JPS6296488A - エルゴリニル−チオ尿素誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は硫黄に対するエルゴリニル−尿素誘導体のカル
ボニル酸素の交換による、エルコ″１ノニルチオ尿素誘
導体の製法に関する。

従来の技術 本発明は特に一般式Ｉ 〔式中Ｒ１は水素、低級アルキルまたはアシル、Ｒ２は
水素、）・口ｒ：／または低級アルキルチオ基および Ｒ３は低級アルキル、 Ｒ’、Ｒ５およびＲ６は同じかまたは異なり、そのつと
水素または低級アルキル全表わし、ｎ＝Ｑ、１または２
でありおよび Ｃ０−−−−Ｃユ。に単結合または二重結合を表わす〕
のエルゴリニルチオ尿素−誘導体の製ｊｈのために特に
適している。

本発明によシ製造可能な一般式Ｉのチオ尿素誘導体は単
独で薬学的に作用性である（西ドイツ国特許出願公開第
３２４０７２７号明細曹、ヨーロッパ特許第８２８０８
月明細省）が、中間生成物として価値の商い薬剤の製造
のための中間生成物として使用できる。

式■中の低級アルキルの概念は、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソ−ゾロビル、ｎ−ブチル、５ｅｌｃ、ブ
チル、ｔ、ブチル、イソブチルのようなｃｌ＋４アルキ
ルを表わす。

ハロケ゛ンは塩素、臭素またはヨウ素全表わす低級アル
キルチオ基はたとえはメチルチオ−またけエチルチオ−
基のようにイＪ利に１〜２の炭素原子を有する。

アシル、？ＡＲ１は４１での炭素原子金山し、たとえは
ヤ酸、酢酸、プロピオン酸または酪酸から主に導出する
。

８−位での置換基はα−またはβ−位にあってよい。Ｃ
９二〇〕ｏはＣＣ−単結合を表わし、そこで１０−位の
水素原子はα−位にある。

これまでに公知の方法により、エルゴリン−チオ尿素誘
導体の製造のために、入手困難な８−アミノ−エルゴリ
ン全使用する。しかしたとえＲ９、１０−ジデヒドロ−
エルゴリン誘導体の８−アミンは多工程のクルティウス
−分解を介してのみ入手でき、この際収率損失にも導く
、付加的な作業の使用で分離されねばならない、８α、
β−ステレオ異性体混合物が生じる〔Ａ、ホフマン（Ｈ
ｏｆｍａｎｎ　）、ヘルプ（Ｈｅ１ｖ、　）６０．４４
（１９４７年）〕。

９　、１０−　ＣＣ単結合を有する８−アミノ−エルゴ
リン誘導体も多工程の合成工程ヲ経てのみ、慾い収率で
製造できる（ヨーロッパ特許第４８６９５号明細書）。

このようにして得られた８−エルゴリニルアミンはこれ
甘でチオ尿素誘導体の製造のために、インチオシアネー
ト１だＨ，１、１’−チオカルボニル−ジイミダゾール
と反応される。

インチオシアネートヲ使用１〜、そこで反応工程中でチ
オ尿素誘導体に達する。これによりしかし薬学的に特に
価値のある、１．１−ジアルキルチオ尿素は製造されな
い。

１．１−ジアルキルチオ尿素訪導体全製造すべきであり
、そこで８−エルゴリニルアミン全１．１’−チオカル
ボニルシイミダゾールと反応させ、引続き得られた反応
性中間生成物？第１または第２アミンと反応させて、所
望のチオ尿素誘導体にする。

この製造のために、また置嵜件のおよび高価なおよび従
って工菓的に懸念のある１チオホスｒン試薬”が使用さ
れねはならない。

発明が解決しようとする問題点 本発明の課題は従って、公知方法に伺随する記載された
欠点′に肩さす、エルゴリン−チオ尿素誘導体の簡単な
および経隣的な製造全良好な収率で可能にする、エルゴ
リン−チオ尿素誘導体の製法であった。

問題点を解決するだめの手段 この課顕の解決のために、容易におよび良好な収率で人
手可能なエルゴリン−８−イル−尿素−誘導体（ヨーロ
ッパ特許第２１２０６分明ａ−４ｆ、）が穏かな反応条
件下に配置変化なしに、および良好な収率でチオール化
剤會用いて所望のチオ尿素に移行できることが見出され
た。

本発明による方法は、一般式ＩＩ： 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｂ、、Ｒ’およびＣ
９−Ｃ１０は上記のもの全表わす〕の化合物音、塩素化
剤およびチオール化剤と反応させることを特徴とする。

インドールでの塩素化も、配置変化も、二１結合での反
応も生じない。

このためにエルコ゛リンー８−イル尿累誘導体をホスホ
ルオキシクロリドを用いて反応性エルゴリン塩に移行し
、これをチオール化試薬を用いて、相当するエルゴリン
−８−イル−チオ尿素誘導体に反応させる。

エルゴリン塩への反応は不活性の、特に非プロトン溶剤
中、たとえはジクロルメタン、ジクロルエタンのような
塩素化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンのようなエーテル：アセトン、メチルエチルケトンの
ようなケトン；アセトニトリルその他、中で実施する。

反応温度は一５０°Ｃ〜＋８０℃であシ、その際−２０
°Ｃ〜室温の温度が不利であるとみなされる。オキシ塩
化リンを２〜１０モル過剰で、有利に２〜４モル過剰で
、反応中へ使用する。

このようにして得られた、活性化されたエルボリン−尿
素塩は水分遮断下に単離するか、または単離なしにチオ
ール化剤と反応される。

チオール化剤として、たとえはアルカリ−キサントゲン
酸塩、アルカリ−またはアルカリ土類金Ｆ４硫化物、チ
オ尿素、′ゾンテ塩″（Ｂｕｎｔｅ８ａｌｚｅ　）その
他のような全ての公知のチオ−求核試薬が好適であり、
その際カリウム−エチル−キサントゲン酸塩、カリウム
ーメチルーキサントデン酸塩のようなプルカリ−キサン
トゲン酸塩および硫化ナトリウム、硫化カリウムのよう
なアルカリ硫化物が有利であるとみなされるチオール化
反応の実施のために、全ての不活性溶剤、上述のものも
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドその細毛
好適であシ、およびアルコールのようなプロトン性溶剤
、たとえはエタノール、メタノール、プロパツールその
他も適している。

反応は均質な相中でも、不均質な相中でも、低い温度で
急速に進行し、完全に所望の最終生成物になる。

一般にチオール化は一２０６Ｃ〜室温で実施し、しかし
反応の促進および完成のために特別な場合にはよシ高い
温度でも作業する。

反応は１〜５時間後終了し、一般にたとえばアルインま
たは窒素のような保−ガス雰囲気下に実施する。

最終生成物の後処理は常法によシ、場合にょυクロマト
グラフィー精製によっても行う。

次の実施例が本発明による方法を詳述する。

実施例 これまで記載されなかった出発物質は次の方法で製造し
ｆＣ： １．１−ジエチル−５−（１，６−ジーｎ−プロピル−
８α−エルコリニル）−尿Ｘ １．１−ジエチル−３−（６−ｎ−プロピル−８α−エ
ルゴリニル）−尿素２ＩＩ、粉末状ＫＯＨ２，７１％　
（ｉｌｔｃ酸水素テトラブチルアンモニウム２１７ｇお
よびｎ−プロピルヨーシト５．５　ｄを無水テトラヒド
ロフラン１００ｍ／中、窒素下に室温で５時間撹拌する
。Ｈ２，０５０ｍｌの添加後、酢酸エチルで抽出し、後
洗浄し、乾燥する。

油状物として１．８ｇ（理論値の８０チ）が得られる。

〔α：）Ｄ　＝　＋　２．６°Ｃ（ｃ　＝　［１，５、
ＣＩｉ　Ｃ１３）１．１−ジエチル−６−（１−エチル
−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリ
ニル）−尿素 上記と同様に、リズリドからヨウ化エチルを用いる、Ｋ
ＯＨおよび硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在で
のＮｌ−アルキル化によジ、定ｉｋ的収率で得られる。

例　　１ １．１−ジエチル−６−（６−メチル−８α−エルゴリ
ニル）−チオ尿素 ａ）　　ｍ水ジクロルメタン１０ｒｎｌ中のオキシ塩化
リン１．４ｇの溶液全一２０°Ｃに冷却し、窒素下に１
．１−ジエチル−６−（６−メチル−８α−エルゴリニ
ル）−尿素１．０　ｇＴｈ加える。反応混合物？−２０
°Ｃで６時間、その後室温で１晩中攪拌する。ジクロル
メタンお、）、び過剰のＥ−）ＱＣ４３の留去後（真空
中）、残漬會水分遮断下にジエチルエーテルと攪拌し、
結晶セＬ物質を急速に吸引濾過し、ならびにＰ２Ｏ５上
で乾燥する。

吸湿性結晶を無水アセトニトリル１０ｍ／４に懸濁し、
−１０’Ｃに冷却し、エチルキザントケ゛ン酸カリウム
１．５９を加える。窒素下に水分全遮断しながら、室温
で１晩中懸濁液會攪拌した後、アセトニトリル？ｒ　Ｖ
１４去し、残ｉ／ｆ　ｋ　ＮａｌＩＣＯ３−溶液および
酢酸エチルと攪拌し、４４機ａを分離し、真空中で濃縮
する。残渣紮ジクロルメタン／ジイソプロピルエーテル
から結晶し、融点２０５〜２０７°Ｃのチオ尿素０．９
　ｇ（８４，２％）を生じる。

〔α、ＩＤ−＋３８°　（Ｃ−０，５、ＣＨＣＬ３　）
。

ｂ）例１ａ、）により製造された、活性化された尿素誘
導体を、ジメチルホルムアミド中、同様の条件下に、エ
チルキザントケゞン酸カリウムを用いてチオ尿素に反応
させる。収率８１％、融点２０６℃。

Ｃ）例１　ａ）により製造された、活性化された尿素誘
導体を、アセトニトリル中、硫化ナトリウムを用いてチ
オ尿素に反応させる。収率７６チ、融点２０７℃。

ｄ）例１　ａ）により製造された活性化尿素誘導体全エ
タノール（無水）中、エチルキサントゲン酸カリウムと
一２０°Ｃで６０分間攪拌し、引続き室温で２時間保持
する。引続き水冷下に４Ｎ　ＫＯＨｋ滴加し、水で沈殿
させる。収率８１．９チ。

例１　ａ）と同様に製造： １．１−ジエチル−３−（９，１０−ジデヒドロ−６−
メチル−８α−エルゴリニル）−チオ尿素 １．１−ジエチル−３−（９，１０−ジデヒドロ−６−
メチル−８α−エルゴリニル）−尿素から〔α）Ｄ−＋
３５９°（ｃ　＝’０．５、ピリジン）。

６−（２−ブロム−６−メチル−８α−エルゴ３−（２
−ブロム−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１，１
−ジエチル尿素から〔α）Ｄ＝＋４６ｃ″　（ｃ　＝　
０．５、ＭｅＯＨ）。

１．１−ジエチル−３−（１−エチル−９，１０−ジデ
ヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニ１．１−ジエチ
ル−６−（１−エチル−９゜１０−ジデヒドロ−６−メ
チル−８α−エルゴリニル）−尿素から〔α）Ｄ−＋３
５４’　　（ｃ−０，５、ＣＨＣＬ３） 例　　２ １．１−ジエチル−３−（２−ヨウ素−６−メジクロル
メタン８ｗｌ中のオキシ塩化リン０．１７ｇの一２０℃
に冷却さねた溶液に、窒素雰囲気下に１．１−ジエチル
−６−（２−ヨウ素−６−メチル−８α−エルゴリニル
）−尿素０．１７．９′（ｃ−加え、この温度で５時間
、引続き室温で１晩中攪拌する。溶剤の留去後、残渣を
ジエチルエーテル中で攪拌し、溶剤を新たに真空中で留
去する。乾燥した残渣に単離なしにアセトニトリル（加
水）５１！Ｌｌを加え、−１０℃に冷却しなからエチル
キサントダン酸カリウムｏ、ｉ　ｓ　、ｙと窒素下に４
時間攪拌し、引続き室温で１晩中攪拌する。例１に記載
されたような後処理後、粗生成物をシリカゲル上、ジク
ロルメタンで後精製し、ペンタン／ジエチルエーテルか
ら結晶する。収！１１６ｍ９（６４％）、融点１９８°
Ｃ；〔α）Ｄ−＋５９°　（ｃ　＝　０．５、ＣＨＣｌ
３　）。

同様に次のチオ尿素を製造する： ろ−（２−臭素−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−
８α−エルゴリニル）−１，１−シフ６−（２−臭素−
９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルコリニ
ル）−１，１−ジエチル尿素から〔α：］Ｄ−＋３８５
．２°　（ｃ＝０．５、ピリジン）。

１．１−ジエチル−３−（１，６−ジーｎ−ププロピル
−８α−エルゴリニル）尿素から〔α）Ｄ＝＋３９．４
Ｌ′（ｃ　−０，５、ＣＨＣｌ３）。

１．１−ジエチル−６−（１−エチル−６−メテルー８
α−エルゴリニル）−チオ尿素１．１−ジエチル−６−
（１−エチル−６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿
素から［α］Ｄ＝＋２８°。

１．１−ジエチル−６−（６−メチル−２−メチルチオ
−８α−エルゴリニル）−チオ尿素１．１−ジエチル−
３−（６−メチル−２−メチルチオ−８α−エルゴリニ
ル）−尿素から〔α）Ｄ＝＋５５°　（ｃ　−０，５、
ＣＨＣｌ３　）。

１．１−ジエチル−６−（６−メチル−８α−エルゴリ
ニルメチル）−チオ尿素 １．１−ジエチル−６−（６−メチル−８α−エルゴリ
ニルメチル）−尿５１−ラ（：α）Ｄ　−−２８Ｌ′（
ｃ＝０．５、ピリジン）。

３−（９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エル
コリニルメチル）−１，１−１’エチル３−（９，１０
−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニルメチル
）−尿素かう〔α〕Ｄ−＋２６４°　（ｃ　＝　０．５
、ピリジン）。

１−（９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８１−（９
，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルコリニル
）−尿素から〔α）Ｄ−３９８゜（ｃ　＝　０．２５、
ピリジン）。

３−（９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−エル
コリニル）−１，１−ジエチル尿素第３−（９，１０−
ジデヒドロ−６−メチル−８β−エルコリニル）−１，
１−ジエチル尿素から〔α）Ｄ−＋１８５ｃ′（ｃ＝０
．５、ピリジン）。

１−エチル−３−（９，１［１−ジデヒドロ−６−メチ
ル−８α−エルゴリニル）−チオ尿素１−エチル−３−
（９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリ
ニル）−尿素から〔α）Ｄ−＋４０６°（ｃ　＝　０．
５、ｃＨｃｔ３　）　　−、、。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１は水素、低級アルキルまたはアシル、 Ｒ＾２は水素、ハロゲンまたは低級アルキルチオ基およ
   び Ｒ＾３は低級アルキルを表わし、 Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６は同じかまたは異なり、そ
   のつど水素または低級アルキルを表わし、ｎ＝０、１ま
   たは２であり、およびＣ＿９■Ｃ＿１＿０は単結合また
   は二重結合を表わす〕のエルゴリニル−チオ尿素誘導体
   の製法において、一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾
   ６およびＣ＿９■Ｃ＿１＿０は前記のものを表わす〕の
   化合物を塩素化剤およびチオール化剤と反応させること
   を特徴とする、エルゴリニル−チオ尿素誘導体の製法。 ２、塩素化剤としてオキシ塩化リンを使用する、特許請
   求の範囲第１項記載の方法。