JPH04261194A

JPH04261194A - トリアルキルシリルトリフルオロメタンスルホネートを媒介とする４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンステロイドのα−メチレン炭素の官能基化

Info

Publication number: JPH04261194A
Application number: JP3215265A
Authority: JP
Inventors: Anthony On-Ping King; アンソニー　オン−ピング　キング; Kevin Anderson; ケヴィン　アンダーソン; Sandor Karady; サンダー　カラディ; Newton L Abramson; ニュートン　エル．アブラムソン; Richard F Shuman; リチャード　エフ．シュマン; Alan W Douglas; アラン　ダブリュ．ダグラス
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1990-08-27
Filing date: 1991-08-27
Publication date: 1992-09-17
Anticipated expiration: 2010-03-01
Also published as: US5091534A; DE69121148T2; CA2049881A1; CA2049881C; UA42674C2; EP0473226B1; EP0473226A3; JPH0717674B2; DE69121148D1; EP0473226A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、トリアルキルシリルトリフルオ
ロメタンスルホネート（Ｒ３　Ｓｉ−ＯＴｆ）を媒介と
する、求電子置換によるα−メチレン炭素における４−
アザ−３−ケトステロイドの誘導体のシングルポットプ
ロセスである。これら誘導体は、α−メチレン炭素の置
換基の脱離による、５αリダクターゼの有効な阻害物質
である△１　−オレフィン−４−アザ−３−ケトステロ
イドの製造に有用である。

【０００２】酵素である５αリダクターゼは、幾つかの
器官におけるアンドロゲン活性の主な媒介である５α−
ジヒドロテストステロンの標的器官内の局所形成に関与
する。

【０００３】テストステロン−５α−リダクターゼの阻
害物質は、高アンドロゲン刺激の症状を予防するかまた
は軽減することが示されてきた。Ｎａｙｆｅ　ら［Ｓｔ
ｅｒｏｉｄｓ、１４巻、２６９頁（１９６９年）］は、
試験管内において、４−アンドロステン−３−オン−１
７β−カルボン酸メチルが、テストステロン−５α−リ
ダクターゼ阻害物質であることを示した。Ｖｏｉｇｔ　
及びＨｓｉａ［Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　、９２巻
、１２１６頁（１９７３年）、カナダ特許第９７０，６
９２号］は、上記エステルおよび母体遊離酸である４−
アンドロステン−３−オン−１７β−カルボン酸の両者
が、試験管内においてテストステロン−５α−リダクタ
ーゼの活性な阻害物質であることを示した。

【０００４】テストステロンまたは５α−ジヒドロテス
トステロンの局所使用は、雌ハムスターのひばら臓器ア
ンドロゲン依存性皮脂様の腫張をひき起した。しかし、
４−アンドロステン−３−オン−１７β−カルボン酸ま
たはそのメチルエステルの付隨する投与は、テストステ
ロンにより引き起された反応を抑制したが、５α−ジヒ
ドロテストステロンにより引き起された反応を抑制しな
かった。この結果は、上記化合物がテストステロン−５
α−リダクターゼを阻害する能力があることから、抗男
性ホルモンであることを示している。

【０００５】多くの４−アザステロイド化合物が知られ
ている。たとえば、米国特許第２，２２７，８７６号、
第３，２３９，４１７号、第３，２６４，３０１号、第
３，２８５，９１８号、フランス特許第１，４６５，５
４４号、Ｄｏｏｒｅｎｂｏｓ　、Ｓｏｌｏｍｏｎｓ、Ｊ
．Ｐｈａｒｍ．ｓｃｉ．、６２巻、４号、６３８−６４
０頁、（１９７３年）、Ｄｏｏｒｅｎｂｏｓ　、Ｂｒａ
ｗｎ　、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．ｓｃｉ　、６０巻、８号、１
２３４−１２３５頁（１９７１年）及びＤｏｏｒｅｎｂ
ｏｓ　、Ｋｉｍ　、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．ｓｃｉ．、６３巻
、４号、６２０−６２２頁（１９７４年）参照。

【０００６】さらに、Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ　らの米国特
許第４，３７７，５８４号、第４，２２０，７７５号に
は、高アンドロゲン状態の治療に有用といわれる４−ア
ザ−１７β−置換−５α−アンドロスタン−３−オンの
一群が記載されている。さらに、Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ　
らは米国特許第４，７６０，０７１号において、高効力
テストステロン−５α−リダクターゼ阻害物質である新
規な１７β−Ｎ−（モノ置換）カルバモイル−４−アザ
−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンを開示して
いる。

【０００７】上記化合物製造のための従来技術における
既知の方法は、一般に二重結合をアザステロイドのラク
タム環に導入する工程を含む。そこで、従来は△１　オ
レフィン官能基導入のためには、セレン酸無水物酸化［
Ｂａｃｋ、Ｔ．Ｇ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．　、４６
巻、１４４２頁、（１９８１年）］、スルホキシド脱離
［米国特許第４，３７７，５８４号、第４，２２０，７
７５号］、シリル化を媒介とするＤＤＱ（２，３−ジク
ロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）酸化
がすべて用いられてきた。

【０００８】本発明は、強力なシリル化剤がラクタム環
上の位置特異的求電子置換を媒介し、α−メチレン炭素
において置換した、多くのアザステロイド誘導体を生成
する方法を開示する。この誘導体は、付加した置換基の
脱離により、有効な５α−リダクターゼ阻害活性を有す
る△１　−オレフィンアザステロイド誘導体の製造に有
用である。

【０００９】本発明は、トリアルキルシリルトリフルオ
ロメタンスルホネート（Ｒ３　Ｓｉ−ＯＴｆ）を媒介と
する、４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンステ
ロイド、または他のラクタム含有化合物のα−メチレン
炭素の求電子試薬Ｅによる位置特異的置換方法である。Ｅはアザステロイドのα−メチレン炭素に、ブロモ、ヨ
ード、クロロ、Ｒ２　−Ｓ−、Ｒ２　−ＳＯ−、または
Ｒ２　−ＮＨＳＯ−官能基を付加できる試薬である。Ｒ
２　は低級アルキル、ペルハロゲン化低級アルキル、ア
リール、またはアリール置換低級アルキルである。アリ
ールはフェニル、低級アルキル置換フェニル、またはハ
ロゲン化フェニルであり、ハロゲンはフッ素または塩素
である。本発明の方法により製造されるアザステロイド
のα−メチレン置換基は脱離して、有効な５−αリダク
ターゼ阻害活性を有するアザステロイドの△１　−オレ
フィン誘導体を提供することができる。

【００１０】したがって、本発明の目的は、トリアルキ
ルシリルトリフルオロメタンスルホネート（Ｒ３　Ｓｉ
−ＯＴｆ）を媒介とした、４−アザ−５α−アンドロス
タン−３−オンステロイドのα−メチレン炭素の求電子
置換法を提供することにある。本発明の別の目的は、本
発明の方法により製造されるこれらの誘導体を、５α−
リダクターゼの効力ある４−アザ−５α−アンドロスタ
ン−１−エン−３−オンステロイド阻害剤の製造に使用
することにある。

【００１１】ラクタム、好ましくは４−アザ−５α−ア
ンドロスタン−３−オンステロイドを約２〜１０倍過剰
モルの、好ましくは約４倍過剰モルのトリアルキルシリ
ルトリフルオロメタンスルホネート（Ｒ３　Ｓｉ−ＯＴ
ｆ）と反応させ、当該アザステロイドの中間体トリアル
キルシリル誘導体を製造する新規な方法を開示する。Ｒ、すなわちＲ３　Ｓｉ−ＯＴｆのアルキルは、炭素原
子１〜５個からなり、好ましい態様ではＲはメチルであ
り、この場合Ｒ３　Ｓｉ−ＯＴｆはＴＭＳＯＴｆ（トリ
メチルシリルトリフルオロメタンスルホネート）である
。反応温度は、約−１００℃から室温、好ましくは−７８
〜−２０℃である。弱塩基、好ましくはジイソプロピル
エチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を、添加Ｒ３　Ｓｉ−ＯＴ
ｆとほぼ等しい量で反応に加える。溶媒は塩化メチレン
のような不活性非プロトン無極性有機溶媒である。シリ
ル化反応は迅速で、完結に約３０分を要する。

【００１２】シリル化についで、アザステロイドのα−
メチレン炭素にブロモ、ヨード、クロロ、Ｒ２　−Ｓ−
、Ｒ２　−ＳＯ−、またはＲ２　−ＮＨＳＯ−官能基を
付加できる試薬Ｅによって求電子置換することにより、
アザステロイドの種々のα−メチレン誘導体を製造する
ことができる。Ｒ２　は低級アルキル、ペルハロゲン化
低級アルキル、アリール、またはアリール置換低級アル
キルである。アリールはフェニル、低級アルキル置換フ
ェニル、またはハロゲン化フェニルであり、ハロゲンは
フッ素または塩素である。Ｅは、ａ）　　Ａｒ−Ｓ−ＳＯ２　−Ａｒ，ｂ）　　Ａｒ−Ｓ−Ｓ−Ａｒ，ｃ）　　Ａｒ−Ｓ−Ｃｌ，ｄ）　　Ａｒ−Ｎ＝Ｓ＝Ｏ，ｅ）　　Ａｒ−ＳＯ−Ｃｌ，ｆ）　　Ｒ−Ｓ−ＳＯ２　−Ｒ，ｇ）　　Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｒ，ｈ）　　Ｒ−Ｓ−Ｃｌ，ｉ）　　Ｉ２　，ｊ）　　Ｂｒ２　，または、ｋ）　　Ｃｌ２　；から選ばれる試薬である。式中、Ａｒは、ａ）フェニル
、ｂ）低級アルキル置換フェニル、または、ｃ）ハロゲン
化フェニルから選ばれるアリールであり；Ｒは、炭素原
子１〜５個の低級アルキルである。

【００１３】本発明の好ましい実施態様では、Ｅはフェ
ニルジスルフィド、トリクロロメチルスルホニルクロリ
ド、Ｎ−チオニルアニリン、臭素、またはヨウ素である
。

【００１４】求電子試薬Ｅをシリル化アザステロイドに
添加して、α−メチレン炭素でＥ’誘導生成物を製造す
ることができる。この置換反応はシリル化反応と同一ポ
ットで進行し、シリル化中間体の単離は不要である。溶
媒はＣＨ２Ｃｌ２　、トルエン、またはテトラヒドロフ
ランのような有機溶媒であることができ、好ましくはＣ
Ｈ２　Ｃｌ２　であり、ジイソプロピルエチルアミン（
ＤＩＰＥＡ）または類似の塩基を添加することが好まし
い。反応は−６０℃から室温の間の温度で進行し、使用
する求電子試薬の性質に依存して、著しく異なった速度
で反応工程は進む。たとえば、ハロゲン化および酸塩化
物によるアシル化は著しく速いが、フェニルジスルフィ
ドとの反応は２０日後であっても終了しない。

【００１５】この方法を模式図Ｉに示すように概略する
ことができる。式Ｉの化合物を、トリメチルシリル中間
体ＩＩに変換する。ＩＩと求電子試薬Ｅとの反応により
、式ＩＩＩの化合物を生成する。

【００１６】模式図Ｉ

【化３】

【００１７】式中、Ｒは炭素原子１〜５の低級アルキル
であり；Ｒ１　は、ａ）ＯＨ、ｂ）ＯＲ、または、ｃ）ＮＨＲであり；Ｅは、ａ）ブロモ、ｂ）ヨード、ｃ）クロロ、ｄ）Ｒ２　−Ｓ−、ｅ）Ｒ２　−ＮＨ−Ｓ−、または、ｆ）Ｒ２　−ＳＯ− から選ばれる基Ｅ’をアザステロイドに付加できる上記
で定義した求電子試薬であり；Ｒ２　は、ａ）低級アル
キル、ｂ）ペルハロゲン化低級アルキル、ｃ）アリール、または、ｄ）アリール置換低級アルキルであり；アリールは、ａ）フェニル、ｂ）低級アルキル置換フェニル、または、ｃ）ハロゲン
化フェニルであり；ペルハロゲン化アルキルまたはハロ
ゲン化フェニルのハロゲンは、フッ素または塩素である
。

【００１８】ＥをＢｒ２　またはＩ２　として加えると
、Ｂｒ＋　およびＩ＋　イオンを自然に生成し、得られ
る２−ヨード−または２−ブロモ−アザステロイドは脱
ハロゲン化水素することができ、△１　−オレフィンア
ザステロイド誘導体を生成する。塩基、たとえばフッ化
テトラブチルアンモニウム、１，８−ジアザビシクロ［
５．４．０］−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノネ−５−エン（ＤＢＮ）、また
は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｄ
ＡＢＣＯ）、好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
を使用して、上記反応を行なう。ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の
ような溶媒中で、４〜５倍過剰のカリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシドは高収率で△１　−アザステロイドを生成する
。さらに、上記方法は一般にα，β−不飽和ラクタムの
合成に適用できる。

【００１９】２−ヨード−および２−ブロモ−化合物の
脱ハロゲン化水素に加えて、Ｃ２　−スルフェニル誘導
体の熱的脱離もラクタムの△１　−不飽和を生成する。たとえば、トリクロロメチルスルフェニル誘導体の熱分
解は、アセトニトリルまたはトルエン中１〜５時間煮沸
することにより達成され、７２％収率で△１　−アザス
テロイドを生成する。

【００２０】以下の実施例により本発明の新規な方法を
説明する。実施例はこの発明の範囲を制限するものでは
ない。

【００２１】実施例１２−フェニルスルフェニル−３−オキソ−４−アザ−５
α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸メチル塩化メ
チレン（２０ｍｌ）　中３−オキソ−４−アザ−５α−
アンドロスタン−１７β−カルボン酸メチル（１ｇ、３
ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．１ｍｌ、１２ｍｍｏｌ
）の溶液を−７８℃まで冷却し、よくかきまぜながら、
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（Ｔ
ＭＳＯＴｆ）（２．３ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を滴下した
。その後、温度を上げ、−４０℃に３０分保った。温度
を再び−７８℃まで下げた。フェニルジスルフィド（１
．３ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０日間
攪拌した。さらに溶媒を加え、溶液をＨＣｌ、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３　溶液、及び水で抽出した。乾燥、蒸発、フラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２
　）の後、標記化合物５００ｍｇ（３８％収率）を得た
。融点１９５−１９８℃。ＴＬＣとＮＭＲは、生成物が
α−およびβ−エピマーの混合物であることを示した。

【００２２】実施例２２−トリクロロメチルスルフェニル−３−オキソ−４−
アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸メチ
ル反応時間が１６時間であり、フェニルジスルフィドの代
りにトリクロロメチルスルホニルクロリドを添加した以
外は、実施例１に記載の一般操作に従った。標記化合物
を白色粉末として単離した。１Ｈ　　ＮＭＲ　　（ＣＤＣｌ３　，３００ＭＨｚ）：
δ０．６７（ｓ，３Ｈ，Ｃ１９Ｈ３　）、０．９９（ｓ
，３Ｈ，Ｃ１８Ｈ３　）、２．３７（ｔ，１Ｈ　　Ｊ＝
９．３Ｈ２Ｃ１７−Ｈ）３．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３
．８５，１２．２５Ｈｚ，Ｃ６　−Ｈ）、３．６８（ｓ
，３Ｈ，ＯＣＨ３　）、４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｓ＝９
．８，１．０９Ｈｚ，Ｃ２　−Ｈ）．分析：計算値：Ｃ，５０．５５；Ｈ，６．０６；Ｎ，２．８１
；Ｓ，６．４１．実測値：Ｃ，５０．５０；Ｈ，５．９
５；Ｎ，２．７９；Ｓ，６．４８．

【００２３】実施例
３３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン
−１７β−カルボン酸メチル実施例２の化合物を、ＣＨ３　ＣＮ中で４時間煮沸する
ことにより△１　−アザステロイドに変換した。融点（
分解）１５５−１８０℃。

【００２４】実施例４２−ヨード−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロス
タン−１７β−カルボン酸メチルＣＨ２　Ｃｌ２　（２５０ｍｌ）中３−オキソ−４−ア
ザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸メチル
（５．０９ｇ、０．０１５ｍｏｌ　）及びＤＩＰＥＡ（
２２．０ｍｌ、０．２３ｍｏｌ　）の溶液を−７８℃に
冷却し、ＴＭＳＯＴｆ（２２．０ｍｌ、０．１１４ｍｏ
ｌ　）を滴下し、温度を上げ、−２０℃に１時間保った
。反応混合物を再び−７８℃に冷却し、Ｉ２　（１８．
８ｇ、０．０７４ｍｏｌ　）を加え、室温まで加温した
。１．５時間後、反応混合物を、１ＮＨＣｌ（２５０ｍ
ｌ）、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）及
び水（２００ｍｌ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２　相をＮ
ａ２　ＳＯ４　（２０ｇ）で乾燥し、ＣＨ２　Ｃｌ２　
を真空下で除去した。固形物をＣＨ３　ＣＮ（６０ｍｌ
）中でスラリーにし、濾過し、乾燥し、標記化合物６．
０６ｇ（８８％収率）を得た。１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　　δ６．９９（ｓ，
１Ｈ）、４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．０Ｈｚ，
１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｄｄ，Ｊ＝
１２．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６（ｄｄ　　Ｊ
＝１３．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｔ，Ｊ＝
９．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２−１．９（ｍ，３Ｈ），１
．９−１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．５７−０．５３（ｍ
，９Ｈ）、０．８４（ｓ，３Ｈ）、０．６２（ｓ，３Ｈ
）

【００２５】実施例５Ｎ−（１，１−ジメチルアミノエチル）−２−ブロモ−
３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β
−カルボキサミドヨウ素の代りに臭素を使用し、原料がＮ−（１，１−ジ
メチルアミノエチル）−３−オキソ−４−アザ−５α−
アンドロスタン−１７β−カルボキサミドである以外は
、実施例４と同一操作を行い、標記化合物を得た。１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）：δ６．８０（ｓ，１
Ｈ）、５．０７（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１
０．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１
２．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５．（ｄｄ，Ｊ＝
１３．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４−１．８０（
ｍ，４Ｈ）、１．８０−１．５０（ｍ，５Ｈ）、１．５
０−１．１２（ｍ，５Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ），１
．１２−０．７８（ｍ，６Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）
、０．６７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）：δ１７１．５５，
１６７．５４，６０．８８，５７．４６，５５．４６，
５０．８４，４６．５９，４２．８２，３８．３２，３
４．５８，２９．３０，２９．０２，２６．８９，２４
．２５，２３．２１，２１．１０，１３．１９，１１．
５５．分析値計算値：Ｃ，６０．９２；Ｎ，６．１８；Ｈ，８．２２
；Ｂｒ，１７．６２．実測値：Ｃ，６１．１９；Ｎ，６
．１９；Ｈ，８．１１；Ｂｒ，１７．７０．

【００２６
】実施例６Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２−ヨード−３−オ
キソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カル
ボキサミド原料が実施例５と同じである以外は、実施例４に記載と
同一操作を使用して、標記化合物を生成し、白色結晶と
して単離した。１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）：δ７．０４（ｓ，１
Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１
０．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１
２．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１
３．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０−１．７５（ｍ
，５Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）、１．１０−０．７０
（ｍ，３１Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．６１（ｓ
，３Ｈ）．１３Ｃ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）：δ１７１．４１、
１６８．９２，６０．５９，５７．１８，５５．２７，
５０．８３，５０．６４，４８．７３，４３．５５，３
９．１１，３８．１０，３４．５１，２９．１７，２８
．８４，２６．４７，２４．０９，２３．００，２０．
８７，１８．６５，１３．０１，１０．８８分析計算値：Ｃ，５５．２０；Ｎ，５．５９；Ｈ，７．４６
；Ｉ，２５．３６；実測値：Ｃ，５５．２６；Ｎ，５．
５８；Ｈ，７．５４；Ｉ，２５．２５．

【００２７】実
施例７Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−オキソ−４−ア
ザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキ
サミド

【化４】上部攪拌機を備えた２５０ｍｌフラスコにカリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシド（８．０ｇ、７．１×１０−２ｍｏｌ
　）、乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）を仕込んだ。カリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキシドを攪拌して溶解し、反応混合物を−
１０℃に冷却した。乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中２−ヨー
ド−α−アザアミド（上記模式図のＩ）（３．５ｇ、７
．１×１０−３ｍｏｌ　）を滴下した。混合物を１０分
激しくかきまぜ、酢酸（７．２ｍｌ、７．１×１０−２
ｍｏｌ　）を滴下して反応を止めた。反応混合物を５分
激しく攪拌し、０℃で２１％塩化ナトリウム（２００ｍ
ｌ）を徐々に加え、△１　−アザステロイド（上記模式
図のＩＩ）を結晶化させた。反応混合物を０℃で一晩攪
拌した。試料を濾過して単離し、真空下で空気乾燥し、
自由流動性固形物を得た。試料をさらに６０℃の真空炉
で乾燥し、灰白色固形物２．５ｇを得た。この固形物を
酢酸イソプロピル（１００ｍｌ）に溶解し、真空下加熱
蒸留により容量を７ｍｌまで減少させた。試料を室温ま
で冷却し、ヘキサン（７ｍｌ）を徐々に加えた。固形物
を０℃で５時間攪拌し、ヘキサン（１０ｍｌ）で洗浄し
、６０℃で真空乾燥し、白色固形物２．２ｇ（９７．２
ＬＣ重量％、補正収率８０．３％）を得た。この固形物
を酢酸（２０ｍｌ）に溶かし、蒸留水（１００ｍｌ）を
徐々に加えた。混合物を０℃で一晩攪拌した。結晶を濾
過し、６０℃で真空乾燥しＩＩ１．９ｇ（９９＋ＬＣ重
量％、補正収率７４．４％）を得た。１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤ６３　）　　δ６．７７（ｄ，Ｊ
＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｂｓ，４Ｈ）、５．７
９（ｄ　　ｏ／ｄ，Ｊ＝１０，２．Ｈｚ，２Ｈ）、３．
３５（ｍ，５Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、０．９６（
ｓ，３Ｈ），０．６９（ｓ，３Ｈ）．

【００２８】実施例８３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン
−１７β−カルボン酸メチル２−ヨード−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロス
タン−１７β−カルボン酸メチルに、実施例７と同一操
作を適用し、標記化合物を得た。１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　　δ６．８（ｄ，Ｊ
＝１０Ｈｚ）、１Ｈ）、６．１（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、５
．８（ｄのｄ，Ｊ＝１０，２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（
ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｓ，３
Ｈ）、０．６５（ｓ，３Ｈ）．

【００２９】実施例９２α−［フェニル（トリメチルシリル）アミノ］スルフ
ィニル−３−［（トリメチルシリル）オキシ］−４−ア
ザ−５α−アンドロスタン−３−エン−１７β−カルボ
ン酸メチルエステルおよび△１　−アザステロイドへの
還元３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β
−カルボン酸メチル（１４９．９ｍｇ、０．４５ｍｍｏ
ｌ）を、ＣＨ２　Ｃｌ２（２．５ｍｌ）とＣＤ２　Ｃｌ
２　（０．５ｍｌ）の混合物に溶解した。溶液をＣＯ２
　−エタノール浴中で冷却した。ＴＭＳＯＴｆ（０．２
７ｍｌ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６０μ
ｌ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、ついでＰｈＮＳＯ（Ａ
ｌｄｒｉｃｈ）（５６μｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え
、溶液を−４０℃で一晩熟成した。１３ＣＮＭＲで、α
−メチレン炭素がチオニルアニリンで置換していること
を確認した。溶液を室温で一晩熟成し、ついで３７℃に
加温した。３７℃で１３０時間後、溶液をＨＰＬＣで分
析し、３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−
１−エン−１７β−カルボン酸メチル２５％、原料ラク
タム３５％であることがわかった。１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｖａｒｉａｎ　Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ
　ＸＬ−１００Ａ、操作２５．１６ＭＨｚ）：δ（１３
Ｃ）（ａ）　Ｃｌ：３１．７；Ｃ２：６０．２，６３．
７；Ｃ３：１４８．５，１５０．０；Ｃ５：６３．２，
６３．４；Ｃ６：３０．２；Ｃ７：２８．３，２８．４
；Ｃ８：３４．５；Ｃ９：５１．０，−（ｂ）　；Ｃ１
０：３５．７，３７．５；Ｃ１１：１９．９，２０．４
；Ｃ１２：３７．３；Ｃ１３：４３．８；Ｃ１４：−（
ｂ）　；Ｃ１５：２４．０；Ｃ１６：２３．１；Ｃ１７
：−（ｂ）　；Ｃ１８：−（ｂ）　；Ｃ１９：１１．４
，１１．５；Ｃ２０：１７４．３；Ｃ２１：５１．３；
３−Ｏ−ＳｉＭｅ３　　　ｏｒ　　Ｎ−ＳｉＭｅ３　：
−０．３３，−０．６６；Ｃｌ−：１３３．６，１３４
．５；Ｃ２’，６’，３’，５’，または４−：１２９
．６−１３０．５．註：（ａ）化学シフトは塩化メチレンの５４．１９ｐｐ
ｍ　に対するｐｐｍ　。ジアステレオマー不当価が認め
られた場合は、二つの値を挙げてある。（ｂ）溶媒または他の強いピークにより信号は不鮮明と
なった。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　（ａ）ラクタムをトリアルキルシリル
トリフルオロメタンスルホネート（Ｒ３　Ｓｉ−ＯＴｆ
、Ｒは低級アルキルである。）でシリル化し、（ｂ）ラ
クタムのα−メチレン炭素にブロモ、ヨード、クロロ、
Ｒ２　−Ｓ−、Ｒ２　−ＳＯ−、またはＲ２　−ＮＨ−
ＳＯ−官能基（式中、Ｒ２　は、ａ）低級アルキル、ｂ）ペルハロゲン化低級アルキル、ｃ）アリール、または、ｄ）アリール置換低級アルキルであり；アリールは、ａ）フェニル、ｂ）低級アルキル置換フェニル、または、ｃ）ハロゲン
化フェニルであり；ペルハロゲン化アルキルまたはハロ
ゲン化フェニルのハロゲンはフッ素または塩素である。）を付加できる求電子試薬Ｅを添加することを特徴とす
る、α−メチレン炭素におけるラクタムの誘導体化方法
。
【請求項２】　　ラクタムが、３−ケト−４−アザステ
ロイドである請求項１記載の方法。
【請求項３】　　Ｅが、ａ）　　Ａｒ−Ｓ−ＳＯ２　−Ａｒ，ｂ）　　Ａｒ−Ｓ−Ｓ−Ａｒ，ｃ）　　Ａｒ−Ｓ−Ｃｌ，ｄ）　　Ａｒ−Ｎ＝Ｓ＝Ｏ，ｅ）　　Ａｒ−ＳＯ−Ｃｌ，ｆ）　　Ｒ−Ｓ−ＳＯ２　−Ｒ，ｇ）　　Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｒ，ｈ）　　Ｒ−Ｓ−Ｃｌ，ｉ）　　Ｉ２　，ｊ）　　Ｂｒ２　，または，ｋ）　　Ｃｌ２　；（式中、Ａｒは、ａ）フェニル、ｂ）低級アルキル置換フェニル、または、ｃ）ハロゲン
化フェニルから選ばれるアリールであり；Ｒは低級アル
キルである。）から選ばれる請求項２記載の方法。
【請求項４】　　Ｅが、ａ）フェニルジスルフィド、ｂ）トリクロロメチルスルホニルクロリド、ｃ）Ｎ−チ
オニルアニリン、ｄ）臭素、または、ｅ）ヨウ素である請求項３記載の方法。
【請求項５】　　下記式ＩＩＩの化合物の製造方法にお
いて、【化１】（式中、Ｒ１　は、ａ）−ＯＨ，ｂ）−ＯＲ，または、ｃ）−ＮＨＲであり；Ｅ’は、ａ）ブロモ、ｂ）ヨード、ｃ）クロロ、ｄ）Ｒ２　−Ｓ−、ｅ）Ｒ２　−ＮＨ−ＳＯ−、または、ｆ）Ｒ２　−ＳＯ−から選ばれ；Ｒ２　は、ａ）低級アルキル、ｂ）ペルハロゲン化低級アルキル、ｃ）アリール、または、ｄ）アリール置換低級アルキルであり；アリールは、ａ）フェニル、ｂ）低級アルキル置換フェニル、または、ｃ）ハロゲン
化フェニルであり；ペルハロゲン化アルキルまたはハロ
ゲン化フェニルのハロゲンはフッ素または塩素である。）ａ）下記式Ｉの化合物と、【化２】Ｒ３　Ｓｉ−ＯＴｆ（Ｒは炭素原子１ないし５の低級ア
ルキルである。）とを反応させ、ｂ）工程（ａ）の生成物と求電子試薬Ｅとを反応させる
ことを含む、請求項３記載の方法。
【請求項６】　　Ｒがメチルである請求項５記載の方法
。
【請求項７】　　（ａ）４−アザ−５α−アンドロスタ
ン−３−オンステロイドを不活性非プロトン溶媒中で可
溶化し、４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンス
テロイド１モル当り約０．１ないし１０モルのトリメチ
ルシリルトリフルオロメタンスルホネートを加え、約−
１００℃から室温の間の温度で約５分ないし約２時間シ
リル化を進め、（ｂ）求電子試薬Ｅを添加することを含
む、請求項６記載の方法。
【請求項８】　　Ｅが、ａ）フェニルジスルフィド、ｂ）トリクロロメチルスルホニルクロリド、ｃ）Ｎ−チ
オニルアニリン、ｄ）臭素、または、ｅ）ヨウ素である請求項７記載の方法。
【請求項９】　　ａ）２α−［フェニル（トリメチルシ
リル）アミノ］スルフィニル−３−［（トリメチルシリ
ル）オキシ］−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−
エン−１７β−カルボン酸メチルエステル、ｂ）２α−
［フェニルアミノ］スルフィニル−３−オキソ−４−ア
ザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸メチル
エステル、及びｃ）２α−トリフルオロメチルスルフィニル−３−オキ
ソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボ
キシレートから選ばれる化合物。