RO111367B1 - Derivați de 4-aza-3-ceto-steroizi și procedeu de obținere a acestora - Google Patents

Abstract

Invenția se referă la derivați de 4-aza-3-ceto-steroizi. De asemenea, invenția conține un procedeu discontinuu pentru obținerea derivaților steroizilor 4-aza-3-ceto, la carbonul α-metilenic, prin substituție electrofilă mediată de trialchilsilil trifluorometansulfonat (R3Si-OTf). Acești derivați sunt utili la prepararea, prin eliminarea substituentului de la carbonul α-metilenic, a steroizilor Δ 1-olefin 4-aza-3-ceto, care sunt inhibitori ai reductazei.

Description

Invenția de față se referă la derivați de 4-aza-3-ceto-steroizi și la un procedeu pentru obținerea acestora. Acești derivați sunt utili la prepararea steroizilor 4-aza-3ceto care sunt inhibitori ai 5-a reductazei prin eliminarea substituentului de la carbonul a-metilenic.

Enzima, 5-a reductaza, este răspunzătoare de formarea într-un organ țintă a 5-a-dihidrotestosteronului, care este principalul mediator al activității androgene în anumite organe.

Inhibitorii testosteron-5-α reductazei previn sau diminuează simptomele stimulării hiperendrogene. Nayfe ș.a. /Steroids, 14,259,1969/ au demonstrat, in vitro, că metil-4-androsten-3-onă 17 β-carboxilatul este un inhibitor al testosteron-5-αreductazei. Veight și Hoia/Endrocrinology, 92, 1216, 1973/, Brevet Canada

970692/ au demonstrat că esterul de mai sus și acidul din care provine, acidul 4androsten-3-onă-17 β-carboxilic sunt ambii inhibitori activi, in vitro, ai testosteron-5-αreductazei.

Aplicarea locală, fie a testosteronului, fie a 5 α-dihidrotestosteronului, a produs mărirea organului femelei de hamster, o structură sebacee androgen dependentă. Administrarea concomitentă a acidului 4androsten-3-onei-17 β-carboxilic, sau a esterului său metalic, a inhibat răspunsul provocat de testosteron dar nu a inhibat răspunsul provocat de 5 a-dihidrotestosteron. Aceste rezultate au indicat că, compușii sunt antiandrogenici datorită capacității lor de a inhiba testosteron-5-α reductaza.

Se cunosc numeroși compuși 4-azasteroizi. De exemplu, sunt cei prezenți în Brevetele US 2227876; 3239417;

3264301 și 3285918; Brevet FR nr. 1465544; Doorenbos și Solomons, J.Pharm. Sci. 62,4, pp. 638-640 (1973); Doorenbos și Brown, J.Pharm. Sci., 608, pp 1234-1235 (1971); și Doorenbos și Kim, J.Pharm. Sci., 63,4., pp 620-622 (1974).

în Brevetele US 4377584 și 4220775, Rasmusson ș.a. prezintă grupe de 5-androstan-3-onă-4-aza-17β-substituite, care sunt utile în tratamentul situațiilor hiperandrogenice. Mai mult, în brevet US 4760071 Rasmusson ș.a. prezintă noi 17β N-(monosubstituite) carbamoil-4-aza-5androstenă-1,3-one care sunt inhibitori ai testosteron-5-a-reductazei.

Procedeele cunoscute pentru prepararea compușilor menționați, includ o etapă în care este introdusă o dublă legătură în ciclul lactamic al azasteroidului. Astfel, oxidarea cu anhidridă selenică/ Back, T.G., J.Org.Chem., 46, 1442,

1981/, eliminarea de sulfoxid/ Brevetele US 4377584; 4220775/ și sililarea mediată de oxidarea DDQ (2,3-dicloro-5,6diciano-1,4-benzochinonei) au fost folosite pentru funcționalizare cu legătură Δ-1 olefinică.

Prezenta invenție, prezintă o metodă de obținere a unor derivați de steroizi în care un agent puternic de sililare mediază substituția electrofilă regiospecifică a inelului lactamic pentru a produce o varietate de derivați aza steroizi substituiți la carbonul metilenic. Acești derivați sunt utili, prin eliminarea substituenților adăugați, la obținerea derivaților aza steroizi A¹-olefinici având activitate de inhibare a 5-a-reductazei.

Prezenta invenție oferă un procedeu în care trialchilsilil trifluoro metansulfonatul (R₃Si-OTf) mediază substituția regiospecifict a carbonului α-metilenic al unui steroid 4aza-5 a-androstanonei-3 sau al altui compus conținând lactamă cu un electrofil, Ε. E este un reactiv capabil să atașeze o funcționalitate bromo-, iodo-, cloro-, R²-S-, R²-S0-, sau R²-NH-SO- la carbonul metilenic al azasteroidului. R² este un radical alchil inferior, alchil inferior perhalogenat, arii sa: alchil inferior substituit cu arii. Radicalul arii este fenil, fenil substituit cu alchil inferior sau fenil halogenat și halogenul este fluor sau clor. Substituentul metilenic al aza steroidului preparat prin procedeul conform invenției, poate fi eliminat cu formarea unui derivat delta-1 olefinic al aza steroidului, care are activitate de inhibare a 5-areductazei.

Deci un obiect al prezentei invenții

RO 111367 Bl constă în derivați ai steroizilor 4-aza-3-ceto.

Un alt obiect al prezentei invenții constă într-un procedeu de substituție electrofilă la carbonul α-metilenic al steroizilor 4-aza-5a-androstanonei-3, mediat 5 de trialchilsilil trifluorometansulfonat (R₃SiOTf). Un alt obiect al prezentei invenții este de a utiliza acești derivați, obținuți prin procedeul prezentei invenții, la prepararea steroidului 4-aza-5a-androstan-1-onei-3-onei io care este un inhibitor al 5a-reductazei.

Procedeul, conform prezentei invenții, constă în aceea că o lactamă, de preferință steroidul 4-aza-5a-androstan-3-onă reacționează cu un exces molar de 2-10 ori, de 15 preferință de 4 ori de trialchilsilil trifluoromentansulfonat (R₃Si-OTf) cu formarea unui intermediar derivat al trialchilsilil al azasteroidului. Radicalul R, alchil din R₃SiOTf, poate avea de la 1 la 5 atomi de 2 o carbon și într-o realizare preferată a prezentei invenții R este metil, în care caz R₃SiOTf este TMSOTf (trialchilsilil trifluoromentansulfonat). Temperatura de reacție este cuprinsă între -100°C și 25 temperatura camerei și este, de preferință, între -78°C și -20°C. în reacție este introdusă și o bază slabă, de preferință diizopropiletilamină (DIPEA), într-o cantitate aproximativ egală cu cantitatea de R₃Si-QTf 30 adăugată. Solventul folosit este un solvent organic nepolar, aprotic, inert, cum ar fi clorură de metilen. Reacția de sililare este rapidă necesitând pentru terminarea reacției 30 min. 35

După sililare se poate obține o varietate de derivați metilenici prin substituție electrofilă cu un reactiv E capabil să atașeze bromo-, iodo-, cloro-, R²-S, R²-S0sau R²-NH-SO la carbonul α-metilenic al 4 0 azasteroidului și R^a este alchil inferior, arii sau alchil inferior substituit cu arii. Radicalul arii este fenil, fenil substituit cu alchil inferior sau fenil halogenat și halogenul este fluor sau clor. Astfel, E este un reactiv ales dintre:

a] Ar-S-S0₂-Ar; b) Ar-S-S-Ar; c) Ar-S-CI; d) ArN=S=0; e) Ar-SO-CI; f] R-S-SO_a-R; g) R-S-S-R; h) R-S-CI; i) l_a; j) Br₂, sau k) Cl_a în care:

Ar este arii și este ales dintre: a) fenil, b] fenil substituit cu alchil inferior, sau c) fenil halogenat; și R este alchil inferior cu 1 până la 5 atomi de carbon.

într-o realizare preferată a prezentei invenții, E este fenil disulfurâ, triclormetilsulfonilclorură, N-tioanilină, brom sau iod.

Reactivul electrofil, E, poate fi adăugat la azasteroidul sililat pentru a obține un derivat E la carbonul α-metilenic. Reacția de substituție decurge în același vas cu reacția de sililare și nu este necesară separarea intermediarului sililat. Solventul poate fi un solvent organic cum ar fi CH_aCl_a, toluen sau tetrahidrofuran, de preferința CH_aCl_a și este avantajoasă adăugarea unei baze cum ar fi diizopropiletilamină (DIPEA). Reacția are loc la temperaturi cuprinse între -6O°C și temperatura camerei, și în funcție de natura electrofilului utilizat, procedeul poate decurge cu diferite viteze. De exemplu, halogenarea și acilarea cu cloruri acide au fost foarte rapide în timp ce reacția cu fenil disulfură a fost incompletă și după 20 zile.

Procedeul poate fi schematizn*· ș: schema 1, în care compusul cu fo; este transformat în intermediarul trimeuiaiii! II. Reacția intermediarului II cu un electrofil, E, conduce la formarea compusului III:

SCHEMA 1

(0 (III)

RO 111367 Bl în care: R este un alchil inferior cu 1 până la 5 atomi de carbon;

R' este; a) -OH; b] -OR sau c] -NHR;

E este un electrofil, definit anterior, capabil să atașeze la azasteroid o grupă, E' , aleasă dintre; a) bromo-, b) iodo-, c) cloro-, d] R²-S-; e) R²-NH-S-, sau f) R²-SO-; R² este a) alchil inferior; b) alchil inferior perhalogenat; c) arii, sau d) alchil inferior substituit cu arii; Radicalul arii este: a) fenil; b) fenil substituit cu alchil inferior, sau c] fenil halogenat; și halogenul în alchilul perhalogenat sau în fenilul halogenat este fluor sau clor.

Când E este adăugat ca Br₂ sau l₂, se formează spontan ionii Br⁺ și Γ iar 2-iodosau 2-bromo-azasterodiul poate fi dehidrohalogenat cu formarea derivatului azasteroid Δ¹ -olefinic. Aceasta se realizează prin folosirea unei baze, de exemplu, fluorura de tetrabutilamoniu, 1,8diazobiciclo/5,4,O/7-ona (DBU), 1,5diazobiciclo/4,3,O/non-5-enă (DBN) sau 1,4-diazobiciclo/2,2,2/octan (OABCO] și de preferință, terț-butoxid de potasiu. Un exces de 4 până la 5 ori de terț-butoxid de potasiu, în solvent cum ar fi dimetilforamida (DMF) sau dimetilsulfoxid (DMSO), produce Δ¹azasteroid cu randamente înalte. în plus, metoda poate fi folosită pentru sinteza lactamelor α, β -nesaturate.

Dehidrohalogenarea compușilor 2iodo- și 2-bromo-, eliminarea termică a derivaților C₂-sulfonil, poate conduce, de asemenea, la nesaturare Δ¹ a lactamei. De exemplu, piroliza derivatului triclormetilsulfonil, realizată prin fierbere în acetonitril sau toluen timp de 1 -5 h, conduce la A¹-azasteroid cu un randament de 72 %.

Compușii, conform invenției, sunt derivați de 4-aza-3-ceto-steroizi fiind reprezentați de metil esterul acidului 2a/fenil(trimetilsitil)amino/sulfinil-3/(trimetilsilil]oxi/-4-aza-5-a-androstan-onă17p-carboxilic; metil ester al acidului 2a/fenil-amino/sulfinil-3-oxo-4-aza-5-aandrostan-17p-carboxilic și 2a-trifluormetilsulfinil-3-oxo-4-aza-5-a-androstan-17βcarboxilat.

Procedeul de obținere a acestor compuși constă în aceea că într-o primă etapă are loc (a) sililarea lactamei cu formula R₃Si-0Tf în care R este un radical alchil inferior, după care (b) se adaugă un reactant electrofil E capabil să atașeze o funcționalitate iodo-, bromo-, cloro-; R²-S-, R²-S0-, sau R²-NH-S- la carbonul a-metilenic al lactamei, în care R² este un radical alchil inferior, alchil inferior perhalogenat, arii sau alchil inferior substituit cu arii inferior, sau fenil substituit cu un atom de halogen, iar halogenul din radicalul perhalogenat sau din radicalul fenil halogenat este fluor sau clor.

Invenția de față prezintă avantajul obținerii 4-aza-3-ceto-steroizilor cu un randament mărit, compuși care sunt folosiți în prepararea inhibitorilor 5-a-reductazei.

Prezenta invenție este ilustrată prin următoarele exemple:

Exemplul 1. Metil 2-fenilsulfonil-3oxo-4-aza-5a-andrastan-17fi-carbaxilat soluție de metil-3-oxo-4-aza-5aandrostan-17p-carboxilat (1 g, 3 mmoli) și diizopropiletilamina (DIPEA) (2,1 ml, 12 mmoli) în clorură de metilen (20 ml) a fost răcită la -78°C și s-a adăugat în picături sub agitare puternică, trimetilsilil trifluorometansulfonat (TMSOTf) (2,3 ml, 12 mmoli). Apoi, temperatura s-a ridicat și s-a menținut la -40°C timp de 30 min. Temperatura s-a coborât din nou la -78°C. S-a adăugat fenildisulfură (1,3 g, 6 mmoli] și amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 20 zile. S-a adăugat solvent și soluția s-a extras cu HCI, soluție saturată de NaHCO₃ și apă. După uscare, evaporare și cromatografie (silicagel, CH₂CI₂), s-au obținut 500 mg (randament 38 %] compus din titlu. TLC și RMN au indicat că produsul a fost un amestec de epimeri a și β.

Exemplul 2. Pentru obținerea metil2-triclormetilsulfonil-3-oxo-4-aza-5aandΓostan-17β-caΓboxilatului, s-a procedat ca în exemplul 1, cu excepția că timpul de reacție a fost de 16 h, iar în loc de feni^! disulfură s-a adăugat triclormetilsulfonh clorură. Produsul din titlu s-a izolat sub forma unei pulberi albe.

¹H RMN (CDCIg, 300 MHz); δ 0,67(s, 3H. C₁₉H₃, 0,99 (s, 3H. C_1BH₃), 2,37 (s, 1H, J=9,3 H₂C₁₇-H). 3,20(dd, 1H, J=3,85 și 12,25 Hz, C_B-H], 3,68 (s, 3H, 0CH₃), 4,13 (dd, 1H, S=9,8 si 1,09 Hz, C₂H).

Analiza elementară, %:

RO 111367 Bl

Calculat:C=5O,55; H=6,06; N=2,81; S=6,41

Găsit: C=5O,5O; H=5,95; N= 2,79; S=6,48

Exemplul 3. Metil 3-oxo-4-aza-5a- 5 androst-Lenă-17fi-carboxilat.

Compusul din exemplul 2 a fost transformat în azasteroidul -Δ¹ prin fierbere în CH₃CN timp de 4 h. P.t. (descompunere): 155-180°C. io

Exemplul 4. Pentru prepararea m eti 1-2 -i o d o-3-oxo-4-aza-5 α-a ndrosta n-17 βcarboxilatului, o soluție formată din metil-3oxo-4-aza-5-a-androstan-1 7 β-carboxilat (5,09 g, 0,015 mmoli) și DIPEA (22,0 ml, 15 0,23 mmoli] în CH₂CI₂ s-a răcit la -78°C și apoi s-a adăugat, în picături, TMSOTf (22,0 ml, 0,114 mmoli). S-a ridicat apoi temperatura care s-a menținut la -20°C, timp de o oră. Amestecul de reacție s-a 2o răcit din nou la -78°C, când s-a adăugat l₂ (18,8 g, 0,074 mmoli), după care s-a încălzit la temperatura camerei. După 1,5 h, amestecul de reacție s-a extras cu HCI 1N (250 ml),cu soluție apoasă de sulfit de 25 sodiu 10 % (200 ml) și cu apă (200 ml). Faza CH₂CI₂ s-a uscat pe Na₂S0₄ (20 g) și CH₂CI₂ s-a îndepărtat sub vid. Solidul a fost preluat în 60 ml CH₂CI₂ , s-a filtrat și s-a uscat. S-au obținut 6,06 g (88 %) compus 30 din titlu.

¹H RMN (CDCI₃) δ 6,99(s, 1H], 4,74(dd, J=10,5, 8, Hz, 1H), 3,63(s, 3H), 3,14(dd,J=12,4, 3,4Hz, 1H), 2,56(dd, J=13,6, 8,1 Hz, 1H), 2,32(t, J=9,1Hz, 1H), 35 2,2-1,9(m, 3H), 1,9-1,57(m, 41), 1,570,53(m, 9H), 0,84(s, 3H), 0,62(s, 3H).

Exemplul 5. Pentru prepararea compusului N(1,1-dimetilaminoetil)-2-bromo3-oxo-4-aza-5a-androstan-17β-θθ^)οχθηηίά3, 4o s-a folosit același procedeu ca în exemplul 4 cu excepția că în loc de iod s-a folosit brom, iar materialul de pornire a fost compusul N(1,1 -dimetilaminoetil)-3-oxo-4-aza-5-a8 androstan-1 /β-οδήιοχθΓηίόθ.

¹H RMN (CDCIg): δ 6,80(s, 1H), 5,07(s, 1H), 4,49(dd, L=10,8, 7,7 Hz, 1H), 3,19(dd, J=12,2, 3,8Hz, 1H),2,55(dd, J=13,4, 7,7 Hz, 1H], 2,24-1,80(m, 4H), 1,80-1,50(m, 5H), 1,5O-1,12(m, 5H), 1,33(s, 9H],1,12-0,78(m, 6H). O,88(s, 3H], 0,67(s, 3H);

¹³C RMN (CDCIg): δ 171,55, 167,54, 60,88, 57,46, 54,46, 50,84, 46,59, 42,82, 38,32, 34,58, 29,30, 29,02, 26,89, 24,25, 23,21, 21,10, 13,19, 11,55.

Analiza elementară, %:

Calculat: C= 60,92; N= 6,18; H= 8,22; Br= 17,62;

Găsit: 0=61,19; N=6,19; H= 8,11; Br= 17,70;

Exemplul 6. Pentru prepararea compusului N-(1,1 -dimetiletil]-2-iodo-3-oxo4-aza-5a-androstan-17β-caΓboxamidă, s-a folosit același procedeu ca în exemplul 4, cu excepția că produsul de pornire a fost cel din exemplul 5. S-a obținut compusul din titlu sub formă de cristale albe, ¹H RMN (CDCIg): δ 7,04(s, 1H), 5,09(s, 1H), 4,71 (dd. J=10,5, 8,1 Hz, 1H), 3,11(dd, J=12,3, 3,2Hz, 1H), P U2f id J=13,6, 8,1 Hz, 1H), 2,20-1,75(m, 5H), 1,28-(s, 9H), 1,100,70(m, 31H), 0,81(s, 3H), 0,61 (s, 3H);

¹³C RMN (CDCI₃): δ 171,41, 168,92, 60,59, 57,18, 55,27, 50,83, 50,64, 48,73, 43,55, 39,11, 38,10, 34,51, 29,17, 28,84, 26,47, 24,09, 23,00, 20,87, 18,65, 13,01, 10,88.

Analiza elementară, %:

Calculat: C= 55,20; N= S/iA: H= 7,46; l= 25,36.

Găsit: C= 55,26; N= 5,58; H= 7,54; l= 25,25.

Exemplul 7. Se prepc N-(1,1-dimetiletil)-3-oxo-4-aza-5a-andrOs enă-17fi-carboxamidă:

(I)

RO 111367 Bl

Intr-un balon de 250 ml prevăzut cu agitator s-au introdus 8,0 g (7,1 x 1O² moli) t-butoxid de potasiu și 20 ml DMF uscat, tButoxidul s-a dizolvat sub agitare și s-a răcit la -10°C, s-a adăugat în picături o soluție formată din 3,5 g (7,1 x 10'³ moli) 2-iodo-aaza amidă (I din schema de mai sus) în 15 ml DMF uscată. Amestecul de reacție s-a agitat intens timp de 10 min, după care reacția a fost stopată prin adăugare, în picături, a 7,2 ml (7,1 x 10'² moli) acid acetic. Amestecul s-a agitat intens timp de 5 min după care, s-a adăugat, treptat, 200 ml clorură de sodiu 2-1 %, la 0°C, când s-a produs cristalizarea Δ-1-aza-steroidului II (din schema de mai sus). Amestecul de reacție s-a agitat peste noapte la 0°C, după care produsul s-a izolat prin filtrare, s-a uscat la aer, după care s-a uscat în vid la 60°C. S-au obținut 2,5 g compus cu aspect solid albicios.

Solidul s-a dizolvat în 100 ml acetat de izopropil, după care s-a redus volumul la 7 ml prin distilare sub vid, cu încălzire. Proba a fost răcită la temperatura camerei și s-au adăugat treptat 7 ml hexan. Solidul sa agitat 5 h la 0°C, s-a filtrat, s-a spălat cu 10 ml hexan și s-a uscat la 60°C, în vid. Sau obținut 2,2 g compus sub forma unui solid alb (97,2 LC %, randament corectat 80,3 %).

Solidul s-a dizolvat în 20 ml acid acetic și s-au adăugat 100 ml apă distilată. Amestecul s-a agitat peste noapte la 0°C. Cristalele s-au filtrat și uscat în vid la 60°C.

S-au obținut 1,9 g II (99 + LC % , 74,4 % randament corectat).

¹H RMN (CDCI₃): δ 6,77(d, J=10 Hz, 1H), 6,13(bs, 4H), 5,79(do/d, J=10,2, Hz, 2H). 3,35(m, 5H), 1,34 (s, 9H), 0,96(s, 3H), 0,69(s, 3H).

Exemplul 8. Pentru prepararea compusului metil-3-oxo-4-aza-5a-androst-1 enă-17p-carboxilat, s-a folosit același procedeu ca în exemplul 7. Ca material de pornire s-a folosit metik2-iodo-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-carboxilatul.

¹H RMN (CDCI3): δ 6,8(d, J=10 Hz, 1H), 6,1 (bs, 1H), 5,8(d of d, J=10 și

2Hz, 1H), 5 x 3,65(s, 3H), 4,35-(n, 1H), 0,95(s, 3H), O,65(s, 3H).

Exemplul 9. Pentru prepararea compusului metil ester al acidului 2a/fenil(trimetilsilil)amino/sulfinil-3/(trimetilsilil)-oxi/-4-aza-5a-androstan-3-enă17p-carboxilic și reducerea la azasteroidul Δ1 ,metil-3-oxo-4-aza-5a-androstan-1 7β5 carboxilatul (149,9 mg, 0,45 mmoli) s-a dizolvat într-un amestec format din 2,5 ml CH₂CI₂ și 0,5 ml CD₂CI₂. Soluția s-a răcit într-o baie de etanol -C0₂. S-a adăugat apoi TMSOTf (0,27 ml, 1,40 mmoli) și DIEA (160 pl , 0,92 mmoli) după care s-au adăugat 56 pl (0,50 mmoli) PhNSO (Aldrich) și soluția s-a maturat peste noapte la -40°C. Analiza ¹³C RMN a confirmat substituția cu tionilanilină la carbonul a15 metilenic. Soluția s-a maturat peste noapte la temperatura camerei, după care s-a încălzit la 37°C. După 130 h la 37°C, soluția s-a analizat prin HPLC și s-a găsit că ea conține 25 % metil-3-oxo-4-aza-5a-andro20 stan-1-enă-17p-carboxilat și 35 % lactamă inițială.

¹³C RMN (Varian Associates XL100A operat la 25,16 MHz): δ (¹³C)^[al C1:31,7; C2:60,2, 63,7; C3:148,5,

150,0; C5: 63,2, 63,4; C6: 30,2;

C7:28,3, 28,4; C8:34,5; C9:51,0 -^(bl; C10:35,7, 37,5; C11:19,9, 20,4;

C12:37,3; C13:43,8; C14:-^(b); C15:24,0; C1B:23,1; C17:-^lb); C19:11,4, 11,5;

C20:174,3; C21:51,3; 3-0-SiMe₃ sau NSiMe₃ :-0,33, -0,66; Cl-:133,6, 134,5; C2', 6', 3·, 5' sau 4-: 129,6-130,5 NOTA:^lal Deplasarea chimică în ppm pentru clorura de metilen la 54,19 ppm

Sunt date câte două valori atunci când s-a observat neechivalență distereoizomeră.

^(bl Semnalele au fost acoperite de solvent sau de alte maxime mai puternice.

Claims (7)

1. Revendicări

   1. Derivați de 4-aza-3-ceto-steroizi, caracterizați prin aceea că sunt

   45 reprezentată de un metil ester al acidului 2a/fenil(trimetilsilil)amino/sulfinil-3/(trimetilsilil)oxi/-4-aza-5a-androstan-3-en17p-carboxilic; metil ester al acidului 2a/fenil-amino/sulfinil-3-oxo-4-aza-5a50 androstan-17p-carboxilic și 2a-trifluormetil· sulfinil-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17βcarboxilat.
2. 2. Procedeu pentru obținerea unor

   .. · '··?**

   RO 111367 Bl derivați de 4-aza-3 ceto steroizi, prin substiuirea unei lactame la carbonul ametilenic, caracterizat prin aceea că, cuprinde etapele de (a) sililare a lactamei cu trialchilsililtrifluormetansulfonatul având formula R₃Si-OTf în care, R este alchil inferior și apoi (b) adăugarea unui reactant electrofil E capabil să atașeze o
3. 5 funcționalitate bromo-, iodo-, cloro-, R²-S, £0 R²-SO-, sau R²-NH-S la carbonul a-metilenic

   55 al lactamei și în care: R² este alchil inferior, oo alchil inferior perhalogenat, arii sau alchil

   Q g> inferior substituit cu arii, în care radicalul {4J arii este fenil, fenil substituit cu alchil O g» inferior sau fenil halogenat și halogenul din o alchilul perhalogenat este fluor sau clor. '

   Cț 3. Procedeu, conform revendicării 2,

   O .£ caracterizat prin aceea că lactama este

   S 3-ceto-4-aza-steroid.

   ' § 4. Procedeu, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că E este ales dintre:

   Ar-S-S0₂-Ar; Ar-S-S-Ar; Ar-S-CI; ArUj «S N=S=0; Ar-SO-CI; R-S-S0₂-R; R-S-S-R; R$ S-CI; l₂; Br₂ sau Cl₂în care: Ar este ales c dintre fenil, fenil substituit cu alchil inferior, qj | sau fenil halogenat și R este alchil inferior.

   5. Procedeu, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că E este fenil g disulfură, triclormetilsulfonilclorură, NUj tionilanilină, brom sau iod.
4. 6. Procedeu, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că pentru pararea compusului III:

   (iii) în care: R¹ este OH, OR sau NHR, E este ales dintre: brom, iod, clor, R²-S-, R²-NHSO- sau R²-S0-, R² este alchil inferior, alchil inferior perhalogenat, arii sau alchil inferior

   5 substituit cu arii, iar radicalul arii este fenil, fenil substituit cu alchil inferior sau fenil halogenat și halogenul din radicalul alchil perhalogenat sau din fenilul halogenat este fluor sau clor, (a) se supune reacției un (I) cu R₃Si-OTf, în care R, este alchil inferior cu 1 până la 5 atomi de carbon și (b) apoi, se supune reacției produsul din etapa (a) cu un compus electrofil, E.
5. 7. Procedeu, conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că R este metil.
6. 8. Procedeu, conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că cuprinde etapele de (a) solubilizare a steroidului 4aza-5a-androstanonei-3 într-un solvent inert, aprotic, și adăugarea a 0,1 până la 10 moli trimetilsilil trifluormetansulfonat per mol de steroid 4-aza-5a-androstanonei-3, după care se lasă să se efectueze sililarea timp de aproximativ 5 min până la 2 h, la o temperatură între aproximativ -1OO°C și temperatura camerei și (b) adăugarea unui electrofil, E.
7. 9. Procedeu, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că E este fenil disulfură, triclormetilsulfonilclorură, N-tionilanilină, brom sau iod.