CS258487B2

CS258487B2 - Method of ergolinylthiourea's derivatives production

Info

Publication number: CS258487B2
Application number: CS865825A
Authority: CS
Inventors: Helmut Biere; Gregor Haffer
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1985-08-06
Filing date: 1986-08-04
Publication date: 1988-08-16
Also published as: DE3676150D1; US4801714A; HU194222B; DK371486D0; DK371486A; EP0217730B1; CS582586A2; JPS6296488A; DE3528576A1; HUT41776A; EP0217730A1; ATE59040T1

Description

Vynález se týká nového způsobu výroby derivátů ergolinylthiomočoviny nahražením karbony lového kyslíku v derivátech ergolinylmočoviny sírou.

Způsob podle vynálezu je obzvláště vhodný k výrobě derivátů ergolinythiomoČoviny obecného vzorce I

(I), ve kterém r¹ znamená vodík, alkylovou skupinu в 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, r2 znamená vodík, halogen nebo alkylthio-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, _R3 znamená alkylovou skupinu в 1 až 4 atomy uhlíku, každý se symbolů r\ _a r⁶, které jsou stejné nebo různé, znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená 0, 1 nebo 2 a

Cg ^cxq znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu.

Deriváty thiomočoviny obecného vzorce I, které lze připravit způsobem podle vynálezu, jsou bud samy farmakologicky účinné (něměcký zveřejňovací spis DE-OS 3 240 727, evropský patentový spis EP 82 808), nebo mohou být použity jako meziprodukty pro výrobu cenných léčiv.

Příkladem alkylových skupin v obecném vzorci I je metylová, etylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek.butylová, terč.butylová a isobutylová skupina.

Výrazem halogen” se zde rozumí chlor, brom nebo jod.

Alkylthioskupina obsahuje výhodně 1 až 2 atomy uhlíku, jako například metylthio- nebo etylthioskupina.

Acylový zbytek ve významu symbolu R^ se odvozuje například od kyseliny mravenčí, octové, propionové nebo máselné.

Substituent v poloze 8 může být v konfiguraci alfa nebo beta. Znamená-li jednoduchou vazbu mezi uhlíky, je atom vodíku v poloze 10 v konfiguraci alfa.

Podle dosud známých způsobů se к výrobě derivátů ergolinylthiomočoviny používá obtížně dostupných 8-aminoergolinů. Avšak například 8-aminy drivátů 9,10-didehydroergolinu jsou . dostupné jen přes několikastupňové Curtiusovo odbourání, při némž vznikne směs 8-aIfa,beta-stereoisomerů, která se musí rozdělit dalším pracovním postupem, který rovněž vede ke ztrátám na výtěžku, [a. Hofmann, Helv., 30, str. 44 (1947)].

I deriváty 8-aminoergolinu s jednoduchou vazbou mezi uhlíky 9,10 je možno vyrobit jen vícestupňovým postupem v nízkém výtěžku (Evropský patent 48 695).

Takto získané 8-ergolinylaminy se až dosud nechávají к výrobě derivátů thiomočcviny reagovat bud s isothiokyanáty nebo s 1,1'-thiokarbonyldiimidazolem.

Použije-li se isothiokýanátů, připraví se deriváty thiomočoviny v jediném reakčním stupni. Touto reakcí však nelze připravit 1,1-dialkylthiomočoviny, které jsou farmakologicky obzvláště cenné.

Mají-li se připravit deriváty 1,1-dialkylthiomočoviny, nechají se 8-ergolinylaminy reagovat s 1,1'-thiokarbonyldiimidazylem a na vzniklý reaktivní meziprodukt se pak působí primárním nebo sekundárním aminem, Čímž se získá požadovaný derivát thiomočoviny.

Při tomto výrobnífn postupu se tedy musí použít vysoce jedovatého a drahého a tudíž průmyslově nevhodného tbiofosgenového činidla.

Úkolem vynálezu proto bylo, vyvinout způsob výroby derivátů ergolinylthiomočoviny, který nemá popsané nedostatky známých způsobů a který umožňuje jednoduchou a hospodárnou výrobu derivátů ergolinylthiomočoviny v dobrém výtěžku.

Při řešení tohoto úkolu bylo zjištěno, že je možno deriváty ergolin-8-ylmocoviny, snadno a v dobrých výtěžcích dostupné, převést za mírných reakčních podmínek beze změny konfigurace thiolaČním činidlem v dobrých ’'těžcích v požadované deriváty thiomočoviny.

Způsob podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II (II) ,

ve kterém

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a C₉==C_1Q mají výše uvedený význam nechá se reagovat в chloračním činidlem a thiolačním činidlem.

Při této reakci nedochází ani ke chloraci na indolovém jádru, ani ke změně konfigurace, ani к reakci na dvojné vazbě.

К uvedenému účelu se derivát ergolin-8-ylmočoviny převede působením oxychloridu fosforečného v reaktivní sůl ergolinu, na kterou se pak působí thiolačním činidlem za vzniku příslušného derivátu ergolin-8-ylthiomočoviny.

Reakce к získání soli ergolinu se provádí v inertním, s výhodou aprotickém rozpouštědle například v chlorovaných uhlovodících, jako je dichlormetan nebo dichloretan, v etherech, jako je dietylether nebo tetrahydrofuran, v ketonech, jako je aceton nebo metyletylketon, v acetonitrilu apoď.

Reakční teplota je v rozmezí od -50 °C do +80 °C, přičemž výhodnými teplotami jsou teploty od -20 °C do teploty místnosti. Oxychloridu fosforečného se použije ve dvojnásobném až desetinásobném molárním nadbytku, s výhodou ve dvojnásobném až čtyřnásobeném molárním nadbytku. '

Takto získané aktivované soli ergolinylmočoviny je možno izolovat z reakční směsi za nepřístupu vlhkosti nebo bez izolování nechat reagovat s thiolačním činidlem.

Jako thiolační činidlo jsou vhodné všechny známé thionukleofily, jako jsou například xanthogenáty alkalických kovů, sirníky alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, thiomočovina, Bunteovy soli apod., přičemž výhodnými thiolačními Činidly jsou xanthogenáty alkalických kovů, jako je etylxanthogenát draselný nebo metylxanthogenát draselný, a sirníky alkalických kovů, jako je sirník sodný nebo sirník draselný.

К provádění thiolační reakce jsou vhodná všechna inertní rozpouštědla, jak ta výše uvedená, tak i dimetylformamid, dimetylsulfoxid aj., a též protická rozpouštědla, jako jsou alkoholy, například etanol, metanol, propanol aj.

Reakce probíhá jak v homogenní, tak i v heterogenní fázi za nízkých teplot rychlé a úplně až do vzniku požadovaných konečných produktů.

Zpravidla se thiolace provádí při teplotě v rozmezí od -20 °C do teploty místnosti, avšak к urychlení а к úplnému proběhnutí reakce je možno ve zvláštních případech pracovat i za vyšší teploty.

Reakce je skončena po uplynutí 1 až 5 hodin a obvykle se provádí v atmosféře ochranného plynu, například v atmosféře dusíku nebo argonu.

Zpracování konečných produktů se provádí obvyklými postupy, popřípadě i chromatografickým Čiětěním.

Dále uvedené příklady způsob podle vynálezu blíže objasňují:

Až dosud nepopsané výchozí sloučeniny se připraví takto:

1.1- dietyl-3-(1,6-di-n-propyl-8-alfa-ergolinyl)-močovina

«.

g 1,l-dietyl-3-(6-n-propyl-8-alfa-ergolinyl)-močoviny, 2,7 g práškovaného hydroxidu draselného, 217 mg tetrabutylamoniumhydrogensÍránu a 5,5 ml n-propyljodidu se míchá 5 hodin při teplotě místnosti ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu v atmosféře dusíku. Po přídavku 50 ml vody se reakční směs extrahuje etylacetátem, extrakt se promyje a vysuší. Získá se

1,8 g (80 % teorie) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě olejovité kapaliny.

[alfa]_D = +2,6 ° (c = 0,5, CHCl^)

1.1- dietyl-3-(l-etyl-9,10-didehydro-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močovina

Analogicky se z lisuridu vyrobí N^-alkylací etyljodidem v přítomnosti hydroxidu draselného a tetrabutylamoniumhydrogensÍránu v záhlaví uvedená sloučenina v kvantitativním výtěžku.

Přikladl

1,l-dietyl-3-(6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-thiomočovina

a) Roztok 1,4 g охуchloridu fosforečného v 10 ml bezvodého dichlormetanu se ochladí na teplotu -20 °C, načež se к němu v atmosféře dusíku přidá 1,0 g 1,l-dietyl-3-(6-metyl-8-afla-ergolinyl)-močoviny. Reakční směs se míchá 6 hodin při teplotě -20 °C, pak přes noc při teplotě místnosti. Po oddestilování dichlormetanu a nadbytku oxychloridu fosforečného za snížení tlaku se zbytek za nepřístupu vlhkosti rozmíchá s dietyletherem a krystalická hmota se rychle odsaje a vysuší nad oxidem fosforečným.

Hygroskopický krystalitát se suspenduje v 10 ml bezvodého acetonitrilu, suspenze se ochladí na teplotu -10 °C, načež se к ní přidá 1,5 g etylxanthogenátu draselného. Suspenze se pak za nepřístupu vlhkosti míchá přes noc v atmosféře dusíku při teplotě místnosti, načež se acetonitril oddestiluje, zbytek ee rozmíchá s roztokem hydrogenuhličitanu sodného a etylacetátem, organická fáze se oddělí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi dichlormetanu 8 diisopropyletherem, čímž se získá 0,9 g (výtěžek 84,2 %) thiomočoviny o teplotě tání 205 až 207 °C.

&lfa]_D - +38 ⁰ (c » 0,5, CHC1₃)

b) Aktivovaný derivát močoviny, vyrobený postupem podle odstavce a) se za analogických podmínek nechá reagovat s metylxanthogenátem draselným v dimetylformamidu za vzniku thiomočoviny.

Výtěžek 81 %, teplota tání 206 °C.

c) Aktivovaný derivát močoviny, vyrobený podle odstavce a), se nechá reagovat se sirníkem sodným v acetonitrilu za vzniku thiomočoviny.

Výtěžek 76 %, teplota tání 207 °C.

d) Aktivovaný derivát močoviny, vyrobený podle odstavce a), se míchá s metylxanthogenátem draselným v bezvodém etanolu při teplotě -20 po dobu 30 minut, pak 2 hodiny při teplotě místnosti.

Poté se za chlazení ledem přikape 4N roztok hydroxidu draselného a přídavkem vody se vysráŽÍ v záhlaví uvedená sloučenina.

Výtěžek 81,9 %.

Postupem, analogickým postupu popsanému v příkladu 1, odstavec a), se připraví:

1.1- dietyl-3-(9,10-didehydro^6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-thiomočovina [jalfa]_c «= +395 ° (c = 0,5, pyridin) z 1,l-dietyl-3-(9,10-didehydro-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-močoviny;

3-(2-brom-6-metyl-8-afla-ergolinyl)-1,1-dietylthiomočovina £alfaJ_D = +46 ° (c = 0,5, metanol) z 3-(2-brom-6-metyl-8-alfa-etgólinýl)-l,1-dietylmočoviny;

1.1- dietyl-3-(l-etyl-9,10-didehydro-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-thiomočovina [alfa]_D = +354 ° (c= 0,5, CHCip z 1,l-dietyl-3-(l-etyl-9,10-didehydro-6-metyl-8-alfaergolinyl)-močoviny.

Příklad 2

1.1- dietyl-3-(2-jod-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-thiomočovina

К roztoku 0,17 g oxychloridu fosforečného, ochlazenému na teplotu -20 °C, v 8 ml dichlormetanu §e v atmosféře dusíku přidá 0,17 g 1,l-dietyl-3-(2-jod-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)močoviny a směs se míchá 5 hodin při této teplotě, pak přes noc při teplotě místnosti. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek rozmíchá v dietyletheru a rozpouštědlo se za sníženého tlaku znovu oddestiluje. К suchému zbytku se bez izolování přidá 5 ml bezvodého acetonitrilu a směs se za chlazení na teplotu -10 °C míchá v atmosféře dusíku 4 hodiny s 0,18 g metylxanthogenátu draselného, pak přes noc při teplotě místnosti. Po dalším zpracování, obdobném jako v příkladu 1, se surový produkt přečistí na silikagelu za použití dichlormetanu, načež se nechá vykrystalovat ze směsi pentanu š dietyletherem. Získá se 116 mg (výtěžek-64 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 198 °C.

[alfa]_D «=+59 ° (с» 0,5, CHC1₃) .

Obdobně se připraví níže uvedené deriváty thiomočoviny:

3-(2-brom-9,10-didehydro-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-l,1-dietylthiomočovina £alfa3_D “ +385,2 ° (c «= 0,5, pyridin) z 3-(2-brom-9,10-didehydro-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-

1.1- dietylmočoviny;

1.1- dietyl-3-(1,6-di-n-propyl-8-alfa-ergolinyl)-thiomočovina [alfJ_D - 39,4 ° (c - 0,5, CHC1₃) z 1,l-dietyl-3-(1,6-di-n-propyl-8-alfa-ergolinyl)-močoviny;

1.1- dietyl-3-(l**etyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-thiomočovina [JlfJ_D - +28 ° (c = 0,5, CHC1₃) z 1,l-dietyl-3-(l-etyl-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-močoviny;

1.1- dietyl-3-(6-metyl-2-metylthio-8-alfa-ergolinyl)-thiomočovina [alfJ_D « +55 ° (c «= 0,5, CHC1₃) z 1, l-dietyl-3-(6-metly-2-metylthio-8-alfa-ergolinyl)- močoviny;

б

1,l-dietyl-3-(6-metyl-8-alfa-ergolinylmetyl)-thiomočovina

EalfJ_D - -28 ° (c - 0,5 pyridin) z 1,l-dietyl-3-(6-metyl-8-alfa-ergolinylmetyl)-močoviny;

3-(9,10-didehydro-6-metyl-8-alfa-ergolinylmetyl)-1,1-dietylthiomočovlna [alfa]_D +264 ° (c - 0,5 pyridin) z 3-(9,10-didehydro-6-metyl-8-alfa-ergolinylmetyl)-močoviny;

i*(9,10-didehydro-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-thiomočovina [alfí]_D - 398 ° (c 0,25, pyridin) z 1-(9,10-didehydro-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-močoviny;

3-(9,lO-dldehydro-6-metyl-8-beta-ergolinyl)-1,1-diety1thiomočovina [alfaJ_D « +185 =0,5, pyridin) z 3-(9,10-didehydro-6-metyl-8-beta-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny;

1-etyl-3-(9,10-didehydro-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-thiomočovina blfa]_D +406 ° (c 0,5, CHCip z 1-etyl-3-(9,10-didehydro-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-močoviny.

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Způsob výroby derivátů ergolinylthiomočoviny obecného vzorce I

R^1/Z (CH₂)_n —NR⁴- CS - NR⁵R⁶ (I), ve kterém znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo асуlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ' znamená vodík, halogen nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, každý se symbolů R , r5 a r\ které jsou stejné nebo různé, znamená vodík nebo alkylovou skupinu β 1 až 4 atomy uhlíku, znamená 0, 1 nebo 2 a znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu mezi uhlíky, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II ře kterém r\ R², R^t r⁵t r® а Сд-=^^=С₁₀ mají výše uvedený význam lechá se reagovat s chloračním činidlem a thiolačním činidlem.
2, Spůsob podle bodu 1, vyznačující se tíia₇ že jako chloračního činidla se použije jxychloridu fosforečného,