CZ20012640A3

CZ20012640A3 - Způsob přípravy alkylmerkaptomethylergolinových derivátů

Info

Publication number: CZ20012640A3
Application number: CZ20012640A
Authority: CZ
Inventors: Alberto Mangia; Paride Grisenti
Original assignee: Poli Industria Chimica Spa
Priority date: 1999-01-27
Filing date: 1999-12-31
Publication date: 2002-02-13
Also published as: SK286599B6; ATE386032T1; DE69938153D1; ITMI990146A1; JP2002535403A; IT1307934B1; JP4593789B2; IL141920A0; IL141920A; SK10402001A3; EP1147106A1; CZ300684B6; EP1147106B1; US6395901B1; WO2000044748A1

Description

Způsob přípravy alkyl-merkapto-methylergolinových derivátů

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká přípravy farmaceuticky aktivních substancí, konkrétně přípravy léků aktivních v léčbě Parkinsonovi nemoci.

Dosavadní stav techniky

Alkaloidy s ergolinovou strukturou mají široké spektrum biologických účinků, mezi které patří jak periferní účinky (vasokonstrikční a kontraktilní efekt na hladké svalstvo dělohy), tak účinky na centrální nervový systém (různá místa účinku jsou lokalizována ve vasomotorických centrech a srdečních inhibiční centrech v medulla oblongata a v sympatických strukturách v diencephalonu).

Některé z těchto alkaloidů, jako je ergotamin, ergometrin, ergosin, ergocrystin a ergokryptin, jsou zcela přirozené, protože mohou být izolovány z houby Claviceps purpurea. Tato houba patří do třídy Ascomycetes, která infikuje mnoho obilnin, jako je žito, ječmen a pšenice; její sclerotium obsahuje vysoké procento (0,5-0,8% hmotnostních) alkaloidů s ergolinovou strukturou, které jsou odpovědné za známé toxické vlastnosti. Další sloučeniny mají semi-syntetický charakter a jsou připraveny chemickou modifikací přirozených alkaloidů s ergolinovou strukturou. Z těchto semi-syntetických derivátů je významný bromokryptin (CAS 25614-03-3), lysurid (CAS 18016-803) a pergolid (obr. 1), což je (8)-8-[ (methylthio) )methyl]-6propylergolin (CAS 66104-22-1); tato poslední uvedená sloučenina je semi-syntetický ergolin používaný v terapii Parkinsonovi nemoci.

• * · * * · · • · · fr ·· · ♦ ··· • a · · « · · • 9 9 · · · · •9 ·9· 999 ♦<· 9« ·

Způsob syntézy a přečištění této molekuly je popsán v US patentech US 4166182 a US 5463060; tyto patenty popisují způsoby syntézy, které nejsou - podle samotných autorů - zcela uspokojivé v několika ohledech, nečistoty vznikající během způsobů syntézy popsaných v US 4166182 a US 5463060 je obtížné odstranit bez významného snížení výtěžku (J. Kennedy et al., Org. Process Res. Dev. (1997) 1(1): 68-71); dále, proces popsaný v US 4166182 má nízký výtěžek a dlouhou reakční dobu (J.W. Misner et al., Book of Abstract, 210. ACS National meeting, Chicago, IL, August 20-24 (1995). Vydavatel: America n Chemical Society, Washington, D.C.).

Konkrétně, US 4166182 popisuje syntézu pergolid-mesylatu s výtěžkem 22% z D-8-methoxykarbonylergolinu. Syntetické stupně a stupně chromatografického přečištění činí proces značně komplikovaným; základní pergolid, získaný s 38% výtěžkem z D8-methoxykarbonylergolinu, také vyžaduje přečištění vysolením za použití kyseliny methansulfonové.

US 5436060 popisuje syntézu základního pergolidu z 8,9dihydroelymoklavinu s 90,8% výtěžkem a s titrem 94,1%. 8,9dihydroelymoklavin (CAS 18051-16-6) je, nicméně, semisyntetický derivát alkaloidu, který není snadno dostupný, protože je získán z kyseliny lysergové pomocí mnoha stupňů syntézy (viz například HU 89-3223 890627; R.Voight et al., *« * · · ·» ··«· ·· · · ·<« • · · · 9 « « • · · · · · · tt · ♦ » » » · ♦ #« »» a

Pharmazie (1973), 2; S. Miroslav et al., Collect. Czech. Chem. Commun. (1968), 33(2): 577-82); syntetické kroky nutné pro provedení výše uvedené konverze jsou také velmi obtížné, protože vyžadují, mimo jiné, stereoselektivní hydrogenaci dvojné vazby v pozici 9,10 a redukci 8-karboxylové funkce na alkoholovou funkci (po konverzi na methylester) .

předmětem předkládaného vynálezu je proto alternativní způsob pro produkci pergolidu, který má vyšší výtěžnost a dosahuje vyšší čistoty než způsob podle US 4166482 a který využívá výchozích sloučenin, které jsou snadněji dostupné než

8,9-dihydroelymoklavin.

Podstata vynálezu

Léky aktivní při léčbě Parkinsonovi nemoci, které mohou být připraveny způsobem podle předkládaného vynálezu, obsahují sloučeniny obecného vzorce VI:

kde R4 znamená, nezávisle, lineární, rozvětvený nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený Ci-ealkylový radikál, jako jsou například radikály methylu, ethylu, propylu, butylu, isobutylu, terč.butylu, pentylu, cyklopentylu, hexylu, cyklohexylu a oktylu; výhodnou sloučeninou je, bez omezení, pergolid (R₄ = CH3) .

Způsob syntézy sloučenin podle předkládaného vynálezu využívá jako výchozího materiálu sloučeniny vzorce I uvedené dále, kde Ri znamená lineární, rozvětvený nebo cyklický,

9* · · 4 ** · • · · · ·· *· ύ ·«« *·« 9 9 * *. » • · · · · ·«<* ·* ·«» »·· »·· ·· ·» nasycený nebo nenasycený Ci-ealkylový zbytek, jako například methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, terč.butyl, pentyl, cyklopentyl, hexyl, cyklohexyl a oktyl, nejvýhodněji methyl, nebo dobře známého a snadno dostupného D-8-methoxykarbonylergolinu (CAS 30341-92-5).

V tomto procesu reagují sloučeniny vzorce I s 3-halogena/nebo 2-halogen-propionylchloridem v aprotickém organickém rozpouštědle za přítomnosti vhodného akceptoru protonů. Rozpouštědla, která mohou být použita v tomto stupni, jsou výhodně vybrána ze skupiny zahrnující aceton, methylethylketon, tetrahydrofuran a dímethylformamid; akceptor protonů je výhodně vybrán ze skupiny zahrnující triethylamin, pyridin a iutidin. Jak akceptor protonů, tak 3-halogen- a/nebo 2-halogen-propionylchlorid jsou výhodně použity v ekvimolárních množstvích vzhledem ke sloučenině vzorce I.

Takto získaná sloučenina nebo směs sloučenin vzorce Ha a lib potom reaguje s borohydridem vápenatým v množství přibližně 5 až 9 molů/mol substrátu v tetrahydrofuranu. Tetrahydrofuran se výhodně použije v množství 2 až 8 ml/g substrátu; volitelně může být použit ve směsi s protickými organickými rozpouštědly, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol, nebo • »

......

· · · · « ·· ··· «·· ··· s jejich vodnými-alkoholovými roztoky. Reakce se provede při teplotách od 10 do 65 °C, výhodně při 60 °C.

Takto připravená sloučeniny III potom reaguje v aprotickém organickém rozpouštědle s alkylsulfonylchloridem za přítomnosti akceptoru protonu při teplotě od 10 do 30 °C; akceptory protonů jsou výhodně vybrány ze skupiny zahrnující pyridin, triethylamin, lutidin; alkylsulfonylchloridy jsou výhodně vybrány ze skupiny zahrnující methansulfonylchlorid, ethansulfonylchlorid a p-toluensulfonylchlorid. Akceptor protonů a aikylsulfonylchlorid se výhodně použijí v množství 20 až 30 a 1,2 až 3 moly/mol substrátu, v příslušném pořadí.

Takto připravená sloučenina IV potom reaguje v aprotickém organickém rozpouštědle se sloučeninou obecného vzorce R₄SX, kde R₄ je lineární, rozvětvený nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený Ci-salkylový zbytek, výhodně methyl, a X je alkalický kov, výhodně sodík. Sloučenina R₄SX se výhodně použije v množství rovném 4-8 ekvivalentům substrátu; apolární organické rozpouštělo je výhodně dimethylformamid; reakce se výhodně provede při teplotách 90 až 100 °C.

Nakonec se takto získaná sloučenina V přemění na požadovanou cílovou sloučeninu reakcí s redukčním činidlem v aprotickém rozpouštědle při teplotě od 25 do 45 °C. Redukční činidlo použité v tomto kroku je výhodně vybráno ze skupiny zahrnující hydrid lithno-hlinitý a dihydrido-bis(2methoxyethoxy)hlinitan sodný, aprotické organické rozpouštědlo použité v tomto kroku je výhodně vybráno ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran, dioxan a toluen.

Nový způsob podle předkládaného vynálezu je popsán v následujících reakčních schématech 1, 2 a 3.

kde Ri znamená lineární, rozvětvený nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený Ci-ealkyl, jako například methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, terč.butyl, pentyl, cyklopentyl, hexyl, cyklohexyl a oktyl, výhodně methyl; R2 je halogen (Cl, I, Br), výhodně chlor (Cl), X znamená jod nebo sloučeninu obecného vzorce R5SO3, kde R5 znamená methyl, ethyl nebo ptolyl, výhodně methyl; R₄ znamená lineární, rozvětvený nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený Ci-salkyl, jako například methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, pentyl, cyklopentyl, hexyl, cyklohexyl, výhodně methyl.

Schéma 2

kde Ri, R2, R₄ a X jsou stejné, jak byly definovány výše.

• · · » · ·

kde Ri, R₄ a X jsou stejné, jak byly definovány výše.

Nové meziprodukty vzorců II, III, IV a V, které jsou uvedeny jednotlivě pro přehlednost, tvoři další aspekt předkládaného vynálezu

Ή :00Rj *3

R₂ kde R2 a R3 mohou být halogen (Cl, I, Br) a vodík (H), v příslušném pořadí; alternativně mohou být R a R3 navázané na sebe za vzniku dvojné vazby; a Ri znamená lineární, rozvětvený nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený Ci-ealkyl, jako například methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, pentyl, cyklopentyl, hexyl, cyklohexyl a oktyl; výhodnými molekulami jsou sloučeniny Ha (R3 = H; R2 = Cl; Ri = CH3) a lib (R3 a R2 navázané na sebe za vzniku dvojné vazby; Ri = CH3) .

kde X znamená halogen nebo sloučeninu obecného vzorce R5SO3-, kde R5 znamená methyl, ethyl nebo p-tolyl; výhodnou molekulou je sloučenina IVa (X = CH3SO3-) .

kde R4 znamená, nezávisle, lineární, rozvětvený nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený Ci-salkyl, jako například methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, pentyl, cyklopentyl, hexyl, cyklohexyl; výhodnými molekulami jsou sloučeniny Va (R₄ = CH3) .

Podrobný popis vynálezu

Pro dosaženi kvantitativní konverze 8-methoxykarbonylergolinu na meziprodukt III se testovala série acylačních činidel, jako jsou 3-halogen- a 2-halogen-propionylchloridy. Testovanými halogenovými deriváty byly chlorové, jodové a bromové deriváty.

Jak je odborníkům v oboru dobře známo, přítomnost skupin přijímajících elektrony (jako je chlor, brom nebo jod) v alfa nebo beta pozici chloridu kyseliny zvyšuje aktivitu této sloučeniny v acylačních reakcích.

Během výzkumu, který vedl k předkládanému vynálezu, jsme doufali, že objevíme - pomocí testování redukčních činidel činidlo s vysokou chemoselektivitou k meziproduktu, který je derivátem chloru, vzorce II (R2 = halogen, R3 = H nebo R2 = H, R3 = halogen). Redukční činidlo mělo nahradit halogen v alfa (nebo beta) pozici acylamidové skupiny atomem vodíku a mělo redukovat methoxykarbonylovou funkci v 8 pozici na alkoholovou funkci bez redukce amidové skupiny v pozici 6.

Experimentálně jsme zjistili, že při použití ekvimolárního množství 3-chlorpropionylchloridu za přítomnosti akceptoru protonu v roztoku acetonu za míšení při teplotě místnosti se z D-8-methoxykarbonylergolinu získá, kromě požadované sloučeniny (D-6-(3^ř- chlorpropionyl)-8-methoxykarbonylergolin; sloučenina Ha), vedlejší produkt, který se potom identifikoval jako (D6-(akryloyl)-8-methoxykarbonylergolin (sloučenina lib). Přítomnost tohoto vedlejšího produktu lib se zprvu považovala za kritický faktor pro průmyslovou aplikaci procesu, protože • · ιι *· · · · ··· ··· nic nebylo známo o možném vlivu tohoto vedlejšího produktu na následující stupně syntézy, i když bylo možno přítomnost sloučeniny lib ovlivnit změnou experimentálních podmínek (pomalým přidávání acylačního činidla, nízkými teplotami, nízkými koncentracemi činidel).

Překvapivě, testování mnoha redukčních činidel za různých experimentálních podmínek provedené na směsi tvořené z 50% sloučeninou lib a sloučeninou Ha prokázalo nejen to, že borohydrid vápenatý v tetrahydrofuranu má požadovanou chemoselektivitu (odstranění chloru v pozici 3 a redukce 8methoxykarbonylové skupiny bez redukce amidu v pozici 6), ale také to, že sloučenina lib byla přeměněna na požadovanou sloučeninu vzorce III.

Překvapivá reaktivita dvojné vazby sloučeniny lib s borohydridem vápenatým v tetrahydrofuranu dává možnost, která nebyla dříve známá z literatury, použití reakční směsi získané přímo z acylační reakce D-8-methoxakarbonylergolinu bez přečištění přímo v následujícím reakčním stupni.

Tak jsme získali reakcí směsi D-8-methoxakarbonylergolinu v aprotickém rozpouštědle, v koncentracích v rozmezí od 8 do 18% hmot./obj., za míšení při teplotě místnosti, s ekvimolárním množstvím vhodného akceptoru protonů a jedním ekvivalentem 3-halogen- nebo 2-halogen-propionylchloridu, po dobu od 30 minut do 2 hodin, po naředění vodou a filtraci, směs, která byla přibližně z 50% tvořena sloučeninou Ha a sloučeninou lib.

Aprotická rozpouštědla, která mohou být použita v tomto stupni, jsou výhodně vybrána ze skupiny zahrnující aceton, methylethylketon, tetrahydrofuran a dimethylformamid, výhodně se použije aceton; akceptory protonů, které mohou být použity, jsou výhodně vybrány ze skupiny zahrnující triethylamin, pyridin a lutidin, výhodně se použije triethylamin.

Směs sloučeniny Ha a sloučeniny lib se disperguje v tetrahydrofuranu s borohydridem sodným {od 5 do 9 molů na mol substrátu) a takto získaná suspenze se přidá, při teplotě od 0 do +15 °C a za důkladného míšení, do roztoku tetrahydrofuranu nebo do alkoholového roztoku (methanolového, ethanolového nebo isopropanolového) nebo do vodnéhoalkoholového roztoku obsahujícího chlorid vápenatý (od 1,5 do 2 molů na mol borohydridu sodného). Po ukončení adice se teplota zvýší na 60 °C a reakční směs se mísí po dobu od 20 minut do 60 minut. Takto získaná sloučenina III se vysráží z reakční směsi (po okyselení reakční směsi, odpaření organické fáze a zpracování vodným roztokem uhličitanu) a získá se filtrací.

Alternativně může být borohydrid vápenatý, místo produkce in šitu, použit v komerčně dostupné formě (například jako bis-THF komplex).

Na základě získaných dat může být sloučenina III připravena podle schématu 1 s celkovým výtěžkem 81% z D-8-methoxykarbonylergolinu.

Ze získaných výsledků je jasné, že pro syntézu sloučeniny vzorce III je stejně výhodné provedení acylace sloučeniny I přímo akryloylchloridem (schéma 3) nebo použití meziproduktu Ha s vysokým stupněm chemické čistoty (který je možno získat acylací sloučeniny I chlorpropionylchloridem při nízké teplotě (0-5 °C) a vysokém ředění (0,05-0,2 molárním); schéma 2) a redukcí meziproduktu lib nebo Ila tak, aby byl v dalším stupni získán borohydrid vápenatý. Experimentální ověření těchto dvou variant potvrdilo celkový zisk sloučeniny III ze sloučeniny I stejný jako reakcí podle schématu 1, což potvrdilo jejich použitelnost jako alternativ pro získání sloučenin vzorce III.

Sloučenina III potom reagovala, v roztoku s akceptorem protonů, s alkylsulfonylchloridem za míšení při teplotě místnosti po dobu v rozmezí od 1 do 2 hodin, za zisku sloučeniny IV (X=RsSC>3; kde Rs znamená methyl, ethyl nebo ptolyl, s výtěžkem 88-95%.

Akceptory protonů jsou výhodně vybrány ze skupiny zahrnující pyridin, triethylamín, lutidin, výhodně se použije pyridin. Alkylsulfonylchloridy jsou výhodně vybrány ze skupiny zahrnující methansulfonylchlorid, ethansulfonylchlorid a ptoluensulfonylchlorid, výhodně se použije methansulfonylchlorid.

Sloučenina IVa potom reaguje se 4 až 8 ekvivalenty alkylmerkaptidu sodného (sloučeniny obecného vzorce R₄SNa; kde R₄ znamená, nezávisle, lineární, rozvětvený nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený Ci-salkylový zbytek) v dimethylformamidu za míšení při teplotě 90-100 °C po dobu 2-5 hodin za zisku sloučeniny V s výtěžkem 90-95% a HPLC titrem 97%.

Pokud je R₄ skupina alkylmerkaptidu alkylový radikál větší než methyl nebo ethyl, může být předtím sloučenina IVa (X = R5SO3; kde Rs znamená methyl, ethyl nebo p-tolyl) konvertována na halogenovaný derivát IVb (výhodně X = I), aby se usnadnila nukleofilní substituce. Poslední stupeň se provede v acetonovém roztoku za míšení při teplotě zpětného toku za přítomnosti jodidu lithia za zisku sloučeniny IVb v kvantitativním výtěžku.

Sloučenina V se přemění na konečnou sloučeninu VI reakcí s heterogenní směsí sloučeniny V v aprotickém rozpouštědla s redukčním činidlem při teplotě 20-45 °C během 2-6 hodin. Redukčními činidly, které mohou být použity v tomto stupni, jsou hydrid lithno-hlinitý a dihydrido-bis(2-methoxyethoxy)hlinitan sodný; výhodným redukčním činidlem je dihydridobis (2-methoxyethoxy) hlínitan sodný. Aprotickými rozpouštědly, které mohu být použity v tomto stupni, jsou tetrahydrofuran, dioxan a toluen; výhodným rozpouštědlem je toluen. Výtěžek tohoto stupně je 80-99%.

Fyzikálně-chemické charakteristiky získané sloučeniny VI (R₄= CH3) jsou v dobrém souladu s daty uvedenými pro tuto sloučeninu v literatuře; HPLC Čistota je 96%.

Vysoký stupeň čistoty získané pergolidové baze (HPLC titr 96% pro surový reakční materiál), vysoký celkový výtěžek procesu (66%) za použití D-8-methoxykarbonylergolinu jako výchozího materiálu, a snadná dostupnost primárního výchozího materiálu činí tento proces srovnatelným s procesy známými v oboru.

Může být připraveno několik solí sloučeniny VI (pergolidu), včetně adiční solí s anorganickými kyselinami a solí odvozených z netoxických organických solí. Příprava výše uvedených solí, a zejména methansulfonatu (mesylatu), může být provedena podle známých postupů uvedených v literatuře, stejně jako v US 4166182 a EP 0003667, které jsou zde uvedeny jako odkazy.

« v

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava D-6-n-propionyi-8-hydroxymethylergolinu (sloučeniny III) podle rakčního schématu 1

Směs D-8-methoxykarbonylergolinu (sloučeniny 1) (10,8 g;

0,04 mol) se zahřívá za důkladného míšení v acetonu (100 ml) při teplotě 40°C po dobu 30 minut a potom při teplotě 55°C po dobu dalších 30 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá triethylamin (0,04 mol). Po několika minutách se po kapkách přidá roztok 3-chlorpropionylchloridu (5,08 g; 3,84 ml; 0,04 mol) v acetonu (5 ml), za udržování reakční teploty v rozmezí 20 až 25°C. Po dokončení adice se reakční směs mísí při teplotě místnosti po dobu 30 minut, potom se vnese do vody (150 ml) a takto získaná suspenze se mísí po dobu 30 minut. Po této době se vysrážený pevný materiál odebere filtrací, promyje se vodou (100 ml) a suší se přes noc ve vakuu při teplotě 60°C za zisku 12,8 g 6/4 směsi sloučeniny Ha a sloučeniny lib.

Pro analýzu mohou být sloučeniny Ha a lib izolovány chromatografií na silikagelu eluované směsí dichlormethan/methanol = 9/1.

D-6-(3'-chlorpropionyl)-8-methoxykarbonylergolin (sloučenina Ha) : TLORf: 0,72 (eluens: dichloromethan/methanol = 9/1) ^XH-NMR (60 MHz, DMSO-d6) dává diagnostické signály (ppm): 0,50-1,50 (m); 2,10-2,90 (m); 3,30 (s); 2,90-4,00 (m) ; 6,306,75 (m, 4H, aromatický).

• ·

Prvková analýza: vypočtena pro C19H21N2O3CI teoreticky C: 63,24%; H:5,87%; N:7,76%; 0:13,30%; Cl:9,83%. Zjištěno: C:63,29%; H:5,84%; N:7,67%; Cl:9,88%

D-6-(akryloyl)-8-methoxykarbonylergolin (sloučenina lib): TLC=Rf: 0,61 (eluens dichlormethan/methanol = 9/1)

MS(EI)-M⁺: m/e=324 ¹H-NMR (60 MHz, DMSO-de) dává diagnostické signály (ppm): 2,15-2,40 (m, 3H) ; 2,40-3,20 (m, 3H) ; 3,25 (s, 3H, CO2CH3) ; 3,60-3,70 (m, 3H); 5,35-5, 70 (m, 2H, CH₂=CH); 6,15 (m, 1H, CH2=CH); 6,30-7,15 (m, 4H, aromatický); 9,25-9,50 (sb, 1H, NH) .

Prvková analýza: vypočtena pro C19H20N2O3 teoreticky: C:70,35%; H:6,21%; N:8,64%; 0:14,80%.

zjištěno 0:70,31 %; H:6,26%; N:8, 73%.

Směs sloučenin Ila a lib (1 g), které se získají přímo z předešlé reakce, se disperguje v tetrahydrofuranu (4 ml) se borohydridem sodným (870 mg). Takto získaná suspenze se přidá, za důkladného míšení při teplotě 10°C, do roztoku tvořeného chloridem vápenatým (14,5 mmol) v ethanolu (16 ml). Po dokončení adice se teplota reakční směsi pomalu zvýší na 60°C a směs se mísí při této teplotě po dobu 30 minut. Po této době se reakční směs zahustí ve vakuu a takto získaný zbytek se okyselí 2N HCI; takto získaná suspenze se mísí po dobu 1,5 hodiny při teplotě okolí a sraženina se odebere filtrací. Získaná pevná substance se resuspenduje v methanolu (8 ml) ; heterogenní směs se zahřeje na teplotu zpětného toku a udržuje se při této teplotě po dobu 10 minut. Po ochlazení suspenze na 15°C se za důkladného míšení přidá 10% (15 ml) roztok uhličitanu draselného. Takto získaný krystalický pevný materiál se odebere filtrací, promyje se větším množstvím vody a suší se ve vakuu při teplotě 60°C za zisku 965 mg sloučeniny III (81% celkový výtěžek ze sloučeniny I).

TLC-Rt: 0,55 (eluens dichlormethan/methanol = 9/1)

Teplota tání: 214-216°C

MS (El) M⁺: m/e=298 ¹H-NMR (60 MHz, DMSO-de) dává diagnostické signály- (ppm): 0,85-1,25 (t, 3H, CH3CH₂C=O); 2,15-2,80 (m) ; 2,85-4,00 (m) ; 4,55-4,85 (sb, 1H, O-H); 6,35-7,05 (m, 4H, aromatický); 10,2510,50 (sb, 1H, N-H).

Příklad 2

Příprava D-6-(propionyl)-8-mesyloxymethylergolinu (sloučeniny IVa)

Methansulfonylchlorid (0,962 g) se pomalu přidá do roztoku sloučeniny III (0,984 g) a pyridiny (5,900 g), za důkladného míšení a udržování reakční teploty mezi 15 a 20°C. Po dokončení adice se reakční směs mísí při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a potom se zpracuje 10% vodným roztokem uhličitanu draselného (15 ml) a míšení pokračuje do získání krystalického pevného materiálu, který se odebere filtrací, promyje se velkým množstvím vody a suší se ve vakuu při teplotě 60°C za zisku 1,091 g sloučeniny IV (88% výtěžek).

HPLC (kolona: LICHROCART 125x4 mm naplněná LICHROSPHER RP-18, m; mobilní fáze: 60% pufr 20 mM K₂HPO₄ s pH 6,5 upraveným H3PO4 (85%) a 10 mM triethylamin; 40% acetonitril; průtok 1,2 ml/minutu): retenční čas 4'266.

Prvková analýza: vypočtena pro C19H24N2O4S:

teoreticky C:60,62%; H:6,43%; N:7,44%; 0: 17,00%; S:8,52% zjištěno C:60,66%; H:6,49%; N:7,45%; S:8,48%

Příklad 3

Příprava D-6-(propionyl)-8-methylthiomethylergolinu (sloučeniny V) • · • · ip ·····»,

ΙΟ « · · · · • · ··· · · · · · ·

Sloučenina IV (1,091 g) se suspenduje v bezvodém dimethylformamidu (6,825 g) a získaná reakční směs se zahřívá (60-80°C) az míšení do zisku homogenního roztoku. Po ochlazení na teplotu místnosti se rychle za míšení přidá 20% roztok methylmerkaptidu sodného (5,250 g) v methanolu. Po 1 hodině se reakční směs pomalu zahřívá do dosažení teploty 90-95°C za oddestilování veškerého methanolu. Reakční směs se potom dále zahřívá za důkladného míšení po dobu 4 hodin. Reakční směs se ochladí na 1O°C a za míšení se přidá 7,5 ml vody. Vysrážený materiál se odebere filtrací, promyje se vodou a suší se ve vakuu při teplotě 60°C za zisku 0,905 g sloučeniny V (95% výtěžek).

TLC=Rf:0,81 (eluens dichlormethan/methanol = 9/1)

HPLC (stejné podmínky jako v příkladu 2) = retenční čas: 11Ό70

Teplota tání: 268°C (rozklad)

Prvková analýza: vypočtena pro C19H24N2OS teoreticky C:69,48%; H:7,36%; N:8,53%; 0:4,87%; S:9,76% zjištěno C:69,51%; H:7,31%; N:8,48%;S:9,78%.

Příklad 4

Příprava D-6-n-propyl-8-methylthiomethylergolinu (sloučeniny VI)

4,0 g 70% roztoku dihydridro-bis(2-methoxyethoxy)hlinitanu v toluenu se pomalu přidá do suspenze sloučeniny V (0,905 g) v toluenu (13,8 ml) za míšení při teplotě místnosti. Po dokončení adice se reakční směs mísí po dobu 1 hodiny a potom se zahřeje na teplotu 45 °C; tato teplota se udržuje po dobu 4 hodin. Na konci této doby se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a okyselí se 5% HCI (25 ml). Dvojfázová směs se destiluje ve vakuu, dokud nedojde k eliminaci organické fáze; zbývající vodná suspenze se přefiltruje ve vakuu a získaný pevný materiál se promyje vodou. Takto získaný surová materiál • · • · se resuspenduje v methanolu (6 ml) a takto získaná suspenze se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 30 minut, ochladí se na teplotu místnosti a zpracuje se 10% vodným roztokem uhličitanu draselného (12 ml) za důkladného míšení. Po 2 hodinách míšení při teplotě místnosti se suspenze přefiltruje a získaný pevný materiál se promyje vodou a suší se ve vakuu při teplotě 60°C za zisku 0,826 g sloučeniny VI (95% výtěžek).

Fyzikálně-chemické charakteristiky získaného materiálu jsou v dobrém souladu s daty uvedenými v literatuře (jak je popsáno v US-4,166,182) .

HPLC titr (stejné podmínky jako v příkladu 2) takto získané sloučeniny VI (retenční čas 11Ό70) je 96%.

Příklad 5

Příprava D-6-(propionyl)-8-hydroxymethylergolinu (sloučeninu III) podle reakčního schématu 3 g (18,49 mmol) D-8-methoxykarbonylergolinu (sloučeniny I) se disperguje v acetonu (50 ml) a reakčni směs se zahřívá při teplotě 40°C po dobu 30 minut a potom při teplotě 55°C po dobu dalších 30 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se postupně přidá triethylamin (2,24 g; 3,1 ml; 22,18 mmol) a roztok akryloylchloridu (2 g; 1,8 ml; 22,18 mmol) v acetonu (5 ml) a během této adice se reakčni teplota udržuje mezi 20 a 25°C. Po dokončení adice se reakčni směs mísí při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Reakčni směs vnese do vody (100 ml) a získaná suspenze se mísí po dobu 30 minut. Po této době se vysrážený pevný materiál získá filtrací, promyje se vodou (80 ml) a suší se ve vakuu při teplotě 60 °C za zisku (5,4 g; 16,64 mmol; 90% výtěžek) sloučeniny lib.

Fyzikálně-chemické charakteristiky získaného materiálu lib jsou v souladu s charakteristikami produktu získaného chromatografickým přečištěním v příkladu 1.

Sloučenina lib se potom redukuje pomocí borohydridu vápenatého produkovaného in šitu, jak již bylo popsáno v příkladu 1, za zisku sloučeniny III s celkovým výtěžkem 78% ze sloučeniny I.

Příklad 6

Příprava D-6-(propionyl)-8-hydroxymethylergolinu (sloučeniny III) podle reakčního schématu 2

Směs D-8-methoxykarbonylergolinu (sloučeniny I) (3,48 g; 12,9 mmol) se zahřívá, za důkladného míšení, v acetonu (65 ml) při 40°C po dobu 30 minut a potom při 55°C po dobu dalších 30 minut. Po ochlazení reakční směsi na 5°C se přidá triethylamin (13 mmol) a - za udržování této teploty - roztok 3-chlorpropionylchloridu (1,64 g; 1,24 ml; 12,9 mol) v acetonu (6,5 ml), který se přidá během 30 minut za důkladného míšení. Po dokončení adice se reakční směs mísí při teplotě místnosti po dobu 30 minut a potom se vnese do vody (100 ml) a vzniklá suspenze se misi po dobu 30 minut. Po této době se vysrážený pevný materiál získá filtrací, promyje se vodou (35 ml) a suší se přes noc ve vakuu při teplotě 60 °C za zisku 3,6 g sloučeniny Ila (kontaminované 5% sloučenina lib). Surový produkt může být redukován pomocí borohydridu vápenatého produkovaného in šitu, jak již bylo popsáno v příkladu 1, za zisku sloučeniny III s celkovým výtěžkem 80%, ze sloučeniny I.

Příklad 7:

Příprava D-6-(propionyl)-8-jodmethylergolinu (sloučeniny IVb) ze sloučeniny IVa.

Směs tvořená sloučeninou IVa (1 mmol; 376 mg) a jodidem lithným (4 mmol; 455 mg) v acetonu (20 ml) se mísí při teplotě zpětného toku po dobu 8 hodin. Po této době se reakční směs naředí vodou (20 ml) a vzniklý pevný materiál se odfiltruje, na filtru se promyje velkým množstvím vody a suší se přes noc ve vakuu při 60 °C. Získá se 392 mg (0,96 mmol) sloučeniny IVb. MS(El) M⁺: m/e=408

Prvková analýza; vypočtena pro C18H21N2OI teoreticky C:52,95%; H:5,18%; N:6,86%; 0:3,92%; I: 31,08% zjištěno C:52,90%; H:5,12%; N:6,81%; I: 31,12%.

Claims

Patentové nároky

1. Způsob přípravy sloučeniny vzorce VI

H CH2SR4

VI kde R4 je nasycený nebo nenasycený Ci-ealkylový radikál, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:

(a) sloučenina vzorce I

H

NH

Ή

COORí kde Ri znamená nasycený nebo nenasycený Ci-salkylový zbytek, reaguje s 3-halogen- a/nebo 2-halogen-propionylchloridem v aprotickém organickém rozpouštědle za přítomnosti akceptoru protonů;

(b) sloučenina mnebo směs sloučenin získaných ve stupni (a) potom reaguje s borohydridem vápenatým v tetrahydrofuranu při teplotě mezi 10 a 65 °C;

(c) sloučenina získaná ve stupni (b) reaguje v aprotickém organickém rozpouštědle s alkylsulfonylchloridem za přítomnosti akceptoru protonů;

* · · » · · (d) sloučenina získaná ve stupni (c) potom reaguje v aprotickém organickém rozpouštědle se sloučeninou vzorce R₄SX, kde R₄ má význam definovaný výše a X je alkalický kov;

(e) sloučenina získaná ve stupni (d) se přemění na sloučeninu VI reakcí s redukčním činidlem v aprotickém organickém rozpouštědle.
2. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že aprotické organické rozpouštědlo uvedené v bodě (a) je vybráno ze skupiny zahrnující aceton, methylethylketon, tetrahydrofuran a dimethylformamid.
3. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že akceptor protonů uvedený v bodě (a) je vybrán ze skupiny zahrnující triethylamin, pyridin a lutidin.
4. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že jak akceptor protonů, tak 3-halogen- a/nebo 2-halogenpropionylchlorid uvedené v bodě (a) jsou použity v ekvimolárních množstvích ve vztahu ke sloučenině I.
5. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že reakce (a) je provedena při teplotě místnosti.
6. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že v reakci (b) je borohydrid vápenatý použit v množstvích od 5 do 9 molů/mol substrátu.
7. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že v reakci (b) je tetrahydrofuran použit v množstvích od 2 do 8 ml na gram substrátu.
8. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že v reakci (b) je tetrahydrofuran použit ve směsi s protickými organickými rozpouštědly nebo s jejich vodnými-alkoholovými roztoky.
9. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že protická organická rozpouštědla jsou vybrána ze skupiny zahrnující methanol, ethanol a isopropanol.
10. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že reakce (b) je provedena při teplotě 60 °C.
11. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že reakce (c) je provedena při teplotě mezi 10 a 30 °C.
12. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že akceptor protonů uvedený v bodě (c) je vybrán ze skupiny zahrnující triethylamin, pyridin a lutidin.
13. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že alkylsulfonylchloridy uvedené v bodě (c) jsou vybrány ze skupiny zahrnující methansulfonylchlorid, ethansulfonylchlorid a p-toluensulfonylchlorid.
14. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že akceptor protonů a alkylsulfonylchlorid uvedené v bodě (c) jsou výhodně použity v množstvích od 20 do 30 a 1,2 do 3 molů, v příslušném pořadí, na mol substrátu.
15. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že R₄ znamená methyl.
16. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že v reakci (d) X znamená sodík.
17. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že sloučenina R₄SX uvedená v bodě (d) je použita v množství od 4 do 8 ekvivalentů vzhledem k substrátu.
18. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že apolárním organickým rozpouštědlem uvedeným v bodě (d) je dimethylformamid.
19. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že reakce (d) je provedena při teplotě od 90 do 100 °C.
20. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že reakce (e) je provedena při teplotě od 20 do 45 °C.
21. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že redukční činidla uvedená v bodě (e) jsou vybrána ze skupiny zahrnující hydrid lithno-hlinitý a dihydrido-bis(2methoxyethoxy)hlinitan sodný.
22. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že aprotická rozpouštědla uvedená v bodě (e) jsou vybrána ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran, dioxan a toluen.
23. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že před provedením reakce (d) se sloučenina získaná reakcí /cú přemění na příslušný halogenovaný derivát.
24. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že uvedený 3-halogen-propionylchlorid je 3-chlorpropionylchlorid.
25. Způsob přípravy pergolid-mesylatu vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje způsoby podle nároků 1-24.
26. Sloučenina vzorce II kde R2 a R3 znamenají nebo jsou navázány na znamená nasycený nebo halogen a vodík, v příslušném pořadí, sebe navzájem dvojnou vazbou, a Ri nenasycený Ci-ealkylový zbytek.
27. Sloučenina vzorce III
28. Sloučenina vzorce IV kde X znamená halogen nebo sloučenina vzorce R5SO3- a R5 znamená methyl, ethyl nebo p-tolyl.

kde Rí znamená nasycený nebo nenasycený Ci-salkylový zbytek.
30. Použiti jakékoliv ze sloučenin podle nároků 26 až 29 jako meziproduktů při přípravě sloučeniny vzorce VI

VI kde R4 má významy uvedené výše.