CS245790B2 - Způsob výroby derivátů ergolinu - Google Patents
Způsob výroby derivátů ergolinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS245790B2 CS245790B2 CS843102A CS310284A CS245790B2 CS 245790 B2 CS245790 B2 CS 245790B2 CS 843102 A CS843102 A CS 843102A CS 310284 A CS310284 A CS 310284A CS 245790 B2 CS245790 B2 CS 245790B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- ergoline
- group
- aminomethyl
- chr
- Prior art date
Links
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title claims description 41
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- -1 hydrocarbon radicals Chemical class 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IXCCQSTVBSTCLP-PSOPSSQASA-N [(6ar,9s,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methanamine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 IXCCQSTVBSTCLP-PSOPSSQASA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLIAHCBIFMULSW-FPZHHAFBSA-N [(6aR,10aR)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinolin-5a-yl]methanamine Chemical compound NCC12C[C@H]3N(CCC[C@@H]3C=3C=CC=C(N=C1)C32)C SLIAHCBIFMULSW-FPZHHAFBSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- KGUBZNRUCSWDAU-HCGVIMEBSA-N (6ar,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-amine Chemical group C1=CC([C@H]2CC(N)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 KGUBZNRUCSWDAU-HCGVIMEBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KPPVNWGJXFMGAM-UUILKARUSA-N (e)-2-methyl-1-(6-methyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)but-2-en-1-one Chemical compound CC1=CC=C2N(C(=O)C(/C)=C/C)CCCC2=C1 KPPVNWGJXFMGAM-UUILKARUSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZLSDZZNPXXBBB-KDURUIRLSA-N 5-chloro-N-[3-cyclopropyl-5-[[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C[C@H]1CN(Cc2cc(Nc3ncc(Cl)c(n3)-c3c[nH]c4cc(C)ccc34)cc(c2)C2CC2)C[C@@H](C)N1 FZLSDZZNPXXBBB-KDURUIRLSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101100439662 Arabidopsis thaliana CHR5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100244083 Arabidopsis thaliana PKL gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- QZIWDCLHLOADPK-UHFFFAOYSA-N N-methyldopa Chemical compound CNC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QZIWDCLHLOADPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010043087 Tachyphylaxis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOMHDDJQJLCNRL-UKRRQHHQSA-N [(6ar,10ar)-7-methyl-6,6a,8,10a-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methanamine Chemical compound C1=CC([C@H]2C=C(CN)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 KOMHDDJQJLCNRL-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 1
- VZMIIYFDQQAANA-SGIREYDYSA-N [(6ar,9s,10ar)-4,7-dimethyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methanamine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CN(C)C3=C1 VZMIIYFDQQAANA-SGIREYDYSA-N 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YJDCLQNEBBDWBA-LSBZLQRGSA-N methyl 3-[[(6aR,9R,10aR)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]methyl-(methylcarbamoyl)amino]propanoate Chemical compound CN1C[C@@H](C[C@@H]2C=3C=CC=C4NC=C(C[C@@H]12)C=34)CN(C(NC)=O)CCC(=O)OC YJDCLQNEBBDWBA-LSBZLQRGSA-N 0.000 description 1
- VLMFXUIQFJZBBS-FDQGKXFDSA-N methyl 3-[[(6ar,9s,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methylamino]propanoate Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)CNCCC(=O)OC)=C3C2=CNC3=C1 VLMFXUIQFJZBBS-FDQGKXFDSA-N 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- WHULDTBQXVKIHX-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl cyanate Chemical compound CC(C)OC#N WHULDTBQXVKIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035485 pulse pressure Effects 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález popisuje způsob výroby derivátů ergolinu obecného vzorce I
ve kterém
Ri znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R2 představuje atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupinu, kyanoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylthioskupinu,
R7 a Re znamenají atomy vodíku a R3 představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu, nebo
R7 znamená atom vodíku a R3 a Re společně tvoří vazbu, nebo
R3 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu a Rz a Rs společně tvoří vazbu,
Rá představuje uhlovodíkový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rs znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu,
X představuje atom kyslíku, atom síry nebo iminoskupinu,
W znamená atom kyslíku nebo iminoskupinu,
A představuje zbytek vzorce CHRe, CH2— —CHRe nebo CH=CR6, kde R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n je číslo o hodnotě 0, 1 nebo 2.
Vynález zahrnuje rovněž přípravu farmaceuticky upotřebitelných solí těchto derivátů ergolinu.
Výraz „halogen“ ve významu symbolu R2 zahrnuje s výhodou chlor a brom, znamená však rovněž fluor. Uhlovodíkovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolů R< a Rs jsou příslušné alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny a nenasycené skupiny, které mohou obsahovat jak dvojnou tak trojnou vazbu. Jako příklady těchto zbytků lze uvést skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, butylovou, terc.245790 butylovou, isobutylovou. cyklopropylovou, methylcyklopropylovou, vinylovou, allylovou a propargylovou.
Farmaceuticky upotřebitelnými solemi se míní takové soli, které uchovávají bilogickou účinnost a vlastnosti volných bází, a které nejsou biologicky nebo jinak nežádoucí. Tyto soli se tvoří s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná nebo kyselina fosforečná, a s organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina propionové, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina jablečná, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonové, kyselina ethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová a kyselina salicylová.
Symboly Ri R2, R3, R7, Re a Rs představují s výhodou atomy vodíku. R4 znamená výhodně methylovou skupinu a n má hodnotu 1.
S výhodou představují W a X atomy kyslíku a A znamená zbytek -CH2- nebo CH2-CH2-, nejvýhodněji -CH2-.
Předmětem vynálezu je způsob výroby shora popsaných sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se ergolinový derivát obecného vzorce II
ve kterém
Ri, R2, R3, Ri, R7, Rs, A a n mají shora uvedený význam, a
B představuje kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo karbamoylovou skupinu, kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce III
X = C = N = R5 (III) ve kterém
Rs a X mají shora uvedený význam.
Výsledné meziprodukty se pak cyklizací převádějí na shora definované sloučeniny obecného vzorce I.
. Kondenzační reakci je možno provádět v rozpouštědle, jako je voda, ethanol, kyselina octová nebo pyridin, popřípadě za přídavku kyseliny, jako chlorovodíku, při teplotě od 50 do 100 °C.
Cyklizací je možno uskutečnit ve stejném prostředí, v jakém byla provedena kondenzace, nebo ji lze uskutečnit záhřevem izolovaného meziproduktu ve vakuu 13 až 200 Pa na teplotu 130 až 160 °C. Po ukončení reakce je možno surový produkt vyčistit krystalizací nebo chromatografií.
Ergolinové deriváty obecného vzorce II, používané při práci způsobem podle vynálezu jako výchozí látky, jsou buď známé nebo je lze připravit ze známých sloučenin běžnými postupy. Podle jedné z výhodných metod lze sloučeniny obecného vzorce II, v němž A znamená zbytek CH2-CHR3, získat reakcí příslušného primárního aminoderivátu ergolinu s akrylderivátem obecného vzorce
Re
I
CH2 = C—B ve kterém
R6 a B mají shora uvedený význam.
Alternativně je možno sloučeninu obecného vzorce
Re
I
Br(CH2)m—CH—B ve kterém
R6 a B mají shora uvedený význam a m má hodnotu 0 nebo 1, podrobit reakci s příslušným primárním aminoderivátem ergolinu za vzniku sloučenin obecného vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce III, které se používají jako další výchozí látky při práci způsobem podle vynálezu, jsou známé a lze je vyrobit in sítu reakcí příslušné soli této látky s kyselinou, jako s kyselinou chlorovodíkovou.
Volné bazické formy sloučenin obecného vzorce I je možno běžným způsobem převádět na adiční soli s kyselinami a naopak.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli vykazují farmakologickou účinnost.
Tak například tyto sloučeniny Inhibují sekreci prolaktinu, jak vyplývá z Inhibice implantace oplodněných vajíček v děloze krysích samic pátý den po inseminaci (postup viz E. Fluckiger a spol., Hand. Exp. Pharmac., 49, 615, 1978).
Sloučeniny podle vynálezu a jejich soli jsou zejména účinné jako antihypeirteinzívní prostředky.
Testy anitihypertenzívní účininiosti:
Nepřímá měření systolického krevního tlaku se provádí na skupinách vždy čtyř spontánně hypertcnzívních krys (SHR, Kyo245790 to, Charles River, Itálie) ve stáří 8 až 10 týdnů.
K ustálení tepového tlaku se zvířata 10 až 15 minut ponechají v prostředí o teplotě 36 CC, načež se nepřímým způsobem za použití manžety na ocasu pokusného zvířete měří systolický krevní tlak a srdeční frekvence (W + W, BP Recorder, model 8 005). Testované látky se podávají orálně v suspenzi v 5% arabské gumě, a to jednou denně po 4 po sobě následující dny, přičemž měření se provádí před ošetřením a pak první a čtvrtý den testu vždy za 1 a 5 hodin po podání testované látky. Dávky testovaných látek odpovídají dávkám volných bází. Kontrolní zvířata dostávají pouze nosné prostředí (0,2 ml/100 g tělesné hmot.).
Jako standardní srovnávací látky se testují rovněž hydralazin (1 až 5 mg/kg, orálně) a a-methyldopa (30 až 100 mg/kg orálně). Změny systolického krevního tlaku a srdeční frekvence, vyvolané testovanou látkou, se vypočítávají jako odchylky od hodnot zjištěných před ošetřením a uvádějí se vždy jeko průměr hodnot získaných u 4 zvířat.
Výsledky testů anlihyp-erteinzívní účinnosti
V níže uvedených tabulkách 1 a 2 jsou uvedeny výsledky dosažené při aplikaci sloučenin podle vynálezu, spolu s výsledky dosaženými u kontrolních zvířat, jimž bylo podáno pouze nosné prostředí, a s výsledky dosaženými u zvířat, jimž byly podány dvě standardní srovnávací látky, tj. hydralazin a α-methyldopa. U krys ošetřených pouze nosným prostředím zůstávají v průběhu celého pokusu systolický krevní tlak (SKT) a srdeční frekvence (SF) stálé, zatímco všechny testované látky v orálně podaných dávkách od 1 do 20 mg/kg velmi účinně snižují SKT. Tento účinek není provázen reflexním zvýšením SF, naopak bylo pozoraváno mírné snížení SF.
Airfclhypetntieinzíviní účinínioist všech sloučenin nastupuje rychle a zůstává po celou dobu pokusu velmi výrazná. Tyto účinky jsou podobné jak první tak čtvrtý den testu, z čehož vyplývá, že v případě sloučenin podle vynálezu nedochází k tachyfylaxi. Zejména sloučeniny připravené v příkladech 1 a 2 vykazují velmi výraznou a dlouhodobou účinnost bez podstatné změny srdeční frekvence.
Ze srovnání se standardními srovnávacími látkami vyplývá, že sloučeniny z příkladů 3, 5, 7, 9 12, 16, 17 a 21 (testované v dávkách pohybujících se od 1 do 7,5 mg/kg per os) jsou účinnější než hydralazin (1 až 5 miligramů/kilogram per os) a «-methyldopa (30 až 100 mg/kg per os) bez vyvolávání reflexního zvýšení srdeční frekvence, které bylo pozorováno v případě posledně zmíněných standardních látek.
Tabulka 1
Účinek na systolický krevní tlak (SKT)krys (SHR); průměrné odchylky od stavu u neošetřených kontrolních zvířat (skupinypo 4 krysách) sloučenina dávka změny v SKT (Δ Pa) (mg/kg per os) 1. den 4. den
| 1 | 2 | 1 hodina po podání 3 | 5 hodin po podání 4 | 1 hodina po podání 5 | 5 hodin po podání 6 |
| nosné -prostředí | — | + 333,3 | — 999,8 | — 853,2 | — 666,5 |
| z příkladu 1 | 20 | — 11997,0 | — 8 331,3 | — 8 331,3 | — 6 158,5 |
| z příkladu 2 | 20 | — 7 998,0 | — 9 664,3 | —11 997,0 | — 8 331,5 |
| z příkladu 3 | 7,5 | — 7 331,5 | — 7 491,5 | — 7 331,5 | — 7 158,3 |
| z příkladu 5 | 7,5 | — 6 825,0 | — 8 664,5 | —10 997,5 | — 7 331,5 |
| z příkladu 7 | 7,5 | — 4 998,8 | — 3 492,5 | — 6 665,0 | — 4 225,7 |
| z příkladu 9 | 1 | — 2 666,0 | — 3 817,1 | — 5 825,3 | — 6 998,3 |
| z příkladu 12 | 15 | — 6 665,0 | — 4 492,3 | — 8 331,3 | — 3 159,3 |
| z příkladu 16 | 20 | — 6 825,0 | — 7 998,0 | —11 330,5 | — 9 664,3 |
| z příkladu 17 | 5 | — 5 158,8 | — 8 891,2 | — 5 558,7 | — 5 105,4 |
| z příkladu 21 | 1 | — 3 665,8 | — 4159,0 | — 9 331,0 | — 3 999,0 |
| hydralazin | 1 5 | — 679,9 — 5 358,7 | — 2 092,9 — 2 666,0 | — 665,5 — 2 719,4 | - 40,0 — 933,1 |
| «-methyldoipa | 30 100 | — 1386,4 — 1 333,0 | — 2 679,4 — 3 385,9 | — 1333,0 — 2 692,7 | + 66,7 — 3 332,5 |
24S790
Tabulka 2
| Účinek na srdeční frekvenci ošetřených kontrolních zvířat | (SF) u krys(SHR); průměrné odchylky od stavu u ne(skupiny po 4 krysách) změny v SF (tepy/min) | ||||
| sloučenina 1 | dávka (mg/kg per os) 2 | ||||
| 1. den | 4. den | ||||
| 1 hodina po podání 3 | 5 hodin po podání 4 | 1 hodina po podání 5 | 5 hodin po podání 6 | ||
| nosné prostředí | — | — 5,0 | + 12,0 | —10,0 | —19,0 |
| 20 | + 4,0 | —40,0 | —33,0 | — 8,0 | |
| z příkladu 1 | 20 | —20 | —10,0 | —25,0 | - 7,0 |
| z příkladu 2 | 7,5 | —37,0 | —20,0 | —42,0 | —10,0 |
| z příkladu 3 | 7,5 | —60,0 | —32,0 | —75,0 | —28,0 |
| z příkladu 5 | 7,5 | + 13,0 | —35,0 | + 37,0 | —20,0 |
| z příkladu 7 | 1 | —28,0 | — 8,0 | —60,0 | —35,0 |
| z příkladu 9 | |||||
| 15 | —18,0 | —32,0 | —35,0 | + 15,0 | |
| z příkladu 12 | 20 | — 8,0 | + 17 | + 42,0 | —18,0 |
| z příkladu 16 | 5 | —23,0 | +17,0 | + 30,0 | —27,0 |
| z příkladu 17 | 1 | —13,0 | —23,0 | + 15,0 | —15,0 |
| z příkladu 21 | |||||
| 1 | + 30,0 | + 35,0 | + 25,0 | + 15,0 | |
| hydralazin | 5 | + 40,0 | + 45,0 | + 18,0 | + 15,0 |
| a-methyldopa | 30 | + 35,0 | + 40,0 | + 45,0 | + 30,0 |
| 100 | + 70,0 | + 40,0 | + 50,0 | + 10,0 | |
| Vynález dále popisuje farmaceutické pro- | Příklad 1 |
středky obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli ve směsi s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich netoxické farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami nebo směsi těchto látek je možno podávat buď parenterálně nebo orálně, s výhodou orál6-Methyl-8/3-[ (1H, 3H)-2,4-dioxodihydro-l-pyrimidinylmethyl ] ergolin
I: Rl — R2 = R3 — R7 “ Re = H,
R4=CH}, ,n=l,
A = CH2CHR6, Re = H,
W = X = O, R5 = H.
ně.
Shora použitým výrazem „účinné množství“ se míní takové množství, které poskytuje žádaný stupeň účinnosti bez vyvolání nežádoucích vedlejších účinků. Účinná dávka se zpravidla pohybuje v rozmezí zhruba od 0,001 do 0,5 mg/kg/den, s výhodou od 0,1 do 0,25 mg/kg/den.
Farmaceutické nosiče, které se obvykle používají v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu, mohou být pevné nebo kapalné a obecně se vybírají v závislosti na zamýšleném způsobu podání. Tak například mezi pevné nosiče náležejí laktóza, sacharóza, želatina, agar apod., mezi kapalné nosiče pak voda, sirup, podzemnicový olej, olivový olej apod.
Vybranou sloučeninu a nosič je možno zpracovávat na řadu lékových forem, jako jsou tablety, kapsle, čípky, roztoky, emulze, prášky a sirupy.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu nijak neómezuje.
Směs 5,1 g 8(3-aminomethyl-6-methylergolinu a 1,8 ml miethyl-flikirylátu1 ve 100 m.l methanolu se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se krystaluje z diethyletheru. Získá se 6 g 6-methyl-8/3- [ N- (2-methoxykarbonylethyl) aminomethyljergolinu (II: Ri = R2=R3 = R7 = R8 = H,
R4 = CHs, n = l, A = CH2—CHRe,
R(j=H, B ^COOCH·,) o teplotě tání 130 až 132 °C.
K roztoku 2,86 g kyanatanu draselného ve 30 ml vody se přidá roztok 6 g 6-methyl-8/3- [ N- (2-methoxykarbonylethyl jaminoethyl ] ergolinu ve 120 ml vody a 35 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na 80 °C a pak se nechá přes noc stát při teplotě místnosti. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje a po překrystalování z ethanolu poskytne 4,5 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při
330 °C.
Příklad 2
6-Methyl-8j3- (2,4-dioxo-l-imidazolidinylm.ethyl) ergolin
I: R:=R2=R3=H, R4=CH3, n=l, A=CHRe, Ro=H, R7 = R8 = R5 = H, W = X = O
K teplému roztoku 6 g 8(S-aminomethyl-6-methylergolinu v 90 ml dimethylformamidu se přidá roztok 1,3 ml ethylbromacetátu ve 30 ml dimethylformamidu. Po ukončení reakce se výsledný roztok zahustí odpařením ve vakuu, zbytek se vylije do vody s ledem a extrahuje se chloroformem.
Organická vrstva se odpaří ve vakuu a odparek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu (9:1 objemově) jako elučního činidla. Získá se 3,5 g 6-methyl-8,5-(N-ethoxykarbonylmethylaminomethylaminomethyl) ergolinu (II: Ri = Rz=R3=H, Ri = CHí, n=l, A=CHR6, R·;; H, B-=CO2C2H5), který po překrystalování z diethyletheru taje při 174 až 176 °C.
Na 3,5 g 6-methyl-8/3-(N-ethoxykarbonylmethylaminomethyljergolinu se postupem popsaným v příkladu 1 působí 1,75 g kyanatanu draselného. Ve výtěžku 72 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající nad 300 °C.
Příklad 3
6-Methyl-8i3-[ (lH,3H)-2,4-dioxo-3-methyldihydro-l-pyrimidinylmethyl ] ergolin
I: r1 = r2 = r3 = h, R4 = CH3, n = l,
A = CH2CHRs, R6=H, R5 = CH3, r7 = r8 = H, X = W = 0
Směs 8,5 g 6-methyl-8(3-[N-(2-methoxykarbonylethyl jaminomethyl ] ergolinu připraven postupem popsaným v příkladu lj s 2,95 ml methylisokynátu ve 100 ml pyridinu se 1 hodinu zahřívá na 60 CC. Zbytek po odpaření rozpouštědla poskytne po krystalizaci z methanolu 8,5 g 6-methyl-8j3-[N-(2-methoxykarbonylethyl j -N-methylkarbamoylaminomethyl]ergolinu tajícího při 140 až 142 °C.
Jednohodinovým zahříváním shora připraveného 6-methyl-8/S-[N-(2-methoxykarbonylethyl) -N-methylkarbamoylaminomethyl ] ergolinu ve vakuu na 145 °C se získá 6,5 g sloučeniny uvedené v názvu, která po krystalizaci z methanolu taje při 118 až 120 °C.
Příklad 4
6-Methyl-8/3- (2,4-dioxo-3-methyl-l-imidazolidinylmethyl j ergolin
I: Ri = R2=R3 = H, R4 = CH3, n = l,
A = CHRa, R3 = R7 = R8=H, R5 = CH3,
W = X = Q
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 3 s tím rozdílem, že se namísto 6-methyl-8j3- [ N- (2-methoxykarbonylethyl) arninomethyl] ergolinu použije 6-methyl-8;3- (N-ethoxykarbonylmethylaminomethyl) ergolin (připraven postupem podle příkladu 2). Získá se 6-metihyl-8'jS'-(N-eitihiO'xyka!rbonylmethyl-N-methylkarbamoylaminomethyl)ergolin o teplotě tání 165 až 167 °C.
Jednohodinovým zahříváním 6-methyl-8j3- (N-ethoxykarbonylmethyl-N-methylkarbamoylaminomethylj ergolinu ve vakuu na 140 stupňů Celsia se ve výtěžku 77 % získá sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu při 250 °C.
Příklad 5
6-Methyl-8.S-[(lH,3H)-2i,4-dioxo-3-propyl-dihydro-l-pyrimidinylmethyl ] ergolin
I: Ri~Rs==R3 = H, R4 = CH3, n = l, A='CH2CHR6, Rs = R7 = R8 = H, R5=CH2CH2CH3, x=w = o
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 3 s tím rozdílem, že se namísto methylisokyanátu použije propylisokyanát.
Výtěžek produktu tajícího při 201 až 202 stupních Celsia činí 60 °/o.
Příklad 6
6-Methyl-8jS-[ (1H,3H) -2,4-dioxo-3-isopropyldihydro-l-pyrimidinylmethyl ] ergolin
I: Rí^r^Rs^h, R-í — CHo, n=l,
A —CHzCHRs, Re = R7=R8=H,
R5 = CH(CHs)2, x = w = o
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 3 s tím rozdílem, že se namísto methylisokyanátu použije isopropylkyanát. Po dvouhodinovém záhřevu na 150 °C (namísto jednohodinového záhřevu na 145 °C) se získá ve výtěžku 60 % sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 175 až 177 °C.
P ř í k 1 a d 7
6-Methyl-8jS- (2,4-dioxo-3-propyl-l-imidazolidinylmethyl j ergolin
I: Ri = R2=R3 = H, R4 — CHs, n = l,
A = CHRs, R6=R7 = R8 = H,
R5 = CH2CH4CH3, x=w=o
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 4 s tím rozdílem, že se namísto methylisokyanátu použije propylisokyanát. Ve výtěžku 55 % se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 188 až 190 °C.
Příklád8
6-Methyl'8/3- (2,4-dioxo-3-isopropyl-l-imidazolidinylmethyl) ergolin
I: Ri = R2=Rs=H, Rá=CH3, n = l,
A = CHR6, R6 = R7 = R8 = H,
R5 = CH(CH3)2, x = w = o
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 4 s tím, že se namísto methylisokyanátu použije isopropylisokyanát. Po dvouhodinovém záhřevu ve vakuu na 160 CC (namísto jednohodinového záhřevu na 140 stupňů Celsia] se ve výtěžku 75 % získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 210 až 212 °C.
Příklad 9
6-Mejthyl-8íJ~{2- [ (1I-I,3H) -2,4-díoso-dlihydroi-1-pyrimidinyl j ethyljergolin
I: Ri = R2=R3 = H, R4 = CH3, n = 2,
A = CHzCHR6, R5 = R6 = R7 = R8 = H,
W = X-0
Pracuje se postupem podle příkladu 1 za použití 8f3-aminoethyl-6-methylergolinu namísto 8/?-aminomethyl-6-methylergolinu. Ve výtěžku 74 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 140 až 142 °C.
Příklad 10
6-Methyl-8(S- [ 2- (2,4-dioxo-l-imidazolidinyl j ethyljergolin
I: Ri = R2 = R3 = H, R4-CH3, n = 2,
A = CHRe, Rs —R6 = R7 = R8 = H,
X=W = 0
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 2 za použití 8/3-aminoethyl-6-methylergolinu namísto 8^-aminomethyl-6-methylergolinu. Ve výtěžku 68 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 242 až 244 °C.
Příklad 11
6-Methyl-8;3-[ (lH,3H)-2,4-dioxodihydro-l-pyrimidinyl ] ergolin
I: Ri. = R2 = Rs=H, R4=CH3, n = O,
A = CH2CHR6, Rs = R6 = R7 = R8 = H, x=w=o
Anailogiakým postupem jako v pří· v příkladu 1 se za použití 8/í-amino-6-methylergolinu namísto 8j3-aminomethyl-6-methylorgoliinu získá ve výtěžku 79% sloučenina uvedená v názvu, tající při 312 až 314 °C.
Příklad 12
6-Methyl-8/3- (2,4-dioxo-l-imidazolidinyl )ergolin
I: Ri = R2=R3 = H, R4 = CH3, n = 0,
A = CHR6, Rs = Rs = R7 = Rs = H, x=w=o
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 2 s tím, že se namísto 8(3-aminomethyl-6-methylergolinu použije 8/í-amino-6-methylergolin. Ve výtěžku 80 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 295 až 297 °C.
Příklad 13
1.6- Dimethyl-8j3’-[ (lH,3H)-2,4-dioxodihydro-1-pyrimidinylmethyl ] ergolin
I: R2 = R3 = R5 = R6= R7 = R8= H,
Ri = R4 = CH3, n = l, A=CH2CHRe,
X = W = 0
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití 8/3-aminomethyl-l,6-dimethylergolinu namísto -8/3-aminomethyl-6-methyl ergolinu získá ve výtěžku 75 % sloučenina uvedená v názvu, tající při 314 až 316 CČ. Příklad 14
1.6- Dimethyl-8j3- (2,4-dioxo-l-imidazolidinylmethylj ergolin
I: R2 = R3 = Rs = Re = R7 = Ra = H,
Rí = R4=CH3, n = l, A = CHRe,
X = W = 0
Analogickým postupem jako v příkladu 2 se za použití 8/3-aminomethyl-l,6-dimethylergolinu namísto 8/i-aminomethyl-6-methylergolinu získá ve výtěžku 65 % sloučenina uvedená v názvu, tající při 292 až 294 °C.
Příklad 15
6-Methyl-10-methoxy-8/3- (2,4-dioxo-l-imidazolidinylmethyl j ergolin
I: Ri = R2 = Rs = R6 = R7 = R8 = H,
R3=OCH3, R1-CH3, n = l, A = CHRe, x=w=o
Analogickým postupem jako v příkladu 2 se za použití 8/3-aminomethyl-6-methyl-10-methoxyergolinu namísto 8<3-aminoniethyl-6-methylergolinu získá ve výtěžku 68 % sloučenina uvedená v názvu, tající při 234 až 236 °C.
P ř í k 1 a d 1 6 - ’
6-Methyl-8(3- [ (1H,3H) -2,4-dioxo-l-pyrimidinylmethyl] ergolin
I: Rl = R2= Rj — R5 — Rs — R7 — Ro — H,
R1 = OCH:>, n = l, A = CH = CR6,. :
X = W —O
Pracuje se stejným postupem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se namísto 6-methyl-8/3- [ N- (2 methoxykarbonylethyl jaminomethyl] ergo linu použije , 6-methyl-8/?-{ (2-ethoxykarbonylvinyl)-3-aminomethyl] ergolin. Ve výtěžku 48 % se získá sloučenina uvedená v názvu. tající nad 320 °C.
Příklad 17
6-Motliyl-8,4- f (1H) -2thioxo-4-oxotetrahydro-1 pyrimidinýlmethyl] ergolin -·; . , , : I:: Ri = R2=Rs = R5—R6 = R7—Rfr==Hi Ri = CH.;, n = l, A-DHiCHRe» w=o, x—s
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1 s' tím rozdílem, že se namísto kyanatanu draselného použije thipkyanatan draselný. Ve výtěžku 58 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající nad 300 ÓC.
Příklad 18
6-Methyl-8/3-[ (lH)-2-thioxo-4-oxo-3-methylt eťrahydr o-1-pyrimid inylmethyl J ergolin \ I: Rl = R'i — R3—Rs — R7 = R8 — H,.· .· ·: R4=R5 = ch3, n = i, A=CH2CHR6, w=o, x = s
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se namísto kynatanu draselného použije methylisokyanát. Ve výtěžku 74. °/o se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 266 až 268 °C.
Příklad 19 ·.···.· - .··
6-n-Propyl-8jS-[ (lH)-2-thioxo-4-oxo-3-methyltotrahydro l pyrimidinylmothyll ergolin
I:.Rl = R2=R3 = R6 = R7 = R8 = H, ·
Ri —n—C3H7, R5 = CH3, n==l, A-CHzCHRe, x = s, w=o
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 18 s tím rozdílem, že se namísto 8/3-aminomethyl-6-methylergolinu použije 8/3-aminomethyl·6-n-propylergolin. Získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek činí 63 %.
P ř í k 1 a d 2 0
6-Ally 1-8$[ (1H) -2-thioxo-4-oxo-3-methyltetrahydro-l-pyrimidinylmethyl ] ergolin
I: Ri = R2 = R3=R6 — R7 = R8 = H, R4 —allyl, R3=CHb n—1, A=CH,CHR6, w=o, x=s
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 18 s tím rozdílem, že se namísto 8/3-aminomethyl-6-methylergolinu použije 8/3-aminomethyl-6-allylergolinu. Ve výtěžku 77 % se získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 21
Methyl-8/3-(2-thioxo-4-oxo-3-methyl-l-imidazolldinylmethyl) ergolin
I: Ri = Rž=R3 — Rs —R7 —Rs —H,
R4 = Rs=CH3, n = l, A = CHRe,
W = O, X = S
Pracuje se analogickým postupem jako v· příkladu 2 s tím rozdílem, že se namísto kyanatanu draselného použije methylisothiokyanát. Ve výtěžku 83 % se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 263 až 265 °C. .
Příklad 22
Propyl-8/3: (2-thioxo-4-oxo-3-methyl-l-imidazolidinylmethyl) ergolin
I: Ri = R2=Rs=R6 = R7 = R8=H,
R4 = n-C3H7, Rs = CH3, n = l, A = CHR6,
W = O, X = S
Analogickým postupem jako v příkladu 21 se za použití 8/3-aminomethyl-6-propylergolinu namísto 8(6-aminomethyl-6-methylergolinu získá ve výtěžku 88 % sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 23
6-Ally 1-8j3- (2-thioxo-4-oxo-3-methyl-l-imidazolidinylmethyl) ergolin
I: Rl = R2 —R3 = R6 = R7 = R8 = H,
Ri=allyl, R5-CH3, n=l, A = CHRe,
W = 0,X = S
Analogickým postupem jako v příkladu 2 se za použití 8/3-aminomethyl-6-allylergolinu namísto 8/3-aminomethyl-6-methylergolinu získá ve výtěžku 69 % sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 24
6-Meťhyl-S/3-[ [ 1H,3H )-2-oxo-4-iminodihydro-1-pyrimi, inylmethyl ] ergolin
I: Rl — R2= R5= Rfi = 7= Rři — H, R3 = OCH3, n = l, A = CHRe, X = W = 0
I: Ri = R2 = R3 = R5 = R6 = R7 = Rs = H,
R4=CH3, n=l, A=CH2CHRe,
W = NH, X = O
24S790
Směs 6-methyl-8(6- [ N- (2-kyanethyl jatoinomiethyljeirgoliniu [připraven postupem podle příkladu 1, ale za použití akrylonitrilu namísto methylakrylátu), vodného kyanatanu draselného a 1 N kyseliny chlorovodíkové se 1 hodinu zahřívá na 60 °C. Reakční roztok se neutralizuje 1 N hydroxidem sodným a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu. Ve výtěžku 80 % se získá e-methyl-e^-fN-f 2-kyanethyl )N-karbamoylaminomethyl jergolin o teplotě tání 252 až 254 °C.
Tento produkt poskytne jednohodinovým zahříváním ve vakuu na 150 °C ve 45% výtěžku sloučeninu uvedenou v názvu, o teplotě tání 248 až 250 °C.
Příklad 25
2-Brom-6-methyl-8/3- (2,4-dioxo-l-lmidazolidinylmethyl jergolin
I: Ri = R3 = R5 = Rs = R7 = Rs = H, Rz = Br,
R4 = CH3, n = l, A = CHR6, X = W = O
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že se namísto 8/J-aminomethyl-6-methylergolinu použije 8/3-aminomethyl-2-brom-6-methylergolln.
Ve výtěžku 64 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 279 až 281 °C.
Příklad 26
2,6-Dimethyl-8(S- (2,4-dioxo-l-imidazolidinylmethyl jergolin
I: Rl = R3=R5 = R6 = R7 = Re = H, r2=R4=CH3, n = l, A = CHR6, X = W = 0
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že se namísto 8,d-aminoethyl-6-methylergollnu použije 8/?-aminomethyl-2,6-dimethylergolin. Ve výtěžku 75 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 215 až 217 °C.
Příklad 27
2-Thiomethyl-6-methyl-8/3-(2,4-dioxo-1-imidazolidinylmethyl jergolin
I: Rl=R3=R5 = R6 = R7 = R8 = H, R2 = SCH3,
R4 = CH3, n = l, A = CHR6, X = W = 0
Analogickým postupem jako v příkladu 2 se za použití 8/f-aminomethyl-2-thiomethyl-6-methylergolinu získá ve výtěžku 62 % sloučenina uvedená v názvu, tající při 255 až 257 °C.
Příklad 28
6-n-Propyl-8/3- (2,4-dioxo-l-imidazolidinylmethyl jergolin
I: Ri = R2 = R3=R5-Rj3 = H7=íR8=H,
R4 = n—C3H7, ň=l, A=CHRe, X=W = O
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že se namísto 8j3-aminomethyl-6-methylergolinu použije 8<3-amínomethyl-6-n-propylergolin. Ve výtěžku 80 % se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 168 až 170 °C.
Příklad 29
6-Methyl-8a- (2,4-dioxo-l-imidazolidinylmethyl jergolin
I: Ri = R2*aR3XER5=sRs=R7=Re—H,
R4 = CH3, n = l, A = CHRe, X==W = 0
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, Že še namísto 8jí-aminomethyl-6-methylergoUnu použije 8a-aminomethyl-6-methylergolin. Ve výtěžku 58 % sé získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 199 až 201 °C.
Příklad 30
6-Methyl-8-[ {lH,3H)-2,4-dioxόdihydro-l-pyrimtdinylmethyl ] -8,9-didehydroergolin
I: Rl = R2 = R3=R5 = R63sH, R4 = CH3,
R7 a Rs tvoří vazbu, n = l, A = CH2CHR6, X = W==0
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití 8-aminomethyl-6-methyl-8,9-didehydroergolinu namísto 8^-aminomethyl-6-méthylergolinu získá ve výtěžku 63 % sloučenina uvedená v názvu, tající při 190 až 192 °C.
P ř í k 1 a d 3 1
6-Methyl-8-( 2,4-dioxo-l-imidozolidinylmethyl} -8,9-didehydroergolln
I: Ri = R2==R3 = R5 = R6 = H, Rí = CH3,
R7 a Rs tvoří vazbu, n = l, Á = CHRo, X = W = 0
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že se namísto S/í-aminomethyl-e-methyl-e.G-didehydroergolin. Ve výtěžku 72 % Se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 204 až 206 stupňů Celsia.
Příklad 32
6-Methyl-8j3- [ (1H,3H )-2,4-dioxohydro-l-pyrlmldinylmethýl]-9,10-didehydroergolin
I: Ri = R2=R5 = R6 = R7 = H,
R3 a Re tvoří vazbu,
R4 = CH3, n = l, A = CH2CHR6, X = W = 0
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití 8/3-aminomethyl-6-methyl-9,10-didehydroergolinu namísto 8/3-aminomethyl-6-methylergolinu získá ve výtěžku 77 % sloučenina uvedená v názvu, tající při 290 až 292 °C.
Příklad 33
6-Methy 1-8/3- (2,4-dioxo-l-imidazolidinylmethyl) -9,10-didehydroergolin
I: Ri = R2 = R5 = R6 = R7 = H,
Ro a Ra tvoří vazbu,
Ri=CH3, n=l, A = CHRe, X = W = 0
Analogickým postupem jako v příkladu 2 se za použití 8,6-aminomethyl-6-methyl-9,10didehydroergolinu namísto S/J-aminomethyl-6-methylergolinu získá ve výtěžku 78 % sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 282 až 284 °C.
Claims (1)
- Způsob výroby derivátů ergolinu obecného vzorce I ve kterémRl znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,R2 představuje atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupinu, kyanoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylthioskupinu,R7 a Re znamenají atomy vodíku a R3 představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu, neboR7 znamená atom vodíku a R5 a Rs společně tvoří vazbu, neboR3 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu a R7 a Rs společně tvoří vazbu,Ri představuje uhlovodíkový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku,Rs znamená atom vodíku, uhlovodíkový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,X představuje atom kyslíku, atom síry nebo iminoskupinu,W znamená atom kyslíku nebo iminoskupinu,A představuje zbytek vzorce CHR6, CH2-CHRs nebo CH = CR6, kde Re znamená aYNÁLEZU tom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n je číslo o hodnotě 0, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se ergolinový derivát obecného vzorce II ve kterémRi, R2, Rs, Rá, R7, Re, A a n mají shora uvedený význam, aB představuje kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo karbamoylovou skupinu, kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce IIIX = C = N = R5 (III) ve kterémRs a X mají shora uvedený význam, ve vodě, ethanolu, kyselině octové nebo pyridinu, při teplotě 50 až 100 °C a výsledný meziprodukt se cyklizuje buď ve stejném prostředí, v němž probíhala kondenzace, nebo po izolaci záhřevem ve vakuu 13 až 200 Pa na teplotu 130 až 160 °C, načež se popřípadě získaný produkt převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS849612A CS245799B2 (cs) | 1983-05-27 | 1984-04-26 | Způsob výroby derivátů ergolinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838311679A GB8311679D0 (en) | 1983-04-28 | 1983-04-28 | Ergoline derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS310284A2 CS310284A2 (en) | 1985-09-17 |
| CS245790B2 true CS245790B2 (cs) | 1986-10-16 |
Family
ID=10541870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS843102A CS245790B2 (cs) | 1983-04-28 | 1984-04-26 | Způsob výroby derivátů ergolinu |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59206382A (cs) |
| CS (1) | CS245790B2 (cs) |
| GB (1) | GB8311679D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ207963A (cs) |
| ZA (1) | ZA843165B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2173189B (en) * | 1985-02-21 | 1988-04-27 | Maruko Pharmaceutical Co | Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof |
-
1983
- 1983-04-28 GB GB838311679A patent/GB8311679D0/en active Pending
-
1984
- 1984-04-26 JP JP8304284A patent/JPS59206382A/ja active Granted
- 1984-04-26 CS CS843102A patent/CS245790B2/cs unknown
- 1984-04-26 NZ NZ20796384A patent/NZ207963A/en unknown
- 1984-04-27 ZA ZA843165A patent/ZA843165B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA843165B (en) | 1984-11-28 |
| GB8311679D0 (en) | 1983-06-02 |
| JPS59206382A (ja) | 1984-11-22 |
| NZ207963A (en) | 1987-03-06 |
| CS310284A2 (en) | 1985-09-17 |
| JPS6313996B2 (cs) | 1988-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1910370B1 (en) | A pyridin quinolin substituted pyrrolo [1,2-b] pyrazole monohydrate as tgf-beta inhibitor | |
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| KR100717489B1 (ko) | 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 | |
| KR900008696B1 (ko) | 에르골린 유도체의 제조방법 | |
| NO162073B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologiske aktive heterocykliske forbindelser. | |
| EP0070562B1 (en) | Ergoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2093513C1 (ru) | Производные 9-деазагуанины или их таутомеры и фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать активность пуриннуклеозид фосфорилазы у млекопитающих | |
| NO821266L (no) | Pyrimido(6,1-a)isokinolin-4-on-derivater | |
| CS232000B2 (en) | Manufacturing process of new ergoline derovatives | |
| EP0594000A1 (en) | Substituted (pyridinylamino)-benzisoxazoles and benzoisothiazole a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0328700A1 (en) | 4,7-Dihydropyrazolo(1,5-a)pyrimidine compound and pharmaceutical use thereof | |
| US3985752A (en) | 6-Methyl-8-(substituted) methylergolines | |
| CS245790B2 (cs) | Způsob výroby derivátů ergolinu | |
| CS213380B2 (en) | Method of preparation of 2-azaergolines and 2-aza-8/or9/-ergolenes | |
| JP2744224B2 (ja) | ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法 | |
| EP0277625A2 (en) | Tetrahydropyrido[3',4':4,5]pyrrolo[2,3-c]quinolines, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as hypotensive agents | |
| DK168764B1 (da) | Tetracycliske indolderivater samt fremgangsmåde til fremstilling af sådanne derivater og farmaceutiske præparater indeholdende disse | |
| CS245799B2 (cs) | Způsob výroby derivátů ergolinu | |
| JPH0778062B2 (ja) | Ｄ−ノル−７−エルゴリン誘導体、その製法、薬剤組成物及び使用 | |
| CS236782B2 (en) | Processing of 5 s-(2r-butyl)peptidergotalkaloid | |
| JPH04221386A (ja) | ４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｆ］［１，４］ジアゼピンの新規誘導体、それらの製造方法及びこれらを含有する医薬品組成物 | |
| EP0500319A1 (en) | Oxazinobenzazole compounds | |
| EP0401779A1 (en) | 4,5,5a,6-Tetrahydro-3H-isoxazolo (5,4,3-kl)acridines derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| KR840001286B1 (ko) | 2-이미다졸린 유도체류의 제조방법 | |
| FR2812636A1 (fr) | Nouveaux derives 2-phenyl imidazo[1.2-a]pyrimidin-5-ones et 2-phenyl 2,3-dihydro imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-ones |