilná substitúcia. Posledný stupeň sa uskutoční v acetónovom roztoku za miešania pri teplote spätného toku v prítomnosti jodidu lítia za zisku zlúčeniny IVb v kvantitatívnom výťažku.
Zlúčenina V sa premení na konečnú zlúčeninu VI reakciou s heterogénnou zmesou zlúčeniny V v aprotickom rozpúšťadle s redukčným činidlom pri teplote 20-45°C počas 2-6 hodín. Redukčnými činidlami, ktoré môžu byť použité v tomto stupni, sú hydrid lítno-hlinitý a dihydrido-bis(2-metoxyetoxy)hlinitan sodný; výhodným redukčným činidlom je dihydrido-bis(2metoxyetoxy)hlinitan sodný. Aprotickými rozpúšťadlami, ktoré môžu byť použité v tomto stupni, sú tetrahydrofurán, dioxán a toluén; výhodným rozpúšťadlom je toluén. Výťažok tohto stupňa je 80-99%.
Fyzikálne-chemické charakteristiky získanej zlúčeniny VI (R4 = CH3) sú v dobrom súlade s údajmi uvedenými pre túto zlúčeninu v literatúre; HPLC čistota je 96%.
Vysoký stupeň čistoty získanej pergolidovej bázy (HPLC titer 96% pre surový reakčný materiál), vysoký celkový výťažok procesu (66%) pri použití D-8-metoxykarbonylergolínu ako materiálu, a lahká dostupnosť primárneho materiálu robí tento proces porovnateľný východiskového východi s kového s procesmi známymi v odbore.
Môže byť pripravených niekolko solí zlúčeniny VI (pergolidu) , vrátane adičných solí s anorganickými kyselinami a solí odvodených z netoxických organických solí. Príprava hore uvedených solí, a predovšetkým metánsulfonátu (mezylátu), môže byť vykonaná podlá známych postupov uvedených v literatúre, rovnako ako v US 4166182 a EP 0003667, ktoré sú tu uvedené ako odkazy.
r » * ŕ
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava D-6-n-propionyl-8-hydroxymetylergolínu(zlúčeniny III) podía reakčnej schémy 1
Zmes D-8-metoxykarbonylergolínu (zlúčeniny 1) (10,8 g; 0,04 mol) sa zahrieva za dôkladného miešania v acetóne (100 ml) pri teplote 40°C počas 30 minút a potom pri teplote 55°C počas ďalších 30 minút. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá trietylamín (0,04 mol). Po niekolkých minútach sa po kvapkách pridá roztok 3-chlórpropionylchloridu (5,08 g; 3,84 ml; 0,04 mol) v acetóne (5 ml), za udržovania reakčnej teploty v rozmedzí 20 až 25°C. Po dokončení adície sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút, potom sa vnesie do vody (150 ml) a takto získaná suspenzia sa mieša počas 30 minút. Po tomto čase sa vyzrážaný pevný materiál odoberie filtráciou, premyje sa vodou (100 ml) a suší sa cez noc vo vákuu pri teplote 60°C za zisku 12,8 g 6/4 zmesi zlúčeniny Ha a zlúčeniny Ilb.
Na analýzu môžu byť zlúčeniny Ha a Ilb izolované chromatografiou na silikagéli eluovanej zmesou dichlórmetán/metanol = 9/1.
D-6-(3'-chlórpropionyl)-8-metoxykarbonylergolín (zlúčenina
Ha) : TLC=Rf: 0,72 (elučné činidlo: dichlórmetán/metanol = 9/1) 1H-NMR (60 MHz, DMSO-de) dáva diagnostické signály (ppm): 0,50-1,50 (m); 2,10-2,90 (m); 3,30 (s); 2,90-4,00 (m); 6,306,75 (m, 4H, aromatický).
Prvková analýza: vyrátaná pre C19H21N2O3CI teoreticky C: 63,24%; H:5,87%; N:7,76%; 0:13,30%; Cl:9,83%.
Zistené: C:63,29%; H:5,84%; N:7,67%; Cl:9,88%
D-6-(akryloyl)-8-metoxykarbonylergolín (zlúčenina Ilb): TLC=Rf: 0,61 (elučné Činidlo dichlórmetán/metanol = 9/1)
MS(EI)-M+: m/e=324 XH-NMR (60 MHz, DMSO-de) dáva diagnostické signály (ppm): 2,15-2,40 (m, 3H) ; 2,40-3,20 (m, 3H) ; 3,25 (s, 3H, C02CH3) ; 3,60-3,70 (m, 3H) ; 5,35-5, 70 (m, 2H, CH2=CH); 6,15 (m, IH, CH2=CH); 6,30-7,15 (m, 4H, aromatický); 9,25-9,50 (sb, IH, NH) .
Prvková analýza: vyrátaná pre CigH2oN203 teoreticky: C:70,35%; H:6,21%; N:8,64%; 0:14,80%.
zistené C:70,31 %; H:6,26%; N:8, 73%.
Zmes zlúčenín Ha a Ilb (1 g), ktoré sa získajú priamo z predchádzajúcej reakcie, sa disperguje v tetrahydrofuráne (4 ml) s borohydridom sodným (870 mg). Takto získaná suspenzia sa pridá, za dôkladného miešania pri teplote 10°C, do roztoku tvoreného chloridom vápenatým (14,5 mmol) v etanole (16 ml). Po dokončení adície sa teplota reakčnej zmesi pomaly zvýši na 60°C a zmes sa mieša pri tejto teplote počas 30 minút. Po tomto čase sa reakčná zmes zahustí vo vákuu a takto získaný zvyšok sa okyslí 2N HCI; takto získaná suspenzia sa mieša počas 1,5 hodiny pri teplote okolia a zrazenina sa odoberie filtráciou Získaná pevná substancia sa resuspenduje v metanole (8 ml); heterogénna zmes sa zahreje na teplotu spätného toku a udržuje sa pri tejto teplote počas 10 minút. Po ochladení suspenzie na 15°C sa za dôkladného miešania pridá 10% (15 ml) roztok uhličitanu draselného. Takto získaný kryštalický pevný materiál sa odoberie filtráciou, premyje sa väčším množstvom vody a suší sa vo vákuu pri teplote 60°C za zisku 965 mg zlúčeniny III (81% celkový výťažok zo zlúčeniny I).
TLC=Rf: 0,55 (elučné činidlo dichlórmetán/metanol = 9/1)
Teplota topenia: 214-216°C MS(EI) M+: m/e=298 r “ e * e r r r R · p r e e r f r r » · i p
Π J,.r , 1H-NMR (60 MHz, DMSO-dg) dáva diagnostické signály ~ (ppm): 0,85-1,25 (t, 3H, CH3CH2C=O) ; 2,15-2,80 (m); 2,85-4,00(m);
4,55-4,85 (sb, IH, O-H); 6,35-7,05 (m, 4H, aromatický); 10,2510,50 (sb, IH, N-H).
Príklad 2
Príprava D-6-(propionyl)-8-mezyloxymetylergolínu (zlúčeniny IVa)
Metánsulfonylchlorid (0,962 g) sa pomaly pridá do roztoku zlúčeniny III (0,984 g) a pyridíny (5,900 g), za dôkladného miešania a udržovania reakčnej teploty medzi 15 a 20°C. Po dokončení adície sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a potom sa spracuje 10% vodným roztokom uhličitanu draselného (15 ml) a miešanie pokračuje do získania kryštalického pevného materiálu, ktorý sa odoberie filtráciou, premyje sa velkým množstvom vody a suší sa vo vákuu pri teplote 60°C za zisku 1,091 g zlúčeniny IV (88% výťažok).
HPLC (kolóna: LICHROCART 125x4 mm naplnená LICHROSPHER RP-18, 5 m; mobilná fáza: 60% tlmivý roztok 20 mM K2HPO4 s pH 6,5 upraveným H3PO4 (85%) a 10 mM trietýiamín; 40% acetonitril; prietok 1,2 ml/minútu): retenčný čas 4'266.
Prvková analýza: vyrátaná pre C19H24N2O4S:
teoreticky C:60,62%; H:6,43%; N:7,44%; 0: 17,00%; S:8,52% zistené C:60,66%; H:6,49%; N:7,45%; S:8,48%
Príklad 3
Príprava D-6-(propionyl)-8-metyltiometylergolinu (zlúčeniny V)
Zlúčenina IV (1,091 g) sa suspenduje v bezvodom dimetylformamide (6,825 g) a získaná reakčná zmes sa zahrieva (60-80°C) za miešania do zisku homogénneho roztoku. Po ochladení na teplotu miestnosti sa rýchlo za miešania pridá 20% roztok metylmerkaptidu sodného (5,250 g) v metanole. Po 1 r » hodine sa reakčná zmes pomaly zahrieva do dosiahnutia teploty 90-95°C za oddestilovania všetkého metanolu. Reakčná zmes sa potom ďalej zahrieva za dôkladného miešania počas 4 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na 10°C a za miešania sa pridá 7,5 ml vody. Vyzrážaný materiál sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu pri teplote 60°C za zisku 0, 905 g zlúčeniny V (95% výťažok).
TLC=Rf:0,81 (elučné činidlo dichlórmetán/metanol = 9/1)
HPLC (rovnaké podmienky ako v príklade 2) = retenčný čas:
11Ό70
Teplota topenia: 268°C (rozklad)
Prvková analýza: vyrátaná pre C19H24N2OS teoreticky C:69,48%; H:7,36%; N:8,53%; 0:4,87%; S:9,76% zistené C:69,51%; H:7,31%; N:8,48%;S:9,78%.
Príklad 4
Príprava D-6-n-propyl-8-metyltiometylergolínu (zlúčeniny VI)
4,0 g 70% roztoku dihydrido-bis(2-metoxyetoxy)hlinitanu v toluéne sa pomaly pridá do suspenzie zlúčeniny V (0,905 g) v toluéne (13,8 ml) za miešania pri teplote miestnosti. Po dokončení adície sa reakčná zmes mieša počas 1 hodiny a potom sa zahreje na teplotu 45°C; táto teplota sa udržuje počas 4 hodín. Na konci tohto času sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a okyslí sa 5% HCI (25 ml). Dvojfázová zmes sa destiluje vo vákuu, kým nedôjde k eliminácii organickej fázy; zostávajúca vodná suspenzia sa prefiltruje vo vákuu a získaný pevný materiál sa premyje vodou. Takto získaný surová materiál sa resuspenduje v metanole (6 ml) a takto získaná suspenzia sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 30 minút, ochladí sa na teplotu miestnosti a spracuje sa 10% vodným roztokom uhličitanu draselného (12 ml) za dôkladného miešania. Po 2 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa suspenzia prefiltruje a získaný pevný materiál sa premyje vodou a suší
Γ sa vo vákuu pri teplote 60°C za zisku 0,826 g zlúčeniny VI (95% výťažok).
Fyzikálne-chémieké charakteristiky získaného materiálu sú v dobrom súlade s údajmi uvedenými v literatúre (ako je opísané v US-4,166,182).
HPLC titer (rovnaké podmienky ako v príklade 2) takto získanej zlúčeniny VI (retenčný čas 11'070) je 96%.
Príklad 5
Príprava D-6-(propionyl)-8-hydroxymetylergolínu (zlúčeninu
III) podía reakčnej schémy 3 g (18,49 mmol) D-8-metoxykarbonylergolínu (zlúčeniny I) sa disperguje v acetóne (50 ml) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 40°C počas 30 minút a potom pri teplote 55°C počas ďalších 30 minút. Po ochladení na teplotu miestnosti sa postupne pridá trietylamín (2,24 g; 3,1 ml; 22,18 mmol) a roztok akryloylchloridu (2 g; 1,8 ml; 22,18 mmol) v acetóne (5 ml) a počas tejto adície sa reakčná teplota udržuje medzi 20 a 25°C. Po dokončení adície sa reakčná zmes mieša pri teplote okolia počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa vnesie do vody (100 ml) a získaná suspenzia sa mieša počas 30 minút. Po tomto čase sa vyzrážaný pevný materiál získa filtráciou, premyje sa vodou (80 ml) a suší sa vo vákuu pri teplote 60°C za zisku (5,4 g; 16,64 mmol; 90% výťažok) zlúčeniny Ilb.
Fyzikálne-chemické charakteristiky získaného materiálu Ilb sú v súlade s charakteristikami produktu získaného chromatografickým prečistením v príklade 1.
Zlúčenina Ilb sa potom redukuje pomocou borohydridu vápenatého produkovaného in situ, ako už bolo opísané p r ' , v príklade 1, za zisku zlúčeniny III s celkovým výťažkom 78% zo zlúčeniny I.
Príklad 6
Príprava D-6-(propionyl)-8-hydroxymetylergolínu (zlúčeniny III) podlá reakčnej schémy 2
Zmes D-8-metoxykarbonylergolínu (zlúčeniny I) (3,48 g; 12,9 mmol) sa zahrieva, za dôkladného miešania, v acetóne (65 ml) pri 40°C počas 30 minút a potom pri 55°C počas ďalších 30 minút. Po ochladení reakčnej zmesi na 5°C sa pridá trietylamín (13 mmol) a - za udržovania tejto teploty - roztok 3-chlórpropionylchloridu (1,64 g; 1,24 ml; 12,9 mol) v acetóne (6,5 ml), ktorý sa pridá počas 30 minút za dôkladného miešania. Po dokončení adície sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút a potom sa vnesie do vody (100 ml) a vzniknutá suspenzia sa mieša počas 30 minút. Po tomto čase sa vyzrážaný pevný materiál získa filtráciou, premyje sa vodou (35 ml) a suší sa cez noc vo vákuu pri teplote 60°C za zisku 3,6 g zlúčeniny Ha (kontaminovanej 5% zlúčeniny Ilb). Surový produkt môže byť redukovaný pomocou borohydridu vápenatého produkovaného in situ, ako už bolo opísané v príklade 1, za zisku zlúčeniny III s celkovým výťažkom 80%, zo zlúčeniny I.
Príklad 7
Príprava D-6-(propionyl)-8-jódmetylergolínu (zlúčeniny IVb) zo zlúčeniny IVa.
Zmes tvorená zlúčeninou IVa (1 mmol; 376 mg) a jodidom lítnym (4 mmol; 455 mg) v acetóne (20 ml) sa mieša pri teplote spätného toku počas 8 hodín. Po tomto čase sa reakčná zmes nariedi vodou (20 ml) a vzniknutý pevný materiál sa odfiltruje, na filtri sa premyje velkým množstvom vody a suší f ŕ sa cez noc vo vákuu pri 60°C. Získa sa 392 mg (0,96 mmol) zlúčeniny IVb.
MS(EI) M+: m/e=408
Prvková analýza: vyrátané pre C18H21N2OI teoreticky C:52,95%; H:5,18%; N:6,86%; 0:3,92%; I: 31,08% zistené C:52,90%; H:5,12%; N:6,8l%; I: 31,12%.

Claims (30)

1. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca VI \ CH^SR*
VI kde R4 je nasýtený alebo nenasýtený Ci-8alkylový radikál, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce stupne:
(a) zlúčenina vzorca I
HN-u kde R1 znamená nasýtený alebo nenasýtený Ci-8alkýlový zvyšok, reaguje s 3-halogén- a/alebo 2-halogén-propionylchloridom v aprotickom organickom rozpúšťadle v prítomnosti akceptoru protónov;
(b) zlúčenina alebo zmes zlúčenín získaných v stupni (a) potom reaguje s borohydridom vápenatým v tetrahydrofuráne pri teplote medzi 10 a 65°C;
(c) zlúčenina získaná v stupni (b) reaguje v aprotickom organickom rozpúšťadle s alkylsulfonylchloridom v prítomnosti akceptoru protónov;
(d) zlúčenina získaná v stupni (c) potom reaguje v aprotickom organickom rozpúšťadle so zlúčeninou vzorca R4SX, kde R4 má význam definovaný hore a X je alkalický kov;
(e) zlúčenina získaná v stupni (d) sa premení na zlúčeninu VI reakciou s redukčným činidlom v aprotickom organickom rozpúšťadle.
2. Spôsob podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že aprotické organické rozpúšťadlo uvedené v bode (a) je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej acetón, metyletylketón, tetrahydrofurán a dimetylformamid.
3. Spôsob podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že akceptor protónov uvedený v bode (a) je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej trietylamín, pyridin a lutidín.
4. Spôsob podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ako akceptor protónov, tak 3-halogén- a/alebo 2-halogén-propionylchlorid uvedené v bode (a) sú použité v ekvimolárnych množstvách vo vzťahu k zlúčenine I.
5. Spôsob podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že reakcia (a) je uskutočnená pri teplote miestnosti.
6. Spôsob podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v reakcii (b) je borohydrid vápenatý použitý v množstvách od 5 do 9 molov/mol substrátu.
7. Spôsob podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v reakcii (b) je tetrahydrofurán použitý v množstvách od 2 do 8 ml na gram substrátu.
8. Spôsob podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v reakcii (b) je tetrahydrofurán použitý v zmesi r r s protickými organickými rozpúšťadlami alebo s ich vodnými alkoholovými roztokmi.
9. Spôsob podlá nároku 8, vyznačujúci sa tým, že protické organické rozpúšťadlá sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej metanol, etanol a izopropanol.
10. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že reakcia (b) je uskutočnená pri teplote 60°C.
11. Spôsob podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že reakcia (c) je uskutočnená pri teplote medzi 10 a 30°C.
12. Spôsob podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že akceptor protónov uvedený v bode (c) je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej trietylamín, pyridín a lutidín.
13. Spôsob podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že alkylsulfonylchloridy uvedené v bode (c) sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej metánsulfonylchlorid, etánsulfonylchlorid a p-toluénsulfonylchlorid.
14. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že akceptor protónov a alkylsulfonylchlorid uvedené v bode (c) sú výhodne použité v množstvách od 20 do 30 a 1,2 do 3 molov, v príslušnom poradí, na mol substrátu.
15. Spôsob podía nároku 1,vyznačujúci sa tým, že R4 znamená metyl.
16. Spôsob podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v reakcii (d) X znamená sodík.
r ι» r r
17. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina R4SX uvedená v bode (d) je použitá v množstve od 4 do 8 ekvivalentov vzhladom k substrátu.
18. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že apolárnym organickým rozpúšťadlom uvedeným v bode (d) je dimetylformamid.
19. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že reakcia (d) je vykonaná pri teplote od 90 do 100°C.
20. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že reakcia (e) je vykonaná pri teplote od 20 do 45°C.
21. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že redukčné činidlá uvedené v bode (e) sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej hydrid lítno-hlinitý a dihydridobis(2-metoxyetoxy)hlinitan sodný.
22. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že aprotické rozpúšťadlá uvedené v bode (e) sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej tetrahydrofurán, dioxán a toluén.
23. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že pred vykonaním reakcie (d) sa zlúčenina získaná reakciou (d) premení na príslušný halogénovaný derivát.
24. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedený 3-halogén-propionylchlorid 'je 3-chlórpropionylchlorid.
25. Spôsob prípravy pergolid-mezylátu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa spôsoby podľa nárokov 1-24.
26. Zlúčenina vzorca II kde R2 a R3 znamenajú halogén a vodík, v príslušnom poradí, alebo sú naviazané na seba navzájom dvojnou väzbou, a R1 znamená nasýtený alebo nenasýtený Ci-ealkylový zvyšok.
27. Zlúčenina vzorca III
28. Zlúčenina vzorca IV kde X znamená halogén alebo zlúčeninu vzorca R5SO3- a R5 znamená metyl, etyl alebo p-tolyl.
r f
29. Zlúčenina vzorca V kde R4 znamená nasýtený alebo nenasýtený Ci-8alkylový zvyšok.
30. Použitie akejkoľvek zo zlúčenín podía nárokov 26 až 29 ako medziproduktov pri príprave zlúčeniny vzorca VI
SK1040-2001A 1999-01-27 1999-12-31 Spôsob prípravy alkylmerkaptometylergolínových derivátov, medziprodukty a ich použitie SK286599B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1999MI000146A IT1307934B1 (it) 1999-01-27 1999-01-27 Processo per la preparazione di derivati alchimercaptometilergolinici.
PCT/EP1999/010493 WO2000044748A1 (en) 1999-01-27 1999-12-31 Process for the preparation of alkyl mercapto methyl ergoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK10402001A3 true SK10402001A3 (sk) 2002-04-04
SK286599B6 SK286599B6 (sk) 2009-02-05

Family

ID=11381633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1040-2001A SK286599B6 (sk) 1999-01-27 1999-12-31 Spôsob prípravy alkylmerkaptometylergolínových derivátov, medziprodukty a ich použitie

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6395901B1 (sk)
EP (1) EP1147106B1 (sk)
JP (1) JP4593789B2 (sk)
AT (1) ATE386032T1 (sk)
CZ (1) CZ300684B6 (sk)
DE (1) DE69938153D1 (sk)
IL (2) IL141920A0 (sk)
IT (1) IT1307934B1 (sk)
SK (1) SK286599B6 (sk)
WO (1) WO2000044748A1 (sk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10066158B4 (de) * 2000-08-24 2007-08-09 Neurobiotec Gmbh Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms
DE10053397A1 (de) * 2000-10-20 2002-05-02 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
DE10064453A1 (de) * 2000-12-16 2002-07-04 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
ATE414704T1 (de) * 2002-03-15 2008-12-15 Antibioticos Spa Verfahren zur synthese von pergolid
ITMI20021755A1 (it) 2002-08-02 2002-11-01 Poli Ind Chimica Spa Processo e nuovi intermedi per la preparazione di steroidi ad attivita' progestinica.
GB0409785D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Resolution Chemicals Ltd Preparation of cabergoline
US7339060B2 (en) 2005-03-23 2008-03-04 Resolution Chemicals, Ltd. Preparation of cabergoline
GB0505965D0 (en) * 2005-03-23 2005-04-27 Resolution Chemicals Ltd Preparation of cabergoline
US20070197576A1 (en) * 2006-02-08 2007-08-23 Resolution Chemicals Limited Production of Cabergoline and Novel Polymorphic Form Thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0240044B2 (ja) * 1978-02-08 1990-09-10 Lilly Co Eli Paakinsonshokogunchiryozai
JPH0240647B2 (ja) * 1978-02-08 1990-09-12 Lilly Co Eli Purorakuchinbunpyokuseizai
US4166182A (en) * 1978-02-08 1979-08-28 Eli Lilly And Company 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds
US4246265A (en) * 1979-10-01 1981-01-20 Eli Lilly And Company 6-n-Propyl-8α-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds
US4782152A (en) * 1985-08-16 1988-11-01 Eli Lilly And Company Decyanation of pergolide intermediate
US5463060A (en) * 1992-05-21 1995-10-31 Eli Lilly And Company One-pot process

Also Published As

Publication number Publication date
IL141920A (en) 2008-11-26
SK286599B6 (sk) 2009-02-05
CZ20012640A3 (cs) 2002-02-13
IT1307934B1 (it) 2001-11-29
JP4593789B2 (ja) 2010-12-08
EP1147106A1 (en) 2001-10-24
EP1147106B1 (en) 2008-02-13
DE69938153D1 (de) 2008-03-27
IL141920A0 (en) 2002-03-10
ATE386032T1 (de) 2008-03-15
ITMI990146A1 (it) 2000-07-27
CZ300684B6 (cs) 2009-07-15
JP2002535403A (ja) 2002-10-22
US6395901B1 (en) 2002-05-28
WO2000044748A1 (en) 2000-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL164955B1 (en) Method of obtaining novel indolone derivatives
SK10402001A3 (sk) Spôsob prípravy alkyl-merkapto-metylergolínových derivátov
NO169842B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte pyrimidiner
CA2216633C (en) Synthesis of bis-indolylmaleimides
KR100304072B1 (ko) 바이시클릭중간체를이용한뉴클레오시드유사체의입체선택적합성방법
US7041823B2 (en) Process for preparing 9-[4-acetoxy-3-(acetoxymethyl)but-1-yl]-2-aminopurine
CA2337669C (en) Process for the preparation of alkyl mercapto methyl ergoline derivatives
CZ294957B6 (cs) Způsob přípravy substituované imidazopyridinové sloučeniny
GB2036744A (en) Eburnane derivatives
Nakayama et al. Synthesis of sulfur-containing large-membered heterocycles (crown thioethers) with bis (o-mercapto) phenyl sulfide
IL103898A (en) Process for the preparation of 6,4-dialkoxypyrimidines converted at position 2- and 2-alkylamino-6,4-dialkoxyp
KR20090063256A (ko) 함불소 카타란틴 유도체, 이의 제조방법 및 빈카 이합체성 알카로이드 전구체로서의 용도
Ikeda et al. 5-Endo-Tring Radical Cyclization of 2-Chloro-and 2, 2-Bis (Phenylthio)-N-Methyl-N-(6-Phenylcyclohex-1-En-1-YL) Acetamides
HU180927B (en) Process for producing 1k-hydroximino-e-homoe-eburane de rivatives
JP2009526030A (ja) カベルゴリンおよびその新規多形形態の製造方法
Hirota et al. Pyrimidine derivatives and related compounds. Part 36. Nucleophilic addition reaction of a cyanide lon to 6-substituted 1, 3-dimethyl-5-nitrouracils. Synthesis of 5, 6-dihydrouracil and 5, 6-dihydrocyclo-thymine derivatives
WO1986003204A1 (en) New process for procuding cephalosporine derivatives
CA2287566A1 (en) 9,10-diazatricyclo¬4.2.1.12,5|decane and 9,10-diazatricyclo¬3.3.1.12,6|decane derivatives having analgesic activity
KR100441348B1 (ko) 에피나스틴 염산염의 중간체인 6-모르판트리돈의 새로운제조방법
JPH0269469A (ja) ジヒドロフラン誘導体及びその製法
JPS637554B2 (sk)
HU180928B (en) Process for preparing new brominated 15-hydroxy-e-homo-eburane derivatives
JPS6296488A (ja) エルゴリニル−チオ尿素誘導体の製法
WO2005046854A2 (en) A process for the preparation of diphenylmethylsulfinyl derivatives
JPH05170746A (ja) ２−チオアシクロピリミジンヌクレオシド誘導体の 製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20181231