CS245790B2

CS245790B2 - Způsob výroby derivátů ergolinu

Info

Publication number: CS245790B2
Application number: CS843102A
Authority: CS
Inventors: Luigi Bernardi; Laura Chiodini; Sergio Mantegani; Daniela Ruggieri; Aldemio Temperilli; Patricia Salvati
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1983-04-28
Filing date: 1984-04-26
Publication date: 1986-10-16
Also published as: CS310284A2; ZA843165B; GB8311679D0; NZ207963A; JPS59206382A; JPS6313996B2

Description

Vynález popisuje způsob výroby derivátů ergolinu obecného vzorce I

ve kterém

Ri znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R2 představuje atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupinu, kyanoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylthioskupinu,

R7 a Re znamenají atomy vodíku a R3 představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu, nebo

R7 znamená atom vodíku a R3 a Re společně tvoří vazbu, nebo

R3 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu a Rz a Rs společně tvoří vazbu,

Rá představuje uhlovodíkový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku,

Rs znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu,

X představuje atom kyslíku, atom síry nebo iminoskupinu,

W znamená atom kyslíku nebo iminoskupinu,

A představuje zbytek vzorce CHRe, CH2— —CHRe nebo CH=CR6, kde R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n je číslo o hodnotě 0, 1 nebo 2.

Vynález zahrnuje rovněž přípravu farmaceuticky upotřebitelných solí těchto derivátů ergolinu.

Výraz „halogen“ ve významu symbolu R2 zahrnuje s výhodou chlor a brom, znamená však rovněž fluor. Uhlovodíkovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolů R< a Rs jsou příslušné alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny a nenasycené skupiny, které mohou obsahovat jak dvojnou tak trojnou vazbu. Jako příklady těchto zbytků lze uvést skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, butylovou, terc.245790 butylovou, isobutylovou. cyklopropylovou, methylcyklopropylovou, vinylovou, allylovou a propargylovou.

Farmaceuticky upotřebitelnými solemi se míní takové soli, které uchovávají bilogickou účinnost a vlastnosti volných bází, a které nejsou biologicky nebo jinak nežádoucí. Tyto soli se tvoří s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná nebo kyselina fosforečná, a s organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina propionové, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina jablečná, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonové, kyselina ethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová a kyselina salicylová.

Symboly Ri R2, R3, R7, Re a Rs představují s výhodou atomy vodíku. R4 znamená výhodně methylovou skupinu a n má hodnotu 1.

S výhodou představují W a X atomy kyslíku a A znamená zbytek -CH2- nebo CH2-CH2-, nejvýhodněji -CH2-.

Předmětem vynálezu je způsob výroby shora popsaných sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se ergolinový derivát obecného vzorce II

ve kterém

Ri, R2, R3, Ri, R7, Rs, A a n mají shora uvedený význam, a

B představuje kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo karbamoylovou skupinu, kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce III

X = C = N = R5 (III) ve kterém

Rs a X mají shora uvedený význam.

Výsledné meziprodukty se pak cyklizací převádějí na shora definované sloučeniny obecného vzorce I.

. Kondenzační reakci je možno provádět v rozpouštědle, jako je voda, ethanol, kyselina octová nebo pyridin, popřípadě za přídavku kyseliny, jako chlorovodíku, při teplotě od 50 do 100 °C.

Cyklizací je možno uskutečnit ve stejném prostředí, v jakém byla provedena kondenzace, nebo ji lze uskutečnit záhřevem izolovaného meziproduktu ve vakuu 13 až 200 Pa na teplotu 130 až 160 °C. Po ukončení reakce je možno surový produkt vyčistit krystalizací nebo chromatografií.

Ergolinové deriváty obecného vzorce II, používané při práci způsobem podle vynálezu jako výchozí látky, jsou buď známé nebo je lze připravit ze známých sloučenin běžnými postupy. Podle jedné z výhodných metod lze sloučeniny obecného vzorce II, v němž A znamená zbytek CH2-CHR3, získat reakcí příslušného primárního aminoderivátu ergolinu s akrylderivátem obecného vzorce

Re

I

CH2 = C—B ve kterém

R6 a B mají shora uvedený význam.

Alternativně je možno sloučeninu obecného vzorce

Re

I

Br(CH2)_m—CH—B ve kterém

R6 a B mají shora uvedený význam a m má hodnotu 0 nebo 1, podrobit reakci s příslušným primárním aminoderivátem ergolinu za vzniku sloučenin obecného vzorce II.

Sloučeniny obecného vzorce III, které se používají jako další výchozí látky při práci způsobem podle vynálezu, jsou známé a lze je vyrobit in sítu reakcí příslušné soli této látky s kyselinou, jako s kyselinou chlorovodíkovou.

Volné bazické formy sloučenin obecného vzorce I je možno běžným způsobem převádět na adiční soli s kyselinami a naopak.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli vykazují farmakologickou účinnost.

Tak například tyto sloučeniny Inhibují sekreci prolaktinu, jak vyplývá z Inhibice implantace oplodněných vajíček v děloze krysích samic pátý den po inseminaci (postup viz E. Fluckiger a spol., Hand. Exp. Pharmac., 49, 615, 1978).

Sloučeniny podle vynálezu a jejich soli jsou zejména účinné jako antihypeirteinzívní prostředky.

Testy anitihypertenzívní účininiosti:

Nepřímá měření systolického krevního tlaku se provádí na skupinách vždy čtyř spontánně hypertcnzívních krys (SHR, Kyo245790 to, Charles River, Itálie) ve stáří 8 až 10 týdnů.

K ustálení tepového tlaku se zvířata 10 až 15 minut ponechají v prostředí o teplotě 36 ^CC, načež se nepřímým způsobem za použití manžety na ocasu pokusného zvířete měří systolický krevní tlak a srdeční frekvence (W + W, BP Recorder, model 8 005). Testované látky se podávají orálně v suspenzi v 5% arabské gumě, a to jednou denně po 4 po sobě následující dny, přičemž měření se provádí před ošetřením a pak první a čtvrtý den testu vždy za 1 a 5 hodin po podání testované látky. Dávky testovaných látek odpovídají dávkám volných bází. Kontrolní zvířata dostávají pouze nosné prostředí (0,2 ml/100 g tělesné hmot.).

Jako standardní srovnávací látky se testují rovněž hydralazin (1 až 5 mg/kg, orálně) a a-methyldopa (30 až 100 mg/kg orálně). Změny systolického krevního tlaku a srdeční frekvence, vyvolané testovanou látkou, se vypočítávají jako odchylky od hodnot zjištěných před ošetřením a uvádějí se vždy jeko průměr hodnot získaných u 4 zvířat.

Výsledky testů anlihyp-erteinzívní účinnosti

V níže uvedených tabulkách 1 a 2 jsou uvedeny výsledky dosažené při aplikaci sloučenin podle vynálezu, spolu s výsledky dosaženými u kontrolních zvířat, jimž bylo podáno pouze nosné prostředí, a s výsledky dosaženými u zvířat, jimž byly podány dvě standardní srovnávací látky, tj. hydralazin a α-methyldopa. U krys ošetřených pouze nosným prostředím zůstávají v průběhu celého pokusu systolický krevní tlak (SKT) a srdeční frekvence (SF) stálé, zatímco všechny testované látky v orálně podaných dávkách od 1 do 20 mg/kg velmi účinně snižují SKT. Tento účinek není provázen reflexním zvýšením SF, naopak bylo pozoraváno mírné snížení SF.

Airfclhypetntieinzíviní účinínioist všech sloučenin nastupuje rychle a zůstává po celou dobu pokusu velmi výrazná. Tyto účinky jsou podobné jak první tak čtvrtý den testu, z čehož vyplývá, že v případě sloučenin podle vynálezu nedochází k tachyfylaxi. Zejména sloučeniny připravené v příkladech 1 a 2 vykazují velmi výraznou a dlouhodobou účinnost bez podstatné změny srdeční frekvence.

Ze srovnání se standardními srovnávacími látkami vyplývá, že sloučeniny z příkladů 3, 5, 7, 9 12, 16, 17 a 21 (testované v dávkách pohybujících se od 1 do 7,5 mg/kg per os) jsou účinnější než hydralazin (1 až 5 miligramů/kilogram per os) a «-methyldopa (30 až 100 mg/kg per os) bez vyvolávání reflexního zvýšení srdeční frekvence, které bylo pozorováno v případě posledně zmíněných standardních látek.

Tabulka 1

Účinek na systolický krevní tlak (SKT)krys (SHR); průměrné odchylky od stavu u neošetřených kontrolních zvířat (skupinypo 4 krysách) sloučenina dávka změny v SKT (Δ Pa) (mg/kg per os) 1. den 4. den

1	2	1 hodina po podání 3	5 hodin po podání 4	1 hodina po podání 5	5 hodin po podání 6
nosné -prostředí	—	+ 333,3	— 999,8	— 853,2	— 666,5
z příkladu 1	20	— 11997,0	— 8 331,3	— 8 331,3	— 6 158,5
z příkladu 2	20	— 7 998,0	— 9 664,3	—11 997,0	— 8 331,5
z příkladu 3	7,5	— 7 331,5	— 7 491,5	— 7 331,5	— 7 158,3
z příkladu 5	7,5	— 6 825,0	— 8 664,5	—10 997,5	— 7 331,5
z příkladu 7	7,5	— 4 998,8	— 3 492,5	— 6 665,0	— 4 225,7
z příkladu 9	1	— 2 666,0	— 3 817,1	— 5 825,3	— 6 998,3
z příkladu 12	15	— 6 665,0	— 4 492,3	— 8 331,3	— 3 159,3
z příkladu 16	20	— 6 825,0	— 7 998,0	—11 330,5	— 9 664,3
z příkladu 17	5	— 5 158,8	— 8 891,2	— 5 558,7	— 5 105,4
z příkladu 21	1	— 3 665,8	— 4159,0	— 9 331,0	— 3 999,0
hydralazin	1 5	— 679,9 — 5 358,7	— 2 092,9 — 2 666,0	— 665,5 — 2 719,4	- 40,0 — 933,1
«-methyldoipa	30 100	— 1386,4 — 1 333,0	— 2 679,4 — 3 385,9	— 1333,0 — 2 692,7	+ 66,7 — 3 332,5

24S790

Tabulka 2

Účinek na srdeční frekvenci ošetřených kontrolních zvířat	(SF) u krys(SHR); průměrné odchylky od stavu u ne(skupiny po 4 krysách) změny v SF (tepy/min)
sloučenina 1	dávka (mg/kg per os) 2
1. den	4. den
1 hodina po podání 3	5 hodin po podání 4	1 hodina po podání 5	5 hodin po podání 6
nosné prostředí	—	— 5,0	+ 12,0	—10,0	—19,0
	20	+ 4,0	—40,0	—33,0	— 8,0
z příkladu 1	20	—20	—10,0	—25,0	- 7,0
z příkladu 2	7,5	—37,0	—20,0	—42,0	—10,0
z příkladu 3	7,5	—60,0	—32,0	—75,0	—28,0
z příkladu 5	7,5	+ 13,0	—35,0	+ 37,0	—20,0
z příkladu 7	1	—28,0	— 8,0	—60,0	—35,0
z příkladu 9
	15	—18,0	—32,0	—35,0	+ 15,0
z příkladu 12	20	— 8,0	+ 17	+ 42,0	—18,0
z příkladu 16	5	—23,0	+17,0	+ 30,0	—27,0
z příkladu 17	1	—13,0	—23,0	+ 15,0	—15,0
z příkladu 21
	1	+ 30,0	+ 35,0	+ 25,0	+ 15,0
hydralazin	5	+ 40,0	+ 45,0	+ 18,0	+ 15,0
a-methyldopa	30	+ 35,0	+ 40,0	+ 45,0	+ 30,0
	100	+ 70,0	+ 40,0	+ 50,0	+ 10,0
Vynález dále popisuje farmaceutické pro-	Příklad 1

středky obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli ve směsi s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich netoxické farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami nebo směsi těchto látek je možno podávat buď parenterálně nebo orálně, s výhodou orál6-Methyl-8/3-[ (1H, 3H)-2,4-dioxodihydro-l-pyrimidinylmethyl ] ergolin

I: Rl — R2 = R3 — R7 “ Re ⁼ H,

R₄=CH}, ,n=l,

A = CH2CHR6, Re = H,

W = X = O, R5 = H.

ně.

Shora použitým výrazem „účinné množství“ se míní takové množství, které poskytuje žádaný stupeň účinnosti bez vyvolání nežádoucích vedlejších účinků. Účinná dávka se zpravidla pohybuje v rozmezí zhruba od 0,001 do 0,5 mg/kg/den, s výhodou od 0,1 do 0,25 mg/kg/den.

Farmaceutické nosiče, které se obvykle používají v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu, mohou být pevné nebo kapalné a obecně se vybírají v závislosti na zamýšleném způsobu podání. Tak například mezi pevné nosiče náležejí laktóza, sacharóza, želatina, agar apod., mezi kapalné nosiče pak voda, sirup, podzemnicový olej, olivový olej apod.

Vybranou sloučeninu a nosič je možno zpracovávat na řadu lékových forem, jako jsou tablety, kapsle, čípky, roztoky, emulze, prášky a sirupy.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu nijak neómezuje.

Směs 5,1 g 8(3-aminomethyl-6-methylergolinu a 1,8 ml miethyl-flikirylátu¹ ve 100 m.l methanolu se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se krystaluje z diethyletheru. Získá se 6 g 6-methyl-8/3- [ N- (2-methoxykarbonylethyl) aminomethyljergolinu (II: Ri = R2=R3 = R7 = R8 = H,

R4 = CHs, n = l, A = CH2—CHRe,

R(j=H, B ^COOCH·,) o teplotě tání 130 až 132 °C.

K roztoku 2,86 g kyanatanu draselného ve 30 ml vody se přidá roztok 6 g 6-methyl-8/3- [ N- (2-methoxykarbonylethyl jaminoethyl ] ergolinu ve 120 ml vody a 35 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na 80 °C a pak se nechá přes noc stát při teplotě místnosti. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje a po překrystalování z ethanolu poskytne 4,5 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při

330 °C.

Příklad 2

6-Methyl-8j3- (2,4-dioxo-l-imidazolidinylm.ethyl) ergolin

I: R:=R2=R3=H, R4=CH3, n=l, A=CHRe, Ro=H, R7 = R8 = R5 = H, W = X = O

K teplému roztoku 6 g 8(S-aminomethyl-6-methylergolinu v 90 ml dimethylformamidu se přidá roztok 1,3 ml ethylbromacetátu ve 30 ml dimethylformamidu. Po ukončení reakce se výsledný roztok zahustí odpařením ve vakuu, zbytek se vylije do vody s ledem a extrahuje se chloroformem.

Organická vrstva se odpaří ve vakuu a odparek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu (9:1 objemově) jako elučního činidla. Získá se 3,5 g 6-methyl-8,5-(N-ethoxykarbonylmethylaminomethylaminomethyl) ergolinu (II: Ri = Rz=R3=H, Ri = CHí, n=l, A=CHR₆, R·;; H, B-=CO₂C₂H₅), který po překrystalování z diethyletheru taje při 174 až 176 °C.

Na 3,5 g 6-methyl-8/3-(N-ethoxykarbonylmethylaminomethyljergolinu se postupem popsaným v příkladu 1 působí 1,75 g kyanatanu draselného. Ve výtěžku 72 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající nad 300 °C.

Příklad 3

6-Methyl-8i3-[ (lH,3H)-2,4-dioxo-3-methyldihydro-l-pyrimidinylmethyl ] ergolin

I: r_{1 =} r₂ = r₃ = h, R4 = CH3, n = l,

A = CH2CHRs, R6=H, R5 = CH3, r₇ = r₈ = H, X = W = 0

Směs 8,5 g 6-methyl-8(3-[N-(2-methoxykarbonylethyl jaminomethyl ] ergolinu připraven postupem popsaným v příkladu lj s 2,95 ml methylisokynátu ve 100 ml pyridinu se 1 hodinu zahřívá na 60 ^CC. Zbytek po odpaření rozpouštědla poskytne po krystalizaci z methanolu 8,5 g 6-methyl-8j3-[N-(2-methoxykarbonylethyl j -N-methylkarbamoylaminomethyl]ergolinu tajícího při 140 až 142 °C.

Jednohodinovým zahříváním shora připraveného 6-methyl-8/S-[N-(2-methoxykarbonylethyl) -N-methylkarbamoylaminomethyl ] ergolinu ve vakuu na 145 °C se získá 6,5 g sloučeniny uvedené v názvu, která po krystalizaci z methanolu taje při 118 až 120 °C.

Příklad 4

6-Methyl-8/3- (2,4-dioxo-3-methyl-l-imidazolidinylmethyl j ergolin

I: Ri = R2=R3 = H, R4 = CH3, n = l,

A = CHRa, R3 = R7 = R8=H, R5 = CH3,

W = X = Q

Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 3 s tím rozdílem, že se namísto 6-methyl-8j3- [ N- (2-methoxykarbonylethyl) arninomethyl] ergolinu použije 6-methyl-8;3- (N-ethoxykarbonylmethylaminomethyl) ergolin (připraven postupem podle příkladu 2). Získá se 6-metihyl-8'jS'-(N-eⁱtihiO'xyka!rbonylmethyl-N-methylkarbamoylaminomethyl)ergolin o teplotě tání 165 až 167 °C.

Jednohodinovým zahříváním 6-methyl-8j3- (N-ethoxykarbonylmethyl-N-methylkarbamoylaminomethylj ergolinu ve vakuu na 140 stupňů Celsia se ve výtěžku 77 % získá sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu při 250 °C.

Příklad 5

6-Methyl-8.S-[(lH,3H)-2i,4-dioxo-3-propyl-dihydro-l-pyrimidinylmethyl ] ergolin

I: Ri~Rs==R3 = H, R4 = CH3, n = l, A='CH2CHR6, Rs = R7 = R8 = H, R5=CH2CH2CH3, x=w = o

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 3 s tím rozdílem, že se namísto methylisokyanátu použije propylisokyanát.

Výtěžek produktu tajícího při 201 až 202 stupních Celsia činí 60 °/o.

Příklad 6

6-Methyl-8jS-[ (1H,3H) -2,4-dioxo-3-isopropyldihydro-l-pyrimidinylmethyl ] ergolin

I: Rí^r^Rs^h, R-í — CHo, n=l,

A —CHzCHRs, Re = R7=R8=H,

R5 = CH(CHs)2, x = w = o

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 3 s tím rozdílem, že se namísto methylisokyanátu použije isopropylkyanát. Po dvouhodinovém záhřevu na 150 °C (namísto jednohodinového záhřevu na 145 °C) se získá ve výtěžku 60 % sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 175 až 177 °C.

P ř í k 1 a d 7

6-Methyl-8jS- (2,4-dioxo-3-propyl-l-imidazolidinylmethyl j ergolin

I: Ri = R₂=R3 = H, R4 — CHs, n = l,

A = CHRs, R6=R7 = R8 = H,

R5 = CH2CH4CH3, x=w=o

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 4 s tím rozdílem, že se namísto methylisokyanátu použije propylisokyanát. Ve výtěžku 55 % se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 188 až 190 °C.

Příklád8

6-Methyl'8/3- (2,4-dioxo-3-isopropyl-l-imidazolidinylmethyl) ergolin

I: Ri = R2=Rs=H, Rá=CH3, n = l,

A = CHR6, R6 = R7 = R8 = H,

R5 = CH(CH3)2, x = w = o

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 4 s tím, že se namísto methylisokyanátu použije isopropylisokyanát. Po dvouhodinovém záhřevu ve vakuu na 160 ^CC (namísto jednohodinového záhřevu na 140 stupňů Celsia] se ve výtěžku 75 % získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 210 až 212 °C.

Příklad 9

6-Mejthyl-8íJ~{2- [ (1I-I,3H) -2,4-díoso-dlihydroi-1-pyrimidinyl j ethyljergolin

I: Ri = R2=R3 = H, R4 = CH3, n = 2,

A = CHzCHR6, R5 = R6 = R7 = R8 = H,

W = X-0

Pracuje se postupem podle příkladu 1 za použití 8f3-aminoethyl-6-methylergolinu namísto 8/?-aminomethyl-6-methylergolinu. Ve výtěžku 74 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 140 až 142 °C.

Příklad 10

6-Methyl-8(S- [ 2- (2,4-dioxo-l-imidazolidinyl j ethyljergolin

I: Ri = R₂ = R₃ = H, R4-CH3, n = 2,

A = CHRe, Rs —R6 = R7 = R8 = H,

X=W = 0

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 2 za použití 8/3-aminoethyl-6-methylergolinu namísto 8^-aminomethyl-6-methylergolinu. Ve výtěžku 68 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 242 až 244 °C.

Příklad 11

6-Methyl-8;3-[ (lH,3H)-2,4-dioxodihydro-l-pyrimidinyl ] ergolin

I: Ri. = R2 = Rs=H, R4=CH3, n = O,

A = CH2CHR6, Rs = R6 = R7 = R8 = H, x=w=o

Anailogiakým postupem jako v pří· v příkladu 1 se za použití 8/í-amino-6-methylergolinu namísto 8j3-aminomethyl-6-methylorgoliinu získá ve výtěžku 79% sloučenina uvedená v názvu, tající při 312 až 314 °C.

Příklad 12

6-Methyl-8/3- (2,4-dioxo-l-imidazolidinyl )ergolin

I: Ri = R₂=R3 = H, R4 = CH3, n = 0,

A = CHR6, Rs = Rs = R7 = Rs = H, x=w=o

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 2 s tím, že se namísto 8(3-aminomethyl-6-methylergolinu použije 8/í-amino-6-methylergolin. Ve výtěžku 80 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 295 až 297 °C.

Příklad 13

1.6- Dimethyl-8j3’-[ (lH,3H)-2,4-dioxodihydro-1-pyrimidinylmethyl ] ergolin

I: R2 = R3 = R5 = R6= R7 = R8= H,

Ri = R₄ = CH3, n = l, A=CH2CHRe,

X = W = 0

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití 8/3-aminomethyl-l,6-dimethylergolinu namísto -8/3-aminomethyl-6-methyl ergolinu získá ve výtěžku 75 % sloučenina uvedená v názvu, tající při 314 až 316 ^CČ. Příklad 14

1.6- Dimethyl-8j3- (2,4-dioxo-l-imidazolidinylmethylj ergolin

I: R2 = R3 = Rs = Re = R7 = Ra = H,

Rí = R4=CH3, n = l, A = CHRe,

X = W = 0

Analogickým postupem jako v příkladu 2 se za použití 8/3-aminomethyl-l,6-dimethylergolinu namísto 8/i-aminomethyl-6-methylergolinu získá ve výtěžku 65 % sloučenina uvedená v názvu, tající při 292 až 294 °C.

Příklad 15

6-Methyl-10-methoxy-8/3- (2,4-dioxo-l-imidazolidinylmethyl j ergolin

I: Ri = R2 = Rs = R6 = R7 = R8 = H,

R3=OCH₃, R1-CH3, n = l, A = CHRe, x=w=o

Analogickým postupem jako v příkladu 2 se za použití 8/3-aminomethyl-6-methyl-10-methoxyergolinu namísto 8<3-aminoniethyl-6-methylergolinu získá ve výtěžku 68 % sloučenina uvedená v názvu, tající při 234 až 236 °C.

P ř í k 1 a d 1 6 - ’

6-Methyl-8(3- [ (1H,3H) -2,4-dioxo-l-pyrimidinylmethyl] ergolin

I: Rl = R2= Rj — R5 — Rs — R7 — Ro — H,

R1 = OCH:>, n = l, A = CH = CR6,. :

X = W —O

Pracuje se stejným postupem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se namísto 6-methyl-8/3- [ N- (2 methoxykarbonylethyl jaminomethyl] ergo linu použije , 6-methyl-8/?-{ (2-ethoxykarbonylvinyl)-3-aminomethyl] ergolin. Ve výtěžku 48 % se získá sloučenina uvedená v názvu. tající nad 320 °C.

Příklad 17

6-Motliyl-8,4- f (1H) -2thioxo-4-oxotetrahydro-1 pyrimidinýlmethyl] ergolin -·_; . , , : I:: Ri = R2=Rs = R5—R6 = R7—Rfr==Hi Ri = CH.;, n = l, A-DHiCHRe» w=o, x—s

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1 s' tím rozdílem, že se namísto kyanatanu draselného použije thipkyanatan draselný. Ve výtěžku 58 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající nad 300 ÓC.

Příklad 18

6-Methyl-8/3-[ (lH)-2-thioxo-4-oxo-3-methylt eťrahydr o-1-pyrimid inylmethyl J ergolin \ I: Rl = R'i — R3—Rs — R7 = R8 — H,.· .· ·: R4=R5 = ch3, n = i, A=CH2CHR6, w=o, x = s

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se namísto kynatanu draselného použije methylisokyanát. Ve výtěžku 74. °/o se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 266 až 268 °C.

Příklad 19 ·.···.· - .··

6-n-Propyl-8jS-[ (lH)-2-thioxo-4-oxo-3-methyltotrahydro l pyrimidinylmothyll ergolin

I:.Rl = R2=R3 = R6 = R7 = R8 = H, ·

Ri —n—C3H7, R5 = CH3, n==l, A-CHzCHRe, x = s, w=o

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 18 s tím rozdílem, že se namísto 8/3-aminomethyl-6-methylergolinu použije 8/3-aminomethyl·6-n-propylergolin. Získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek činí 63 %.

P ř í k 1 a d 2 0

6-Ally 1-8$[ (1H) -2-thioxo-4-oxo-3-methyltetrahydro-l-pyrimidinylmethyl ] ergolin

I: Ri = R2 = R3=R6 — R7 = R8 = H, R4 —allyl, R₃=CH_b n—1, A=CH,CHR₆, w=o, x=s

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 18 s tím rozdílem, že se namísto 8/3-aminomethyl-6-methylergolinu použije 8/3-aminomethyl-6-allylergolinu. Ve výtěžku 77 % se získá sloučenina uvedená v názvu.

Příklad 21

Methyl-8/3-(2-thioxo-4-oxo-3-methyl-l-imidazolldinylmethyl) ergolin

I: Ri = Rž=R3 — Rs —R7 —Rs —H,

R4 = Rs=CH3, n = l, A = CHRe,

W = O, X = S

Pracuje se analogickým postupem jako v· příkladu 2 s tím rozdílem, že se namísto kyanatanu draselného použije methylisothiokyanát. Ve výtěžku 83 % se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 263 až 265 °C. .

Příklad 22

Propyl-8/3: (2-thioxo-4-oxo-3-methyl-l-imidazolidinylmethyl) ergolin

I: Ri = R2=Rs=R6 = R7 = R8=H,

R4 = n-C3H7, Rs = CH3, n = l, A = CHR6,

W = O, X = S

Analogickým postupem jako v příkladu 21 se za použití 8/3-aminomethyl-6-propylergolinu namísto 8₍6-aminomethyl-6-methylergolinu získá ve výtěžku 88 % sloučenina uvedená v názvu.

Příklad 23

6-Ally 1-8j3- (2-thioxo-4-oxo-3-methyl-l-imidazolidinylmethyl) ergolin

I: Rl = R2 —R3 = R6 = R7 = R8 = H,

Ri=allyl, R5-CH3, n=l, A = CHRe,

W = 0,X = S

Analogickým postupem jako v příkladu 2 se za použití 8/3-aminomethyl-6-allylergolinu namísto 8/3-aminomethyl-6-methylergolinu získá ve výtěžku 69 % sloučenina uvedená v názvu.

Příklad 24

6-Meťhyl-S/3-[ [ 1H,3H )-2-oxo-4-iminodihydro-1-pyrimi, inylmethyl ] ergolin

I: Rl — R2⁼ R5⁼ Rfi = 7⁼ Rři — H, R3 = OCH3, n = l, A = CHRe, X = W = 0

I: Ri = R2 = R3 = R5 = R6 = R7 = Rs = H,

R4=CH3, n=l, A=CH2CHRe,

W = NH, X = O

24S790

Směs 6-methyl-8₍6- [ N- (2-kyanethyl jatoinomiethyljeirgoliniu [připraven postupem podle příkladu 1, ale za použití akrylonitrilu namísto methylakrylátu), vodného kyanatanu draselného a 1 N kyseliny chlorovodíkové se 1 hodinu zahřívá na 60 °C. Reakční roztok se neutralizuje 1 N hydroxidem sodným a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu. Ve výtěžku 80 % se získá e-methyl-e^-fN-f 2-kyanethyl )N-karbamoylaminomethyl jergolin o teplotě tání 252 až 254 °C.

Tento produkt poskytne jednohodinovým zahříváním ve vakuu na 150 °C ve 45% výtěžku sloučeninu uvedenou v názvu, o teplotě tání 248 až 250 °C.

Příklad 25

2-Brom-6-methyl-8/3- (2,4-dioxo-l-lmidazolidinylmethyl jergolin

I: Ri = R3 = R5 = Rs = R7 = Rs = H, Rz = Br,

R4 = CH3, n = l, A = CHR6, X = W = O

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že se namísto 8/J-aminomethyl-6-methylergolinu použije 8/3-aminomethyl-2-brom-6-methylergolln.

Ve výtěžku 64 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 279 až 281 °C.

Příklad 26

2,6-Dimethyl-8₍S- (2,4-dioxo-l-imidazolidinylmethyl jergolin

I: Rl = R3=R5 = R6 = R7 = Re = H, r₂=R4=CH3, n = l, A = CHR6, X = W = 0

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že se namísto 8,d-aminoethyl-6-methylergollnu použije 8/?-aminomethyl-2,6-dimethylergolin. Ve výtěžku 75 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 215 až 217 °C.

Příklad 27

2-Thiomethyl-6-methyl-8/3-(2,4-dioxo-1-imidazolidinylmethyl jergolin

I: Rl=R3=R5 = R6 = R7 = R8 = H, R2 = SCH3,

R4 = CH3, n = l, A = CHR₆, X = W = 0

Analogickým postupem jako v příkladu 2 se za použití 8/f-aminomethyl-2-thiomethyl-6-methylergolinu získá ve výtěžku 62 % sloučenina uvedená v názvu, tající při 255 až 257 °C.

Příklad 28

6-n-Propyl-8/3- (2,4-dioxo-l-imidazolidinylmethyl jergolin

I: Ri = R2 = R3=R5-Rj3 = H7=^íR8=H,

R₄ = n—C3H7, ň=l, A=CHRe, X=W = O

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že se namísto 8j3-aminomethyl-6-methylergolinu použije 8<3-amínomethyl-6-n-propylergolin. Ve výtěžku 80 % se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 168 až 170 °C.

Příklad 29

6-Methyl-8a- (2,4-dioxo-l-imidazolidinylmethyl jergolin

I: Ri = R2*^aR3^XER5=sRs=R7=Re—H,

R₄ = CH3, n = l, A = CHRe, X==W = 0

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, Že še namísto 8jí-aminomethyl-6-methylergoUnu použije 8a-aminomethyl-6-methylergolin. Ve výtěžku 58 % sé získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 199 až 201 °C.

Příklad 30

6-Methyl-8-[ {lH,3H)-2,4-dioxόdihydro-l-pyrimtdinylmethyl ] -8,9-didehydroergolin

I: Rl = R2 = R3=R5 = R6^3sH, R4 = CH3,

R7 a Rs tvoří vazbu, n = l, A = CH2CHR6, X = W==0

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití 8-aminomethyl-6-methyl-8,9-didehydroergolinu namísto 8^-aminomethyl-6-méthylergolinu získá ve výtěžku 63 % sloučenina uvedená v názvu, tající při 190 až 192 °C.

P ř í k 1 a d 3 1

6-Methyl-8-( 2,4-dioxo-l-imidozolidinylmethyl} -8,9-didehydroergolln

I: Ri = R2==R3 = R5 = R6 = H, Rí = CH3,

R7 a Rs tvoří vazbu, n = l, Á = CHRo, X = W = 0

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že se namísto S/í-aminomethyl-e-methyl-e.G-didehydroergolin. Ve výtěžku 72 % Se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 204 až 206 stupňů Celsia.

Příklad 32

6-Methyl-8j3- [ (1H,3H )-2,4-dioxohydro-l-pyrlmldinylmethýl]-9,10-didehydroergolin

I: Ri = R₂=R5 = R6 = R7 = H,

R3 a Re tvoří vazbu,

R4 = CH3, n = l, A = CH2CHR6, X = W = 0

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití 8/3-aminomethyl-6-methyl-9,10-didehydroergolinu namísto 8/3-aminomethyl-6-methylergolinu získá ve výtěžku 77 % sloučenina uvedená v názvu, tající při 290 až 292 °C.

Příklad 33

6-Methy 1-8/3- (2,4-dioxo-l-imidazolidinylmethyl) -9,10-didehydroergolin

I: Ri = R2 = R5 = R6 = R7 = H,

Ro a Ra tvoří vazbu,

Ri=CH3, n=l, A = CHRe, X = W = 0

Analogickým postupem jako v příkladu 2 se za použití 8,6-aminomethyl-6-methyl-9,10didehydroergolinu namísto S/J-aminomethyl-6-methylergolinu získá ve výtěžku 78 % sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 282 až 284 °C.

Claims

Způsob výroby derivátů ergolinu obecného vzorce I ve kterém

Rl znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R2 představuje atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupinu, kyanoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylthioskupinu,

R7 a Re znamenají atomy vodíku a R3 představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu, nebo

R7 znamená atom vodíku a R5 a Rs společně tvoří vazbu, nebo

R3 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu a R7 a Rs společně tvoří vazbu,

Ri představuje uhlovodíkový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku,

Rs znamená atom vodíku, uhlovodíkový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

X představuje atom kyslíku, atom síry nebo iminoskupinu,

W znamená atom kyslíku nebo iminoskupinu,

A představuje zbytek vzorce CHR6, CH2-CHRs nebo CH = CR6, kde Re znamená aYNÁLEZU tom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n je číslo o hodnotě 0, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se ergolinový derivát obecného vzorce II ve kterém

Ri, R2, Rs, Rá, R7, Re, A a n mají shora uvedený význam, a

B představuje kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo karbamoylovou skupinu, kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce III

X = C = N = R5 (III) ve kterém

Rs a X mají shora uvedený význam, ve vodě, ethanolu, kyselině octové nebo pyridinu, při teplotě 50 až 100 °C a výsledný meziprodukt se cyklizuje buď ve stejném prostředí, v němž probíhala kondenzace, nebo po izolaci záhřevem ve vakuu 13 až 200 Pa na teplotu 130 až 160 °C, načež se popřípadě získaný produkt převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.