JPH10507176A

JPH10507176A - １７−ベータ−置換アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸の製法

Info

Publication number: JPH10507176A
Application number: JP8512643A
Authority: JP
Inventors: ベイン，ニール・ハワード; マクガイア，マイケル・アンソニー; ユー，マービン・スンファン
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1994-10-05
Filing date: 1995-10-04
Publication date: 1998-07-14
Also published as: EP0784627A4; AU3826095A; EP0784627A1; WO1996011206A1

Abstract

(57)【要約】開示の発明は、３−ハロ−１７β−置換アンドロスタ−３,５−ジエンから１７−β−置換アンドロスタ−３,５−ジエン−３−カルボン酸を製造する方法である。該方法は、２通りのいずれかの方法：（１）３−ハロゲン化合物を、適当な有機溶媒中、ホスフィン、金属触媒、およびカップリング試薬と反応させ、つづいてその中間体を３−カルボン酸に加水分解するか、または（２）その３−ハロゲン化合物をホスフィン、金属触媒、強水性塩基、および相間移動触媒と反応させてその３−カルボン酸を得ることにて行うことができる。

Description

【発明の詳細な説明】１７−ベータ−置換アンドロスタ−３,５−ジエン−３−カルボン酸の製法発明の分野本発明は置換ステロイド３−ハロゲン−３,５−ジエン誘導体を置換ステロイド３,５−ジエン−３−カルボン酸誘導体に変換する改良方法に関する。このような化合物は、１９９１年５月２１日付けでホルト（Holt）らに発行された、米国特許第５,１０１７,５６８号および、国際出願番号：ＰＣＴ／ＵＳ９３／１１２４１−１９９４年５月２６日に公開された国際公開番号ＷＯ９４／１１３８６にて、ステロイド５−α−レダクターゼを阻害するのに有用であると記載されている。発明の背景置換ステロイド３−ハロゲン−３,５−ジエン中間体から置換ステロイド３,５ −ジエン−３−カルボン酸誘導体を製造する方法は以前に記載されている。特に、ステロイド３,５−ジエン−３−カルボン酸誘導体を得るのにステロイド３− ブロモ−３,５−ジエン中間体の接触またはアルキルリチウム媒介のカルボキシル化＼加水分解の使用（Ｎ−ブチルリチウムを用いた場合に、収率１５％）が、米国特許第５,０１７,５６８号に報告されている。脱ハロゲン化試薬を加える前に、前記した反応にて臭素化中間体の酸性水素原子を選択的に脱プロトン化するために、適用できるならば、塩基性媒体を使用することが、１９９３年７月２２日公開の国際公開番号ＷＯ９３／１４１０６において、得られるステロイド３, ５−ジエン−３−カルボン酸誘導体の収率を増加させることが示されている（Ｎ −ｔ−ブチル−アンドロスト−３,５−ジエン−３−ブロモ−１７β−カルボキシアミドからＮ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３,５−ジエン−１７β−カルボキシアミド−３−カルボン酸を製造する場合で６３％）。その塩基性媒体を調製するのに利用される好ましい塩基としてそこに開示されている塩基は、臭化エチルマグネシウムおよび塩化エチルマグネシウムである。加えて、ステロイド３−ブロモ−３,５−ジエン中間体をシアン化し、その後、ケン化してステロイド３,５− ジエン−３−カルボン酸誘導体を得ることが、１９９３年８月１９日公開の国際公開番号ＷＯ９３／１６０９７に記載されている。全収率が一般に低いことに加えて、これら開示の主な欠点は、Ｎ−ブチルリチウムおよび臭化エチルマグネシウムまたは塩化エチルマグネシウムが、工業的プロセスに有意なコストを付加する高価な試薬であることである。さらには、Ｎ− ブチルリチウムは可燃性であり、カルボキシル化反応は希釈濃度でなされることである。シアン化複合体は溶媒回収系にて危険な廃棄物となるため、シアン化試薬の使用は環境問題を引き起こす。かくして、当該分野において、置換ステロイド３−ハロゲン−３,５−ジエン誘導体を置換ステロイド３,５−ジエン−３−カルボン酸誘導体に変換するのに、安全で、経済的で、信頼できる環境にやさしい方法に対する要求がある。発明の要約本発明はステロイド３−ハロゲン−３,５−ジエン誘導体をステロイド３,５− ジエン−３−カルボン酸誘導体に変換する改良方法に関する。本発明は、詳細には、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３,５−ジエン−１７ β−カルボキシアミド−３−カルボン酸を製造するための改良方法に関する。本発明は、詳細には、１７β−（フェニルエチルカルボニル）−アンドロスタ −３,５−ジエン−３−カルボン酸を製造するための改良方法に関する。発明の詳細な記載本願明細書および請求の範囲の全体を通して用いる場合、ステロイド核の炭素は以下のように番号付け、その環を以下のように文字化する：式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物は、当業者に周知の方法により、適宜、形成される。特に断らない限り、本願明細書および請求の範囲にて用いる「ハロゲン」なる語は、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましくは、本願明細書にて用いる「ハロゲン」なる語は、臭素またはヨウ素を意味する。本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は（ｉ）−Ｃ(Ｏ)ＮＲ²Ｒ³であり、ここにＲ²およびＲ³は、各々、独立して水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、またはＲ²およびＲ³は、それらが結合する窒素と一緒になって、酸素および窒素より選択される１個までの他のヘテロ原子を含有してなる５−６員の飽和環を表すか；（ii）−Ｃ(Ｏ)−Ａ−Ｒ⁴であり、ここにＡは存在しないか、または１ないし４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖状、飽和または不飽和炭化水素鎖として存在し、Ｒ⁴はａ）ＣＦ₃、ｂ）Ｃ₅ないしＣ₇シクロアルキル、またはｃ）ハロゲン、チオ、メチルスルホニル、メチルスルホキシル、メチルチオ、カルボキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、フェノキシおよびメトキシからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で所望により置換されていてもよいＣ₆ないしＣ₁₂アリールであるか；または（iii）（ｉ）または（ii）の基に化学的に変換できる基、例えば、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＣ_1-6アルキルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物の製法であって、式(II)：［式中、Ｒ¹は前記と同意義であり、Ｘはハロゲンを意味する］で示される化合物を、金属触媒のカルボニル化反応にて反応させて式（Ｉ）の化合物を形成させ、その後、所望により医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を形成することからなる方法を提供する。Ｒ¹が（ｉ）−Ｃ(Ｏ)ＮＲ²Ｒ³（ここに、Ｒ²およびＲ³が、各々、独立して水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、またはＲ²およびＲ³がそれらが結合する窒素と一緒になって酸素および窒素より選択される１個までの他のヘテロ原子を含有してなる５−６員の飽和環を表す）である式（II）の化合物は、国際出願番号：ＰＣＴ／ＵＳ９３／０００７９−１９９３年７月２２日に公開された国際公開番号ＷＯ９３／１４１０６に記載されているように調製できる。Ｒ¹が（ii）−Ｃ(Ｏ)−Ａ−Ｒ⁴（ここに、Ａが存在しないか、または１ないし４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖状、飽和または不飽和炭化水素鎖として存在し、Ｒ⁴がａ）ＣＦ₃、ｂ）Ｃ₅ないしＣ₇シクロアルキル、またはｃ）ハロゲン、チオ、メチルスルホニル、メチルスルホキシル、メチルチオ、カルボキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、フェノキシおよびメトキシからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で所望により置換されていてもよいＣ₆ないしＣ₁₂アリールである）である式（II）の化合物は、国際出願番号：ＰＣＴ／ＵＳ９３／１１２４１−１９９４年５月２６日に公開された国際公開番号ＷＯ９４／１１３８６に記載されているように調製できる。Ｒ¹が前記の（ｉ）または（ii）の基に化学的に変換できる基である式（II）の化合物は、１９９１年５月２１日付けでホルトらに発行された米国特許第５, ０１７,５６８号に記載されているような容易に利用可能な出発物質より公知方法で調製できる。好ましくは、前記の方法にて用いられるＲ¹は；（ｉ）−Ｃ(Ｏ)ＮＲ²Ｒ³であり、ここにＲ²およびＲ³が、各々、独立して水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか；（ii）−Ｃ(Ｏ)−Ａ−Ｒ⁴であり、ここにＡが存在しないか、または１ないし４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖状、飽和または不飽和炭化水素鎖として存在し、Ｒ⁴がａ）ＣＦ₃、ｂ）Ｃ₅ないしＣ₇シクロアルキル、またはｃ）ハロゲン、チオ、メチルスルホニル、メチルスルホキシル、メチルチオ、カルボキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、フェノキシおよびメトキシからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で所望により置換されていてもよいＣ₆アリールであるか；または（iii）−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＣ_1-6アノレキルである。最も好ましくは、前記方法にて用いられるＲ¹は、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ²Ｒ³であり、ここにＲ²およびＲ³が、各々、独立して水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、または−Ｃ(Ｏ)−Ａ−Ｒ⁴であり、ここにＡが存在しないか、または１ないし４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖状、飽和または不飽和炭化水素鎖として存在し、Ｒ⁴がフェニルである。式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹が本発明の方法を不能とするような基を全く含有しない場合、Ｒ¹またはデレック・バルトンおよびユー・ディ・オルリス（Derek B artonおよびU.D.Ollis）、Comprehensive Organic Chemistry：The Synthesis a nd Reactions of Organic Compounds．Pub：Pergamon Press（1979）に記載されるように、公知の化学反応によりＲ¹基に化学的に変換できる基を含有してなる。該基をＲ¹に変換する反応は、本願明細書に開示されている合成経路の生成物に対して、または適用できるかもしくは好ましければ、これらの合成経路のある種の中間体に対して実施される。例えば、カルボン酸置換基は、酸ハロゲン化物に変換し、つづいてその物をアミンと反応させることでカルボキシアミドに変換できる。エステルを酸に変換し、前記のように処理することができる。酸性触媒下、アルキル化剤、例えば、ｔ−ブチルアセテートまたはｔ−ブタノールとの反応により、ニトリルをカルボキシアミドに変換できる。さらには、加水分解し、前記のように処理することにより、ニトリルを−ＣＯ₂Ｈに変換できる。好ましくは、式IIの化合物を式Ｉの化合物に変換する反応は、２５℃ないし１５０℃の温度でなされる。特に好ましい温度範囲は５０℃〜１１０℃である。本願明細書および請求の範囲にて用いられる「金属触媒のカルボニル化反応」なる語は、ａ）ステロイド３−ハロゲン−３,５−ジエン中間体を、適当な有機溶媒またはその組み合わせ、好ましくはジメチルスルホキシド、トルエン、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランあるいはその組み合わせ中、ホスフィン、例えば、ビス（ジフェニルホスフィノ）アルカン、好ましくは１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、またはトリアリールホスフィン、例えばトリ−ｏ −トリルホスフィン、金属触媒、好ましくはパラジウム触媒、例えば酢酸パラジウム（II）または塩化パラジウム（II）、一酸化炭素およびカップリング剤と反応させ、それにより中間体を形成させ、それを後処理してカルボン酸に加水分解するか、またはｂ）ステロイド３−ハロゲン−３,５−ジエン中間体を、適当な水不混和性有機溶媒またはその組み合わせ、好ましくはＮ−アミルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、４−メチル−２−ペンタノンまたはその組み合わせ中、ホスフィン、例えば１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、トリ−ｏ−トリルホスフィンまたは好ましくはトリフェニルホスフィン、金属触媒、好ましくはパラジウムまたはニッケル触媒、例えば酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、Ｎi(ＣＮ)₂またはニッケルカルボニル、一酸化炭素、強水性塩基、例えばＮa ＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ₂ＣＯ₃またはＬiＯＨおよび相間移動触媒、例えば臭化セチルトリメチルアンモニウムまたは塩化テトラブチルアンモニウムと反応させ、カルボン酸を得る、ことを意味する。出発する式（II）の化合物のＲ¹の置換基が強塩基性媒体中の置換と相溶しない場合、前記のａ）下の条件が好ましい。本願明細書および請求の範囲にて用いる「カップリング剤」なる語は、後処理して加水分解し、−ＣＯＯＨ置換基を生成する中間体として得る金属化アシル複合体への挿入能を有する化合物または化合物類を意味する。本願明細書にて用いるのに好ましいカップリング剤は、ギ酸、酢酸またはそれらのカルボン酸塩、好ましくはギ酸カルシウム、酢酸カリウムまたは酢酸カルシウムである。本願明細書にて用いる「Ｃ₆ないしＣ₁₂アリール」なる語は、特に限定しない限り、フェニル、ナフチル、３,４−メチレンジオキシフェニル、ピリジルまたはビフェニルを意味する。本願発明の方法は、本願明細書に開示されている引用文献に比べていくつかの優れた利点を開示する。特に、特許請求した試薬および条件は、３−ハロゲンステロイド３,５−ジエンをステロイド３,５−ジエン３−酸化合物に直接変換し、それによりエステルが形成される場合の別の加水分解工程の必要性が排除される。さらには、特許請求される方法は、溶媒回収系にて危険廃棄物の問題となるシアン化試薬の使用を排除する。加えて、前記した工程ａ）におけるような温和な条件の使用は、強塩基の存在下、式（II）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換することに伴う合成の心配事、すなわち、ｉ）１７β−ケトンの異性化、ii）１７β−カルボキシアミドのケン化およびiii）３,５−ジエン二重結合の保持を排除する。３−ハロゲンステロイド３,５−ジエンをステロイド３,５−ジエン３−カルボン酸に変換する本願発明にて使用する試薬および条件は、安全で、経済的であり、所望の化合物が高収率で得られ、該方法が工業的規模の利用に適するようになる。したがって、好ましくは、本願発明の方法は、構造式（IIＡ）：の化合物を、以下の構造式（ＩＡ）：の化合物に変換するのに特に有用である。したがって、好ましくは、本願発明の方法は、構造式（IIＢ）：の化合物を、以下の構造式（ＩＢ）：の化合物に変換するのに特に有用である。置換基が本願発明を無効としない場合の医薬上許容される置換基、および該置換基に化学的に変換できる基は、式（Ｉ）および（II）におけるＲ¹の等価物であると考えられる。さらに工夫することなく、当業者であれば、前の記載にしたがって、本願発明をその最大限まで利用できると考える。したがって、以下の実施例は、単なる例示であり、如何なる場合も本願発明の範囲を限定するものではない。実施例ギ酸カルシウムはイーストマン・ファイン・ケミカル・カンパニー（Eastman Fine Chemical Co.）、ニューヨーク州、ロチェスターより購入した。本願発明で用いる他の試薬は、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（Aldrich Chemical Co.）、ウィスコンシン州、ミルフォーキーより入手可能である。Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３,５−ジエン−３−ブロモ−１７β−カルボキシアミドは、国際出願番号：ＰＣＴ／ＵＳ９３／０００７９−国際公開番号ＷＯ９３／１４１０６（１９９３年７月２２日公開）の記載に従って調製できる。１７β−（フェネチルカルボニル）−アンドロスタ−３−ブロモ−３,５−ジエンは、国際出願番号：ＰＣＴ／ＵＳ９３／１１２４１−国際公開番号ＷＯ９４／１１３８６（１９９４年５月２６日公開）の記載に従って調製できる。実施例１Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３,５−ジエン−１７β−カルボキシアミド− ３−カルボン酸ジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）、トルエン（５０ｍｌ）およびＮ−ｔ− ブチル−アンドロスト−３,５−ジエン−３−ブロモ−１７β−カルボキシアミド（１２.３８ｇ、２８.５ミリモル）を充填した容器を８０℃で加熱し、一酸化炭素を３０分間通気しながら飽和させた。酢酸パラジウムII（１２７ｍｇ、０. ５７ミリモル）、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２３５ｍｇ、０.５７ミリモル）およびギ酸カルシウム（２.２２ｇ、１７.１ミリモル）を加え、反応物を２ポンドの一酸化炭素下に保持しながら、２０時間、８０℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（８００ｍｌ）で希釈し、１.０ＭＨＣl（２ｘ３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、固体生成物を濾過により収集して、所望の生成物、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３,５−ジエン−１７β−カルボキシアミド−３−カルボン酸（８.３６ｇ、７３％収率）を得た。実施例２１７β−（フェネチルカルボニル）−アンドロスタ−３,５−ジエン− ３−カルボン酸一酸化炭素で１時間フラッシュし、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）、トルエン（１０ｍｌ）、１７β−（フェネチルカルボニル）−アンドロスタ−３−ブロモ−３,５−ジエン（１.０ｇ、２.２０ミリモル）、ギ酸カルシウム（２８６ｍｇ、２.２０ミリモル）、酢酸パラジウムII（１２ｍｇ、０.５５ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（２９ｍｇ、０.１１ミリモル）を充填した容器を、一酸化炭素を３０分間通気して飽和させた。一酸化炭素を連続して該混合物に１４時間通気しながら、反応物を１１０℃で撹拌した。その反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、１.０ＭＨＣl（７５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭgＳＯ₄）し、濃縮して固体生成物を濾過により収集し、所望の生成物、Ｎ−ｔ−（フェネチルカルボニル）−アンドロスタ−３,５−ジエン−１７β−カルボン酸（５１７ｍｇ、５６％収率）を得た。実施例３Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３,５−ジエン−１７β−カルボキシアミド− ３−カルボン酸６ＮＮaＯＨ（２０ｍｌ）、Ｎ−アミルアルコール（１０.０ｍｌ）、臭化セチルトリメチルアンモニウム（２０ｍｇ、０.０５４ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（４０.０ｍｇ、０.１５３ミリモル）を容器に充填した。反応混合物をアスピレーター真空（１２ｍｍ）下で脱気し、一酸化炭素（１.０ａｔｍ）を充填した。これを３回繰り返した。酢酸パラジウム（２０.０ｍｇ、０.０８９ミリモル）を加え、混合物を、１.０ａｔｍのＣＯ下、５０℃に０.５時間加熱した。分離容器中、ステロイドＮ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３,５−ジエン −３−ブロモ−１７β−カルボキシアミド（２.０ｇ、４.６ミリモル）を加温アミルアルコール（３５°、１０.０ｍｌ）に溶かし、脱気し、一酸化炭素でフラッシュした。ステロイド混合物を触媒混合物に５０℃で５分間にわたって添加した。ついで反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。その混合物を熱濾過し、アミルアルコールを真空蒸留により除去した。反応混合物をＨＣl（１２.０Ｎ）で pＨ１.０にした。酸混合物を塩化メチレン（２ｘ４０ｍｌ）で抽出し、有機層をＭgＳＯ₄で乾燥させて濾過した。溶媒を真空蒸留により除去した。粗生成物を熱アセトニトリル（５０ｍｌ）から再結晶し、白色結晶固体として、所望の生成物、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３,５−ジエン−１７β−カルボキシアミド −３−カルボン酸（１.４１ｇ、７７％）を得た。実施例４Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３,５−ジエン−１７β−カルボキシアミド− ３−カルボン酸ｎ−ブタノール（２０ｍｌ）、２０％ＮaＯＨ（２０ｍｌ）およびＮi（ＣＮ）₂ ・４Ｈ₂Ｏ（１３１ｍｇ、０.７２ミリモル）を容器に充填した。反応混合物を真空下（１２ｍｍ）で脱気し（３ｘ）、一酸化炭素（１.０ａｔｍ）でフラッシュした。混合物を、激しく撹拌しながら、一酸化炭素１.０ａｔｍの下、８０℃に０. ５時間加熱した。臭化セチルトリメチルアンモニウム（１００ｍｇ、０.２６６ミリモル）を加え、混合物を５分間撹拌した。Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト− ３,５−ジエン−３−ブロモ−１７β−カルボキシアミド（２.０ｇ、４.６ミリモル）を直ちにすべて添加し、その混合物を１.０ａｔｍの一酸化炭素の下、８７℃で１８時間加熱した。混合物を濾過し、真空蒸留により有機溶媒を除去した。塩基性溶液を１.０ＮＨＣlでpＨ２にし、塩化メチレン（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。塩化メチレン層をＭgＳＯ₄で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で除去した。粗生成物を熱アセトニトリル（５０ｍｌ）より再結晶し、白色結晶固体として、所望の生成物、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３,５−ジエン−１７β −カルボキシアミド−３−カルボン酸（１.１０ｇ、６０％）を得た。本発明の好ましい具体例を前記にて説明するが、本発明はこの明細書中に開示されている記載そのものに限定されるものではなく、以下の請求の範囲にあるすべての修飾する権利も保有されていることがわかる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｊ 43/00 Ｃ０７Ｊ 43/00 // Ａ６１Ｋ 31/56 ＡＥＤＡ６１Ｋ 31/56 ＡＥＤ 31/575 31/575 Ｃ０７Ｊ 75/00 Ｃ０７Ｊ 75/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ユー，マービン・スンファンアメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キング・オブ・プルシア、ウェイン・ドライブ・ナンバー315、550番

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は（ｉ）−Ｃ(Ｏ)ＮＲ²Ｒ³であり、ここにＲ²およびＲ³は、各々、独立して水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、またはＲ²およびＲ³は、それらが結合する窒素と一緒になって、酸素および窒素より選択される１個までの他のヘテロ原子を含有してなる５−６員の飽和環を表すか；（ii）−Ｃ(Ｏ)−Ａ−Ｒ⁴であり、ここにＡは存在しないか、または１ないし４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖状、飽和または不飽和炭化水素鎖として存在し、Ｒ⁴はａ）ＣＦ₃、ｂ）Ｃ₅ないしＣ₇シクロアルキル、またはｃ）ハロゲン、チオ、メチルスルホニル、メチルスルホキシル、メチルチオ、カルボキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、フェノキシおよびメトキシからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で所望により置換されていてもよいＣ₆ないしＣ₁₂アリールであるか；または（iii）(ｉ)または(ii)の基に化学的に変換できる基を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物の製法であって、式(II)：［式中、Ｒ¹は前記と同意義であり、Ｘはハロゲンを意味する］で示される化合物を、金属触媒のカルボニル化反応にて反応させて式（Ｉ）の化合物を形成させ、その後、所望により医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を形成させてもよいことを特徴とする方法。２．Ｘが臭素である請求項１記載の方法。３．製造される化合物が、またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である請求項１記載の方法。４．製造される化合物が、またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である請求項１記載の方法。