DK175522B1

DK175522B1 - Steroid 5-alfa-reduktase inhibitorer

Info

Publication number: DK175522B1
Application number: DK198802268A
Authority: DK
Inventors: Dennis Alan Holt; Mark Alan Levy; Brian Walter Metcalf; Conrad John Kowalski; Ann Marie Tickner
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1987-04-29
Filing date: 1988-04-26
Publication date: 2004-11-22
Also published as: DK226888D0; IL86185A; KR0131207B1; CN1030765A; DK226888A; IL86185A0; EP0289327B1; IE60545B1; PT87380B; FI882007A0; PH25963A; HK22695A; NZ224377A; FI95712C; HUT47131A; CY1822A; DE3866938D1; ZW4488A1; NO172586C; KR880012636A

Description

I DK 175522 B1

I I

I Den foreliggende opfindelse angår visse hidtil ukendte substituerede acrylatanaloger af I

I syntetiske steroid forbindelser, farmaceutiske præparater, der indeholder disse forbin- I

I I

I delser, og fremgangsmåder til anvendelse af disse forbindelser til inhibering af patte- I

I dyr-steroid 5-a-reduktase. I

I 5 I

I Den klasse steroidhormoner, som er kendt som androgener, er ansvarlig for de fysiske I

I karakteristika, der adskiller handyr ffa hundyr. Af de forskellige organer, der produce- I

I rer androgener, producerer testiklerne den største mængde af disse hormoner. Centre i I

I hjernen udøver primær regulering af androgenproduktionsniveauet. Talrige fysiske I

I 10 kendetegn og sygdomstilstande fremkommer, når ikke-effektiv produktionsregulering I

I resulterer i for stor androgenhormonproduktion. F.eks. er acne vulgaris, seborrhea, I

I kvindelig behåring og godartet prostatahypertrofi forbundet med forhøjede androgen- I

I niveauer. Ydermere har forekomsten af skaldethedsmønstre hos mænd været forbundet I

I med høje androgenniveauer. I

I 15 I

I Testosteron er det vigtigste androgen, der udskilles af testiklerne og er det primære an- I

I drogene steroid j plasma hos handyr. Det vides nu, at 5-o:-reducerede androgener er de I

I aktive hormoner i nogle væv, såsom prostata og talgkirtler. Cirkulerende testosteron I

I tjener således som et prohormon for dihydrotestosteron (DHT), dets 5-0f-reducerede I

I 20 analog, i disse væv, men ikke i andre, såsom muskler og testikler. Steroid-5-a-reduk- I

I tase er et NADPH-afhængigt enzym, der omdanner testosteron til DHT. Vigtigheden af I

I dette enzym ved udvikling af handyr blev kraftigt understreget ved opdagelse af en ge- I

netisk steroid-5-a:-reduktasedefekt i mandlig pseudohermaphroditimus. J. Impera- I

to-McGinley et al., (1979), J. Steroid Biochem. 11:637- 648. I

25 I

Erkendelsen af forhøjede DHT-niveauers vigtighed ved mange sygdomstilstande har I

stimuleret mange forsøg på at syntetisere inhibitorer af dette enzym. Strukturerne af I

forskellige kendte steroide 5-of-reduktaseinhibitorer er vist i tabel 1. I 1 2 DK 175522 B1

Tabel 1 5-cn-reduktase-inhibitorer 5 d) cooh K,=1,1x10'6M Hsia og Voight (Reversibel) 1973 o ^ 10 U) V*0 1x10-6« Robaire, m.fl.

(Irreversibel) 1977 15 (3) · lij^y ~3,5x10”8 Biohm,m.:fl.

(Irreversibel)-' 1980 20 ! o r~ 25 <4) 5x10-9M Liang, m.fi\ —\ ' (Reversibel) 19.83· jzr I M 1 I DK 175522 B1 I 3 I 5 .X^ i!££»s<1, .ss;~ -

I 10 Den første inhibitor, der blev beskrevet var 17-j3-carboxylsyre (1) af Hsia og Voight i I

I 1973. J. Invest. Dermat.62:224-227. Secosteroidet (2) var den næste inhibitor, der er I

blevet beskrevet og også har fundet anvendelse som et affinitetsmærke for 5-a-redukta- I

I se. B. Robaire et al., (1977), J. Steroid Biochem. 8:307-310. Diazoketonen (3) er blevet I

I beskrevet som en virksom, tidsafhængig inhibitor af steroid-5-a-reduktase. T.R. Biohm I

I 15 et al. (1980), Biochem. Biophys. Res. Comm. 95:273-280 US-patentskrift nr. I

I 4.317.817, 1982. Forbindelse (4) er et eksempel på en gruppe af 4-aza-steroid-inhibito- I

I rer af steroid-5-a-reduktase, beskrevet i US-patentskrift nr. 4.377.584, 1983 og i J. Ste- I

I roid Biochem. 19, 385-390. 6-methylensteroidet (5) er ligeledes blevet vist at være en I

I tidsafhængig inaktivator af steroid-5-o-reduktase. V. Petrow et al. (1981), Steroids I

I 20 38:121-140. I

Andre steroid-5-cn-reduktaseinhibitorer er ligeledes blevet beskrevet. US-patentskrift I

nr. 4.361.578 fra 1986 beskriver en klasse af homosteroidenzyminhibitorer. US-patent- - I

skrift nr. 4.191.759 anfører amider af 17/S-carboxy-4-androsten-3-on, der er virksomme I

25 som steroid-5-a-reduktaseinhibitorer. I japansk patentskrift nr. J60146855-A og J- I

60116657-A anføres forskellige anilinderivater, der har forskellige virkninger, bl.a. 5- I

α-reduktaseinhiberende virkning. Japansk patentskrift nr. J60142941-A beskriver phe- I

nyl-substituerede ketoner med 5-a-reduktaseinhiberende virkning og EP patentskrift nr. I

173516A nævner forskellige phenyl-substituerede amider med lignende virkning. Shi- I

. 30 seido refererer til teipenderivater, der er aktive inhibitorer af steroid-5-a:-reduktase. Ja- I

pansk paientskrift nr. 59053417-A. I

DK 175522 B1 4

Palladium-katalyseret carbonylering af substituerede androstenderivater er blevet beskrevet. S. Cacchi et al. (1985), Tet Letters 26:1109-1112. Imidlertid er der ikke blevet nævnt en biologisk virkning af de syntetiserede forbindelser.

5 Fremstilling af steroid-3-chlor-3,5-diener er blevet beskrevet af IL Deghenghi og R.

Gaudry, Canadian J. Chem. (1962) 40:818- 820.

Anvendelsen af phosphorholdige trihalogenider til omdannelse af steroide Δ4-3-ketoner til tilsvarende 3-halogen-3,5-diener er blevet nævnt. J.A. Ross og M.D. Martz, J. Org.

10 Chem. (1964) 29:2784-2785.

Den foreliggende opfindelse bygger på opdagelsen at steroid-5-of-reduktase inhiberes af I bestemte substituerede acrylatanaloger af steroide syntetiske forbindelser. Disse for- I bindeiser er virksomme enzyminhibitorer.

I 15 I De på nuværende tidspunkt foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen og forbindelser, I der anvendes i farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen og ved fremgangsmåder I ifølge opfindelsen, indbefatter: I 20 20-a-(hydroxymethy])- 5-a-pregn-3-en-3-carboxylsyre, I N,N-diisopropy]-5-G!-androst-3-en-] 7/3-carboxamid-3-carboxylsyre, I N,N-diisopropyl-androst-3,5-dien-17/3-carboxamid-3-carboxylsyre, I 17/?-(N,N-diisopropylcarboxamid)-4-fluor-5-Q!-androst-3-en-3-carboxylsyre, I 20-a-(hydroxymethyl)-4-fluor-5-a-pregn-3-en-3-carboxylsyre, I 25 20-a- (hydroxymethyl)-A-nor-5-a-pregn-l-en-2-carboxylsyre, I 17/3-N,N-diisopropylcarboxamid-5-a-an drost-1,3-dien-3-carboxylsyre, I N-t-buiyl-androst-3,5-dien-17/?-carboxamid-3-carboxylsyre, I N,N-diisopropyl-5-a-androst-2-en-17 Ø-carboxami d-3 - carboxyl syre, I N,N-diisopropyl-androst-2,4,-dien-17j8-carboxamid-3-carboxylsyre, I 30 N,N-diisopropyl-5--androstan~17/3-carboxamid-3B-carboxylsyre, I N,N-diisopropyl-østr-3,5( 10)-dien-17/3-carboxamid-3-carboxy]syre,

I DK 175522 B1 I

I I

N,N-diisopropyl-østr-3,5-dien-17/3-carboxamid-3-carboxylsyre, I

I 17j3-(N}N-diisopropylcarboxamid)'androst-3,5,l 1-tri en-3-carboxylsyre, I

17j3-(N,N-diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-thiocarboxylsyre, I

I 17/3-(N,t-butylcarboxamid)-androst-3,5,l l-trien-3-carboxylsyre, og . I

I 5 170-(N-t-butylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-thiocarboxyIsyre. I

I I et yderligere aspekt ifølge opfindelsen tilvejebringes hidtil ukendte fremgangsmåder, I

I der er nyttige til fremstilling af de omhandlede 5-a-reduktaseinhiberende forbindelser I

I ifølge opfindelsen. I

I : 10 I

I Opfindelsen angår ligeledes anvendelsen af nævnte forbindelser til inhibering af 5-Of-re- I

I duktaseaktivitet i pattedyr, indbefattet mennesker og farmaceutiske præparater, der om- I

I fatter dem. I

I 15 Den foreliggende opfindelse angår forbindelser, som inhiberer 5-a-reduktase og som I

I har den følgende formel (I): I

I ^ I

I CH3U I 1

20 I

I i h .ft (I) I

I RMv.J' 'll· > ' I

I 0 X R y I

I hvor: I

I 25 A-ringen har op til 2 dobbeltbindinger; I

I B-, C- og D-ringene har eventuelle dobbeltbindinger hvor vist ved hjælp af de stiplede I

I linier, med det forbehold, at C-ringen ikke har en Q'Q 4 -dobbeltbinding, når B-ringen I

I har en C7-C8-dobbeltbinding; I

30 I

M er O eller S; I

DK 175522 B1 I

6 I

Z er (CH2)n og n er 0-2; I

X er H, Cl, F, Br, I, CF3 eller C^alkyl; I

5 I

Y er H, CF3, F, eller Cl, CH3, med det forbehold, at Y er H, når der ikke findes en I

C5-C6-dobbeltbinding; I

R1 er H eller Cj^alkyl; I

10 I

R2 er fraværende eller er H eller CH3, med det forbehold, at R2 er fraværende, når car- I

bonatomet, hvortil det er bundet, er dobbeltbundet; I

I R!0 er fraværende, når der findes en C4-C5-, Cs-C6- eller C5-Cio-dobbeltbinding; I

I 15 I

I eller er til stede som et alfa-hydrogenatom, og I

I R3 er I

I 20 (1) a-hydrogen, α-hydroxyl eller α-acetoxy og/eller I

I (a) l o i I 1 , 1-25 (3-W-C-R, I hvor W er en binding eller Ci.^alkylen og I R4 er I 30 I (i) hydrogen, 2 2 (ii) hydroxyl, I DK 175522 B1

I I

I (iii) C|.8alkyl, I

I (iv) hydroxy-C].galkyl, I

I (v) C,_8alkoxy, I

(vi) /3-NRsR6, hvor Rs og R6 hver uafhængigt af hinanden er valgt blandt hydrogen, I

I 5 Ci_8-alkyl, Cj^cycloalkyl, phenyl; eller R5 og R6 sammen med det nitrogen- I

I atom, hvortil de er bundet, betegner en 5-6-leddet mættet ring, der omfatter op til I

I et andet heteroatom, valgt blandt oxygen og nitrogen, eller I

I (vii) OR7, hvor R7 er hydrogen, alkalimetal, Cm galkyl, benzyl, eller , I

I 10 I

I (b) /3-Alk-OR8, hvor Alker Q.^alkylen, ogR8er I

I (i) ph en yl C) ^al kyl carbonyl, I

I (ii) C5.]0cycloalkylcarbonyl, I

I 15 (iii) benzoyl, I

I (iv) Q.galkoxycarbonyl, I

I (v) amino-, eller Ci.8alkylsubstitueret aminocarbonyl, I

I (vi) hydrogen, eller I

I (vii) Ci.8alkyl, I

I 20 I

I (2) =CH-W-CO-R4 eller =CH-W-OR8, hvor W er en binding eller C].)2alkylen, og R4 I

I og R8 har den samme betydning som ovenfor og R8 også er hydrogen eller I

I Q^oalkylcarbonyl; I

I 25 (3 > j-, I

o 1

30 hvor den stiplede binding erstatter 17-a-hydrogen, I

8 DK 175522 B1 (4) α-hydrogen og /S-NHCOR9, hvor R9 er Cj.^alkyl eller /?-NRsR6, hvor Rs og R6 har den samme betydning som ovenfor, (5) α-hydrogen og Ø-cyano, 5 (6) a-hydrogen og β-tetrazolyl, eller (7) keto; eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf; 10 bortset fra forbindel ser, hvor: A-ringen har en C3-C4dobbeltbinding, og B-ringen har en C5-C8-dobbeltbinding, R1 er CH3, og R3 er keto; 15 A-ringen har en C3-C4-dobbeltbinding og B-ringen har C5-C$-dobbeltbinding og D-ringen har en Ci6-Ci7-dobbeltbindinger, RI er CH3 og R3 er C00CH3; og B-ringen har en Cs-Ce-dobbeltbindmg, R1 er CH3 og R3 er COCH3.

20 Som anvendt heri og med mindre andet er anført betegner C].„· alkyl og Ci_n.alk en lige1 kædet eller forgrenet hydrocarbonkæde med 1 til n' carbonatomer og Alk betyder en li-gekædet eller forgrenet hydrocarbonkæde med 1 til 12 carbonatomer.

30

Foretrukne blandt forbindelser med formel (I) er sådanne, hvor Z er -CH2-.

25

Ligeledes foretrækkes blandt forbindelserne ifølge opfindelsen sådanne med formel (II): I DK 175522 B1 I 9 I R13 i i

I 5 di) I

Tip

I o xR I

hvor I

. A-ringen har op til 2 dobbeltbindinger; I

I 10

I B-og C-ringene eventuelt har dobbeltbindinger, hvor vist ved hjælp af stiplede linier; I

I M er O eller S; I

I 15 X er H, eller halogen, og I

R1 er H eller C^alkyl; I

I R10 ikke er til stede, når der findes en C4-C5-, C5-C6-, eller C5-C10-dobbeltbinding, eller I

I er til stede som et alfa-hydrogenatom og I

I 20 I R13er I (a) C(CH3)CH2OR20, hvor R20 er H eller C, «alkyl, eller I 25 (b)CONR21R22, hvor R21 og R22 uafhængig af hinanden er Heller Q .8alkyl.

I Særligt foretrukne er forbindelser med formel (II), hvor A-ringen har en C3-C4-dobbelt- I binding.

I 30 Ligeledes foretrukne blandt forbindelserne ifølge opfindelsen er sådanne med formel I (III): 10 DK 175522 B1 R13 5 r1mvG^ (m> • o 5 hvor R1, R2, R’3 og de stiplede linier i B-ringen er som i formel (II) og M er O eller S.

10

Endvidere fortrækkes blandt forbindelserne ifølge opfindelsen sådanne med formel (IV)

«bi H

15 >1 Y> civ)

O

20 hvor R1 s R2 og R13 har de i formel (Π) anførte betydninger og M er som i formel (I).

Forbindelser med formel (la) er indbefattet i de farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen og anvendes i metoderne ifølge opfindelsen.

25 *3 i (Ia) 30 o x R y I DK 175522 B1

I hvor I

I A-ringen har op til 2 dobbeltbindinger, I

I B-, C- og Deringene eventuelt har dobbeltbindinger, hvor det er vist ved hjælp af stiple- I

I 5 de linier, med det forbehold, at C-ringen ikke har en Cg-Cn-dobbeltbinding, når I

I B-ringen har en C7-C8-dobbeltbinding; I

I M er O eller S; I

I Z er (CH2)n og n erO-2; I

I 10 X er H, Cl, F, Br, I, CF3 eller C^alkyl;

I Y er H, CF3, F eller Cl, CH3, med det forbehold, at Y er H, når der ikke findes en I

I C5-C6 dobbeltbinding; I

I R1 er H eller Q.galkyl; I

R2 er fraværende eller findes som H eller CH3, med det forbehold, at R2 er fravæ- I

15 rende, når carbonatomet, til hvilket det er knyttet, er dobbeltbundet; og I

I R10 er fraværende, når der findes en C4-C5-, C5-C6- eller C5-C1 o-dobbeltbinding, eller I

er til stede som et alfa-hydrogenatom, og I

I R3 er

I (1) α-hydrogen, a-hydroxyl eller a-acetoxy og/eller I

I 20 I

I u)

lo I

I . n 4

ø.-w-c-r4, · I

I 25 I

I hvor W er en binding eller Q.^alkylen og R4 er I

(i) hydrogen, I

I (ii) hydroxyl, I

I 30 (iii) C,.8alkyl, I

I (iv) hydroxy-Ci .galkyl, I

I (v) Ci.8alkoxy, I

DK 175522 B.1 12 (vi) NR5R6, hvor R5 og R6 uafhængigt af hinanden er valgt blandt hydrogen,

Ci.8alkyl, C3^cycloalkyl, phenyl; eller R5 og R6 sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er bundet er en 5-6-ledet mættet ring, der omfatter op til et andet he-teroatom, valgt blandt oxygen og nitrogen, eller, 5 (vii) OR7, hvor R7 er hydrogen, alkalimetal, Cm galkyl, benzyl, eller (b) /5-alk-OR8, hvor alk er Ci_i2alkylen, og R8 er (1) phenylCi_6alkylcarbonyl, 10 (ii) C5.iocycloalkylcarbonyl, (iii) benzoyl, (iv) Ci.galkoxycarbonyl, (v) amino, eller Cj.galkylsubstitueret amino, carbonyl, (vi) hydrogen, eller 15 (vii) C|.8alkyl, (2) =CH-W-C0-R4 eller =CH-W-OR8, hvor W er en binding eller Ci.^alkylen, og R4 og R8 har den samme betydning som ovenfor og R8 også er hydrogen eller Ci.2oalkylcarbonyl; 20

" O

25 hvor den stiplede binding erstatter 17-a?-hydrogenatomet, (4) α-hydrogen og 0-NHCOR9, hvor R9 er CM2alkyl eller |3-NR5R6, hvor R5 og R6 har de samme betydninger som ovenfor, (5) α-hydrogen og /3-cyano, 1 (6) α-hydrogen og /S-tetrazolyl eller I DK 175522 B1

I 13 I

I ¢7) keto; I

I eller et fannaceutisk acceptabelt salt deraf. I

I 5 Som anvendt ovenfor og i resten af denne beskrivelse og kravene er carbonatomeme i I

I steroidkemen nummereret, og ringene betegnet med bogstaver som følger: I

I 1 ^ Γ°>16 I

I 10

I 5 lo 7 I

I

I Forbindelser med formel (la) fremstilles som vist i skema I til X, hvor R2 og X er som I

I anført i formel (la). R14 er R3 eller grupper, som kemisk kan omdannes til grupper af I

I 15 R3, ved hjælp af kendte kemiske reaktioner, såsom beskrevet af J. Fried og J. Edwards, I

I Organic Reactions in Steroid Chemistry, udgivet af Van Nostrand Reinhold Company I

I (1972) med det forbehold, at R14 ikke indbefatter sådanne eventuelle grupper, der gør at I

I processerne i skema I til X ikke kan udføres. Som vist i de følgende eksempler gen- I

I nemføres reaktioner til omdannelse af R14 til R3 på produkter fra syntesevejene, der er I

20 vist i skema I til IX eller, hvor det er passende eller foretrukket, på bestemte mellem- I

produkter i disse synteseveje. I

14 DK 175522 B1

SKEMA I

R14 T 1 1) UL/NH3 ^ '2 ---:-- R I J_ 2) n-ohenyltrifluor- · irethy Isalf onimid : (a)· R14 .

' /ν' ^\. triethylamin' f trlphsnylphosphin· I ] paVipHium(Il)-acetat·_;_^

.__C^alWH, CD

0 (b, -Ru

. ^ 1) I*iCH

I 2) S ^ —’—

Cc) 14 sr- (dl

I DK 175522 B1 I

I 15 I

I Skema I viser dannelsen af forbindelser med formel (la) med en dobbeltbinding ved I

I C3-C4, hvor X er H og n er 1. 4-en-3-on-udgangsforbindelser er kendte og nemt tilgæn- I

I gelige og syntetiseres ud fra tilgængelige udgangsmaterialer ved hjælp af kendte frem- I

I gangsmåder. Ifølge skema I sættes en opløsning af en 4-en-3-on-forbindelse (a) og en I

5 passende organisk protondonor, såsom t-butanol, eller fortrinsvis anilin i et passende I

I organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis tetrahydrofiiran (THF) til en reducerende I

I metbylamin, fortrinsvis en lithium/ammoniakopløsning (LI/NH3), til dannelse af en re- I

I aktionsblanding. Denne reaktionsblanding omrøres ved -100°C til -30°C, fortrinsvis I

I -78°C, behandles med en lithiumrenser (eng: scavenger), såsom dibromethan, brom- I

I 10 benzen eller fortrinsvis isopren, og inddampes til dannelse af en rest. Forbindelser med I

I formel (b) fremstilles herefter ved at omsætte resten, der er opløst i et passende orga- I

I nisk opløsningsmiddel, fortrinsvis THF, med et N-aryltrihalogenalkylsuIfonimid, for- I

I trinsvis N-phenyltrifluormethylsulfonimid ved en temperatur på -20°C til 20°C . I

15 Forbindelser med formel (c) fremstilles ved at sætte en organisk base, såsom trimethyl- I

amin eller fortrinsvis triethylamin, et phosphin, såsom bis(diphenylphosphino)propan I

eller fortrinsvis triphenylphosphin, en palladium(II)forbindelse, såsom palladium(II)- I

chlorid eller fortrinsvis palladium(II)acetat og en C ^alkyl alkohol (C^alkOH) til en I

forbindelse med formel (b), der er opløst i et passende organisk opløsningsmiddel, så- I

20 som dimethylformamid (DMF), efterfulgt af carbonmonoxid-tilsætning (CO). Tilsæt- I

ning af en stærk base, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, eller fortrinsvis lithi- I

umhydroxid til en forbindelse med formel (c), der er opløst i et passende organisk op- I

løsningsmiddel, såsom THF og methanol, efterfulgt af tilsætning af en stærk syre, for- I

trinsvis saltsyre, giver forbindelser med formel (d). I

25 - I

16 DK 175522 B1 SKEMA II R14 _ I 11 2,δ-di-t-bufcy1- 5? 1 L_--‘ 4-^thylpyriåin· . ^ f 2) trifluormethansulfon- I svreanhydrid (a) R14 * ajl ^ ^ N triethylamin,.. bis (trichenyl) - ^ I J phcsphinr calladian (II)- JL ‘ J-1 acetat. · v

j, I C]__£alkCH, CD

K

o (f)

I DK 175522 B1 I

I 17 I

I SKEMA II fortsat I

I R14

I I

I R2 I

I ^χι/χχ- i) k2co3 I

I 2) H+ I

lo I

I (?) I

I s14 I

I C3 1 I

I i

I (h) I

18 DK 175522 B1 I skema II vises generelt syntesen af forbindelser med formel (la), hvor der findes en C5-C6-dobbeltbinding, og hvor n er 1. Udgangsmaterialerne er 4-en-3-on-forbindelser-ne med formel (a) fra skema I. I overensstemmelse med skema Π sættes 2,6-di-t-bu-tyl'4-methylpyridin til en forbindelse med formel (a), der er opløst i et passende orga-5 nisk opløsningsmiddel, fortrinsvis methylenchlorid. Herefter tilsættes et trihalogenal-kylsulfonsyreanhydrid, fortrinsvis trifluormethansulfonsyreanhydrid, til opnåelse af forbindelser med formel (f). Til forbindelserne med formel (f), der er opløst i et passende organisk opløsningsmiddel, såsom DMF, sættes en organisk base, såsom trime-thylamin, eller fortrinsvis triethylamin, en palladium-(U)forbindelse, såsom bis(diphe-10 nylphosphino)propanpalladium-(II)-acetat, eller fortrinsvis bis(triphenylphosphin)pal-ladium(II)-acetat, og en C^alkOH, efterfulgt af CO-tilsætning, til opnåelse af forbindelser med formel (g). Salte af forbindelser med formel (h) fremstilles herefter ved at hydrolysere esterforbindelser med formel (g) med en stærk base, såsom natriumhydroxid, Iithiumhydroxid, kaliumhydroxid eller fortrinsvis kaliumcarbonat. Frie syrer med 15 formel (h) fremstilles ved at behandle saltene med en stærk syre, såsom saltsyre, svovlsyre eller hydrogenbromidsyre.

I DK 175522 B1

I 19 I

I SKEMA m I

I s14

. 1) I

I - 2) NH4a ^ ' I

I (a) I

I rU i i i

I i ] 1) Dhenvlsalenvldilorid- ^ I

.2 -“- I

I 2) H2O2 I

I 0 H I

I (j} I

I R14 I

I I

I 2 D Η2θ2 I

. r2 1 J- -i-i-^ I

2) ^0Η I

(k) I

20 DK 175522 B1 SKEMA III Fortsat R« O. ^2 | pyridinj.uin-poly (hvdrcæn-flix)rid).

(1) R14 f , 1) lithium-bis (trisgt±iy lsily 1) amid; ^_1 2) phenyltrifluormethylsulfonimid ? (m)

rH

2rT.

O

triethylamin. .·, trichenylphosphir.· " jj I "h pal ladium (II) -acetat-__ ^

0 F C^aiKCH, CD

(o)

I DK 175522 B1 I

I 21 I

I SKEMA IH Fortsat I

I *14 I

I i

I Pd/carbcn ^ I

I r n-n I ^ I

I I

I o i i

I (p> s14 I

I I

I R2 _ I

I 1] ^°¾ I

I · 2) Η* . I

I 0 F I

I (q) I

I r14 i

I I

I —— i

I I

22 DK 175522 B1

Skema III viser syntese af forbindelser med formel (la), hvor X er fluor. Udgangsmaterialerne er 4-en-3-on-forbindelseme (a), der blev anvendt i skema I og II. I overensstemmelse med skema ΙΠ sættes forbindelserne med formel (a), der er opløst j et passende organisk opløsningsmiddel, såsom THF og t-butyl-alkohol, til en metalaminop-5 løsning, fortrinsvis en L1/NH3-0pløsning, til opnåelse af en reaktionsblanding, der afkøles til -100°C til -30°C, fortrinsvis -78°C, og behandles med en lithiumrenser, såsom dibromethan, brombenzen eller fortrinsvis isopren, til dannelse af et enolat. Dette eno-lat behandles herefter med et salt af en stærk syre og base, fortrinsvis ammoniumchlo-rid (NH4C1), hvilket giver en forbindelse med formel (j). Tilsætning af phenylselenyl-10 chlorid til en forbindelse med formel (j), der er opløst i et passende organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis ethylacetat, efterfulgt af tilsætning af et oxidationsmiddel, fortrinsvis hydrogenperoxid (H2O2), giver en forbindelse med formel (k). Epoxidforbin-delser med formel (1) fremstilles herefter ved tilsætning af et oxidationsmiddel, fortrinsvis H202, til en forbindelse med formel (k), der er opløst i et passende organisk op-15 løsningsmiddel, fortrinsvis methanol, afkølet til mellem 5°C og 25°C, fortrinsvis 15°C, hvorefter der tilsættes en stærk base, såsom NaOH.

Forbindelser med formel (1) opløses i et passende organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis THF, og afkøles til mellem -20°C og 0°C. Et fluoreringsmiddel, såsom hydrogen-20 fluorid eller fortrinsvis pyridiniumpoly(hydrogenfluorid) tilsættes til opnåelse af forbindelser med formel (m), hvor X er fluor. Forbindelser med formel (m) opløses i et passende organisk opløsningsmiddel, såsom THF, hvorefter de sættes til en opløsning af en metalloamidbase, såsom lithiumdiisopropylamid eller fortrinsvis lithium-bis(tri-methylsilyl)amid i et passende organisk opløsningsmiddel, såsom THF. Til denne reak-25 tionsblanding sættes herefter et triflateringsmiddel, såsom trifluormethansulfonsyrean-hydrid, eller fortrinsvis N-phenyltrifluormethansulfonimid, hvilket giver forbindelser med formel (o).

Forbindelser med formel (p) syntetiseres herefter ved til en forbindelse med formel (o), 30 der er opløst i et passende organisk opløsningsmiddel, såsom DMF, at sætte en organisk base, såsom trimethylamin eller fortrinsvis triethylamin, et phosphin, såsom bis(di- ___

I DK 175522 B1 I

I 23 I

I phenylphosphino)propan, eller fortrinsvis triphenylphosphin, og en palladium(II)for- I

I bindelse, såsom palladium(H)chlorid, eller fortrinsvis palladium(II)acetat efterfulgt af I

I CO-tilsætning. Hydrogenering af forbindelser med formel (p), der er opløst i et passen- I

I de organisk opløsningsmiddel, såsom ethylacetat og hexan, under anvendelse af et pas- I

5 sende hydrogeneringsmiddel, såsom platindioxid, Raney-nikkel eller fortrinsvis palla- I

dium på carbon (Pd/carbon) giver forbindelser med formel (q). Hydrolyse af esteren I

I med en base, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, lithiumhydroxid eller fortrins- I

I vis kaliumcarbonat, der er opløst i en vandig Cj^alkylalkohol, fortrinsvis methanol, gi- I

I ver et salt af en forbindelse med formel (s). Behandling af saltet med en stærk syre gi- I

I 10 ver en forbindelse med formel (s). I

Forbindelser med formel (s), hvor X er forskellig fra hydrogen eller fluor, fremstilles I

ved at anvende fremgangsmåder, såsom vist i eksemplerne 23,24 og 25. I

24 DK 175522 B1 SKEMA IV R14

r^S

p2 ; thalliacetatsesquihvdrat ^ ^-----> (5) R14 HCr^j _ alkvi eringsFiftidRl

H

(t) R14 r2JlJ-

Ci _calkO~^_ 1 1) lithiunasopropylcyclohexylamld O -2) phenylselervvlbranid ^ .3) hydrogenperoxid (u)

I DK 175522 B1 I

I 25 I

I SKEMA IV (fortsatt I

I r 4

I I

I I 1) LiCH I

I ^ >- —-5» I

I ·. 2) ea . I

I Ci^aUcOv^^ I j I

I 0 H I

I w I

4

I I

i i

I Η- I

(w) I

26 DK 175522 B1 I skema IV vises dannelse af forbindelser med formel (la), hvor n er 0. Udgangsmaterialerne til denne dannelse er forbindelser med formel (j)> der er fremstillet som beskrevet i skema ΙΠ. I overensstemmelse med skema IV opslæmmes forbindelser med formel (j) i en stærk syre, fortrinsvis iseddikesyre, og behandles med thaliacetatsesquihy-5 drat til fremstilling af forbindelser med formel (t). Forbindelser med formel (u) fremstilles herefter ved at behandle forbindelserne med formel (t), der er opslæmmet i et passende organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis diethylether, med et alkyleringsmid-del, såsom et alkylhalogenid og base, f.eks. methyljodid og natriumcarbonat, ethyljodid og l ,8-diazabicyclo-[5.4.0]undec-7-en eller diazomethan.

10

Forbindelserne med formel (u) opløses herefter i et passende organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis THF, afkøles til mellem -100°C og -30°C, fortrinsvis -78°C, og en me-talloamidbase, fortrinsvis lithiumisopropylcyclohexylamid, tilsættes. Herefter tilsættes phenylselenylbromid efterfulgt af et oxideringsmiddel, fortrinsvis hydrogenperoxid, til 15 opnåelse af forbindelser med formel (v). Forbindelser med formel (w) fremstilles herefter ved at anvende fremgangsmåder, der blev anvendt til at syntetisere forbindelser med formel (d) i skema (I).

I DK 175522 B1 I

I 27 I

I SKEMA V I

I *14

I I

I , 1) 2,6-r±L-t-butyl-4<ist±jylpyridiri. ^ |

I Λ -¾¾ , . " * " * I

I 2) trif luorme thansulf onsyreanhydrid I

I H I

I (k) I

I ji4 i

I I

I . I

I a triethylandn-, trlphenvlphcs^hin - I

I Ϊ 1 J palladi um (IT)a c e t s t ~ * I

c?rp Ci.gan-cH, οο I

o I

(sb) I

SKEMA V f fortsat) 28 DK 175522 B1 R14 /N^i K2 L J-1 K2co3 H+ CI-6

o H

(bb) R14 0 (cc) I DK 175522 B1

I 29 I

I Skema V viser dannelsen af forbindelser med formel (la), hvor Δ1 er -CH=CH-. Ud- I

I gangsmaterialeme i skema V er forbindelser med formel (k), der er fremstillet som be- I

skrevet i skema IH I overensstemmelse med skema V fremstilles forbindelser med I

formel (aa) ved at benytte fremgangsmåderne, der blev anvendt til fremstilling af for- I

I 5 bindeiser med formel (f) i skema Π. Herefter fremstilles forbindelser med formel (bb) I

I ved hjælp af de i skema I anvendte reaktioner til fremstilling af forbindelser med for- I

I mel (c). Behandling af forbindelserne med formel (bb) som beskrevet ved fremstilling I

I af forbindelser med formel (s) i skema III, giver derefter forbindelser med formel (cc). I

SKEMAVI

30 DK 175522 B1 R14 CJ3 I 1) DlEroran-bm - 2) Ii£r ^2 I I 3) Triethylamin/benzenthiol .✓s. Λν/ 4) -m-chlorperbenzoesyre I 5) Triethylamirv H X. y 6) x2æ3

Ci^alkCC^ (dd) R14

GiX^ I 1) butanen» y^Sy^\y 2) Al(i?rO) 3 J^Skj (es)

I DK 175522 B1 I

I 31 I

I ' SKEMA VI (fortsart I

i K14

i I

I ^ 1) Li/HH3_ . I

I 2) nh4ci I

I (ff) I

I R14 I

I I

I Pd/carbon . I

I — h2 I

I X I J I

I ^g> / I

I K14 I

I ch3 Γ I

I 2 I I 1) phenylselenylchlorid I

I —I 2> I

(ss\ i 1 —^ ^ i

(hh) I

SKEMA VI (fortsat') 32 DK 175522 B1 R14 — (kk)

I DK 175522 B1 I

I 33 I

I Skema VI viser syntese af forbindelser med forme! (Ia), hvoT der findes en Cb- I

I Cj4-dobbeltbinding. Udgangsmaterialerne med forme] (dd) er kendte og tilgængelige I

og kan syntetiseres ud fra tilgængelige materialer ved hjælp af kendte fremgangsmåder. I

I Forbindelser med formel (ee) fremstilles ved først at behandle forbindelser med formel I

I 5 (dd) i et passende organisk opløsningsmiddel, såsom hexan, med et bromeringsmiddel, I

I såsom N-bromsuccinamid, eller, fortrinsvis dibromantin og en mild base, fortrinsvis I

I natriumbicarbonat, og opvarmning til fortrinsvis tilbagesvalingstemperatur. Herefter I

I behandles blandingen med lithiumbromid (LiBr), afkøles til mellem -20°C og 20°C,· I

I fortrinsvis til 0°C og behandles med triethylamin og benzenthiol. Herefter følger be- I

I 10 handling med et oxidationsmiddel, såsom natriumperiodat, hydrogenperoxid eller for- I

I trinsvis m-chlorperbenzoesyre, efterfulgt af opvarmning til mellem 40°C og 100°C, I

I fortrinsvis 70° C og behandling med en organisk base, såsom trimethylamin, eller for- I

I trinsvis triethylamin. Behandling med en stærk base, såsom natriumhydroxid, kalium- I

I hydroxid, lithiumhydroxid eller fortrinsvis kaliumcarbonat, giver forbindelser med I

I 15 formel (ee). I

I Forbindelserne med formel (ee) opløses herefter i et passende organisk opløsningsmid- I

I del, fortrinsvis toluen, og behandles med et alkylketonmiddel, såsom cyclohexanon, el- I

I ler fortrinsvis butanon, efterfulgt af aluminiumisopropoxid-behandling og opvarmning, I

I 20 fortrinsvis til tilbagesvaling, til fremstilling af forbindelser med formel (fif). Omsætning I

I af forbindelserne med formel (ff), som beskrevet i skema III ved fremstilling af forbin- I

I delser med formel (j), giver forbindelser med formel (gg). Hydrogenering af forbinde!- I

I seme med formel (gg) under anvendelse af passende katalysatorer, såsom platindioxid, I

I Raney-nikkel eller fortrinsvis Pd/carbon, giver forbindelser med formel (gg'). Forbin- I

I 25 delser med formel (hh) fremstilles herefter ved at sætte phenylselenylchlorid til forbin- I

I delser med formel (gg'), der er opløst i et passende organisk opløsningsmiddel, for- I

I trinsvis ethylacetat, efterfulgt af tilsætning af et oxidationsmiddel, fortrinsvis H202. I

I Ved at erstatte forbindelser med formel (m) i skema ΙΠ med forbindelser med formel I

I (hh) opnås forbindelser med forme] (kk). I

I 30 I

34 DK 175522 B1 SKEMA ΥΠ R14 ggosnil-^ (a)

Ri4 ^ψ\ .

^--^ (11) R14

Giji

O

(rim) I DK 175522 B1 I 35

Skema VII viser fremstilling af forbindelser med formel (la), hvor Δ5 og Δ7 er I

I -CH=CH-, ud fra forbindelser med formel (a) i skema (I). Behandling af forbindelser I

I med formel (a) i et passende opløsningsmiddel, såsom t-butanol, med chloranil under

I opvarmning, fortrinsvis til tilbagesvaling, giver forbindelser med formel (11). Herefter I

I 5 opnås forbindelser med formel (mm) ved at erstatte forbindelserne med formel (a) i ‘

skema II med forbindelserne med formel (11). I

I SKEMA VIII

I R14

I CHji I

I Kca_ ^ I

I N-irethylnitroo rins tof I

I i I

I (a) I

(5^^ I

(nn) I

Skema VIII fortsat 36 DK 175522 B1 * R14 o 10 (oo) 1 2 3 4 5 6 2

Skema VIII viser fremstilling af forbindelser med formel (la), hvor n er 2 ud fra for 3 bindelser med formel (a) fra skema I. Forbindelser med formel (nn) fremstilles ved at 4 behandle forbindelser med formel (a) i et passende organisk opløsningsmiddel, såsom 5 diethylether og methanol afkølet til mellem -20°C og 20°C , fortrinsvis til 0°C, med en 6 stærk base, såsom natriumhydroxid, lithiumhydroxid, kaliumcarbonat eller fortrinsvis kaliumhydroxid (KOH), efterfulgt af behandling med et diazomethanforstadiumstof, såsom N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin, eller fortrinsvis N-methylnitrosourinstof.

Ved at erstatte forbindelserne med formel (a) i fremgangsmåden fra skema II med forbindelserne med formel (nn) opnås forbindelser med formel (oo).

I DK 175522 B1 I

I 37 I

I SKEMA IX I

I r14 i

I I

I W2 Sthylengl vcol_^ |

I p-toluensulfonsyre I

I (a) I

I ^ I

I G31 i ^ m-^ch.lorperbenzoesyre „

(F?) I

R14 i

Ci3 1 I

R2 I _ 1) HY1 (gas), C-n3 ; I

2) H+ ^ . I

(cq) I

SKF.MA IX (fortsat) 38 DK 175522 B1 R*4 2 R~ I. y--1) 2,β-ci-t-buty 1-4-rethylpyridir.·. ^ T 2) trifluormethansulfonsyreanhvdrid i1 (rr) . r14 CH2 j Triethylandn,_^ bis (triphenylpbosohir. )'p al 1 ad ium'( 11) acetat.

r2 I J_ C^alKCH

OD

g3-s-o _ o · Ϊ1 (SS) R14 o (tt)

I DK 175522 B1 I

I 39 I

I I skema IX vises fremstilling af forbindelser med formel (la), hvor Y er chlor eller flu- I

I or (Yl) ud fra forbindelser med formel (a) i skema (I). Forbindelser med formel (pp) I

fremstilles ved at omsætte forbindelserne med formel (a) med et passende ketogruppe- I

I beskyttelsesmiddel, såsom ethylenglycol, i nærværelse af en syrekatalysator, såsom I

5 p-toluensulfonsyre. Behandling af forbindelserne med formel (pp) med et passende oxi- I

I dationsmiddel, fortrinsvis m-chlorperbenzosyre i et passende organisk opløsningsmid- I

I del, såsom dichlormethan, giver epoxidforbindelser med formel (qq). I

I Forbindelser med formel (rr) fremstilles herefter ved at tilsætte gasformig hydrogen- I

I 10 fluorid eller hydrogenchlorid til en forbindelse med formel (qq) i et passende organisk I

I opløsningsmiddel, såsom chloroform, eller (når Y1 = F) ved at sætte bortrifluorid- I

I etherat til en forbindelse med formel (qq) i et passende organisk opløsningsmiddel, for- I

I trinsvis benzen: ether efterfulgt af behandling med stærk syre, fortrinsvis hydrogen- I

I chlorid i iseddikesyre. Herefter sættes 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridin efterfulgt af I

15 trifluormethansulfonsyreanhydrid til en forbindelse med formel (rr) til opnåelse af en I

forbindelse med formel (ss). Omsætning af en forbindelse med formel (ss) i et passende I

I organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis dimethyl formamid med triethylamin, en C^- I

alKOH, bis(triphenylphosphin)palladium(II)acetat og carbonmonoxid giver forbindel- I

I ser med formel (tt). De frie syrer af forbindelserne med formel (tt) fremstilles eventuelt I

20 ved hjælp af fremgangsmåderne, vist i de foregående skemaer. Forbindelser med for- I

mel (I), hvor Y er trifluormethyl, fremstilles ved fremgangsmåder, såsom eksemplifice- I

ret i eksempel 26. I

I Forbindelser, der har en dobbeltbinding ved Cu fremstilles ved at modificere skemaer- I

I .25 nel til X ved hjælp af fremgangsmåder, som vil være nærliggende for fagfolk på om- I

I rådet og er vist i eksempel 34 i det følgende. I

Forbindelser med formel (la), hvor M er svovl, fremstilles ud fra forbindelser med for- I

mel la, hvor M er oxygen under anvendelse af kendte fremgangsmåder såsom de, der er I

I 30 vist i eksempel 36 i det følgende. I

SKEMA X

4° DK 175522 B1 R14 ch3 j

O

(i) (a) phosphortribromid eller v/ oxalylbromid

(b) eve ntuelt trin(nene) til omdannelse af I

R1 4 R‘4 R.^4 .fTJ (ii) 1) 3utyllithium 2) Carbondioxid 3) Aoddeyre eller ·

Triethylamin, triphenylphosphin-\/ palladium( iDace't-atC 1 ^.^a-rkohol, ch3| co RL° o (iii)

I DK 175522 B1 I

I 41 I

I Skema X viser en foretrukken syntesemetode til fremstilling af forbindelser med formel I

(la) med dobbeltbindinger ved C3-C4 og C5-C6· Udgangsmaterialerne er 4-en-3-on-for- I

I bindelseme med formel (a) fra skema (I). XI er brom, chlor, fluor eller jod. I overens- I

I stemmelse med skema X behandles forbindelser med formel (i) med et carboxylsyreha- I

I 5 logenid, såsom acetylchlorid, acetylbromid, oxalylchlorid eller fortrinsvis oxalylbro- I

I mid, til opnåelse af forbindelser med formel (ii). Alternativt fremstilles forbindelser I

I med formel (ii) ved at behandle forbindelser med formel (i) med et phosphortrihaloge- I

I nid eller phosphorpentahalogenid, såsom phosphorylchlorid, phosphorpentachlorid el- I

I ler fortrinsvis phosphortribromid, i syre, fortrinsvis eddikesyre. Om ønsket kan i denne I

I 10 proces indbefattes omdannelser blandt de forskellige grupper, der omfatter R14, ved at I

I anvende for fagfolk på det organiske kemis område kendte standardprocedurer, navnlig I

I omdannelse af estere til carboxylsyrer, herefter til syrehalogenider og herefter til car- I

I boxamider. I

I 15 Forbindelser med formel (iii), dvs. forbindelser med formel (la), der ér umættet ved I

I C3-C4 og C5-C6, fremstilles herefter ved at tilsætte et alkyllithiumreagens, såsom n-bu- I

I tyllithium, s-butyllithium eller t-butyllithium til en forbindelse (ii), som herefter be- I

I handles med et carboxyleringsmiddel, såsom diethylcarbonat, ethylchlorformiat eller I

I fortrinsvis carbondioxid. Alternativt fremstilles forbindelserne med formel (iii) ved at I

I 20 tilsætte en palladiumkatalysator, fortrinsvis triphenylphosphinpalladium(II)acetat i næT- I

I værelse af en base, fortrinsvis triethylamin og en C ^alkohol, fortrinsvis methanol, un- I

I der en atmosfære af carbonmonoxid. I

I I skema X vises fremstilling af forbindelser med formel (la), hvor X og Y er hydrogen. I

I 25 I skema X vises fremstilling af forbindelser med formel (la), hvor X eller Y er forskel- I

I lig fra hydrogen, ved at erstatte udgangsmaterialerne med formel (i) med passende sub- I

I stituerede erstatningsstoffer. Forbindelserne vælges således, at de kan omdannes ved I

I hjælp af kendte procedurer til R2-og R3-grupper i målforbindelser med formel (la) ved I

I hjælp af f.eks. yderligere trin i oven for anførte synteseproces. I

I 30 I

42 DK 175522 B1 I de oven for viste skemaer vælges udgangsmaterialerne således, at R2- og Ru-grup-peme i forbindelserne med formel (a) er de samme som R2- og R3-gruppeme i forbindelserne med formel (la), der fremstilles. Alternativt vælges R2- og R14-gruppen i forbindelsen med formel (a), således at de kan omdannes ved hjælp af kendte procedurer 5 til R2- og R3-grupper i målforbindelseme med formel (la), ved hjælp af yderligere trin i synteseprocessen. F.eks. omdannes forbindelser med formel (la), hvor R3 er carboxylsyre, til de tilsvarende amider, ved at omsætte dem med aminer eller substituerede aminer via de tilsvarende syrechlorider. På lignende måde fremstilles forbindelser med formel (la), hvor R3 er CH3CHCOOH, ved oxidation af den tilsvarende alkohol.

10

Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne ifølge opfindelsen, der indeholder en basisk gruppe, fremstilles når hensigtsmæssigt med stærke eller moderat stærke organiske eller uorganiske syrer i nærværelse af en basisk amin under anvendelse af metoder,' der er kendtpå' området. F.eks: omsættes båsen med en Uorganisk'eller 15 organisk syre i et med vand blandbart opløsningsmiddel, såsom ethanol, idet saltet isoleres ved fjernelse af opløsningsmidlet, eller i et opløsningsmiddel, der ikke er blandbart med vand, såsom ethylether eller chloroform, når syren er opløselig, idet det ønskede salt udskilles direkte eller isoleres ved fjernelse af opløsningsmidlet. Eksempler på syreadditionssalte, der er indbefattet i den foreliggende opfindelse, er maleat-, fuma-20 rat-, lactat-, oxalat-, methansulfonat-, ethansulfonat-, benzensulfonat-, tatrat-, citrat-, hydrochlorid-, hydrobromid-, sulfat-, phosphat- og nitratsalte. Farmaceutisk acceptable baseadditionssalte af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, der indeholder en sur gruppe, fremstilles ved hjælp af kendte metoder ud fra organiske og uorganiske baser, indbefattet ikké-giftige alkalimetal- og jordalkalimetalbaser, f.eks. calcium-, na-25 trium- og kaliumhydroxid; ammoniumhydroxid, og ikke-gifitige organiske baser, såsom triethylamin, butylamin, piperazin og (trihydroxymethyl)methylamin.

Ved fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen med formel (la) syntetiseres hidtil ukendte mellemprodukter med følgende formel (V); 30 I DK 175522 B1

I 43 I

I I ' (v) I 5 3“5~0>Y^r

I o I

I hvor A-, B-, C- og D-ring-dobbeltbindinger, X, Y, Z, R2, R10 og R14 er som anført i for- I

mel (la), og R14 er en gruppe R3 som anført i formel (la) eller dele, som kan omdannes I

10 til en gruppe R3. I

I Ligeledes fremstilles under syntesen af forbindelserne ifølge opfindelsen med formel I

I (la) hidtil ukendte mellemprodukter med formlen (VI): I

I o14 I

I ch R I

I 15 I

I Halo (VI)' I

I X Y I

I 20 I

hvor A-, B-, C- og D-ring-dobbeltbindinger, X, Y, Z, R2 og R14 er som anført i formel I

(la) og R14 har den samme betydning som R3 som defineret i formel (la) eller dele som I

kemisk kan omdannes til R3.. I 1 2 3 4 5 6

På grund af at forbindelser med formel (la) inhiberer steroid-5-o:-reduktaseaktivitet fin- I

2

der disse forbindelser terapeutisk anvendelse ved behandling af sygdomme og syg- I

3

domstilstande, hvor nedsættelse i DHT-aktivitet frembringer den ønskede terapeutiske I

4

virkning. Sådanne sygdomme og sygdomstilstande indbefatter acne vulgaris, seborrhea, I

5

kvindelig hårvækst, prostatasygdomme, såsom godartet prostatahypertrofi og mandlig I

6

pletskaldethed. Virkningsstyrken af flere forbindelser ifølge opfindelsen undersøgtes I

for virkningsstyrke til inhibering af human steroid-5-a-reduktase, ved at anvende væv I

44 DK 175522 B1 fra hyperplastisk human prostater. For at bestemme styrken ved inhibering af det humane enzym anvendtes de følgende procedurer:

Nedfrosne humane prostata blev optøet og hakket i små stykker (5 mm3). Vævet blev 5 homogeniseret i en Brinkmann Polytron (Sybron Corporation, Westbury, New York) i 3 til 5 volumener 20 mM kaliumphosphat, pH 6,5, 0,33 M sakkarose, der indeholder en buffer, 1 mM dithiothreitol, og 50 μΜ NADPH. Opløsningen blev behandlet med ultralyd i 3 til 5 minutter med en sonifier (Branson Sonic Power Co.) efterfulgt af håndhomogenisering i et glas-til-glas Dounce-homogeniseringsapparat (Kontes Glass Compa-10 ny, Vineland, New Jersey). .

Ved hjælp af differentialcentrifugering ved 600 eller 1000 x g i 20 minutter og ved 140.000 x g ved 4°C i 60 minutter opnåede man prostatapartikler. Pellets, der var opnået ved 140.000 x g centrifugeringen, blev vasket med 5 til 10 gange vævsvolumenet af 15 den oven for beskrevne buffer og gencentrifugeret ved 140.000 x g. De resulterende pellets blev suspenderet i 20 mM kaliumphosphatbuffer, pH 6,5, der indeholdt 20% glycerol, 1 mM dithiothreitol og 50 μΜ NADPH. Den suspenderede partikel opløsning blev opbevaret ved - 80°C . 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

En konstant mængde [14C]-testosteron (52 til 55 mCi/mmol, New England Nuclear, 2

Boston, MA) i ethanol sammen med varierende mængder af den potentielle inhibitor i 3 ethanol anbragtes i undersøgelsesrør og inddampedes til tørhed i en SAVANT Speed 4

Vac. Til hvert rør sattes buffer, 20 μΐ 10 mM NADPH og en lige stor portion prostatisk 5 partikulær opløsning til et slutvolumen på 1,0 ml 50 mM natriumcitrat, pH 5,0. Efter 6 inkubering af opløsningen ved 37°C i 20 til 30 minutter blev reaktionen stoppet ved at 7 tilsætte 4 ml ethylacetat og 0,25 pmol af hvert testosteron, dihydrotestosteron, andro- 8 standiol og androstandion som bærere. Det organiske lag blev overført til et andet un 9 dersøgelsesrør og inddampet til tørhed i en "Speed Vac". Resten blev opløst i 20 til 30 10 μΐ chloroform, afsat som pletter i hver deres bane på en 20 x 20 cm silicagel TLC-pla- 11 de, hvor der i forvejen findes kanaler (Si 250F-PA, Baker Chemical) og fremkaldt to gange med acetone: chloroform (1:9). Det radiokemiske indhold i båndene af substratet I DK 175522 B1

I 45 I

' og produkterne blev bestemt ved hjælp af en "BIOSCAN Imaging Scanner" (Bioscan, I

I Inc., Washington, D.C.). Procentdelen af genfundet radiomærkning omdannet til pro- I

I dukt blev beregnet og derfra bestemtes enzymaktiviteten. Alle inkubationer blev gen- I

I nemført således, at ikke mere end 12% af substratet (testosteron) blev forbrugt. I

I 5 I

I De ved forsøgene opnåede data blev ved hjælp af en computer tilpasset en lineær funk- I

I tion ved at afbilde den reciprokke værdi af enzymaktiviteten (1/hastighed) mod de for- I

I skellige inhibitorkoncentrationer (M. Dixon (1953), Biochem. J. 55, 170). Idet man an- I

I tager, at den steroide inhibitor er en kompetitiv inhibitor mod testosteron kan man be- I

I 10 regne en værdi for inhiberingskonstanten (Ki) ud fra ligning 1: I

I Kl = (B/A)/(S/Km +1) ligning 1 I

I hvor B er~skæringspunktet på' 1/hastighedakseri, A er liniens hældning, S ér substrat- I

I 15 koncentrationen (testosteron), der er anvendt under forsøget, og Km er Michaelis-Men- I

I ten-konstanten af substratet (testosteron), der i et andet forsøg blev bestemt til at være I

I 4,5 μΜ. I 1

I tabel II vises resultaterne fra den oven for anførte undersøgelse. Disse resultater viser, I

20 at de undersøgte forbindelser ifølge opfindelsen er virksomme inhibitorer for human I

steroid-5-QHreduktase. I

DK 175522 B1 46

TABEL II

Tnbiheringskonstanter for human prostatisk steroid 5-a-reduktase

Forbindelse Kj(nIyQ

r'T'py* 5000 0 2000 0 f " a.v i _Λ V’yi 30 s “ __»0*3 7 a y1 γ·*"1 c r7iS“ 4000

Q

yyjTfj ~^C>3 ^ o

I DK 175522 B1 I

I 47 I

I TABEL Π (fortsat I

I Forbindelse Κ,-(ηΜ) I

I I

I 26

‘•j I

I I

I »*_<·· ·γ'£“ί 85 I

I c**j I

i I

I *3*^*3 I

I I

I J 2200 I

I I

I ,:^s I

I 30 I

I I

I ^V’’ I

I ’y**1 50 i 1 i

I ,Ύύ^ I

I ^ 32 · I

I

I ^V5 I

,rf< <>, 50 I

"0V^^s.-ks* / · i

** Ύ'"> I

QvV * , 48 DK 175522 B1 TABEL Π fortsat

Forbindelser K/nlVfi νγ'., 5 Τ“’ 110 e Ρύ** 900 · 10 ' . ’ •p'l- 35 r 1 • *.

Hl 790 15 ^ν^ΛΡ· il Vv-i-,

» B T

r?pt T"’ · 170 110 ^ ^ d *

Nogle forbindelser blev også undersøgt med henblik på deres in vivo-virkningsstyrke 25 til at inhibere steroid-5-a-reduktaseakvivitet. Charles River CD hanrotter, 48 dage gamle med en vægt på ca. 200 g fik indgivet 10 mg/kg N,N-diisopropyl-androst-3,5-dien-17/?-carboxamid-3-carboxylsyre opløst i propylenglycol og fortyndet i normal saltopløsning. Efter indgivelse af forbindelsen aflivedes dyrene, den ventrale prostata blev fjernet og DHT-mængdeme målt ved hjælp af den følgende procedure.

30

I DK 175522 B1 I

I 49 I

I Prostatavæv blev udskilt, tilskåret, vejet, hakket og vasket med phosphatbuffer. Vævet I

I blev herefter homogeniseret i phosphatbuffer og ekstraheret ved hjælp af tilsætning af I

I ethylacetat og blanding i en orbital-blander i 45 minutter. Ethylacetatet blev afdampet I

og resten genfortyndet i ethanol og centrifugefiltreret gennem 0,45 μΜ filterpapir. Be- I

5 standdelene blev herefter adskilt ved hjælp af omvendt-fase-HPLC hvorved DHT-frak- I

I tionen blev opsamlet Fraktionen blev inddampet til tørhed og genfortyndet i standard I

I DHT-undersøgelsesbuffer leveret fra firmaet Amersham. DHT-mængdeme blev heref- I

I ter målt ved hjælp af standardmetoder, såsom radioimmunundersøgelse. I

I 10 I de med forbindelsen behandlede rotter var de prostatiske DHT-niveauer nedsat med I

I 40% i forhold til de med vehikelbehandlede kontroldyr 4 timer efter indgivelse af for- I

I bindeisen. De nedsatte DHT-niveauer blev opretholdt i mere end 8 timer efter indgivel- I

I se og kom op på kontrolniveauemes 24 timer efter behandling. En enkelt dosis på 10 I

mg/kg af methyl esteren af den oven for anførte' forbindelse' nedsatte efter 6 timer pro- I

15 statiske DHT-niveauer med 45% i forhold til vehikelbehandlede kontroldyr. Selvom I

denne forbindelse ikke inhiberer steroid-S-ce-reduktase in vitro, frembringer denne for- I

bindelse således ved in vivo-indgivelse signifikant enzym-inhibering. I

N, N-diisopropyl-androst-3,5-dien-17/5-carboxamid-3-carboxylsyre blev ligeledes un- I

20 dersøgt for virkning på prostatisk vækst. To gange daglig oral indgivelse i 14 dage af I

O, 5 til 50 mg/kg af denne forbindelse til ikke-fuldtudviklede rotter frembragte en dosis- I

afhængig nedsættelse i prostatavækst. Prostatavægt fra dyr i den gruppe, der modtog I

den maksimale dosis, var 40 til 50% mindre end kontrol dyrenes. I 1 2 3 4 5 6

Under anvendelse af lignende procedurer, som beskrevet ovenfor undersøgtes også in I

2

vivo-virkninger af B-17B-N-t-butylcarboxa- midandrost-3,5-dien-3-carboxyIsyre. Rot- I

3

ter modtog en enkelt oral dosis af vehikel eller 5, 10, 20 eller 50 mg/kg af denne for- I

4

bindelse. Ved alle doser var prostatadihydrotestosteronniveaueme signifikant nedsat til I

5

ca. 50% af kontroldyrenes, medens testosteronniveauerne forblev upåvirkede. I

6 50 DK 175522 B1 y

Rotter modtog også 10 mg/kg af denne forbindelse og prostatatestosteronniveaueme og dihydrotestosterone-niveauer ved forskellige tidspunkter over 24 timer. Dihydrotesto-steron niveauer var signifikant nedsat til ca. 60% af kontroldyrenes til alle tidspunkter fra 2 til 18 timer efter behandling, og tilbagevendte til kontrolværdier 24 timer efter be-5 handling. Prostatatestosteron-mængder var svingende uden nogen bestemt tendens.

Endvidere modtog rotter 1,5, 10,25 eller 50 mg/kg af denne forbindelse to gange daglig i 2 uger for at bestemme, om gentaget behandling giver reduktion i den ventrale prostatavægt. Den ventrale prostatavægt var 90% af kontroldyrenes ved 5 mg/kg dosis 10 og 65% af kontroldyrenes ved en dosis på 10 og 50 mg/kg. Sædvehikelmængden var signifikant nedsat ved alle behandlingsniveauer.

Forbindelserne med formel (la) er indarbejdet i passende dosisformuleringer, såsom kapsler,’ tabletter eller inj icérbare’præparåtér. Fasteellér flydende fåimåceutiske bærere" 15 anvendes. Faste bærere indbefatter stivelse, lactose, calciumsulfatdihydrat, terra alba, saccharose, talk, gelatine, agar, pektin, acacie, magnesiumstearat og stearinsyre. Flydende bærere indbefatter sirup, jordnøddeolie, olivenolie, saltopløsning og vand. Tilsvarende kan bære- og fortyndingsmidler indbefatte ethvert materiale, der forlænger frigivelse, såsom glycerylmonostearat og glyceryldistearat, alene eller sammen med en 20 voksart. Mængden af fast bærer varierer meget, men vil fortrinsvis udgøre ca. 25 mg til ca. 1 g pr. enhedsdosis. Når man anvender en flydende bærer, vil præparatet findes i form af en sirup, en eliksir, en emulsion, en blød gelatinekapsel, en steril injicerbar væske, såsom en ampul, eller en vandig eller ikke-vandig flydende suspension.

25 De farmaceutiske præparater fremstilles ved hjælp af konventionel teknik, der er kendt på området og indbefatter blanding, granulering og om nødvendigt eventuel presning til tablet eller blanding, fyldning og opløsning af bestanddelen på passende måde for at give de ønskede orale eller parenteralepræparater. 1

En dosis af de foreliggende forbindelser med formel (la) i en farmaceutisk dosisenhed, der er beskrevet ovenfor, vil være en virksom, ikke giftig mængde, valgt i området fra I DK 175522 B1

I 51 I

I 0,1 til 1.000 mg/kg aktiv forbindelse, fortrinsvis 1-100 mg/kg. Den valgte dosis gives I

til patienter, der har behov for steroi d-5 -a-reduktaseinhibering, fra 1-6 gange dagligt, I

I topisk, oralt, rektalt, ved injektion, eller kontinuerligt ved infusion. Orale dosisenheder I

I til human indgivelse indeholder fortrinsvis fra 1 til 500 mg aktiv forbindelse. Parenteral I

I 5 indgivelse, der kræver mindre doser, er foretrukket. Oral indgivelse ved højere doser I

I kan imidlertid også anvendes, når det er sikkert og passende for patienten. I

I Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til inhibering af steroid-5-a-reduktasevirkning i I

I pattedyr, indbefattet mennesker, omfatter indgivelsen af en virksom steroid-5-a-reduk- I

I 10 tase inhiberende mængde af en forbindelse med formel (la) til et individ, der har behov I

I for en sådan inhibering. I

I Eventuelle ækvivalenter til forbindelser med formel I er forbindelser, der på en eller I

I anden måde svarer til disse, hvor subsutuenteme ér anbragt ved’fivilken som hel sTaTdé I

I 15 ikke-substituerede stillinger i forbindelserne med formel (la) eller hvor methylgruppen I

I ved C-13 ikke er til stede eller erstattet med CMalkyl, forudsat at sådanne forbindelser I

I har den farmaceutiske anvendelighed som forbindelser med formel (la). I

I De følgende eksempler belyser fremstilling af forbindelser med formel (la) og farma- I

I 20 ceutiske præparater, der indeholder disse forbindelser. Eksemplerne skal på ingen måde I

I begrænse opfindelsens beskyttelsesomfang, som defineret ovenfor og i de følgende I

krav. I

EKSEMPEL 1 I

25 . I

20-Q!-rhvdroxvmethvl)-5-a-pregn-3-en-3-carboxvlsvre I

(i) 20-g-hvdroxvrnethv)Vpregn-4-en-3-on I

30 Pregn-4-en-3-on-20-a-carboxaldehyd(16,4 g, 50 mmol) i ethanol (250 ml) og THF (50 I

ml) blev afkølet til 0°C og en opløsning afnatriumborhydrid (NaBH4) i 125 ml ethanol I

52 DK 175522 B1 blev tilsat dråbevis. Reaktionsblandingen blev omrørt natten over ved 25°C. Eddikesyre blev sat til reaktionsblandingen indtil neutral pH og herefter blev opløsningen inddampet til fjernelse af overskydende ethanol. Resten blev opløst i trichlormethan og vasket med mættet natriumbicarbonatopløsning, vand og saltopløsning. Det organiske lag 5 blev herefter tørret over natriumsulfat og inddampet til tørhed, hvilket gav 13,9 g (82%) 20-a-(hydroxymethyl)-pregn-4-en-3-on.

fii) 20-a~( t-butvldimethvlsil vloxvmethvl)-pregn-4-en-3-on 10 En opløsning af 20-cx-(hydroxymethyl)-pregn-4-en-3-on (1,2 g, 3,5 mmol), t-butyldi-methylsilylchlorid (627 mg, 4,15 mmol) og imidazol (287 mg, 4,22 mmol) i DMF (40 ml) blev omrørt natten over ved 40®C. Reaktionsblandingen blev herefter hældt i isvand og emulsionen blev vasket tre gange med ethylacetat. De organiske lag blev for-enet, vasket med'koldtTTortyndet saftsyre, vand og saltopløsning; tørret over natrium-15 sulfat og inddampet til tørhed. Omkrystallisation fra methanol gav 1,1 g (70%) 20-a-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)pregn-4-en-3-on.

(iii) 20-Qf-(t-butvldimethvlsilvloxvmethvlV3-trifluormethvlsulfonatV5-Q;-pregn-3-en 20 Ammoniak (200 ml) blev dobbeltdestilleret i en 3-halset rundbundet kolbe forsynet med en tørissvaler og et argonboblekammer. Lithium(Li)-tråde (120 mg, 17,4 mmol) blev opløst i ammoniak (NH3). En opløsning af 20-a-(t-butyldimethylsiloxymethyl)-pregn-4-en-3-on (3 g, 6,76 mmol) og anilin (49,5 1, 5,4 mmol) i THF (50 ml) blev dråbevis sat til Li/NH3-opløsningen. Reaktionsblandingen blev omrørt ved -78°C i 15 mi-25 nutter og reaktionen standset med isopren indtil den blå farve forsvandt. De flygtige stoffer afdampedes langsomt (for at undgå for kraftig skumning) ved langsom opvarmning og til sidst halvanden time ved 0,5 mm Hg. Resten genopløstes i THF (50 ml) og blev nedkølet til 0°C. En opløsning af N-phenyltrifluormethylsulfonimid (7 g, 20 mmol) i THF (10 ml) blev sat til reaktionsblandingen og omrøringen fortsattes natten 30 over ved 4°C. Opløsningsmidlet blev herefter afdampet og resten chromatograferet på i

I DK 175522 B1 I

I 53 I

silicagel med 3% ethylacetat i hexan som elueringsvæske, hvilket gav 2,24 g (57%) 20- I

I et- (t-butyldimethyl-siloxymethyl)-3-(trifluormethylsulfonat)-5-Q!-pregn-3-en. I

(iv) 20-0(1t-butvldimethvlsiloxvmethvn-3-carbomethoxv-5-a-pregn-3-en I

I 5 I

I 20-a-(t-butyldimethylsiloxymethyl)-3-(trifluonnethyIsulfonat)-5-a!-pregn-3-en (100 I

I mg, 0,173 mmol) blev opløst i methanol (0,5 ml) og DMF (1 ml). Triethylamin (55 μΐ, I

0,386 mmol), triphenylphosphin (9 mg, 0,034 mmol) og palladium(II)acetat (3,8 g, I

0,017 mmol) blev herefter sat til opløsningen og CO boblet gennem opløsningen i 5 I

10 minutter. Reaktionsblandingen blev herefter omrørt natten over ved 45 °C underlet- I

mosfære CO, fortyndet med ethylacetat og vasket med vand til neutral pH. Det organi- I

ske lag blev tørret over natriumsulfat og inddampet. Den mørke olie blev renset ved I

hjælp af chromatografi på siligacel med 10% ethylacetat i hexan som elueringsvæske, I

"hvilket gav 52 mg (6T%)~af~3et ønskede produkt}_2u-o:- (PbutyldimelRylsiloxyme-' I

15 thyl)-3-carbomethoxy-5-o:-pregn-3-en. I

I (v) 20-o:-(hvdroxvmethvn-3-carbomethoxv-5-a-preen-3-en I

I 20-a-(t-butyldimethylsiloxymethyl)-3-carbomethoxy-5-a-pregn-3-en (500 mg, 1,05 I

I 20 mmol) blev opløst i THF (20 ml) og 2 ml af en 1 molær opløsning af tetrabutylammo- I

I niumfluorid i THF blev tilsat. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i I

I 3,5 timer og herefter fortyndet med vand. Den vandige blanding blev grundigt vasket I

I med dichlormethan. De organiske lag blev forenet, tørret over natriumsulfat og ind- I

I dampet til tørhed. Rensning ved hjælp af flashkromatografi med 20% ethylacetat i he- I

I 25 xan som elueringsmiddel, gav 300 mg (78%) 20-a-hydroxymet- hyl-3-carbomethoxy- I

I 5-a-pregn-3-en. I

I 30 20-a-(hydroxymethyl)-3-carbomethoxy-5-of-pregn-3-en (300 mg, 0,802 mmol) blev op- I

I løst i THF (15 ml) og methanol (15 ml). Lithiumhydroxid (8ml af en 1 N vandig opløs- I

(vi) 20-tt-fhvdroxvmethviy5-Qi-pregn-3-en-3-carboxvlsvre I

54 DK 175522 B1 ning) blev tilsat og reaktionsblandingen omrørt natten over. Reaktionsblandingen blev herefter fortyndet med vand og inddampet for at fjerne overskydende methanol og THF. Den vandige opløsning blev syrnet med 5% saltsyre og vasket flere gange med ethyl acetat. De organiske lag blev forenet, vasket med saltopløsning, tørret over natri-5 umsulfat og inddampet til tørhed. Omkrystallisation fra ethylacetat og hexan gav 242 mg (84%) af den ønskede syre; 20-a-(hydroxymethyl)-5-a~pregn-3-en-3-carboxylsyre, smp. 197-203°C.

EKSEMPEL 2 io N.N-diisopropvl-5-o:-androst-3-en-17/3-carboxamid-3-carboxvlsvre (i) 17ff-(hvdroxvmethyl)-androst-4-en-3-ol 15 Ca. 750 ml tørt THF anbragtes i en trehalset rundbundet kolbe, forsynet med en svaler, et argonboblekammer og mekanisk omrører. Kolben afkøledes til 0°C og lithiumalumi-niumhydrid (LAH) (11,39 g, 0,3 mol) tilsattes langsomt. Efter alt LAH var tilsat, opvarmedes kolben til stuetemperatur. En opløsning af methylandrost-4-en-3-on-1 Ίβ-car-boxylat (66 g, 0,2 mol) i 600 ml THF sattes meget langsomt til LAH-opslæmningen.

20 Efter at steroidet var tilsat opvarmedes reaktionsblandingen langsomt til tilbagesvaling.

Efter 2 timer blev overskydende LAH gjort uvirksom ved hjælp af 11,4 ml vand, 11,4 ml 5% natriumhydroxid (NaOH) og 28 ml vand. Saltene blev fjernet ved filtrering og vasket med ca. 1 1 varmt THF. Opkoncentrering af de forenede organiske opløsninger gav 63 g (94%) 17/3-(hydroxymethyl)-androst-4-en3-ol som at blanding af or- og 25 Æ-isomerer.

(ii) 3-oxo-17/3-(hvdroxvmethvlV4-androsten

En opløsning af 17/S-(hydroxymethyl)-androst-4-en-3-ol (27 g, 0,89 mol) i 1200 ml tri-30 chlormethan behandledes med aktiveret mangandioxid (66 g). Efter 3 timer filtreredes I DK 175522 B1

I 55 I

I blandingen. Opkoncentrering gav 26 g (96%) 3-oxo- 17jS-(hydroxymethyl)-4-androsten I

I (smp. 151°C). I

I (iii) 3-oxo-1 16-( t-butvldimethvlsilvloxvmethvP-4-androsten I

I 5

I Til en opløsning af 3-oxo-17j3-(hydroxymefhyl)-4-androsten (15g, 0,05 mol) i 200 ml I

I DMF sattes 5,8 g (0,085 mol) imidazol efterfulgt af 9,7 g (0,065 mol) t-butyldimethyl- silylchlorid. Reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur under argon i 2,5 timer.

Reaktionsblandingen hældtes herefter i 250 ml isvand og vaskedes tre gange med ethy- I 10 lacetat. De forenede organiske lag vaskedes to gange med koldt 5% saltsyre og en gang I med mættet natriumbicarbonatopløsning og saltopløsning. Den organiske fase tørredes I over natriumsulfat og inddampedes. Omkrystallisation fra methanol gav 16,9 g (82%) 3-oxo-170(t- butyldimethylsilyloxymethyl)-4-androsten som et hvidt krystallinsk stof.

I 15 (iv) 17d-(,t-butvldimethvlsilvloxvmethvlV3-(tnfluonnethvlsulfonatVS-ot-androst-3-en I Ammoniak (300 ml) blev dobbeltdestilleret i en trehalset rundbundet kolbe, forsynet I med en tørissvaler og et argonboblekammer. Lithiumtråde, 250 mg (3 ækvivalenter) blev opløst i ammoniak og omrørt i 15 minutter for sikre tørhed. Frisk destilleret anilin, 20 0,53 ml (0,8 ækvivalenter) tilsattes herefter. En opløsning af 3g (7,2 mmol) 3-oxo- I 17j8-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)-4-androsten i 50 ml tørt THF sattes dråbevis til I Li/NH3-opløsningen. Yderligere 50 ml tørt THF tilsattes for at forbedre opløseligheden.

I Reaktionsblandingen omrørtes ved - 78°C i 2 timer og reaktionen standsedes herefter I med isopren, indtil den blå farve forsvandt. De flygtige stoffer afdampedes langsomt I 25 (for at undgå voldsom opskumning) ved langsom opvarmning og til sidst i 1,5 time ved I 0,5 mm Hg. Den olieagtige rest genopløstes i tørt THF (100 ml) og afkøledes til 0°C.

I En opløsning af 7,7 g (3 ækvivalenter) N-phenyltrifluormethylsulfonimid i 50 ml THF

tilsattes, kolben lukkedes tæt og omrørtes natten over ved 4°C. Blandingen inddampe- I des til tørhed og chromatograferedes på silica med hexan som elueringsvæske. Omkry- I 30 stallisation fra ethylacetat gav 2,5 g (63%) 17 0-(t-buty I dimethyl sil yl ox ymethy 1) - 3 -(tri - I fluormethylsulfonat)-5-QF-androst-3-en (smp. 120-I21°C).

56 DK 175522 B1 (ν') Methyl-17#-(t-butvldimethvlsilvloxvmethvB-5-Qf-androst-3-en-3-carboxvlat

Til en opløsning af 3g (5,46 mmol) 17j5-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)-3-(trifluorme-thylsulfonat)-5-a-androst-3-en i 10 ml DMF og 10 ml methanol sattes 1,5 ml (2 ækvi-5 valenter) triethylamin og 123 mg (0,03 ækvivalenter) af katalysatoren bis-(triphenyl-phosphin)-palladium(II)acetat. Carbomonoxid (CO) bobledes gennem opløsningen i 5 minutter og reaktionsblandingen omrørtes herefter ved stuetemperatur natten over under atmosfære CO. Blandingen fortyndedes med ethylacetat og vaskedes med vand til neutral pH. Den organiske fase tørredes over natriumsulfat og inddampedes. Chroma-10 tografi på silicagel ved successiv eluering med 5%, 10% og 20% ethylacetat i hexan efterfulgt af omkrystallisation fra methanol gav methyl-17j5-(t-butyldimethylsilyloxyme-thy 1)-5 - a- andr o st-3 - en- 3 - carbox yl at.

rvf)~3-cårb0méthoxv-3-androsten-i7g^cærboxvlsvre 15

Methyl-17j3-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)-5-Q[-androst-3-en-3-carboxylat (500 mg) opløstes i 150 ml acetone. Jones-reagens tilsattes indtil der vedvarende fremkom en rød farve. Isopropanol blev derefter tilsat for at behandle overskydende Jones-reagens.

Acetonen dekanteredes fra og de resterende chromsalte opløstes herefter i vand og va-20 skedes tre gange med dichlormethan. De organiske lag forenedes og førtes gennem en prop af florosil og koncentreredes til opnåelse af 360 mg (99%) 3-carbomethoxy-3-an-drosten-17/3-carboxylsyre.

(vii) 3 -carbomethoxv-3 -androsten-17<3-N.N-diisopropvIcarboxamid 25 3-carbomethoxy-3-androsten-17/3-carboxylsyre (360 mg, 0,78 mmol) suspenderedes i 10 ml tørt toluen og behandledes med 0,4 ml oxalylchlorid i 2 timer under argon. Reaktionsblandingen inddampedes herefter (1 mm Hg) og resten opløstes i 10 ml tørt THF.

En opløsning af 0,6 ml diisopropylamin i 2 ml tørt THF tilsattes og reaktionsblandin-30 gen omrørtes i en time. Blandingen fortyndedes med isvand og ekstraheredes med di-chlormethan. Den organiske fase vaskedes herefter to gange med koldt 5% saltsyre, na-

I DK 175522 B1 I

I .57 I

I triumhydroxid og saltopløsning; tørredes over natriumsulfat og inddampedes. Chroma- I

I tografi på silicagel med 20% ethylacetat i hexan som elueringsvæske efterfulgt af om- I

I krystallisation fra diethylether gav 3-carbomethoxy-3 - androsten-17 β-Ν ,N-dii sopr op yl - I

carboxamid. I

Is I

I (viii) N>N-diisopropvl-5-Q'-androst-3-en-17i3-carboxamid-3-carboxvlsvre - I

I 3-carbomethoxy-3-androsten-17/3-N,N-diisopropylcarboxamid (300 mg, 0,7 mmol) og I

I 300 mg K2C03 sattes til 20 ml af en 10:1 methanol: vandopløsning og opvarmedes til I

I 10 tilbagesvaling under argon i 20 timer. Blandingen inddampedes herefter til tørhed og I

I fortyndedes med vand. Den vandige fase skylledes med ethylacetat og symedes. Emul- I

I sionen vaskedes flere gange med dichlormethan. Den organiske fase tørredes over na- I

I triumsulfat og inddampedes. Produktet omkrystalliseredes ved opløsning i ethylether, I

I ""tilsætning af"éthylacetat og koncentrering, hvilket gav N^N-dusopropyR-a-androst-^ I

I 15 en-17jS-carboxamid-3-carboxylsyre, smp. 159-162°C. I

I EKSEMPEL 3 I

I N.N-diisopropvl-androst-3.5-dien-17l3-carboxamid-3-carboxvlsyre I

I 20 I

fri Androst-4-en-3-on-17/3-carboxvlsvre I

Methylandrost-4-en-3-on-17/S-carboxylat (20 g, 60 mmol) opløstes i 700 ml af en 20:1 I

opløsning af methanokvand og kaliumhydroxid (7g) tilsattes og opløsningen opvarme- I

25 des til tilbagesvaling under argon i 24 timer. Reaktionsblandingen symedes herefter I

med 5% saltsyre og 250 ml vand tilsattes. Efter henstand i en time filtreredes og tørre- I

des blandingen, hvilket gav 18 g (94%) androst-4-en-3-on-17/5-carboxylsyre som et I

hvidt krystallinsk stof. I

30 I

DK 175522 B1 58 (ii) Androst-4-en-3-on-17j3-N.N-diisopropvlcarboxamid

En opløsning af androst-4-en-3-on-170-carboxylsyre (18 g, 0,06 mol) i 350 ml toluen tørredes azeotropt indtil ca. 100 ml destillat var opsamlet. Opløsningen afkøledes heref-5 ter til 10°C. Pyridin (6,7 ml, 0,08 mol) tilsattes, efterfulgt af langsom tilsætning af en opløsning af oxalylchlorid (7,2 ml, 0,08 mol) i 10 ml toluen. Reaktionsblandingen om-rørtes ved stuetemperatur (under argon) i 2 timer og afkøledes herefter til 0°C. En opløsning af diisopropylamin (89 ml, 0,6 mol) i 40 ml toluen tilsattes dråbevis, således at temperaturen ikke oversteg 40°C. Reaktionsblandingen omrørtes i en time og behand-10 ledes med 300 ml isvand. Lagene blev adskilt, og det vandige lag ekstraheret 4 gange med etbylacetat (800 ml). De organiske lag forenedes og vaskedes med 5% saltsyre og saltopløsning. Det organiske lag tørredes herefter over natriumsulfat og koncentreredes til tørhed. Omkrystallisation ved opløsning i 10 ml toluen og tilsætning af 200 ml he-xan gav 16,b g (69%Jandrost-4-en-3-on-170-NiIrøiisopropylcarboxarnid (smp. 236“ 15 239°C).

(iii) 17ff-(N.N-diisoproDvlcarboxamid)-3-('trifluormethvlsulfonaf)-androst-3.5-dien

Androst-4-en-3-on-17/3-N,N-diisopropylcarboxamid (5 g, 12,5 mmol) opløstes i 50 ml 20 methylenchlorid. 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridin (3,08 g, 17,0 mmol) sattes herefter til steroidopløsningen og omrørtes ved stuetemperatur i 15 minutter. Trifluormethansul-fonsyreanhydrid (3,5 ml, 19 mmol) sattes til opløsningen og omrøringen fortsattes i 30 minutter. Reaktionsblandingen fortyndedes herefter med 50 ml methylenchlorid og filtreredes. Det organiske lag vaskedes 2 gange med 5% saltsyre, mættet natriumbicarbo-25 nat og saltopløsning. Den blev herefter tørret over natriumsulfat og inddampet. Triflatet oprensedes ved chromatografi på silicagel med 20% ethylacetat i hexan som eluerings-væske, hvilket gav 4 g (61%) 17/3-N,N-di-isopropylcarboxamid)-3-(trifluorrnethylsul-fonat)-androst-3,5-dien.

30 I DK 175522 B1 I 59

I (iv) 3-carbomethoxv-androst-3.5-dien-17ff-N.N-diisopropvlcarboxamid I

I Til en opløsning af 17/3-(N,N“diisopropylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-an- I

I drost-3,5-dien (4 g, 7,5 mmol) i 60 ml af en 1:1 opløsning af methanol i DMF sattes I

I 5 bis(tripheny]phosphin)palladium(II)acetat (570 mg) og et stort overskud (20 ml) tri- I

I ethyl amin. Carbonmonoxid bobledes gennem opløsningen i 5 minutter, og Teaktions- I

I blandingen omrørtes natten over ved 65°C under 1 atmosfære CO. Blandingen fortyn- I

I dedes herefter med ethylacetat og vaskedes med vand til neutralt pH. Det organiske lag I

I tørredes over natriumsulfat og inddampedes til en brun olie. Oprensning ved chromato- I

I 10 grafi på silicagel med 20% ethylacetat i hexan som elueringsvæske, efterfulgt af om- I

I krystallisation fra ethylether og hexan gav 2,1 g (64%) 3-carbomethoxy-androst-3,5- I

I dien-17/?-N,N-diisopropylcarboxamid, smp. 159*162°C. I

I iv) NrN-diisopropvl-androst-i.o-dien-l yd-carboxamidTB-carboxvlsvre I

I 15 I

I 3-carbomethoxy-androst-3,5-dien-17j3-N,N'diisopropylcarboxamid (1,4 g, 3,17 mmol) I

I og 1 g K2C03 sattes til 88 ml af en 10:1 opløsning af methanol-vand og opvarmedes til I

tilbagesvaling under argon i 20 timer. Blandingen koncentreredes herefter til tørhed og I

fortyndedes med vand. Den vandige fase skylledes med ethylacetat og symedes. Emul- I

20 sionen vaskedes flere gange med dichlormethan. Det organiske lag tørredes over natri- I

umsulfat og inddampedes. Produktet omkrystalliseredes ved opløsning i ethylether, til- I

sætning af ethylacetat og koncentrering til opnåelse af N,N-diisopropyl-androst-3,5-di- I

en-17^3-carboxamid3-carboxylsyre (smp. 230-234°C). I

25 EKSEMPEL 4 ' I

17#-(N.N-diisopropvlcarboxamidV4-fluor-5-a-androst-3-en-3-cafboxvlsvre I

fri 3-oxo- 17g-fhvdroxvmethvlV5-tt-androstan I

30 I

60 DK 175522 B1

Ammoniak (500 ml) destilleredes i en 3-halset, rundbundet kolbe forsynet med en tørissvaler og et argonboblekammer. Lithiumtråde (3g) opløstes i ammoniak og omrørtes i 15 minutter for at sikre tørhed. En opløsning af 3-oxo-17/3-(hydroxymethyl)-4-andro-sten (fremstillet som beskrevet i eksempel 2 (ii), 37,5 g, 0,123 mol)i 625 ml THF og 5 t-butylalkohol (6,25 ml, 0,8 ækvivalenter) sattes dråbevis til Li/NH3-opløsningen. Reaktionsblandingen omrørtes ved -78°C i 2 timer og reaktionen behandledes med iso-pren indtil den blå farve forsvandt. Det resulterende enolat behandledes derefter med ammoniumchlorid og ammoniakken fik lov til at afdampe. Acetone blev sat til resten og forsigtig opvarmet til tilbagesvaling. Herefter filtreredes acetoneopløsningen og ind-10 dampedes til tørhed, hvilket gav 24,7 g (79%) 3-oxo-17jS-(hydroxymethyl)-5-o:-ando-stan.

(ii) 3-oxo-5-a-androstan-170-carboxylsvre 15 Titelforbindelsen blev fremstillet ifølge eksempel 2 (vi) ved at anvende 3-oxo-17/3-(hy-droxymethyl)-5-o:-androstan i stedet for methyl-17/3-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)-5-q-androst-3- en-3-carboxylat.

(iii) 3-oxo-5-q-androstan-176-N.N-diisopropvlcarboxamid 20 3-oxo-5-q-androstan-17/3-carboxylsyre blev suspenderet i toluen (100 ml) og et overskud af oxalylchlorid (8 ml) blev tilsat. Reaktionsblandingen omrørtes i en time ved 25°C (under argon). De flygtige stoffer fjernedes herefter (0,5 mm Hg i 2 timer). Resten gensuspenderedes i THF (25 ml), afkøledes til 0°C og diisopropylamin (10 ml) 25 blev tilsat. Reaktionsblandingen omrørtes ved 0°C i 2 timer og fortyndedes herefter med vand. Den vandige blanding ekstraheredes med ethylacetat og inddampedes. Oprensning ved chromatografi på silicagel med 20% ethylacetat i hexan som elue-ringsvæske gav 3,15 g (78%) 3-oxo-5-a-androstan-17/3-N,N-diisopropylcarboxamid.

i 30 I DK 175522 B1 I 61

I (iv) 3-oxo-5-g-androst-1 -en-17/3-N,N-diisopropvlcarboxamid I

I Til en opløsning af 3-oxo-5-oandrostan-17/3-N,N-diisopropylcarboxamid (2,3 g, 5,74 I

I mmol) i 100 ml ethylacetat sattes phenylselenylchlorid (1,1 g, 5,74 mmol) og reakti- I

I 5 onsblandingen omrørtes i 2 timer. Reaktionsblandingen vaskedes herefter med 5% na- I

I triumbicarbonatopløsning og saltopløsning. Ethylacetatopløsningen afkøledes til 0°C I

I og 50 ml THF tilsattes. Hydrogenperoxid (6 ml af en 30% opløsning) tilsattes langsomt I

I og reaktionsblandingen omrørtes i 2 timer. Herefter vaskedes reaktionsblandingen med I

I 5% natriumbi carbonatopløsning, saltopløsning og inddampedes til tørhed. Oprensning I

I 10 ved chromatografi på silicagel med 20% ethylacetat i hexan som elueringsvæske gav I

I 1,3 g (56,5%) 3-oxo-5-g-androst-1 -en-17i?-N,N-diiso-propylcarboxamid. I

I (v) 3-oxo-5-g-androstan-l,2-a-epoxid-l76-N.N-diisopropvlcarboxamid I

15 3-oxo-5-a-androst-l -en- 17j3-N,N-diisopropylcarboxamid (4,6 g, 11,5 mmol) opløstes i I

50 ml methanol og afkøledes til 15°C. Til opløsningen sattes hydrogenperoxid (0,8 ml I

I af en 30% opløsning) efterfulgt af natriumhydroxid (0,16 ml af en 10% opløsning) i 2 I

I ml methanol. Isbadet fjernedes og omrøringen fortsattes ved stuetemperatur i 1 time. I

I Reaktionsblandingen hældtes herefter i isvand og vaskedes to gange med dichlorme- I

I 20 than. De organiske lag forenedes og vaskedes med vand og saltopløsning; tørredes over I

I natriumsulfat og inddampedes. Triturering i acetone gav 4,0 g (83,7%) af det ønskede I

I epoxid; 3- oxo-5-a-androstan-l,2-a-epoxid-17/3-N,N-diisopropylcarboxamid. I

(vi) 3-oxo-4-fluor-5-Q!-androst-1 -en-176-N.N-diisopropvlcarboxamid I

25 I

3-oxo-5-a-androstan-l,2-oi-epoxid-17/3-N,N-diisopropylcarboxamid (1,7 g, 4 mmol) I

opløstes i 25 ml THF og afkøledes til -20°C. Pyridiniumpoly(hydrogenfluorid) (10 ml) I

sattes langsomt til opløsningen (under argon). Reaktionsblandingen opvarmedes til I

0°C, omrørtes i 30 minutter, opvarmedes herefter til stuetemperatur og omrørtes i 15 I

30 minutter. Reaktionsblandingen hældtes i isvand og vaskedes med ethylacetat. Det or- I

ganiske lag vaskedes med vand, 5% natriumbicarbonatopløsning og saltopløsning; tør- I

62 DK 175522 B1 redes over natriumsulfat og inddampedes. Oprensning ved chromatografi på silicagel med 20% ethylacetat i hexan som elueringsvæske gav 750 mg (44%) af det ønskede 3-oxo-4-fluor-5-o:-an drost-1 -en-17jS-N,N-diisopropylcarboxamid.

5 (vii) 175-fN,N-diisopropvlcarboxamid)-3-('trifluormethvIsulfonat')-4-fluor-5-Q'-androst- 1,3-dien)

En opløsning af lithium-bis(trimethylsilyl)amid (4,2 mmol, 2,2 ækvivalenter) i 2 ml THF afkøledes til -78°C. En opløsning af 3-oxo-4-fluor-5-a-androst-l-en-17j3-N,N-di-10 isopropylcarboxamid (800 mg, 1,9 mmol) i 10 ml THF tilsattes og reaktionsblandingen omrørtes i 1 time. En opløsning af N-phenyltrifluormethansulfonimid (857 mg, 2,4 mmol) i 8 ml THF tilsattes herefter og reaktionsblandingen omrørtes i 1,5 timer ved -78°C. Reaktionsblandingen inddampedes herefter til tørhed og chromatograferedes på ..... silicapllned'2O%7éthylåcetaf i hexan som éluCTingsv^sl^Tntufénng'reif Kexan- og ' 15 etheropløsning gav 460 mg (46%) af det ønskede produkt, 17/3-(N,N-diisopropylcar-boxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-4-fluor-5-Q!-androst-1,3-dien.

(viii) 3-carbomethoxv-4-fluor-5-a-androst-1.3-dien-17ff-N.N-diisopropvlcarboxamid 20 Titelforbindelsen fremstilledes ifølge eksempel 1 (iv) ved at anvende n/S-tNjN-diiso-propylkcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-4-fluor-5-G!-androst-l,3dien i stedet for 20-o;-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)-3-(trif]uormethylsulfonat)-5-Of- pregn-3-en.

(ix) 3-carbomethoxv-4-fluor-5-Q,-androst-3-en-17ff-N.N-diisopropvlcarboxamid 25 3-carbomethoxy-4-fluor-5-a-androst-l,3-dien-17j3-N,N-diisopropylcarboxamid (120 mg, 0,26 mmol) i 15 ml af en 2:1 ethylacetat:hexan-opløsning hydrogeneredes ved 25°C og 1 atmosfære over 20 mg 10% palladium på carbon. Opløsningen filtreredes for at fjerne katalysatoren og opkoncentreredes til et hvidt fast stof (120 mg). Omkrystalli-30 sation fra methanol og acetone gav 55 mg (46%) af det ønskede 3-carbometh'o-xy-4-fluor-5-a-an- drost-3-en-17/?-N,N-diisopropylcarboxamid, smp. 171 -172°C.

I DK 175522 B1 I

I 63 I

(x) 17/?-rN.N-diisopropvlcarboxarrudV4-fluor-5-a-androst-3-en-3-carboxvlsvre I

I Titelforbindelsen fremstilledes i overensstemmelse med eksempel 2 (viii) ved at an- I

I vende 3-carbomethoxy-4-fluor-5-Qi-androst-3-en-17/3-diisopropylcarboxamid i stedet I

I 5 for 3-carbomethoxy-5-a-an- drost-3-en-17/3-N,N-diisopropylcarboxamid. I

I EKSEMPEL 5 I

I 20-Qf-('hvdroxvmethvn-4-fluor-5-Q!-pregn-3-en-3-carboxvlsvre I

I 10 I

(i) 20-a-ihvdroxvmethvlV5-a-pregnan-3-on I

I Titelforbindelsen fremstilledes i overensstemmelse med eksempel 4 (i) ved at anvende I

I ....... 20-o;-(hydroxyn^lT^)~pregn^-TiT3-biri“sté3ét“f0r 3-oxo-17j5-(hydfoxymétKyl)-4-ån- ' I

I 15 drosten. I

I (ii) 20-a-rhvdroxvmethvlV5-a-pregn-l-en-3-on I

I Titelforbindelsen fremstilledes i overensstemmelse med eksempel 4 (iv) ved at erstatte I

I 20 3-oxo-5-a-androstan-17|8-N,N-diisopropylcarboxamid med 20-Qf-(hydroxymethyl)-5-o:- I

I pregnan-3-on. I

I (iii) 20-Q!-fhvdroxvmethvl')-1.2-cf-epoxid-5-o;-pregnan-3-on I

I 25 Titelforbindelsen fremstilledes i overensstemmelse med eksempel 4 (v) ved at erstatte I

I 3-oxo-5-cc-androst-1 -en-17/3-N>N-diisopropylcarboxamid med 20-a-(hydroxymethyl)- I

I 5-o:-pregn-l-en-3-on. I

I 30 I

DK 175522 B1 I

64 I

(iv) 20-Q'-fhvdroxvmethvl>-4-f1uor-5-a-pregn-1 -en-3-on I

Titelforbindelsen fremstilledes i overensstemmelse med eksempel 4 (vi) ved at erstatte I

3-oxo-1,2-a-epoxid-5-a-androstan-17/3-N,N-diisopropyIcarboxamid med 20-o;-(hydro- I

5 xymethyl)-l,2-Q!-epoxid-5-Q:-pregnan-3-on. I

(v) 20-a-ft-butvldirnethvIsiIvloxvmethvl)-4-fluor-5-Q?-pregn-1 -en-3-on I

Titelforbindelsen fremstilledes i overensstemmelse med eksempel 1 (ii) ved at erstatte I

10 20-a-(hydroxymethyl)-pregn-4-en-3-on med 20-a-(hydroxymethyl)-4-fluor-5-a-pregn- I

l-en-3-on. I

(vi) 20-a-(t-butvldimethvlsilvloxvmethvl)-4-fluor-3-(trifluormethvlsulfonat)-5-a- I

bregn-O^dien I

15 Titelforbindelsen fremstilledes ifølge eksempel 4 (vii) ved at erstatte 3-oxo-4-fluor-5- I

α-androst-1 -en-17/3-N,N-diisopropylcarboxamid med 20-a- (t-butyldimethylsilyloxy- I

methyl)-4-fluor-5-o:-pregn-1 -en-3-on. I

(vii) 3-carbomethoxv-20-Q!-('t-butvldimethvIsilvIoxvmethvl)-4-fluor-5-Q:-pregn-1.3-dien I

20 I

Titelforbindelsen fremstilledes ifølge eksempel 4 (viii) ved at erstatte 17j8-(N,N-diiso-propylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-4-fluor-5-Q!-androsM ,3-dien med 20-a-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)-4-fluor-3-(trifluormethylsulfonat)-5-Q!-pregn-1,3-dien. 1 30

Titelforbindelsen fremstilledes ifølge eksempel 4 (ix) ved at erstatte 3-carbometho- xy-4-fluor-5-0!-androst-l ,3-dien-l 7j3-N,N-diisopropylcarboxamid med 3-carbometho- xy-20-Q’-t-butyldimethylsilyloxymethyl)-4-fluor-5-O!-pregn-l,3-dien.

(viii) 3-carbomethoxv-20-cg-(t-butvldimethvlsilvloxvmethvl)-4-fluor-5-a-pregn-3-en

I DK 175522 B1 I

I 65 I

I (ix) 3-carbomethoxv-20-a-ihvdroxvmethv1V4-fluor-5-Q,-pregn-3-en I

I Til en opløsning af 3-carbomethoxy-20-o:-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)-4-fluor-5-ai- I

I pregn-3-en (610 mg, 1,2 mmol) i THF 20 ml sattes 2,4 mmol tetrabutylammoniumfluo- I

I 5 rid og reaktionsblandingen omrørtes ved 25°C i 3,5 timer under argon. Reaktionsbian-. I

I dingen hældtes herefter i ether og vaskedes med vand og saltopløsning; tørredes over I

I natriumsulfat og inddampedes. Chromatografi på silicagel med 15% ethylacetat i hexan I

I som elueringsvæske gav 200 mg (43%) af den ønskede 3-carbomethoxy-20-a«-hydroxy- I

I methyl)-4-fluor-5-Q’-pregn-3-en, smp. 177°C. I

I 10 I

I (x) 20-Q!-('hvdroxvmethvn-4-fluor-5-a-pregn-3-en-3-carboxvlsvre I

I Titelforbindelsen (smp. 233-236°C fra methanol: acetone) fremstilledes i overensstem- I

I ....... melsé méd^ksemjjer F(vi)-véd at erstaftF 2 0^(liy droxymethyl)-B-c^bbméthoxy·^^- I

I 15 pregn-3-en med 3-carbomethoxy-20-o:-(hydroxymethyl)-4-fluor-5-a-pregn-3-en. I

I EKSEMPEL 6 I

I 20-of-(hvdroxvmethvlVA-nor-5-Q:-pregn-1 -en-2-carboxvlsvre I

I 20 I

I (i) 20-a-fhvdroxvmethvlVA-nor-5-Q!-pregnan-2-cg-carboxvlsvre I

I 20-o:-(hydroxymethyl)-5-a-pregnan-3-on(8g, 24,1 mmol) suspenderedes i 160 ml 95% I

I eddikesyre, behandledes med thaliacetatsesquihydTat (30,4 g, 74,5 mmol) og opvarme- I

I 25 des til 85°C. Efter 3 timer køledes reaktionsblandingen og hældtes i isvand. Bundfaldet I

I frafiltreredes, genopløstes i ethylacetat og vaskedes med vand og saltopløsning; tørre- I

I des over natriumsulfat og inddampedes. Den resulterende olie opløstes i methanol, be- I

I handledes med vandigt KOH (8g i 50 ml vand), opvarmedes til 100°C i 40 minutter og I

I afkøledes derefter til stuetemperatur og omrørtes i 18 timer. Reaktionsblandingen for- I

I 30 tyndedes herefter med vand og vaskedes med ethylacetat. Den vandige opløsning syr- I

I nedes med koncentreret saltsyre og vaskedes flere gange med ethylacetat. De organiske I

66 DK 175522 B1 lag forenedes, vaskedes med vand og saltopløsning; tørredes over natriumsulfat og inddampedes. Omkrystallisation fra methanol og acetone gav 4,9 g (58%) 20-a;-(hydroxy-methyl)-A-nor-5-a-pTegnan-2-a-carboxylsyre.

5 (ii) 20-Qf-(hvdroxvmethvlV2-Qf-carbomethoxv-A-nor-5-a-Dregnan 20-a-(hydroxymethyl)-A-nor-5-Q!-pregnan-2-of-carboxylsyre (4,9 g, 13,5 mmol) suspenderedes i 200 ml diethylether og behandledes med ca. 67 mmol diazomethan i en etherisk opløsning og reaktionsblandingen omrørtes i 6 timer. Overskydende diazome-10 than og ether fjernedes under vakuum og omkrystallisation fra methanol gav 3,6 g (72%) 20-a-(hydroxymethyl)-2-a-carbomethoxy-A-nor-5-c*-pregnan.

I (iii) 2-a-carbomethoxy-20-Qi- Ct-butvldimethvlsilvloxvmethvlVA-nor-5-q-pregnan I 15 Titelforbindelsen fremstilledes i overensstemmelse med eksempel 1 (ii) ved at erstatte I 2-q-(hydroxymethyl)-pregn-4-en-3-on med 20-q-(hydroxymethyl)-2-Q!'Carbometho- I xy-A-nor-5-a-pregnan.

I (iv) 2-carbomethoxv-20-q-(t-butvldimethvlsilvloxvmethvl)-A-nor-5-q-pregn-2-en I 20 I 2-q-carbomethoxy-20-a-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)-A-nor-5-a-pregnan (960 mg, I 2 mmol) opløstes i 30 ml THF og afkøledes til -78°C. Lithiumisopropylcyclohexylamid I (5 ml af en 0,72 M opløsning) tilsattes og opløsningen omrørtes i 30 minutter ved I -78°C, opvarmedes til stuetemperatur og omrørtes i yderligere 1 time. Reaktionsblan- I 25 dingen afkøledes igen til -78°C; en opløsning af phenylselenylbromid (960 ml, 4 I mmol) i 6 ml THF tilsattes og omrørtes i 30 minutter. Reaktionsblandingen opvarme- I des herefter til stuetemperatur og omrørtes i en time; hældtes i koldt mættet NH4C1 og I vaskedes med ethylacetat. De organiske lag forenedes og vaskedes med koldt 5% salt- I syre, 5% natriumbicarbonatopløsning, vand og saltopløsning. Ethylacetatopløsningen I 30 afkøledes herefter til 10°C og hydrogenperoxid (1 ml af en 30% opløsning) tilsattes.

I Reaktionsblandingen omrørtes herefter ved stuetemperatur i 2 timer, fortyndedes med

I DK 175522 B1 I

I 67 I

I vand og vaskedes med mættet K2CO3, fortyndet natriumsulfit og saltopløsning, tørredes I

I over natriumsulfat og inddampedes. Oprensning ved chromatografi på silicagel med I

I 3% ethylacetat i hexan som elueringsvæske efterfulgt af omkrystalli sation fra methanol I

I gav 680 mg (72%) af en 5:1 blanding af isomereme: 2-carbomethoxy-20-O!- (t-butyldi- I

I 5 methylsilyloxymethyl)-A-nor-5-a-pregn-1-en og den ønskede isomer 2-carbomethoxy- I

I 20-o;-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)-A-nor-5-a-pregn-2-en. Isomereme adskiltes, I

I hvilket gav 100 mg af den ønskede titelforbindelse. I

(v) 20-Qf-fhvdroxvmethvl)-2-carbomethoxy-A-nor-5-a-pregn-2-en I

I 10 I

I Titelforbindelsen fremstilledes i overensstemmelse med eksempel 1 (v) ved at erstatte I

I 20-a-(t-butyldimethylsiIyloxymethyl)-3-carbomethoxy-5-Q!-pregn~3-en med 2-carbo- I

I methoxy-20-a-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)-A-nor-5-o:-pregn-2-en. I

I 15 (vi) 20-a-(hvdroxvmethviy A-nor-5-CK)regn-1 -en-2-carboxvls vre I

I Titelforbindelsen (smp. 235 °C fra methanol) fremstilledes ifølge eksempel 1 (vi) ved I

I at erstatte 20-Of- (hydroxymethyl)-3-carbomethoxy-5-o;-pregn-3-en med 20-a-(hydroxy- I

I methyl)-2-carbomethoxy-A'nor-5-o,-pregn-2-en. I

I 20 I

I EKSEMPEL 7 I

I 17)5-N.N-diisopropvlcarboxamid-5-Of-androst-1,3-dien-3-carbox vlsvre I

I 25 (i) 17d-(N.N-diisopropvIcarboxamid)-3-( trifluormethvlsulfonat)-5-<y-androst-1,3-dien. I

I Titelforbindelsen fremstilledes ifølge eksempel 4 (vii) ved at erstatte 3-oxo-4-fluor-5- I

I Of-androst-1 -en-17(3-N,N-diisopropylcarboxamid med 3-oxo-5-oandrosM-en-17/3- I

I Ν,Ν-diisopropylcarboxamid. I

I 1

30 I

68 DK 175522 B1 (11) 3-carbomethox v-5-osandrost-1,3-dien-170-N.N-diisopropylcarboxamid

Titelforbindelsen (smp. 174-176®C) fremstilledes ifølge eksempel 1 (iv) ved at erstatte 20-a-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)-3-(trifluormethylsulfonat)-5-a-pregn-3-en med 5 17j8-(N,N-diisopropylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-5-Q!-androst- 1,3-dien.

(iii) 17i3~N.N-diisopropvlcarboxamid-5-o;-androst-1.3-dien-3-carboxvlsvre

Titelforbindelsen (smp. 163°C) fremstilledes ifølge eksempel 2 (viii) ved at erstatte 10 3-carbomethoxy-5-a-androst-3-en-17/3-N,N-diisopropylcarboxamid med 3-carbome-thoxy-5-a-androst-1,3- dien-17/3-N,N-diisopropylcarboxamid.

EKSEMPEL 8 15 19-nor-5-a-androst-3-en-l 7/3-ol-3-carboxvlsvre

Titelforbindelsen fremstilledes i overensstemmelse med eksempel 1 (ii til vi) ved at erstatte 20-O!-(hydroxymethyl)-pregn- 4-en-3-on med 19-nor-testosteron.

20 EKSEMPEL 9 5-o1-pregrt-3-en-i20R)-3,20-dicarboxvlsyre (i) 3-carbomethoxv-5-Qr-pregn-3-en-(20R)-20-carboxvlsvre 25

Til en opløsning af 20-a-(hydroxymethyl)-3-carbomethoxy-5-o-pregn-3-en, fremstillet som i eksempel 1, (374 mg, 1,0 mmol) i 25 ml acetone sættes Jones-reagens dråbevis indtil en rød farve fremkom vedvarende. 2 2

Isopropanol tilsættes herefter for at behandle overskydende oxidationsmiddel. Opløsningen dekanteres fra de gummiagtige salte, koncentreres og fordeles mellem dichlor-

I DK 175522 B1 I

I 69 I

methan og vand. Saltene opløses i vand og ekstraheres med dichlormethan. De samlede I

I organiske lag vaskes herefter med en saltopløsning, tørres over natriumsulfat og op- I

I koncentreres, hvilket giver 3-carbomethoxy-5-a-pregn-3-en-(20R)-20-carboxylsyre. I

I 5 (ii) 5-Q!-pregn-3-en-f20R>-3.20-dicarboxvlsvre I

I Titelforbindelsen fremstilles i overensstemmelse med eksempel 1 (vi) ved at erstatte I

I 20-a-(hydroxymethyl)-3-carbomethoxy-5-Qf-pregn-3-en med 3-carbomethoxy-5-o:- I

I pregn-3-en-(20R)-20-carboxylsyre. I

I 10 I

I EKSEMPEL 10 I

I N.N-diisopropvl-5-Q!-pregn-3-en-(20Rl-20-carboxamid-3-carboxvlsvre I

I 15 Titelforbindelsen fremstilledes ifølge eksempel 2 (vii-viii) ved at erstatte 3-carbome- I

I thoxy-3-androsten-17/3-carboxylsyre med 3-carbomethoxy-5-of-pregn-3*en-(20R)-20- I

I carboxylsyre, der blev fremstillet som i eksempel 9. I

I EKSEMPEL 11 I

I 20 I

I 5-o?-3-en-17b-carboxaldehvd-3-carboxvlsvre I

I (i) 3-carbomethoxv-5-cr-androst-3-en-17/5-carboxvchlorid I

I 25 En opløsning af 3-carbomethoxy-3-androsten-17j3-carboxylsyre (462 mg, 1,0 mmol) I

I suspenderes i 10 ml toluen og behandles med 0,5 ml oxalylchlorid i 2 timer. De flygti- I

I ge materialer fjernes herefter ved 1 mm Hg, hvilket giver en rest af 3-carbomethoxy-5- I

I a-androst-3-en-17/?-carboxylchlorid. I

I 30 I

70 DK 175522 B1 (ii) 3-carbomethoxv-5-Of-androst-3-en-17g-carboxaldehvd

En opløsning af 3-carbomethoxy-5-a~androst-3-en-17$-carboxyl- chlorid (480 mg, 1,0 mmol) i 10 ml tetrahydrofuran behandles med lithium-tri-t-butoxyaluminiumhydrid 5 (254 mg, 1,0 mmol) ved 0°C i en time for at give efter vandig oparbejdning 3-carbo- methoxy-5-a-androst-3-en-17j3-carboxaldehyd.

(iii) 5-a-3-androst-3-en-17fl-carboxaldehvd-3-carboxvlsvre 10 Titelforbindelsen fremstilles i overensstemmelse med eksempel 2 (viii) ved at erstatte 3-carbomethoxy-3-androsten-17j8-N,N-diisopropylcarboxamid med 3-carbomethoxy-5-a-androst-3~en-170-carboxaldehyd.

EKSEMPEL 12 15 5-a-androst-3-en-1 Ί8-( 1 -oxobutvn-3-carboxvlsvre (i) 3-carbomethoxv-1 Ίβ-{\-oxobutvlV5-oandrost-3-en 20 En opløsning af 3-carbomethoxy-5-»-androst-3-en-17/J-carboxylchlorid (480 mg, 1 mmol), der var fremstillet som beskrevet i eksempel 11, i 10 ml THF behandledes med 1,0 mmol di-n-butylkobberlithium ved -78°C. Reaktionen standses med vandigt ammo-niumchlorid. Ekstraktion med dichlormethan efterfulgt af inddampning af de organiske ekstrakter og kromatografi af resten giver 3 carbomethoxy-17/3-(1 -oxobutyl)-5-Oi-an-25 drost-3-en.

(ii) 5-q-androst-3-en-l 7#-( 1 -oxobutvlV3-carboxvlsvre

Titelforbindelsen fremstilles i overensstemmelse med eksempel 1 (vi) ved at erstatte 30 20-a-(hydroxymethyl)-3-carbomethoxy-5-o:-pregn-3-en med 3-carbomethoxy-170-(1-oxobutyl)-5-a-androst- 3-en.

I DK 175522 B1 I

I 7) I

I EKSEMPEL 13 I

Androst -3,5-di en-17ff-o)-3-carboxylsyre I

I 5 Titelforbindelsen fremstilles i overensstemmelse med eksempel 3 (iii til v) ved at er- I

I statte androst-4-en-3-on-17/3-N,N-diisopropylcarboxamid med kommercielt tilgængelig I

I testosteroneacetat. I

I EKSEMPEL 14 I

I 10 I

I Androst-3.5-dien-17-on-3-carboxvlsvre I

I Titelforbindelsen fremstilles i overensstemmelse med eksempel 9 (i) ved at erstatte 20- I

I a-(bydroxymetiiyl)-3-carbomethoxy-5-^regh~3^eh med~androst-3;5::dien=l 7(9=ok3- I

I 15 carboxylsyre (eksempel 13). I

I EKSEMPEL 15 I

I Ethvl-Pregn-3.5.17f20Vtrien-3-carboxv-21 -oat I

I 20 I

I En opløsning af natriumethoxid (680 mg, 10 mmol) i 5 ml ethanol sættes til en bian- I

I ding af androst-3,5-dien-17-on-3-carboxylsyre (942 mg, 3 mmol), der blev fremstillet I

I som i eksempel 14, og methyldiethylphosphonacetat (2,12 g, 10 mmol), og den resulte- I

I rende blanding opvannes til tilbagesvaling i 4 timer. Blandingen afkøles og koncentre- I

I 25 res, fortyndes med fortyndet eddikesyre og vaskes med ether. De forenede etheriske I

I ekstrakter, vaskes med vand og saltopløsning og koncentreres, hvilket giver ethyl- I

I pregn-3,5,17(20)-trien-3-carboxy-21-oat. I

30 I

Androst-3.S.l 6-trien-17-N.N-diisopropvlcarboxamid-3-carboxvlsvre 72 DK 175522 B1 EKSEMPEL 16 5 (i) Androst-3.5.16-trien-17-ftrifluormethvlsulfonafl-3-carboxvlsvre

Til en opløsning af androst-3,5-dien-17-on-3-carboxylsyre (314 mg, 1 mmol), der blev fremstillet som i eksempel 14, i 10 ml methylenchlorid sættes 2,6-di-t-butyl-4-methyl-pyridin (272 mg, 1,5 mmol) og trifluormethansulfonsyreanhydrid (0,3 ml, 1,6 mmol) 10 og opløsningen omrøres i 4 timer. Reaktionsblandingen fortyndes herefter med methylenchlorid, vaskes med 10% saltsyre,, saltopløsning og koncentreres til at give rå an-drost-3,5,16-trien-l 7-(trifluormethylsulfonat)-3-carboxylsyre.

(ii) Androst-3.5.16-trien-l^N.N-diisopropvicarboxamid^^cafboxvlsWe-15

En blanding af androst-3,5,16-trien- 17-(trifluormethylsulfonat)-3-carboxylsyre (447 mg, 1 mmol), triethylamin (200 mg, 2 mmol), diisopropylamin (4g, 40 mmol) og bis-(triphenylphosphin) palladium(II)acetat (22 mg, 0,03 mmol) i 4 ml DMF omrores under en atmosfære af carbonmonoxid i 4 timer. Blandingen fortyndes herefter med 10% 20 saltsyre og vaskes grundigt med dichlormethan. Dichlormethanopløsningeh vaskes med saltopløsning, tørres og koncentreres og resten omkrystalliseres (diethylether), hvilket giver androst-3,5,16-trien-17-N,N-diisopropylcarboxamid-3-carboxylsyre.

EKSEMPEL 17 25 2l.3l-q-tetrahvdrofuran-2l-spiro-17-( 3.5-androstadien-3-carboxvlsvre

Titelforbindelsen fremstilles i overensstemmelse med eksempel 3 (iii til v) ved at erstatte androst-4-en-3-on-17/3-N,N-diisopropylcarboxamid med 2',3'-a-tetrahydrofu-3 0 ran-2'-spiro-17- (androst-4-en-3-on).

I DK 175522 B1

I 73 I

I EKSEMPEL 18 I

I 3-carbornethoxv-17ff-acetamido-3.5-androstadien I

I 5 Titelforbindelsen fremstilles i overensstemmelse med eksempel 3 (iii-iv) ved at erstatte I

I androst-4-en-3-on-17/3-N,N-diisopropylcarboxamid med 17/3-acetamido-4-androsten-3- I

I on. I

I EKSEMPEL 19 I

I 10 I

I Androst-3.5-dien-17-ce-ol-3.17ff-dicarboxvlsvre I

I (i) 17g-cvano-17a-acetoxvandrost-4-en-3-on I

I 15 4-androsten-3,17-dion (20 g) opløses ved let opvarmning i acetonecyanohydrin (30 I

I ml). Krystallerne, der dannes efter nogle minutter, filtreres fra, vaskes med pentan og I

I opløses herefter i en blanding af pyridin (50 ml) og eddikesyreanhydrid (50 ml). Efter I

I 48 timer fjernes de flygtige stoffer under reduceret tryk. Resten opløses herefter i ether I

I og vaskes successivt med 5% saltsyre og vandig natriumbicarbonat. Den organiske op- I

I 20 løsning tørres og koncentreres, hvilket giver en blanding af C-17-epimerer af 17-cya- I

I no-17-acetoxyandrost-4-en-3-on. Chromatografi giver 17/3-cyano-17-a-acetoxyandrost- I

4-en-3-on. I

(ii) 3-carbomethoxv-17ff-cvano-17or-acetox v-androst-3.5-dien I

25 I

Titelforbindelseri fremstilles i overensstemmelse med eksempel 3 (iii-iv) ved at erstatte I

androst-4-en-3-on-17/5-N,N-diisopropyIcarboxamid med 17-cyano-17-acetoxyandrost- I

4-en-3-on. I

30 I

74 DK 175522 B1 (iii) androst-3.5-dien-17-a-ol-3.176-di carboxylsyre

En opløsning af 3-carbomethoxy-17j3-cyano-17-a-acetoxyandrost- 3,5*dien i methanol afkøles til 15°C. Tør saltsyre bobles gennem opløsningen, og blandingen henstår ved 5 stuetemperatur i 2 timer. Opløsningsmiddel fernes herefter under reduceret tryk. En blanding af 1:1 THF-vand tilsættes, efterfulgt af et overskud af natriumhydroxid, og blandingen omrøres i 2 timer. Reaktionsblandingen symes herefter og ekstraheres med chloroform. Koncentrering af den organiske opløsning giver androst-3,5-dien-17ci!-ol-3,17/5-dicarboxylsyre, der omkrystalliseres fra methanol.

10 EKSEMPEL 20 5-o?-androst-3.8i 14Vdien-17/3-ol-3-carboxvlsvre 15 fil androst-5.7-dien-3ff, 17ff-diol

En blanding af androst-5-en-3/3,17/?-diol-diacetat (3,75 g, 10 mmol), dibromantin (2,03 g, 7 mmol), og natriumbicarbonat (4,54 g, 54 mmol) i hexan (200 ml) opvarmes til tilbagesvaling i 0,5 timer. Blandingen afkøles herefter og filtreres og filtratet inddampes 20 til tørhed. Resten opløses i 50 ml toluen og behandles med lithiumbromid (2g) i 5 ml acetone. Blandingen omrøres ved 0°C i 2 timer og behandles herefter med 2 ml tri-ethylamin og 1,5 ml benzenthiol. Efter omrøring ved stuetemperatur i 1,5 timer tilsættes 100 ml ethylacetat og den organiske opløsning vaskes med 1 N saltsyre og vand.

Den organiske fase tørres og koncentreres. Resten genopløses herefter i 75 ml ethylace-25 tat, afkøles til 0°C og behandles med 2,6 g m-chlorperbenzoesyre i 2 timer. Blandingen vaskes med 10% natriumbicarbonatopløsning og koncentreres herefter. Resten opløses i 100 ml toluen, behandles med triethylamin (3,6 ml), opvarmes til 70°C i 24 timer, afkøles og vaskes med vand. Den organiske opløsning koncentreres og chromatograferes, hvilket giver androst-5,7-dien-3/3,17/3-dioldiacetat. Diacetatet behandles med K2CO3 i 30 en 10:1 methanol:vand-opløsning natten over, hvilket efter ekstraktion giver an-drost- 5,7-dien-3/3,17j3-diol.

I DK 175522 B1 I

I 75 I

(ii-) androst-4.7-dien-3.17-dion I

I En opløsning af androst-5,7-dien-3/?, 17/S-dio] (2,9 g, 10 mmol) i 150 ml toluen tørres I

I azeotropt i en time. Butanon (15ml) tilsættes efterfulgt af aluminiumisopropoxid (1,7 g, I

I 5 8 mmol), og blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 2,5 timer. Opløsningen koncen- I

I treres herefter til et volumen på 25 ml, fortyndes med trichlormethan og vaskes med I

I 5% saltsyre, vandigt natriumbicarbonat og saltopløsning. Koncentrering og chromato- I

I grafi giver androst-4,7-dien-3,l 7-dion. I

I 10 (iii) 5-a-androst-7-en-3-on-l 7g-ol I

I Titelforbindelsen fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåden fra eksempel 4 I

I (i) ved at erstatte 3-oxo-17£-(hydroxymethyl)-4-androsten med androst-4,7-dien-3,17- I

I dion. I

I 15 I

I (iv) 5-q-androst-8(14Ven-3-on-l7ff-oi I

I En opløsning af 5-a-androst-7-en-3-on-170-ol i ethylacetat hydrogeneres ved stuetem- I

I peratur og 1 atmosfære over 10% palladium på carbon i 8 timer. Katalysatoren frafiltre- I

I 20 res og opløsningen koncentreres, hvilket giver 5-a-androst-8(14)-en-3-on-17j3-ol. I

I (v) 5-a-androst-1.8( 14Vdien-3-on-17g-ol I

I Titelforbindelsen fremstilles i overensstemmelse med eksempel 5 (ii) ved at erstatte 20- I

I 25 a-(hydroxymethyl)-5-a-pregnan-3-onmed 5-a-androst-8(14)-en-3-on-170-ol. I

I (vi) 5-a-androst-3.8( 141-dien-17g-ol-3-carboxvlsvre I

I Titelforbindelsen fremstilles i overensstemmelse med eksempel 5 (v til x) ved at erstat- I

I 30 te 20-a- (hydroxymethyl)-pregn-4-en-3-on med 5-a-androst-1,8(14)-dien-3-on-17j3-ol. I

N.N-diisopropvlandrost-3.5.7-trien-175-carboxamid-3-carboxvi syre 76 DK 175522 B1 EKSEMPEL 21 5 (i) Androst~4.6-dien-3-on-17d-N.N-diisopropvlcarboxamid

Androst-4-en-3-on-17/3-N,N-diisopropylcarboxamid (12 g, 30 mmol) og chloranil (8,95 g, 36,4 mmol) i 700 ml t-butanol opvarmes til tilbagesvaling i 3,5 timer, afkøles herefter og filtreres. Filtratet koncentreres og resten optages i 700 ml trichlormethan og va-10 skes successivt med 4 x 150 ml vand, 3 x 150 ml vandigt natriumbicarbonat, 3 x 150 ml 5% natriumhydroxid, 3 x 150 ml saltopløsning, tørres over natriumsulfat og koncentreres, hvilket giver androst-4,6-dien-3-on-17/3-N,N-diisopropylcarboxamid.

fiON.N-diisopropvlandrost-3,5.7-trien-17g-carboxamidr3-cafl5oxvlsWé~ 15

Titelforbindelsen fremstilles ifølge eksempel 3 (iii-v) ved at erstatte androst-4-en-3-on-17j3-N,N-diisopropylcarboxamid med androst-4,6-dien-3-on-l7/3-N,N-diisopropylcar-boxamid.

20 EKSEMPEL 22 A-homo-5-a-4-en-17<3-N.N-diisopropvl-carboxamid-4-carboxvlsvre (i) A-homo-5-Q'-androstan-4-on-17ff-N.N-diisopropvlcarboxamid 25

Til en opløsning af 3-oxo-5-of-androstan-17j3-N,N-diisopropylcarboxamid (15g), der fremstilles som i eksempel 4, og KOH (28 g) i ether (500 ml) og methanol (850 ml) sættes ved 0°C 20 g N-methylnitrosourinstof i løbet af 20 minutter. Efter 5 timer tilsættes 300 ml 10% saltsyre, og blandingen filtreres og koncentreres til fjernelse af de or-30 ganiske opløsningsmidler. Den resulterende vandige suspension ekstraheres med ether,

I DK 175522 B1 I

I 77 I

I og den etheriske opløsning tørres og koncentreres. Chromatografi af resten giver I

A-homo-5-a-androstan-4-on-17/3-N,N-diisopropylcarboxamid. I

I (ii) A-homo-5-a-4-en-17ff-N.N-diisopropvlcarboxamid-4-carboxvIsvre I

I 5 I

I Ved at anvende proceduren fra eksempel 3 (iii-v) og erstatte androst-4-en-3-on-l 7/5- I

I Ν,Ν-diisopropylcarboxamid med A-homo-5-a-androstan-4-on-17/5-N,N-diisopropyI- I

I carboxamid opnås en blanding af 3-en- og 4-en-A-homo-4-carboxylsyrer. Chromato- I

I graft og omkrystaJlisation giver rent A-homo-5-cr-androst-4-en-]7/5-N,N-diisopropyl- I

I 10 carboxamid-4-carboxylsyre. I

I EKSEMPEL 23 I

N.N-diisopropvl-4-chlor-androst-3,5-dien-17/3-carboxamid-3-carboxvlsvre I

15 I

I (i) 3-oxo-androstan-4.5-o;-epoxid-17fl-N,N-diisopropvlcarboxarnid I

I Titelforbindelsen fremstilles ifølge eksempel 4 (v) ved at erstatte 3-oxo-5-a-androst-1 - I

I en-17j3-N,N-diisopropylcarboxamid med androst-4-en-3-on-17/5-N,N-diisopropylcar- I

I 20 boxamid. I

I (ii) 3-oxo-4-chlor-4-androsten-17i5-N.N-diisopropvlcarboxamid I

I En strøm af hydrogenchloridgas ledes gennem en chloroformopløsning af 3-oxo-andro- I

25 stan-4,5-a-epoxid-17j3-N}N-diisopropylcarboxamid i 2 minutter. Opløsningen vaskes I

I herefter med vand, tørres med (Na2S04) og koncentreres til opnåelse af 3-oxo-4- I

I chIor-4-androsten-17|5-N,N-diisopropylcarboxamid. I

I 30 (iii) N.N-diisopropvl-4-chJor-androst-3,5-dien-17g-carboxamid-3-carboxvlsvre 78 DK 175522 B1

Titelforbindelsen fremstilles i overensstemmelse med eksempel 3 (iii til v) ved at erstatte androst-4-en-3-on-17d-N,N-diisopropylcarboxamid med 3-oxo-4-chlor-4-andro-5 sten-17/3-N ,Ν-diisopropylcarboxamid.

EKSEMPEL 24 N.N-diisopropvl-4-methvl-5-of-androst-3-en-17l3-carboxarmd-3-carboxvlsvre 10 (il 3-oxo-17g-(hvdroxvmethvl)-4-methvl-4-androsten

En blanding af kalium-t-butoxid (5g) i 100 ml t-butanol opvannes til tilbagesvaling. En opløsning af 3-oxo-17/S-(hydroxymethyl)-4-androsten (10 g) i t-butanol tilsættes efter-15 fulgt af en opløsning af methyljodid (2,7 g) i t-butanol. Opvarmning fortsættes i 3 ti mer. Blandingen afkøles herefter, symes og ekstraheres med dichlormethan. Dichlor-methanopløsningen vaskes med saltopløsning, tørres og koncentreres til opnåelse af 3-oxo-17/S-(hydroxymethyl)-4-methyl-4-androsten.

20 (ii) N.N-diisopropvi-4-methvl-5-ff-androst-3-en-17ff-carboxamid-3-carboxvlsvre

Titelforbindelsen fremstilles i overensstemmelse med eksempel 2 (iii til viii) ved at erstatte 3-oxo-17/5-(hydroxymethyl)-4-androsten med 3-oxo-17j3-(hydroxymethyl)-4-rne-thyl-androsten.

25 EKSEMPEL 25 N.N-diisopropvl-4-trifluormethvl-androst-3.5-dien-17ff-carboxamid-3-carboxvlsvre 30 (i) 3-oxo-4-trifluoimethvl-4-aridrosten-17#-N.N-diisopropvlcarboxamid

I DK 175522 B1 I

I 79 I

I En opløsning af 3 -oxo-4-an drosten -17/3-N ,N -di i sopropyl carbox ami d (1 g) i 10 ml pyri- I

I din afkøles til -78°C. Trifluormethyljodidgas kondenseres i et tøris-acetonebad og sæt- I

I tes til den afkølede steroid-pyridinopløsning. Den resulterende opløsning fotolyseres I

I under anvendelse af en mellemtryk-450 watt kviksølvdamplampe ved stuetemperatur i I

I 5 18 timer. Reaktionsblandingen fortyndes herefter med ethylacetat, vaskes med koldt, I

I fortyndet saltsyre, 5% natriumbisulfit, vand, saltopløsning, tørres over vandfnt natri- - I

I umsulfat og koncentreres til tørhed. Oprensning på en silicagelkolonne med 20% ethyl- I

I acetat i hexan som elueringsmiddel giver 3-oxo-4-trifluormethyl-4-androsten-17/3-N,N- I

I diisopropylcarboxamid. I

I 10 I

I (ii) N.N-diisoproDvl-4-trif]uormethvl-androst-3.5-dien-17jg-carboxamid-3-carboxvlsvre I

I Titelforbindelsen fremstilles i overensstemmelse med eksempel 3 (iii til v) ved at er- I

I statte androst-4-en-3-on-17j5-N,N-diisopropyIcarboxamid med 3-oxo-4-trifluorme- I

I 15 thyl-4-androstenl7j3-N,N-diisopropylcafboxamid. I

I EKSEMPEL 26 I

I N,N-diisopropvl-6-trifluormethvl-androst-3.5-dien-17j3-carboxamid-3-carboxvlsvre I

I 20 I

I (i) 3 -oxo-6-trifluormeth vl-4-androsten-17/?-N.N-drisopropvlcarboxamid I 1

17/3-N,N-diisopropylcarboxamid-3-(trifluormethyIsulfonat)-androst-3,5-dien (1 g) op- I

I løses i 10 ml pyridin og fotolyseres med en Hanovia mellemtryk 450 watt kviksølv- I

I 25 damplampe ved stuetemperatur i 18 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med ethyl- I

I acetat, som vaskes successivt med koldt fortyndet saltsyre, vand, saltopløsning, tørres I

I over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Silicagelkolonnechromatografi I

I med 20% ethylacetat i hexan som elueringsvæske giver 3-oxo-6-trifluor- methyl-4-an- I

I drosten-17/3-N,N-diisopropylcarboxamid. I

I 30 I

80 DK 175522 B1 (iO N,N-diisopropvl-6-trifluormethvlandrost-3.S-dien-17j6-carboxamid-3-carboxylsyre

Titelforbindelsen fremstilles i overensstemmelse med eksempel 3 (iii til v) ved at erstatte androst-4-en-3-on-17/3-N,N-diisopropylcarboxamid med 3-oxo-6-trifluormethyl-5 4-androsten-17/3-N,N-diisopropylcarboxamid.

EKSEMPEL 27 17j8-N.N-diisopropvlcarboxamid-6-fluor-androst-3>5-dien-3-carboxvlsvre 10 (i) 17/?-N.N-diisopropvlcarboxamid-5-a-androsten-3-spiro-2'-dioxolan

Til en opløsning af 3-oxo-4-androsten-170-N,N-diisopropylcarboxamid (8 g) i 300 ml benzen sættes 30 ml ethylenglycol og p-toluensulfonsyre (240 mg). Den resulterende 15 opløsning opvarmes til tilbagesvaling under argon med vandopsamling ved at anvende en Dean Stark-fælde i 30 timer. Reaktionsblandingen får herefter lov til at afkøle til stuetemperatur og fortyndes med ethylacetat. Det organiske lag vaskes med 5% natri-umbicarbonat, saltopløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Råmaterialet oprenses på en silicagelkolonne med 20% ethylacetat i hexan som 20 elueringsvaeske, hvilket giver 7 g 170-N,N-diisopropylcarboxamid-5-a-androsten-3-spiro-2'-dioxolan (80%).

(ii) 17i3-N.N-diisopropvlcarboxamid-5-Q!.6-a-epoxv-androstan-3-spiro-21-dioxolan 25 Til en opløsning af 17f3-N,N-dnsopropy)carboxamid-5-androsten*3-spiro-2'~dioxolan (4,43 g, 10 mmol) i 100 ml tørt dichlormethan ved 0°C sættes dråbevis gennem en til-drypningstragt en opløsning af m-chlorperbenzoesyre (2,8 g) i 40 ml dichlormethan.

Efter afsluttet tilsætning af m-chlorperbenzoesyre far reaktionsblandingen lov til at varme op til stuetemperatur og bliver omrørt i yderligere 30 minutter. Reaktionsblandin-30 gen vaskes herefter 4 gange med 10% vandig natriumsulfitopløsning, efterfulgt af 5% vandigt natriumbicarbonatopløsning, saltopløsning, bliver tørret over vandfrit magnesi-

I DK 175522 B1 I

I 81 I

I umsulfat og koncentreret til en sirup. Søjlechromatografi med 30% ethylacetat i hexan . I

I som elueringsvæske giver 2,76 g 17j5-N,N-diisopropylcarboxamid-5o;6Q!-epoxy-andro- I

I stan-3-spiro-2’-dioxolan som et hvidt fast stof (61 %). I

I 5 (iii) 3-oxo-6-fluor-4-androsten-170-RN-diisopropvlcarboxamid I

I 17/3-N,N-diisopropylcarboxaTnid-5a,6a-epoxy-androstan-3-spiro-2'-dioxolan (2,5 g) I

opløses i en blanding af 50:50 (v/v) benzen og ether. Til denne opløsning sættes bortri- I

I fluoridetherat (2,5 ml) under argon. Reaktionsopløsningen omrøres ved stuetemperatur I

I 10 under argon i 4 timer og reaktionen standses herefter med 5% vandigt natriumcarbonat. I

Det organiske lag vaskes med vand, saltopløsning, tørres over vandfrit magnesiumsul- I

I fat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Resten behandles herefter med 15 ml I

mættet hydrogenchloridopløsning i iseddikesyre. Den resulterende opløsning omrøres I

I ved stuetemperatur under argon i 1,5 timer og fortyndes herefter med ethylacetat. Ethy- I

I 15 lacetatopløsningen vaskes med 5% vandigt natriumbicarbonat, vand, saltopløsning, tør- I

res over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Råmaterialet oprenses på I

I en silicagelsøjle med 25% ethylacetat i hexan som elueringsvæske, hvilket giver I

3-oxo-6jS-fluor-4-androsten-17j3-N,N-diisopropylcarboxamid (675 mg, 30%) og 3-oxo- I

I 6-oi-fluor-4-androsten-l 7j3-N,N-diisopropylcarboxamid (900 mg, 40%). I

I 20 I

I (iv) 17g-N.N-diisopropvlcarboxamid-3-(trifluormethvlsulfonatl-6-fluor-androst-3.5-di- I

I — I

I Til en opløsning af epimereme af 3-oxo-6-fluor-4-androsten-l7/3-N,N-diisopropylcar- I

I 25 boxamid (1,4 g) i 50 ml tørt dichlormethan sættes 2,6-di-t-butyl-4rmethylpyridin (850 I

I mg) efterfulgt af trifluormethansulfonsyreanhydrid (0,75 ml) under argon. Den resulte- I

I rende opløsning omrøres ved stuetemperatur under argon i 3 timer. Opløsningsmidlet I

I fjernes herefter under reduceret tryk. Resten genopløses i ethylacetat, som herefter va- I

I skes successivt med koldt fortyndet saltsyre, vand, saltopløsning, tørres over vandfrit I

I 30 magnesiumsulfat og inddampes til en olie. Søjlechromatografi (silicagel, 10% ethylace- I

I tat i hexan) giver 17/?-N,N-diisopropy]carboxamid-3-(trifluormethylsulfonat)-6-f]uor- I

82 DK 175522 B1 androst-3,5-dien og 17|3-N,N-diisopropylcarboxamid-3-(trifluorrnethylsulfonat)-6- fluor-androst-2,4-dien.

(v) Ethvl-1 7fl-N.N-diisopropylcarboxamid-6-fluor-androst-3.5-dien-3-carbox vlat 5

En blanding af 17|5-N,N-diisopropylcarboxamid-3-(trifluormethy]sulfonat)-6~fluor-an-drost-3,5-dien (250 mg), triethylamin (0,12 ml), ethanol (1,5 ml), N,N-dimethylform-amid (2 ml) og bis(triphenylphosphin)palladium(II)acetat (25 mg) gennembobles med carbonmonoxid i 10 minutter. Reaktionsblandingen omrøres under 1 atmosfære carlo bonmonoxid ved stuetemperatur natten over og fortyndes herefter med ethylacetat. Ethylacetatopløsningen vaskes herefter med koldt, fortyndet saltsyre, vand, saltopløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres til tørhed. Silicagelsøjle-chromatografi med 10% ethylacetat i hexan som elueringsvæske giver 108 mg ethyl-17^-N,N-diisopropylcarboxamid-6-fluor-androst-3,5-dien-3-carboxylat(55%).

15 (vi) 17j3-N.N-diisopropvlcarboxamid-6-fluor-androst-3,5-dien-3-carboxvlsvre

Titelforbindelsen fremstilles i overensstemmelse med eksempel 2 (viii) ved at erstatte 3-carbomethoxy-3-androsten-17/3-N,N-diisopropylcarboxamid med ethyl-17/?-N,N-di-20 isopropylcarboxamid-6-fluor-androst-3,5-dien-3-carboxylat. Produktet har et smeltepunkt på 225-226°C (omkrystalliseret fra acetonitril).

EKSEMPEL 28 25 N-t-butvI-aodrost-3,5-dien-17ff-carboxamid-3-carboxvlsvre (i) Androst-4-en-3-on-17/?-N-t-butylcarboxamid

Titelforbindelsen fremstilles ifølge eksempel 3 (ii) ved at anvende tert-butylamin i ste-30 det for diisopropylamin.

I DK 175522 B1 I

I 83 I

I (ii) 17i3-fN-t-butv1carboxamidV3-itrifluorrnethvlsulfonatVandrost-3.5-dien I

I Titelforbindelsen fremstilles i 45% udbytte i overensstemmelse med eksempel 3 (iii) I

I ved at anvende androst-4-en-3-on- 17/3-N-t-butylcarboxamid i stedet for androst-4-en-3- I

I 5 on-17/3-N,N-diisopropylcarboxamjd. I

I (iii) 3-carbomethoxvandrost-3,5-dien-17g-(N-t-butvlcarboxamid) I

I Titelforbindelsen fremstilles i overensstemmelse med eksempel 3 (iv) ved at anvende I

I 10 17/5-(N-t-butylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-androst-3,5-dien i stedet for 17/3- I

I (N,N-diisopropylcarboxamid)-3-(trifluonnethylsulfonat)-androst-3,5-dien. I

I (iv) N-t-butvlandrost-3,5-dien-17 j3-carboxamid-3-carboxvlsvre I

I 15 Titelforbindelsen fremstilles i overensstemmelse med eksempel 3 (v) ved at anvende I

I 3-carbomethoxyandrost-3,5-dien-17/3-N't-butylcarboxamid i stedet for 3-carbometho- I

I xyandrost-3,5-dien-17/3-N,N-diisopropylcarboxamid. Titelforbindelsen omkrystallise- I

I res fra acetonitril, smp. 247-250°C. I

I 20 EKSEMPEL 28A I

N-t-butvlandrost-3.5-dien-17ff-carboxamid-3-carboxvlsvre I

(i) N-t-butvlandrost-3.5-dien-3-brom-17fl-carboxamid I

25 I

Til en iskølet opløsning af 3-oxo-androst-4-en-17-carboxylsyre (10 g, 30 mmol) i tolu- I

en (100 ml) sættes en opløsning af oxalylbromid (24,2 g, 11 ml, 112 mmol) i toluen I

(100 ml). Reaktionsblandingen opvarmes til stuetemperatur indtil gasudviklingen er I

ophørt. I

30 I

84 DK 175522 B1

Overskydende oxalylbromid afdampes ved stuetemperatur og det resterende androst- 3,5-dien-3-brom-17/3-syrebromid i toluenopløsning blev isafkølet. T-butylamin (40 ml) i toluen (70 ml) tilsættes langsomt og blandingen omrøres i 19 timer.

5 Reaktionsblandingen fortyndes med vand (200 ml) og toluen (100 ml). Det organiske opløselige materiale fraskiltes og vaskes med vand (2 x 250 ml), tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Den olieagtige/faste rest flash-chromatograferes under anvendelse af silicagel, flash-kvalitet, og elueres med 5:1 hexamethylacetat, hvilket giver 5,5 g af et hvidt fast stof, smp. 174-177°C (40,3%).

10 (ii) N-t-butvlandrost-3.5 -di en-17 j3-carboxamid-3-carboxyl syre N-butyllithium (2,5M i hexan, 90 ml, 225 mmol) sættes i løbet af 20 minutter til en opløsning af androst-3,5-dien-3-brom-17j3-N-t-butylcarboxamid (25 g, 57,7 mmol) i tør 15 tetrahydrofuran (650 ml), der er afkølet til -64°C. Efter 2,5 timer standses reaktionen i reaktionsblandingen med tør CO i en time, fortyndes med toluen (500 ml), 10% saltsyreopløsning (100 ml) og vand (500 ml). Den organisk opløselige ekstrakt fraskilles, vaskes med vand (2 gange 300 ml), tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Det rå faste stof, der er offwhite, omkrystalliseres fra ethylacetat, hvilket giver 3,5 g af et hvidt 20 fast stof med smp. 242-249°C.

EKSEMPEL 28B

N-t-butvlandrost-3.5-dien-3-brom-17ff-carboxamid-3-carboxvlsvre 25 (il Methvlandrost-3.5-dien-3-brom-176-carboxvlat

Methylandrost-4-en-17Ø-carboxylat (100 g, 316 mmol) opløses i iseddikesyre (500 ml), og phosphortribromid (119 g, 80 ml, 440 mmol) tilsættes i løbet af 15 minutter. Efter 30 omrøring ved stuetemperatur i 2 timer frafiltreres det herved opståede gule bundfald,

I DK 175522 B1 I

I 85 I

I vaskes med methanol (400 ml) og tørres under vakuum til opnåelse af 97,6 g (81,4%) I

I hvidt fast stof, smp. 178-I80°C. I

I (ii) Androst-3.5-di en-3-brom-17d-carbox vlsvre I

I I

I En opløsning af kaliumhydroxid (50 g, 890 mmol) i 9:1 methanol:vand (500 ml) sættes I

I til en opslæmning af methylandrost-3,5-dien-3-brom-17/?-carboxylat. Efter tilbagesva- I

I ling i 41 timer afkøles den resulterende gule opløsning og indstilles til en pH-værdi på I

I 4 under anvendelse af 10% saltsyreopløsning. Det hvide faste stof, der dannes, frafiltre- I

I 10 res og vaskes med vand. Efter tørring under vakuum ved 40°C, opnås 49 g (100%) pro- I

I dukt med smp. 248-250°C. I

I (iii) N-t-butvlandrost-3.5-dien-3-brom-17ff-carboxamid I

I 15 Oxalylchlorid (17 ml, 190 mmol) sættes til en afkølet blanding af androst-3,5-di- I

I en-3-brom-17/3-carboxyIsyre (30 g, 79 mmol) i tørt toluen (300 ml) i løbet af 14 minut- I

I ter. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur indtil gasudvikling er ophørt (ca. I

I 1,5 timer). Overskydende oxalylchlorid fjernes ved koncentrering under vakuum ved I

I stuetemperatur. Reaktionsblandingen isafkøles, og t-butylamin (102 ml, 954 mmol) til- I

I 20 sættes i løbet af 10 minutter. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 1,5 ti- I

I mer. I

I Blandingen fortyndes med vand (300 ml) og toluen (50ml). Det organiske lag fraskil-

I les, vaskes med vand (2 x 300 ml), tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Det re- I

I 25 suiterende lysegule faste stof opslæmmes først i methanol:vand (7,3, 200 ml), derefter i I

I acetonitril:vand (39:11, 300 ml). Efter filtrering og tørring under vakuum opnås 33,2 g I

I (77,5%) af et hvidt fast produkt. I

(iv) N-t-butvlandrost-3,5-dien-176-carboxamid-3-carboxvlsvre I

30 I

86 DK 175522 B1 N-butyllithium (2,5M i hexan, 90 mJ, 225 mmol) sættes i løbet af 20 minutter til en op-løsning af androst-3,5-dien-3-brom-17-N-t-butylcarboxamid (25 g, 57,7 mmol) i tørt tetrahydrofuran (650 ml), der er afkølet til -64°C. Efter 2,5 timer behandles reaktionsblandingen med tørt CO i en time, fortyndes med toluen (500 ml), 10% saltsyreopløs-5 ning (100 ml) og vand (500 ml). Den organiske opløselige ekstrakt fraskilles, vaskes med vand (2 x 300 ml), tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Det rå faste stof, der er offwhite, omkrystalliseres fra ethylacetat, hvilket giver 3,5 g af et hvidt fast stof med smp. 242-249°C.

10 EKSEMPEL 28C

N.N-diiospropvl-androst-3.5-dien-176-carboxamid-3-carboxylsvre

Titelforbindelsen fremstilles ved at erstatte t-butylamin med diisopropylamin i proces-15 sen fra eksempel 28B.

EKSEMPEL 28D

Androst-3.5-dien-3-methoxycarbonvl-17fl-t-butvlcarboxamid 20

En blanding af N-t-butylandrost-3,5-dien-3-brom-17/3-carboxamid (42 mg), der blev fremstillet som i eksempel 28B, palladium(ll)acetat (20 mg), triphenylphosphin (40 mg), methanol (5ml), dimethylformamid (5ml) og triethylamin (3ml) blev opvarmet til 85-95° under en carbonmonoxidatmosfære indtil udgangsmaterialet forsvinder. Titel-25 forbindelsen isoleres ved hjælp af flash-chromatografi på silicagel med 6:1 hexan:-ethylacetat.

EKSEMPEL 28E

30 Androst-3.5-dien-3-methoxvcarbonvI-17j3-N.N-diisopropvlcarboxamid I DK 175522 B1 I 87 I Titelforbindelsen fremstilles ifølge eksempel 2SD ved at erstatte N-t-butylamin med Ν,Ν-diisopropylamin.

I EKSEMPEL 29 I 5

N>N-diisopropvl-5-oandrost-2-en-17g-carboxamid-3-carboxvlsvre I

I (i) 17d-(N.N-diisoproDvlcarboxamid)-3-('trifluormethvlsulfonat>-5Q,-androst-2-en I 10 Titelforbindelsen fremstilles i overensstemmelse med eksempel 4 (vii) ved at anvende I 3-oxo-5-a^androstan-17j3-N,N-diisopropylcarboxamid i stedet for 3-oxo-4-fluor-5-a- androst-1 -en-7/3-Ν,Ν- diisopropylcarboxamid.

I (ii) 3-carbomethoxv-5c>!-androst-2-en-17/?-N,N-diisopropvlcarboxamid I 35 I Titelforbindelsen fremstilles i overensstemmelse med eksempel 3 (iv) ved at anvende I 17j8-(H,N-diisopropylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-5-Q!-androst-2-en i stedet I for 17/5-(N,N-diisopropylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)androst-3}5- dien.

I 20 (iii) N.N-diisopropvl“5a-androst>2-en-17g-carboxamid-3-carboxvlsvre

Titelforbindelsen fremstilles i overensstemmelse med eksempel 3 (v) ved at anvende 3-carbomethoxy-S-a-androst-2-en-17j3-N,N-diisopropylcarboxamid i stedet for 3-car- I bomethoxyandrost-3,5-dien-17/3-N,N-diisopropylcarboxamid. Titelforbindelsen blev I 25 omkrystalliseret fra acetonitril; smp. 203-205°C.

I EKSEMPEL 30 I N.N-diisopropvlandrost-2.4-dien-17d-carboxamid-3-carboxvlsvre I 30 I (i) 17fl-(N.N-diisopropvlcarboxanridV3-(trifluonnethvlsulfonaflandrost-2.4-dien 88 DK 175522 B1

Titelforbindelsen fremstilles i overensstemmelse med eksempel 4 (vii) ved at anvende 3-oxoandrost-4-en-17|S-N,N-diisopropylcarboxamid i stedet for 3-oxo-4-fluor-5-o-an-drost-l-en-17/?-N,N-diisopropylcarboxamid. Titelforbindelsen omkrystalliseres fra methanol; smp. 165-l68°C.

5 (ii) 3-carbomethoxvandrost-2.4-dien-175-N.N-diisopropvlcarboxamid

Titelforbindelsen fremstilles ifølge eksempel 3 (iv) undo- anvendelse af 17/3-(N,N-di-isopropyIcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-androst~2,4-dien i stedet for 17/?-10 (N,N-dnsopropylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-androst-3,5-dien.

Titelforbindelsen har et smeltepunkt på 162°C efter triturering med methanol.

(iii) N.N-diisopropylandrost-2.4-dien-17(?-carboxamid-3-carboxvlsvre 15

Titelforbindelsen fremstilles i overensstemmelse med eksempel 3 (v) ved at anvende 3-carbomethoxy-androst-2,4-dien-17/?-N,N-diisopropylcarboxamid i stedet for 3-carbo-methoxyandrost-3,5-dien-l 7/?-N,N-diisopropylcarboxamid. Titelforbindelsen omkrystalliseres fra methanol-acetone; smp. 227°C.

20 EKSEMPEL 31 N.N-diisopropvl-5-a-androstan-17/?-carboxamid-3g-carboxvlsvre 25 (i) 3 /3-carbomethoxv-5«-androstan-1713-N.N-diisopropvlcarboxamid 3-carbomethoxy-5-a-androst-2-en-17/?-N,N-diisopropylcarboxamid (87 mg, 0,19 mmol) (eksempel 29, (ii)) i 15 ml af en 10:1 ethylacetat.eddikesyreopløsning hydrogeneres ved 25°C og 1 atmosfære over 20 mg 10% palladium på carbon. Opløsningen fil-30 treres for at fjerne katalysatoren og koncentreres, hvilket giver 77 mg (88%) af titelforbindelsen.

I DK 175522 B1 I

I 89 I

(ii) N.N-diisopropvl-d-5g-androstan-17l3-carboxamid-3/3-carboxvlsvre I

I Titel forbindelsen fremstilles i overensstemmelse med eksempel 3 (v) under anvendelse I

I af 3j3-carbomethoxy-5-o-androstan-17/?-N,N-diisopropylcarboxamid i stedet for 3-car- I

I 5 bomethoxyandrost-3,5-dien-l 7j3-N,N-diisopropylcarboxamid. Titelforbindelsen omkry- I

I stalliseres fra acetonitril; smp. 142-144°C. I

I EKSEMPEL 32 I

I 10 N,N-diisoprOPvl-estr-3.5n0Vdien-l 75-carboxamid-3-carboxvlsvre I

I (i) 3-methoxv-estr-1,3.5( 1 OL 16-tetraen-17-N,Ν-diisopropvlcarboxainid I

I Titelforbindelsen fremstilles i overensstemmelse med de to trin i eksempel 3 (iii, iv) I

I 15 ved at erstatte androst-4-en-3-on-17/J-N,N-diisopropylcarboxamid med methylestron I

I og methanol med diisopropylamin. I

I (n) 3-methoxv-estr-1.3.5Π OVtrien-17d-N.N-diisopropvlcarboxamjd I

I 20 3-methoxy-estr-1,3,5(10),16-tetraen-17-N,N-diisopropylcarboxamid (4,45 g, 11,3 I

mmol) i 100 ml af en 3:1 ethylacetat:ethanolopløsning hydrogeneres ved 25°C og 1 at- I

I mosfære over Pt02 (350 mg) i 6 timer. Opløsningen filtreres for at fjerne katalysatoren I

I og koncentreres til 4,36 g (98%) af titelforbindelsen. I

I 25 (iii) 3-oxo-estr-5-( 101-en-17d-N.N-diisopropvlcarboxamid. I

Til en opløsning af 3-methoxyestr-1,3,5( 10)-trien-17j3-N,N-di-isopropylcarboxamid I

(1,4 g, 3,5 mmol) i flydende ammoniak (25 ml), THF (10 ml) og t-butanol (10 ml) ved I

-33 °C sættes 0,5 g lithiumtråde. Opløsningen omrøres i 5 timer og herefter tilsættes I

30 langsomt methanol (10 ml). Ammoniakken får lov til at afdampe, og resten fordeles I

herefter mellem vand og chloroform. Den organiske fase koncentreres til et hvidt fast I

90 DK 175522 B1 stof, der suspenderes i en methanol-vandblanding og behandles herefter med 1,4 g oxalsyre i 1,5 timer. Reaktionsblandingen fortyndes herefter med vand og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase koncentreres, og resten chromatograferes (silica-gel, 1:9 ethylacetat-hexan), hvilket giver 0,4 g af titelforbindelsen.

5 (iv) N.N-diisopropvl-estr-3.5(T0)-dien- 17/3-carboxamid-3-carboxvlsvre

Titelforbindelsen fremstilles i overensstemmelse med eksempel 29 (i-iii) under anvendelse af 3-oxoestr-5(10)-en-170-N,N-diisopropylcarboxamid i stedet for 3-oxo-5-a-an-10 drostan-17/?-N,N~diisopropylcarboxamid. Titelforbindelsén omkrystalliseres fra aceto-nitril; smp. 250-253°C.

EKSEMPEL 33 15 N.N-diisonropvl-estr-3,5-dien-17g-carboxamid-3-carboxvlsvre (i) 3-oxoestr-4-en-17g-N.N-diisopropvlcarboxamid 3-oxoestr-5( 10)-en-170~N,N-diisopropylcarboxamid (eksempel 29, (iii)), opløses i me-20 thanol og 10% vandigt HC1 (2:1) og opvarmes til 65°C i en time, afkøles og ekstraheres grundigt med chloroform. De organiske ekstrakter koncentreres til opnåelse af titelforbindelsen som et hvidt fast stof. 1 30 N,N-diisopropvl-estr-3'5-dien-17ff-carboxamid-3-carboxylsvre 25 '

Titelforbindelsen fremstilles i overensstemmelse med eksempel 3 (iii-v) ved at anvende 3-oxo-estr-4-en-17/3-N,N-diisopropylcarboxamin i stedet for androst-4-en-3-on-1 Ίβ-Ν,Ν-diisopropyl- carboxamid. Titelforbindelsen har et smeltepunkt på 215°C.

I DK 175522 B1

I 91 I

I EKSEMPEL 34 I

I 17j3-fK.N-diisopropvlcarboxamidVandrost-3.5.11 -trien-17i3-carboxvlsvre I

I 5 (i) Androst-4-en-3-on-ll-ol-17g-carboxvlsvre I

I Corticosteron opløses i methanol og behandles med en vandig opløsning af periodsyre I

ved stuetemperatur i 18 timer. Opløsningen fortyndes herefter med vand for at frem- I

I kalde bundfældning af androst-4-en-3-on-l 1 -ol-l 7/3-carboxylsyre, som opsamledes ved I

I 10 hjælp af filtrering. I

I (ii) Androst-4-en-3.11 -dion-17ff-carbox vlsvre I

Til en opløsning af androst-4-en-3-on-l 1 -ol-l 7j3-carboxylsyre i acetone sættes dråbevis I

I 15 Jones Reagens indtil en vedvarende rød farve fremkommer. Isopropanol tilsættes heref- I

ter for at behandle overskydende oxidationsmiddel. Opløsningen dekanteres, og de re- I

I sterende salte vaskes grundigt med acetone. De forenede organiske opløsninger filtreres I

I herefter gennem magnesiumsulfat og koncentreres til opnåelse af androst-4-en-3,11 -di- I

I on-17/3-carboxylsyre. I

I 20 I

I (iii) Androst-4-en-3.11 -dion-17fr-(N.N-diisopropvlcarboxamidV I

Titelforbindelsen fremstilles ifølge eksempel 3 (ii) ved erstatning af androst-4-en-3-on- I

17/3-carboxylsyre med androst-4- en-3,ll-dion-17/3-carboxylsyre. I

25 I

(iv) 17j3rfN.N-diisopropvlcaiboxamid)-3-('trifluoimethvlsulfonatV 11 -oxo-androst-3,5- I

dien I

Ved at erstatte androst-4-en-3-on-l 7jS-(N,N-diisopropylcarboxamid) med androst-4-en- I

30 3,11-dion-17/?-(N,N-diisopropylcarboxamid) i eksempel 3 (iii) opnås titelforbindelsen. I

92 DK 175522 B1

(v) 3-carbornethoxv-l l-oxo-androst-3.5-dien-17)3-fN,N-diisoprot>vlcarboxamidV

Titelforbindelsen fremstilles i overensstemmelse med eksempel 3 (iv) ved at erstatte 17j3-(N,N-diisopropylcarboxarnid)-3-(trifluormethylsulfonat)-androst-3,5-dien med 5 17|3-(N,N-diisopropylcarboxamid)*3-(trifluormethylsulfonat)-l 1-oxoandrost- 3,5-dien.

(vi) 3-carbomethoxv-11 -ftrifluormethvlsulfonaf)»androst-3.5.11 -trien-17ff-(N.N-diiso-propvlcarboxamid) 10 Titelforbindelsen fremstilles i overensstemmelse med eksempel 4 (vi) ved at anvende 3-carbomethoxy-11 -oxo-androst-3,5-dien-17/?-(N,N-diisopropylcarboxamid) i stedet for 3-oxo-4-fluor-5-cn-androst~l-en-17/3~(N,N-diisopropylcarboxamid).

(vii) 3-carbomethoxv-androst»3.5.11 -trien-17/^fl^.N-diisopropvlcarboxamid) 15

Titelforbindelsen fremstilles i overensstemmelse med den af Cacchi beskrevne procedure (Tet. Lett. 25 (42) 4821-4824 (1984)) ved at anvende 3-carbomethoxy-1 l(trifluor-methylsulfonat)-androst-3,5,11 -trien-17/?-(N,N-diisopropylcarboxamid) i stedet for 17/3-acetoxyandrosta-3,5-dien-3-yl triflat.

20 (viii) 17ff-fN.N-diisopropylcarboxamid)-androst-3.5.11 -trien-3-carboxvlsvre

Titelforbindelsen fremstilles ifølge eksempel 3 (v) ved at erstatte 3-carbometho-xy-androst-3,5-dien-17/3-(N,N-diisopropylcarboxamid) med 3-carbomethoxy-androst-25 3,5-11 -trien-17/3-(N,N-diisopropylcarboxamid).

EKSEMPEL 35 17ff-(N-t-butvlcarboxamidVandrost-3.5.11 -trien-3-carboxvlsvre 30 I DK 175522 B1 93 H Proceduren fra eksempel 34, hvor N-t-butylamin anvendes i stedet for diisopropylamin I giver 17/5-(N-t-butylcarboxamid)-androst-3,5,l l-trien-3-carboxylsyre.

I EKSEMPEL 36

Is I 17/3-(N.N-diisopropvlcarboxaTnidVandrost-3.5-dien-3-thiocarboxvlsvre B En oplosning af 17/3-(N,N-diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-carboxylsyre (1 mmol) suspenderes i 10 ml toluen og behandles med 0,5 ml oxalylchlorid i to timer.

B 10 Den resulterende opløsning sættes herefter langsomt til en opløsning af THF og hydro- B gensulfid, hvorigennem der bobles hydrogensulfid. Blandingen fortyndes herefter med B ethylacetat, vaskes med vand, tørres og koncentreres. Resten omkrystalliseres fra ace- B tonitril, hvilket giver titelforbindelsen.

I 15 EKSEMPEL 37 B 17ff-fN-t-butvlcarboxamid)-androst-3,5-dien-3 -thiocarbox vlsvre B Fremgangsmåden fra eksempel 36 gentages, idet 17|8-(N,N-diisopropylcarboxamid)- B 20 androst-3,5-dien-3'Carboxylsyre erstattes med 17(3-(N-t-butylcarboxamid)-androst-3,5- I dien-3-carboxylsyre, hvilket giver 17/?'(N*t-butylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-thio- carboxylsyre.

I EKSEMPEL 38 - 47 I 25 I De følgende forbindelser fremstilles ved at erstatte t-butylamin med diisopropylamin i I fremgangsmåderne fra henholdsvis eksempel 2,3,4,7,27,29,30,31,32 og 33: I N't-buty]-5-G,-androst-3-en-17/3-carboxamid-3-carboxy]syre} I 30 I 17i3-(N-t-butylcarboxamid)-6-fluor-5-o:-androst-3-en-3'Carboxylsyre; 94 DK 175522 B1 17/3-(N-t-butylcarboxamid)-6-fluor-androst~3,5-dien-3-carboxylsyre; 3-carbomethoxy-N-t-butyl-androst-3,5-dien-170-carboxamid; 5 17/3-N-t-butylcarboxamid-5-Q!-androst-1,3-dien-3*carboxylsyre; N't-butyl-5-Q!-androst-2-en-17j3-carboxamid-3-carboxylsyre; N-t-butyl-androst-2,4-dien-17/3-carboxamid-3-carboxylsyre; 10 N-t-butyl-5-a*-androstan-17/3-carboxamid-3>carboxylsyre; I N-t-butyl-estr-3,5(10)-dien-17j3-carboxamid-3-carboxylsyre; og I 15 N-t-butyl-estr-3,5-dien-17/S-carboxamid-3-carboxylsyre.

I EKSEMPEL 48 I En oral dosisform til indgivelse af forbindelserne med formel (la) fremstilles ved at sig- I 20 te, blande og fylde de i tabel V nedenfor angivne andele af bestanddelene i hårde gela- I tinekapsler.

I TabelV

I 25 Bestanddele Mængder I 20-0!' (hydToxymethyl)-5-Of-pregn-3- 50 mg I en-3-carboxylsyre I magnesiumstearat 5 mg I 30 laktose 75 mg I DK 175522 B1 95 I EKSEMPEL 49

H Saccharose, calciumsulfatdihydrat og forbindelsen med formel (la), der er vist i tabel I

I VI forneden, blandes og granuleres i de mængder, der er vist, med en 10% gelatineop- I

I 5 løsning. De våde granuler sigtes, tørres, blandes med stivelse, talkum og stearinsyre, I

sigtes og presses til en tablet. I

I Tabel VI

I 10 Bestanddele Mængder I

N,N-diisopropyl-5-o;-androst-3-en-17/3-carboxamid-3-carboxylsyre lQOmg I

Calciumsulfatdihydrat 150 mg I

Saccharose 20 mg I

I 15 Stivelse 10 mg I

talkum 5 mg I

I stearinsyre 3 mg I

I EKSEMPEL 50 I

20 I

I 20-a- (hydroxymethyl)-4-fluor-5-a-pregn-3-en-3-carboxylsyre (75 mg) opslæmmes i I

25 ml normal saltopløsning til fremstilling af et injicerbart præparat. I 1

Medens de foretrukne udførelsesformer for opfindelsen er belyst i eksemplerne oven- I

I 25 for, må det forstås, at opfindelsen ikke er begrænset til disse præcise instruktioner, der I

I er anført heri, og at retten til alle modifikationer, der måtte falde inden for de følgende I

I kravs beskyttelsesområde, er forbeholdt. I

Claims

96 DK 175522 B1

1. Forbindelse, kendetegnet ved formlen: 5 »j CH3n

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-t-butyl-androst-3,5-dien- 17/3-carbbxamid-3-carboxylsyre eller N,N-diisopropyl-androst-3,5-dien-17/3-car-boxamid-3-carboxylsyre.

3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 20-a-(hydroxymethyl)-5-Gf-pregn-3-en-3-carboxylsyre, N,N-diisopropyl-5-a-androst-3-en-17/3-carboxamid-3-carboxyIsyre, 17(3-(N,N-diisopropylcarboxamid)-4-fluor-5-o:-androst-3-en-3-carboxylsyre, 30 17j3-(N,N-diisopropylcarboxamid-4-fluor-androst-3,5-dien-3-carboxylsyre, 20-o:-(hydroxymethyl)-4-fluor-5-Q:-pregn-3-en-3-carboxy]syre, I DK 175522 B1 I I 99 I I 3-carbomethoxy-N,N-diisopropyl-androst-3,5-dien-17/3-carboxamid, I I i TØ-N.N-diisopropylcarboxamid-S-ai-androst-1,3-dien-3-carboxylsyre, I I N,N-diisopropyl-5-o:-androst-2-en-17/3-carboxamid-3-carboxylsyre, I I N,N-diisopropylandrost-2,4-dien-17/3-carboxamid-3-carboxylsyre, I I 5 N,N-diisopropy]-5-o;-androstan-17/3-carboxamid-3/3-carboxylsyre, I I N,N-diisopropyl-estr-3,5(10)-dien-17/?-carboxamid-3-carboxylsyre, I I N,N-diisopropyl-estr-3,5-dien-17jS-carboxamid-3-carboxylsyre, I I 17/3-(N-t-butylcarboxamid)-androst-3,5,ll-trien-3-carboxylsyre> I I 17/?-(N-t-butylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-thiocarboxylsyre, I I 10 N-t-butyl-5'Qr-androst-3-en-17/3-carboxamid-3-carboxylsyre, I I 17/5-(N-t-butyIcarboxamid)-6-fluor-5-Q!-androst-3-en-3-carboxylsyre, I I 17jS-(N-t-butylcarboxamid)-6-fluor-androst-3,5-dien-3-carboxy]syre, I I 20-a-(hydroxymethyl)-A-nor-5-O"-pregn-l-en-2-carboxy]syre, I I 3-carbometh0xy-N-t-butyl-androst-3,5-dien-l 7/3-carboxamid, , I I 15 17/3-N-t-buty]carboxamid-5-a-androst-1,3-dien-3-carboxylsyre, I I N-t-butyl-5-a-androst-2-en-]7/3-carboxamid-3-carboxylsyre, I I N-t-butyl-androst-2,4-dien-17/3-carboxamid-3-carboxylsyre, I I N-t-butyl-5-a-androstan-17/S-carboxamid-3-carboxylsyre, I N-t-butyl-estr-3,5(10)-dien-17/3-carboxamid-3'Carboxylsyre, eller I I 20 N-t-butyl-estr-3,5-dien-17/?-carboxamid-3-carboxylsyre, I

4. Forbindelse, kendetegnet ved formlen: I R13 I 25 ^ . „H I O ^ I

30 I 100 DK 175522 B1 hvor B-ringen har en eventuel dobbeltbinding, hvor vist ved hjælp af den stiplede linie; R! og R2 er hver H eller C).galkyl; R13 HC(CH3)CH2OR20, hvor R20 er H eller C^alkyl; eller CONR2lR22, hvor R21 og R22 uafhængigt er H eller C^alkyl, og M er O eller S. 5

5. Forbindelse, kendetegnet ved, formlen (Π) •R13 (II> 10 Tir hvor: A-ringen har op til 2 dobbeltbindinger;

15 B- og C-ringene har en eventuel dobbeltbinding, hvor vist ved hjælp af de stiplede linier; M er O eller S; X er H eller halogen, og R1 er H eller Chalky!; R2 er H eller Cj.8alkyl;

20 R'° er fraværende, når der er en C4-C5-, C5-C6- eller C5-Cio-dobbeltbinding eller til ste de som et alfahydrogen, og R13 er (a) HC(CH3)CH2OR20, hvor R20 er H eller C,.«alkyl, eller (b) CONR2IR22, hvor R21 og R22 uafhængigt er H eller Ci_8alkyl.

6. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter en passende farmaceutisk bærer og en forbindelse méd formlen: I DK 175522 B1 I I 101 I I <ia> I I I I 5 II Μ**Ί I I 0 X y I I hvor I I A-ringen har op til 2 dobbeltbindinger; I I B-, C- og D-ringene eventuelt har dobbeltbindinger, hvor anført ved hjælp af stiplede I I 10 linier, med det forbehold, at C-ringen ikke har en Cg-Ci4'dobbeltbinding, når B-ringen I I har en C7-Cg-dobbeltbinding; I I M er O eller S; I I Z er (Οί2)η og n er 0-2; I I X er H, Cl, F, Br, I, CF3 eller C,.6alkyl; I I 15 Y er H, CF3, F eller Cl, CH3, med det forbehold, at Y er H, når der ikke findes en I I Cs-Q-dobbeltbinding; I I R1 er H eller Cj.8alkyl; I I R2 er ikke til stede eller er H eller CH3, med det forbehold, at R2 ikke er til stede, når I I carbonatomet, hvortil det er bundet er dobbeltbundet; I I 20 R10 er fraværende, når der findes en C4-C5-, C5-C6- eller C5-Cl0-dobbeltbinding; I I eller er til stede som et alfa-hydrogenatom; og I I R3 er I I (1) . a-hydrogen, a-hydroxyl eller α-acetoxy og/eller ' I (a) . I 25. l 11 < jS-W-C-R4, I hvor W er en binding eller C].l2alkylen og I

30 R4 er I (i) hydrogen, I (ii) hydroxyl, I 102 DK 175522 B1 (iii) C, .8alicyl, I (iv) bydroxyCi.galkyl, I (v) C].8alkoxys I % (vi) NR5R6, hvor R5 og R6 hver uafhængig af hinanden er valgt blandt hydrogen, I 5 C,.g-alkyl, C3.6Cycloalkyl, phenyl; eller R5 og R6 betegner sammen med det nitro- I ' genatom, hvortil de er knyttet, en 5-6-leddet mættet ring, der omfatter op til et I andet heteroatom, valgt blandt oxygen og nitrogen, eller I (vii) OR7, hvor R7 er hydrogen, alkalimetal, Cj.i8alkyl, benzyl, eller I (b) β-Alk-OR8, hvor Alk er Cu^alkylen, og R8 er I 10 (i) phenylCi^alkylcarbonyl, I (ii) C5. i Ocycloalkyl carbonyl, I (iii) benzoyl, I (iv) Ci.8alkoxycarbonyl, I (v) amino-, eller Q.galkyl substitueret aminocarbonyl, I 15 (vi) hydrogen, eller I (vii) C,.galkyl, I (2) = CH-W-CO-R4 eller =CH-W-OR8, hvor W er en binding eller CM2alkylen, og I R4 og R8 har den samme betydning som ovenfor og R8 også er hydrogen eller I 20 C|.2oalkyl carbonyl; O I hvor den stiplede binding erstatter 17-ohydrogen, I 25 I (4) cc-hydrogen og 0-NHCOR9, hvor R9 er Ci.12alkyl eller /3-NR5R6, hvor R5 og R6 I har den samme betydning som ovenfor, I (5) α-hydrogen og /5-cyano, I (6) or-hydrogen og /9-tetrazolyl, eller I 30 (7) keto; I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. I DK 175522 B1 I I 103 I

7. Præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at forbindelsen er N-t-butyl-androst-3,5> I I dien-17$-carboxamid-3-carboxylsyre eller N,N-diisopropyl-androst-3,5-dien-17j3-car' I I boxamid-3-carboxylsyre. I I 5

8. Præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at forbindelsen er 20a-(hydroxyme- I I thyl)-5-a-pregn-3-en-3-carboxylsyre, I I N,N-diisopropyl-5-Q!-androst-3-en-17/3-carboxarmd-3-carboxylsyre, I I 17j3-(N,N-diisopropylcarboxamid)-4-fluor-5-a-androst-3-en-3- carboxylsyre, I I 10 17j3-(N,N-diisopropylcarboxamid)-4-fluor-androst-3,5-dien-3-carboxylsyre, I I 20-a- (hydroxymethyl)-4-fluor-5-a-pregn-3-en-3-carboxylsyre, I I 3-carbomethoxy-N,N-diisopropyl-androst-3,5-dien-17/3-carboxamid, I I 17/3-N,N-diisopropylcarboxamid-5-a-androst-l ,3-dien-3-carboxylsyre, I I N,N-diisopropyl-5-a-androst-2-en-17jS-carboxamid-3-carboxylsyre, I I 15 N,N-diisopropylandrost-2,4-dien-17/3-carboxamid-3-carboxylsyre, I I N,N-diisopropyl-5-a-androstan-17/?-carboxamid-3/?-carboxylsyre, I I N,N-diisopropyl-estr-3,5(10)-dien-17j3-carboxamid-3-carboxylsyre, I I N,N-diisopropyl-estr-3,5-dien-17j3-carboxamid-3-carboxylsyre, I 17j3-(N-t-buty lcarboxamid)-androst-3,5,11 -trien-3 -carboxylsyre, I I 20 17/3-(N-t-butylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-thiocarboxylsyre, I N-t-butyl-5-a:-androst~3-en-17B-carboxamid-3-carboxylsyre, I I 17/3-(N-t-butylcarboxamid)-6-fluor-5-Q!-androst-3-en-3-carboxylsyre, I I 17/3-(N-t-butylcarboxamid)-6-fIuor-androst-3,5-dien-3-carboxylsyre, I I 3-carbomethoxy-N-t-butyl-androst-3,5-dien-17j3-carboxamid, I I 25 17jS-N-t-butylcarboxamid-5-o:-androst-l,3-dien-3-carboxylsyre, I I N-t-butyl-5-a-androst-2-en-17j3-carboxamid-3-carboxylsyre, I I N-t-butyl-androst-2,4-di en-17|S-carbox amid-3-carboxylsyre, I I N-t-butyl-5-oi-androstan-17/3-carboxamid-3-carboxylsyre, I I N-t-butyl-estr-3,5(10)-dien-17|8-carboxamid-3-carboxyl syre eller I I 30 N-t-butyl-estr-3,5-dien-17j8-carboxamid-3-carboxylsyre. I 104 DK 175522 B1

9. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelse med formlen: O X Y hvor

10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at forbindelsen, der fremstilles er * 25 N-t-butylandrost-3,5-dien-17j3-carboxamid-3-carboxylsyre eller N,N-diisopropyl-an- drost-3,5 -dien-carboxamid-3 -carboxylsyre.

10 R2, X og Y er som beskrevet for formel (la) i krav 6, og R14 har den samme betydning som R3, som beskrevet for formel (la) i krav 6, R1 er H eller C].8alkyl; og M er O eller S, som omfatter behandling af en forbindelse med formlen . X Y 20 hvor Xler brom, chlor, fluor eller jod; og R2, R14, X og Y er som beskrevet ovenfor, med et alkyllithiumreagens efterfulgt af et carboxylerende middel, eller med en palla-diumkatalysator ved tilstedeværelse af en base, en CMalkanol og carbonmanoxid.

10 A-ringen har en C3-C4-dobbeltbinding, og B-ringen har en C5-C6-dobbeltbmding, R1 er CH3, og R3 er en keto; A-ringen har en C3-C4-dobbeltbinding og B-ringen har en C5-C6-dobbeltbinding, og 15 D-ringen har en Ci6-Cn-dobbeltbinding, R1 er CH3, og R3 er COOCH3; og B-ringen har en C5-C6-dobbeltbinding, R1 er CH3 og R3 er COCH3. 20

10. X R Y hvor: A-ringen har op til 2 dobbeltbindinger; B-, C- og D-ringene eventuelt har dobbeltbindinger, hvor det er vist ved hjælp af stiple-15 de linier, med det forbehold, at C-ringen ikke har en Cg-C14-dobbeltbinding, når B-ringen har en C7-C8-dobbeltbinding; M er O eller S; Z er (CH2)n og n er 0-2; X er H, Cl, F, Br, I, CF3, eller C^alkyl; 20. er H, CF3j F, eller Cl, CH3, med det forbehold, at Y er H, når der ikke findes en C5-C6-dobbeltbinding; R1 er H eller Ci.galkyl; R2 er fraværende eller findes som H eller CH3, med det forbehold, at R2 er fraværende, når carbonatomet, til hvilket det er bundet, er dobbeltbundet;

25 R10 er fraværende, når der findes en C4-C5-, C5-C6- eller -5‘CiO dobbeltbinding, I eller til stede som alfa-hydrogen; og R3 er (1) cr-hydrogen, of-hydroxyl eller α-acetoxy og/eller (a)

30 O II 4 Ø-W-C-R4, I DK 175522 B1 I I 97 I I hvor W er en binding eller Cm2alkylen og I I R4er I (i) hydrogen, I I (ii) hydroxyl, I I 5 (iii) C^alkyl, . I I (iv) hydroxy-C,.galkyI, I I (v) C,.2alkoxy, I I (vi) NR5R6, hvor R5 og R6 hver uafhængig af hinanden er valgt blandt hydrogen, I I Q.g-alky!, C3^cycloalkyl, phenyl; eller R5 og R6 betegner sammen med det nitro- I I 10 genatom, hvortil de er knyttet, en 5-6-leddet mættet ring, der omfatter op til et I I andet heteroatom valgt blandt oxygen og nitrogen, eller I I (vii) OR7, hvor R7 er hydrogen, alkalimetal, Cj.jgalkyl, benzyl, eller I I (b) jS-Alk-OR8, hvor Alk er Ci.]2alkylen, og R8 er I I (i) phenylC^alkylcarbonyl, I I 15 (ii) C5.iocycloalkylcarbonyl, I I (iii) benzoyl, I I (iv) Ci.8alkoxycarbonyl, I I (v) amino-, eller Cj.galkylsubstitueret aminocarbonyl, I I (vi) hydrogen, eller I I 20 (vii) C].8alkyl, I I (2) = CH-W-CO-R4 eller =CH-W-OR8, hvor W er en binding eller C).J2alkylen, og I R4 og R8 har den samme betydning som ovenfor og R8 også er hydrogen eller I I C,.2oalkylcarbonyl; I I 25 (3) I O ; hvor den stiplede binding erstatter 17-α-hydrogen, I (4) α-hydrogen og β-NHCOR9, hvor R9 er C,.12alkyl eller /3-NR5R6, hvor Rs og R6 I 30 har den samme betydning som ovenfor, I (5) α-hydrogen og (3-cyano, I 98 DK 175522 B1 (6) a-hydrogen og /5-tetrazolyI, eller (7) keto; eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf; 5 bortset fra forbindelser, hvor: A-ringen har en C3-C4-dobbelbinding, og B-ringen har en Cs-C6-dobbeltbinding, R1 er CH3 og R3 er keto;

11. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen (I) som beskrevet i krav 1, som omfatter behandling med en organisk base, et phosphin, en palladium(II)- 30 forbindelse og en C^alkylalkohol og herefter tilsætning af carbomonoxid til en forbindelse med formlen: I DK 175522 B1 I ’ 105 I o f/'*» Y I I JXXJ) . I I 5 CF -S —I II i R v I I I I hvor X, Y, Z, R2 og R10 er som anført ovenfor, og R14 er R3 som anført i formel (I) eller I I grupper, der kemisk kan omdannes til R3. I I 10 I

12. Forbindelse ifølge krav 1 til anvendelse som et terapeutisk middel. I

13. Forbindelse ifølge krav 1 til anvendelse som en steroid 5-a-reduktaseinhibitor. I I 15

14. Forbindelse ifølge krav 1 til anvendelse i behandling til reducering af prostatastør- I I relse. I I 20 I