HU201956B - Process for producing steroid-5alpha-reductase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing steroid-5alpha-reductase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU201956B
HU201956B HU882141A HU214188A HU201956B HU 201956 B HU201956 B HU 201956B HU 882141 A HU882141 A HU 882141A HU 214188 A HU214188 A HU 214188A HU 201956 B HU201956 B HU 201956B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
preparation
formula
compound
carboxylic acid
androst
Prior art date
Application number
HU882141A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47131A (en
Inventor
Dennis Alan Holt
Conrad John Kowalski
Mark Alan Levy
Brian Walter Metcalf
Ann Marie Tickner
Original Assignee
Smithkline Beckman Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26720806&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU201956(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Smithkline Beckman Corp filed Critical Smithkline Beckman Corp
Priority to HU906229A priority Critical patent/HU206728B/hu
Publication of HUT47131A publication Critical patent/HUT47131A/hu
Publication of HU201956B publication Critical patent/HU201956B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J61/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by contraction of only one ring by one or two atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/002—Expansion of ring A by one atom, e.g. A homo steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0095—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 carbon in position 21 is part of carboxylic group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás emlősökben szteroid 5a-reduktáz hatást kiváltó új, szintetikus szteroidhelyettesített akrilát-analógok, és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. 5
A szteroid hormonok androgénekként megjelölt köre felelős azokért a fizikai jellemzőkért, amelyek a hímeket a nőstényektől megkülönböztetik. Az androgéneket termelő szervek közül ezeket a hormonokat a legnagyobb mennyiségben a herék tér- 10 melik. Az androgén termelés szintjét elsődlegesen az agyban lévő központok szabályozzák. Ha a hormontermelés szabályozása nem kielégítő, a feleslegben termelődő androgén hormon számos fizikai elváltozás és betegség okozója. A megnövekedett 15 androgén szinttel kapcsolatosak például az acne vulgáris, a seborrhea, a nőstények hirzutizmusa és a jóindulatú prosztata-hipertrófia. Ugyancsak az androgén szinttel kapcsolatos a férfias típusú kopaszság előfordulása. 20
A herék által kiválasztott legfontosabb androgén hormon a tesztoszteron, és ez a hímek plazmájában előforduló legfontosabb androgén szteroid. Ismeretes, hogy az 5a-redukált androgének egyes szövetek aktív hormonjai, például a prosztata és a faggyúszövet aktív hormonjai. A keringő tesztoszteron a dihidrotesztoszteron (DHT), és annak 5aredukált analógja fenti szövetekben—de nem más szövetekben; így izomban és herében előforduló prohormonjaként szolgál. A szteroid-5a—reduktáz NADPH-függő enzim, amely a tesztoszteront DHT-ná alakítja. Ennek a hormonnak a hímek fejlődésében való jelentőségét rendkívüli mértékben kihangsúlyozta a genetikus szteroid-5a-reduktázhiány felismerése a hím pszeudohermafroditizmus esetén [lásd: Imperato-McGinley, J. és mtsai, J. Steroid Biochem. 11,637-648 (1979)].
A megnövekedett DHT-szintek számos kóros állapotban való fontosságának felismerése fokozta azokat az erőfeszítéseket, amelyek ezen enzim inhibitorának szintetizálására irányultak. Az I. táblázatban néhány ismert szteroid-5a-reduktáz inhibitort mutatunk be.
I. Táblázat
5a-reduktáz inhibitorok
(1) képletű Κι= Ι,ΙχΙΟ-6 mól/1 Hsia és Voight,
vegyület (reverzibilis) 1973
(2) képletű lxlO-6 mól/1 Robaire és mtsai,
vegyület (irreverzibilis) 1977
(3) képletű 3,5x1ο-8 mól/1 Blohm és mtsai,
vegyület (irreverzibilis) 1980
(4) képletű 5xl09 mól/1 Liang és mtsai,
vegyület (reverzibilis) 1983
(5) képletű 1,25x1ο-6 mól/1 Petrow és mtsai,
vegyület (irreverzibilis) 1981
Az első inhibitort, a 17-p-karbonsavat (1) Hsia és Voight írták le a J. Invest. Dermat. 62; 224-227 45 (1973) szakirodalmi helyen. A következő ismertetett inhibitor a szekoszteroid (2), amelyet 5a-reduktáz affinitás-jelzőként való alkalmazásra is hasznosnak találtak [lásd: Robaire, B. és mtsai, J.
Steroid Biochem. fi, 307-310. (1977)]. A diazoke- 50 tont (3) hatásos, idő-függő szteroid-5a-reduktáz inhibitorként írták le. [Lásd a Blohm, T. R. és mtsai, Biochem. Biophys. Rés. Comm. 95.273-280. (1980) szakirodalmi helyen és a 4.317.817. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.] A (4) 55 számú vegyület a 4.377.584. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a Liang, T. és mtsai, J. Steroid. Biochem. 19, 385-390 (1983) szakirodalmi helyen ismertetett szteroid-5a-reduktáz 4-aza-szteroid-inhibitorainak egy csoportját 60 példázza. Ugyancsak hatásosnak bizonyult a szteroid-5a-reduktázok idő-függő inaktivátoraként a 6-metilén-szteroid (5). [Lásd a Petrow, V. és mtsai, Steroids 38,121-140 (1981) szakirodalmi helyen.]
A szakirodalomban más szteroid-5a-reduktáz 65 inhibitorokat is ismertettek már. A 4.361.578. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban homoszteroid enziminhibitorok egy csoportját írják le. A 4.191.759. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a 17p-karboxi-4-androsztén-3-on amidjait ismertetik, amelyek hatásos szteroid 5a-reduktáz inhibitorok. A J60146855-A. és J60116657-A. számú közzétett japán szabadalmi iratokban különböző anilinszármazékokat ismertetnek, amelyek számos aktivitása között 5a-reduktáz gátló hatás is szerepel. A J60142941-A. számú közzétett japán szabadalmi iratban 5a-reduktáz gátló hatással bíró fenilcsoporttal helyettesített ketonokat ismertetnek, míg az EP173516-A. számú közzétett európai szabadalmi iratban különféle fenilcsoporttal helyettesített amidokat írnak le, amelyek a fentiekhez hasonló aktivitással bírnak. A J59053417-A. számú közzétett japán szabadalmi iratban Shiseido terpén-származékokról ír le szteroid 5a-reduktáz gátló hatást.
Helyettesített androszténszármazékok palládium-katalizátorral végrehajtott karbonilezését írják
-2HU 201956 Β le a Cacchi, S. és mtsai, Tét. Letters 26.1109-1112 (1985) szakirodalmi helyen. Nem írják le azonban a szintetizált vegyületekről, hogy azok biológiai aktivitással bírnának.
A Deghenghi, R. és R. Gaudry, Canadian J. Chem. áü, 818-820 (1962) szakirodalmi helyen szteroid 3-klór-3,5-diének előállítását írják le.
A Ross, J. A. és M.D. Martz, J. Org. Chem. 29, 2784-2785 (1964) szakirodalmi helyen A4-3-ketonoknak foszfor-trihalogenidek alkalmazásával 3halogén-3,5-diénekké való alakítását írják le.
A találmány alapja az a felismerés, hogy a szteroid-5a-reduktázt szintetikus szteroid vegyületek egyes helyettesített analógjai gátolják. Ezek a vegyületek hatásos enzimgátlók.
A találmány szerint előállított vegyületek közül gyógyászati készítményekben előnyösen alkalmazhatók a következők:
20a-(hidroxi-metil)-5a- pregn-3-én-3-karbonsav,
N,N-diizopropil-5a-androszt-3-én-17p- karboxamid-3-karbonsav,
N,N-diizopropil-androszt-3,5-dién-17p- karboxamid-3-karbonsav,
17p-(N,N-diizopropil-karboxamid)-4-fluor-5aandroszt-3-én-3-karbonsav,
20a-(hidroxi-metil)-4-fluor-5a- pregn-3-én-3karbonsav,
20a-(hidroxi-metil)-A-nor-5a- pregn-l-én-2karbonsav,
17p-N,N-diizopropil-karboxamid-5a- androsztl,3-dién-3-karbonsav,
N-terc-butil-androszt-3,5-dién-17p- karboxamid-3-karbonsav,
N,N-diizopropil-5a-androszt-2-én-17p- karboxamid-3-karbonsav,
N,N-diizopropil-androszt-2,4-dién-17p- karboxamid-3-karbonsav,
N,N-diizopropil-5a-androsztán-17 β - k arboxamid-3p-karbonsav,
N,N-diizopropil-ösztra-3,5(10)-dién-17p- karboxamid-3-karbonsav,
N,N-diizopropil-ösztra-3,5-dién-17p- karboxamid-3-karbonsav és
17p-(N,N-diizopropil-karboxamid)- androszta3,5-1 l-trién-3-karbonsav.
A találmány szerint előállított új 5a-reduktázgátló vegyületek előállítási eljárása és köztitermékei is újak.
A találmány szerint előállított vegyületek az 5areduktáz aktivitásnak emlősökben, köztük emberben való gátlására alkalmasak. A találmány tárgyát képezi a találmány szerint előállított vegyűleteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is.
A találmány szerint előállított 5a-reduktáz-gátló hatású vegyületek az (I) általános képlettel írhatók le. A találmány körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati célra alkalmas savval vagy bázissal alkotott sóinak előállítása is. A képletben
- az A gyűrű legfeljebb két kettőskötést tartalmaz a szaggatott vonallal jelölt helyeken;
- a B és C gyűrűk a szaggatott vonallal jelölt helyen adott esetben kettőskötést tartalmaznak, azzal a megkötéssel, hogy a B gyűrű nem tartalmaz külön kettőskötést, ha az A gyűrűben az 5-10 helyek között kettőskötés van;
- X jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
- Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy -CF3, azzal a megkötéssel, hogy Y jelentése hidrogénatom, ha az 5-6 helyzetben nincs kettőskötés;
- R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
- Rí helyettesítő nincs jelen, ha az a szénatom, amelyhez kötődik kettőskötéssel bír, vagy ha jelen van, jelentése hidrogénatom vagy -CH3;
- R2 jelentése (a) β-alk-OH, ahol alk jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy (b) β-t^-R3, ahol R3 jelentése -NR4R5 és R4 és Rs jelentése hidrogénatom és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Előnyösek azok a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 jelentése p-C(O)NR4Rrvagy -C(CH3)CH2OH, Y jelentése hidrogénatom, a többi helyettesítő az előzőekben megadott.
Ugyancsak előnyösek a találmány szerint előállított vegyületek közül az (la) általános képletű vegyületek — a képletben R2 jelentése βC(O)NR4R5 vagy p-C(CH3)CH2OH, a többi helyettesítő jelentése az (I) általános képletre megadott.
Előnyösek továbbá a találmány szerint előállított vegyületek közül az (Ib) általános képletű vegyületek — a képletben R2 jelentése az (la) általános képletre megadott, a többi helyettesítő jelentése az (I) általános képletre megadott.
Az (I) általános képletű vegyűleteket és fenti sóikat alkalmazzuk gyógyászati készítmények hatóanyagaként, a képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott.
A leírásban és az igénypontokban a szteroid mag szénatomjait és a gyűrűket a (B) képletben bemutatott módon jelöljük.
Az (I) általános képletű vegyűleteket az I. —10. reakcióvázlatokban bemutatott módon állítjuk elő. A képletekben
R1 és X jelentése az (I) képletre megadott.
Az 1. reakcióvázlatban az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be, amelyek a C3-C4-helyzetben kettőskötést tartalmaznak, és X helyettesítőjük hidrogénatom. A kiindulási vegyüietként alkalmazott 4-én-3-on vegyületek ismertek, könnyen beszerezhetők és ismert prekurzorokból ismert eljárásokkal kinyerhetőek. Az 1. reakcióvázlat szerint egy (a) képletű 4-én-3-vegyűletet és egy megfelelő szerves protondonort, például terc-butanolt vagy előnyösen anilint megfelelő szerves oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban (THF) hozzáadunk egy redukáló fém-amin, előnyösen lítium/ammónia (L1/NH3) oldatához. Az így kapott reakcióelegyet -100 és -30 °C, előnyösen -78 ’C hőmérsékleten keverjük, majd a reakciót lítiumot megkötő anyaggal, például dibróm-etánnal, bróm-benzollal vagy előnyösen izopropénnel leállítjuk, és a reakcióelegyet bepároljuk. A visszamaradó anyagból nyerjük ki a (b) általános képletű
-3HU 201956 Β vegyületet úgy, hogy a visszamaradó anyagot megfelelő szerves oldószerben, előnyösen THF-ban oldjuk, és az oldatot -20 és + 20 ’C közötti hőmérsékleten N-aril-trihalogén-alkil-szulfonimiddel, előnyösen N-fenil-trifluor-metil-szulfonimiddel reagáltatjuk.
A megfelelő szerves oldószerben, például dimetil-formamidban (DMF), egy szerves bázist, például trimetil-amint, vagy előnyösen trietil-amint; egy foszfint, például bisz(difenil-foszfino)propánt vagy előnyösen trifenil-foszfint; palládium(II)-vegyületet, például palládium(II)-kloridot vagy előnyösen paíládium(II)-acetátot és egy 1-6 szénatomos alkanolt adunk hozzá a (b) vegyülethez, majd a reakcióelegybe szén-monoxidot vezetünk. így nyerjük a (c) általános képletű vegyületeket. Egy megfelelő szerves oldószerben, például THF-ban és metanolban oldott (c) általános képletű vegyülethez erős bázist, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy előnyösen lítium-hidroxidot adunk, majd a reakcióelegyhez erős savat, előnyösen hidrogénkloridot adunk. így a (d) általános képletű vegyületeket nyerjük.
A 2. reakcióvázlatban az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be, amelyekben a Cj-Cö-helyzetben kettőskötés van. A kiindulási vegyületek az 1. reakcióvázlatban már bemutatott (a) általános képletű 4-én-3-on-vegyületek. A 2. reakcióvázlat szerint egy (a) általános képletű vegyületet megfelelő szerves oldószerben, előnyösen metilén-kloridban oldunk, és az oldathoz 2,6di(terc-butil)-4-metil-piridint adunk. A reakcióelegybe ezután trihalogén-alkil-szulfonsavanhidridet, előnyösen trifluor-metánszulfonsavanhidridet adunk, így az (f) általános képletű vegyületeket nyerjük. Egy kapott (f) általános képletű vegyületet megfelelő szerves oldószerben, például DMF-ban oldunk, az oldathoz szerves bázist, például trimetilamint vagy előnyösen trietil-amint; paUádium(II)vegyületet, például bisz(difenil-foszfino)-propánt, palládium(II)-acetátot vagy előnyösen bisz(difenilfoszfino)-palládium(II)-acetátot és egy 1-6 szénatomos alkanolt adunk, majd a reakcióelegybe szén-monoxidot adagolunk. így a (g) álalános képletű vegyületeket nyerjük. A (h) általános képletű vegyületek sóit ezután a (g) általános képletű észtereknek erős bázissal, például nátrium-hidroxiddal, lítium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy előnyösen kálium-karbonáttal való hidrolizálásával nyerjük. A (h) általános képletű szabad savakat a sóknak erős savval, például hidrogén-kloriddal, kénsawal vagy hidrogén-bromiddal való reagáltatásával állítjuk elő.
A 3. reakcióvázlatban az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be, amelyekben X helyettesítő jelentése fluoratom. A kiindulási vegyület azonos az 1. és 2. reakcióvázlatokban alkalmazott (a) általános képletű 4-én-3-on-vegyülettel. A 3. reakcióvázlatban bemutatott eljárás szerint az (a) általános képletű vegyületet megfelelő szerves oldószerben, például THF-ban és terc-butil-alkoholban oldjuk, és fém-amin oldatához, előnyösen L1/NH3 oldathoz adjuk hozzá, majd a kapott reakcióelegyet -100 és -30 ’C közötti, előnyösen -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, és lítiummegkötő anyagot, például dibróm-benzolt vagy előnyösen izoprént adunk hozzá, így egy enolátot kapunk. A kapott enolátot ezután egy erős sav vagy bázis sójával, előnyösen ammónium-kloriddal reagáltatjuk, így a (j) általános képletű vegyületeket nyerjük. A (j) általános képletű vegyület megfelelő szerves oldószerben, előnyösen etil-acetátban készült oldatához fenil-szelenil-kloridot adunk, majd a reakcióelegybe oxidálószert, előnyösen hidrogén-peroxidot adunk. így egy (k) általános képletű vegyületet nyerünk. Az (1) általános képletű epoxid előállítására a kapott (k) általános képletű vegyületet megfelelő szerves oldószerben, előnyösen metanolban oldjuk, 5-25 ’C, előnyösen 15 ’C hőmérsékletre hűtjük, oxidálószert, előnyösen hidrogén-peroxidot adunk hozzá, majd és bázissal, például nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk.
A kapott (1) általános képletű vegyületet ezután megfelelő szerves oldószergben, előnyösen THFban oldjuk, -20 és 0 ’C közötti hőmérsékletre hűtjük, és fluorozószert, például hidrogén-fluoridot vagy előnyösen piridmium-poli(hidrogén-fluorid)ot adunk hozzá. így az (m) általános képletű vegyületeket nyerjük, amelyekben X jelentése fluoratom. A kapott (m) általános képletű vegyületet megfelelő szerves oldószerben, például THF-ban oldjuk, majd a kapott oldatot metalloamid-bázishoz, például lítium-diizopropilamidhoz vagy előnyösen lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidhoz adjuk megfelelő oldószerben, például THF-ban. Ehhez a reakcióelegyhez ezután triflátot képző szert, például trifluor-metánszulfonsavanhidridet vagy előnyösen Nfenil-trifluor-metánszulfonimidet adunk, így az (0) általános képletű vegyületeket nyerjük.
A (p) általános képletű vegyületeket az (0) általános képletű vegyületből állítjuk elő; utóbbit megfelelő szerves oldószerben, például DMF-ban oldjuk és szerves bázist, például trimetil-amint vagy előnyösen trietil-amint; egy foszfint, például bisz(difenil-foszfmo)-propánt vagy előnyösen trifenil-foszfint és egy paíládium(II)-vegyületet, például palládium(II)-kloridot vagy előnyösen palládium(II)-acetátot adunk hozzá, majd a reakcióelegybe szén-monoxidot vezetünk. A megfelelő szerves oldószerben, például etil-acetátban és hexánban oldott (p) általános képletű vegyület hidrogénezésével, amelyet megfelelő hidrogénezőszerrel, így például platina-dioxiddal, Raney-nikkellel vagy előnyösen szénhordozós palládiumkatalizátorral katalizálunk, a (q) általános képletű vegyületeket nyerjük. Az észtert bázissal, például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, lítium-hidroxiddal vagy előnyösen vizes 1-6 szénatomos alkil-alkholban oldott kálium-karbonát-oldattal hidrolizálva—alkoholként előnyösen metanolt alkalmazunk — az (s) általános képletű vegyület sóját nyerjük. A kapott sót erős savval kezelve nyerjük az (s) általános képletű vegyületeket.
A 4. reakcióvázlatban az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását ismertetjük, amelyekben Δ1 jelentése -CH = CH-. A 4. reakcióvázlat kiindulási anyagai a 3. reakcióvázlatban bemutatott módon előállított (m) általános képletű vegyületek. A 4. reakcióvázlat szerint az (aa) általános képletű vegyületeket a 2. reakcióvázlatban az (f) általános
-4HU 201956 Β képletű vegyületek előállítására alkalmazott eljárással állítjuk elő. A (bb) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlatban a (c) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazott eljárás szerint nyerjük. Ezt követően a (bb) általános képletű vegyületeket a 3. reakcióvázlatban az (s) általános képletű vegyületek előállítására leírt módon kezeljük, így a (cc) általános képletű vegyületeket nyerjük.
A 9. reakcióvázlatban az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be. amelyekben Y jelentése klór- vagy fluoratom (Y ). A kiindulási anyagul az 1. reakcióvázlatban bemutatott (a) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk, az (a) általános képletű vegyületeket megfelelő ketocsoportot védő reagenssel, például etiíénglikollal reagáltatjuk savkatalizátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében, az így kapott (pp) általános képletű vegyületeket megfelelő oxidálószerrel, előnyösen m-klór-perbenzoesawal reagáltatjuk, megfelelő szerves oldószerben, például diklór-metánban. így a (qq) általános képletű epoxidot nyerjük.
A kapott (qq) általános képletű vegyületet megfelelő szerves oldószerben, például ldoroformban oldva gázállapotú hidrogén-fluoriddal vagy hidrogén-kloriddal reagáltatjuk, vagy (Y1 fluoratom jelentése esetén) a (qq) általános képletű vegyület megfelelő szerves oldószerben, előnyösen benzol és éter elegyében készült oldatához bór-trifluoridéterátot adunk, majd a reakcióelegyet erős savval, előnyösen jégecetben lévő hidrogén-kloriddal kezeljük. A kapott (rr) általános képletű vegyülethez
2,6-di(terc-butil)-4-metil-piridint, majd trifluormetánszulfonsavanhidridet adunk, így az (ss) általános képetű vegyületet nyerjük. Az (ss) általános képletű vegyület megfelelő szerves oldószeben, előnyösen dimetil-formamidban készült oldatát trietil-aminnal, egy 1-6 szénatomos alkanollal, bisz(trifenil-foszfino)-palládium(II)-acetáttal és szén-monoxiddal reagáltatjuk, így a (tt) általános képletű vegyületet nyerjük, amelyből a szabad savat az előző reakcióvázlatokban bemutatott eljárással nyerjük. azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése trifluor-metil-csoport, a 8. példában bemutatott eljárásnak megfelelő módokon állítjuk elő.
A Cn-helyzetben kettőskötést tartalmazó vegyületeket az előbbi reakcióvázlatokban, illetve az alábbi 6. reakcióvázlatban bemutatott eljárások olyan módosításával állítjuk elő, amelyek szakember számára nyilvánvalóak, és amelyekre a 15. példa szolgál mintaként.
A 6. reakcióvázlatban egy olyan előnyös szintézismódot mutatunk be, amellyel a C3-C4 és C5-C6 helyzetben kettőskötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő. Kiindulási anyagként az 1. reakcióvázlatban bemutatott (a) általános képletű 4-én-3-on-vegyületeket alkalmazzuk. A fenti vegyületekben X1 jelentése bróm-, klór-, fluor- vagyjódatom. A 6. reakcióvázlatban bemutatott eljárás szerint az (i) általános képletű vegyületeket karbonsav-halogeniddel, példáid acetil-kloriddal, acetil-bromiddal, oxalil-kloriddal vagy előnyösen oxalil-bromiddal reagáltatjuk. így a (ii) általános képletű vegyületeket nyerjük. Más eljárás szerint az (ii) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az (i) általános képletű vegyületeknek foszfor-trihalogeniddel vagy foszfor-pentahalogeniddel, például foszforil-kloriddal, foszfor-pentakloriddal vagy előnyösen foszfor-tribromiddal savban, előnyösen ecetsavban történő reagáltatásával. Ebben az eljárásban átalakulásokat is létrehozhatunk a különféle R14 csoportok között szerves vegyészek számára ismert eljárásokkal, különösen észtereknek karbonsavakká, majd sav-halogenidekké és ezt követően karboxamidokká való átalakításával.
Az (iii) általános képletű vegyületeket, azaz az olyan(Ia) általános képletű vegyületeket, amelyekben a C3-C4 és C5-C6 helyzetekben kettőskötés van, úgy állítjuk elő, hogy egy (ii) általános képletű vegyülethez alkil-lítium-reagenst, például n-butillítiumot adunk, majd az elegyet karboxilezőszerrel, például dietil-karbonáttal, etil-klór-formiáttal vagy előnyösen szén-dioxiddal kezeljük. Más eljárás szerint az (iii) általános képletű vegyületek előállíthatók palládiumkatalizátor, előnyösen trifenil-foszfin-palládium(II)-acetát bázis jelenlétében, előnyösen trietil-amin jelenlétében való adagolásával 1-4 szénatomos alkohol, előnyösen metanol jelenlétében szén-monoxid atmoszférában.
A 6. reakcióvázlatban az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be, amelyekben X és Y jelentése hidrogénatom. A10. reakcióvázlat szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben X vagy Y jelentése hidrogénatomtól eltérő, oly módon, hogy az (i) általános képletű kiindulási anyagot egy megfelelően helyettesített megfelelő vegyülettel helyettesítjük. A vegyületeket úgy választjuk meg, hogy a szintézis eljárásba beiktatott további lépésekkel az (I) általános képletű célvegyület R1 és R2 csoportjai kialakíthatók legyenek.
A fenti reakcióvázlatokban a kiindulási anyagokat úgy választjuk meg, hogy az (a) általános képletű vegyületben az R* és R2 csoportok jelentése megegyezzen az előállítandó (I) általános képletű vegyület R1 és R2 csoportjaival.
A bázikus csoportot tartalmazó vegyületek gyógyászati célra alkalmas sóit a megfelelő erős vagy mérsékelten erős szerves vagy szervetlen savakkal való reagáltatással, bázikus amin jelenlétében, ismert módon állítjuk elő. A bázist a szervetlen vagy szerves savval például vízzel elegyedő oldószerben, például etanolban reagáltatjuk, és a sót az oldószer eltávolításával nyerjük ki, vagy vízzel nem elegyedő oldószert alkalmazunk, ha a sav ebben oldható, például etil-étert vagy kloroformot alkalmazunk, és a kívánt sót közvetlenül elkülönítjük vagy az oldószer eltávolításával izoláljuk. A találmány szerint előállított vegyületek gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sói közé tartoznak például a maleátok, fumarátok, laktátok, oxalátok, metánszulfonátok, etánszulfonátok, benzolszulfonátok, tartarátok, cifrátok, hidrogén-kloridok, hidrogén-bromidok, szulfátok, foszfátok és nitrátok. A találmány szerint előállított, savas csoportot tartalmazó vegyületekből gyógyászati célra alkalmas bázisaddíciós sókat állíthatunk elő ismert eljárásokkal szerves vagy szervetlen bázisok alkalmazásával, ezek közé értve
-5HU 201956 Β a nemtoxikus alkálifém- és alkáliföldfém-bázisokat, például kalcium-, nátrium-, kálium-hidroxidot, ammónium-hidroxidot alkalmazhatunk, valamint használhatunk nemtoxikus szerves bázisokat, így például trietil-amint, butil-amint, piperazint vagy (trihidroxi-metil)-metil-amint.
Az (la) általános képletű vegyületek találmány szerinti eljárásának új köztitermékei a (II) általános képletű vegyületek, a képletben az A, B, C és D gyűrűk kettőskötései, X, Y, R1 és R2 jelentése az (I) képletnél megadott.
Az (I) általános képletű vegyület találmány szerinti előállításának további új köztiterméke az (V) általános képlettel jellemezhető vegyületek csoportja — a képletben az A B, C és D gyűrű kettőskötései, az X, Y, R1 és RZ helyettesítők jelentése az (I) képletre megadott.
Minthogy az (I) általános képletű vegyületek szteroid 5a-reduktáz aktivitást gátló hatással bírnak, terápiásán hasznosak olyan betegségek és állapotok kezelésében, amelyek esetén a DHT aktivitás csökkentése kiváltja a kívánt terápiás hatást. Ilyen betegségek és állapotok például az acne vulgáris, a seborrhea, a női hirzutizmus, a prosztatabetegségek, például a jóindulatú prostata-hipertrófia, valamint a férfias típusú kopaszság. Néhány, a találmány szerint előállított vegyület humán szteroid 5a-reduktáz gátló hatását hiperpláziás humán protataszövetek alkalmazásával megvizsgáltuk. A humán enzim gátlására való képesség meghatározásánál a következő eljárást alkalmaztuk:
Fagyasztott humán prosztatákat kiolvasztunk, és apró—5 mm3-es darabokra aprítunk. A szöveteket 3-5-szeres térfogatú 20 mmól/l-es, pH = 6,5-es káliumfoszfát pufferben homogenizáljuk, a fenti puffer 0,33 mól/1 szacharózt, 1 mmól/1 ditiotreitolt és 50 μΐηόΐ/l NADPH-t tartalmaz, a homogenizálást Brinkmann Polytron (Sybron Corporation, Westbury, New York) segítségével végezzük. Az oldatot ezután 3-5 percen át ultrahang hatásának tesszük ki, ehhez Sonifier (Branson Sonic Power Co.) készüléket alkalmazunk, majd az oldatot üveg-üveg érintkező-felületek között Dounce homogenizátorral (Kontes Glass Company, Vineland, New Yersey) kézzel homogenizáljuk.
A prosztatarészecskéket 4 °C hőmérsékleten, 600 vagy 1000 g mellett 20 percig, majd 140.000 g mellett 60 percig végzett differenciálcentrifugálással nyerjük ki. A 140.000 g mellett végzett centrifugálás üledékét 5-10 szövettérfogat előzőekben ismertetett pufferrel mossuk, majd 140.000 g mellett ismét centrifugáljuk. A kapott üledéket 20 mmól/les, pH= 6,5 -es kálium-foszfát pufferben szuszpendáljuk, a puffer 20% glicerint, 1 mmól/1 ditiotreitolt és 50 μΐηόΐ/ΐ NADPH-t tartalmaz. A szuszpendált részecske oldatot -80 ’C hőmérsékleten tároljuk.
Etanolban lévő konstans mennyiségű [14C] tesztoszteront (52-55 mCi/mmól, NewEngland Nuclear, Boston, MA) és a feltételezett inhibitor etanolos oldatának különböző mennyiségeit vizsgálócsövekbe helyezzük, és SAVANT Speed Vác. berendezésen szárazra pároljuk. Minden csőbe puffért, 20 μΐ 10 mmól/l-es NADPH-t és a prosztatarészecske oldat alikvot részét adjuk, az elegyet 50 mmól/l-es pH = 5,0-os nátrium-citrát oldattal 1,0 ml végtérfo6 gatra egészítjük ki. Az oldatot 37 ’C hőmérsékleten 20-30 percig inkubáljuk, majd a reakciót 4 ml etilacetát hozzáadásával leállítjuk, és 0,25 μΐηόΐ tesztoszteron, dihidrotesztoszteron, androsztándiol, illetve androsztándion hordozóanyagot adagolunk. A szerves fázist egy másik vizsgálócsőbe visszük át, és Speed Vác. berendezésen szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 20-30 μΐ kloroformban oldjuk, és egy sávokkal előre ellátott 20x20 cm-es szilikagél vékonyréteglemez (Si 250F-PA, Baker Chemical) önálló sávjára cseppentjük fel, majd 1:9 arányú aceton:kloroform eleggyel kétszer megfuttatjuk. A sávokban lévő szubsztrát és termék radioaktivitását Bioscan Imaging Scanner segítségével (Bioscan, Inc., Washington, D.C.) megmérjük. Kiszámítjuk a termékbe átment radioaktív anyag százalékos mennyiségét, amiből meghatározzuk az enzimaktivitást. Az inkubálást mindig úgy végezzük, hogy 12%-nál több szubsztrát (tesztoszteron) ne fogyjon.
A kísérletnél nyert adatokat számítógép segítségével egy lineáris funkcióhoz illesztjük úgy, hogy az enzimaktivitás reciprokát (1/sebesség) a változó inhibitor koncentrációhoz rendeltük [Dixon, M., Biochem. J., 55,170 (1953)]. Feltéve, hogy a szteroid inhibitor a tesztoszteronnal kompetitív inhibitor, a gátlási konstans (Ki) az alábbi 1. egyenletből számítható:
Ki= (B/A) (S/Kra + 1)1. egyenlet ahol B jelentése az 1/sebesség tengely metszete, A az egyeses meredeksége, S a kísérletben alkalmazott szubsztrát (tesztoszteron) koncentrációja és Km a szubsztrát (tesztoszteron) külön kísérletben megállapított Michaelis-Menton konstansa, amelynek értéke 4,5 μΐηόΐ/liter.
A II. táblázatban az előző vizsgálatok eredményeit mutatjuk be, az eredményekből látható, hogy a vizsgált vegyületek a humán szteroid 5a-reduktáz hatásos gátlói.
II. Táblázat
Humán prosztata-szteroid 5a-reduktáz gátlási konstansai
Vegyület Kj (mmól/1)
(6) képletű vegyület 5000
(7) képletű vegyület 2000
(8) képletú vegyület 30
(9) képletű vegyület 7
(10) képletű vegyület 4000
(11) képletű vegyület 52
(12) képletű vegyület 26
(13) képletú vegyület 85
(14) képletű vegyület 2200
(15) képletú vegyület 30
(16) képletű vegyület 50
(17) képletű vegyület 32
(18) képletű vegyület 50
(19) képletű vegyület 62
(20) képletű vegyület 110
(21) képletű vegyület 900
-6HU 201956 Β
II. Táblázat folytatása
Humán prosztata-szteroid 5a-reduktáz gátlási konstansai
Vegyület IQ (mmól/1)
(22) képletű vegyület 35
(23) képletű vegyület 790
(24) képletű vegyület 170
(25) képletű vegyület 110
Néhány, a találmány szerint előállított vegyület in vivő hatásosságát is megvizsgáltuk szteroid 5areduktáz aktivitás gátlására. Hím, Charles River CD törzsbe tartozó, 48 napos, közelítőleg 200 g testtömegű patkányoknak 10 mg/kg N,N-diizopropil-androszt-3,5-dién-17p- karboxamid-3-karbonsav propilén-glikolban készült és normál sóoldatban hígított oldatát adjuk be. A vegyület beadagolását követően az állatokat leöljük, a ventrális prosztatákat kimetsszük, és a DHT szintet a következő eljárással mérjük.
A prosztata szövetet kimetsszük, körülvágjuk, mérjük, aprítjuk, majd foszfátpufferrel mossuk. A szövetet ezután foszfátpufferben homogenizáljuk és etil-acetát hozzáadásával, orbitális keverővei 45 percig végzett keverés mellett extraháljuk, az etilacetátot lepároljuk, a visszamaradó anyagot etanolban felvesszük, centrifugáljuk és 0,45 μΐηόΐ/ΐ szűrőpapír alkalmazásával szűrjük. A komponenseket ezután fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással elkülönítjük, a DHT szinteket ezután standard eljárásokkal, például radioimmun vizsgálattal határozzuk meg.
A vegyülettel kezelt patkányok prosztata DHT szintje a vegyület beadását követő 4 óra múlva a hordozóanyaggal kezelt állatokban mért szinthez képest 40%-kal csökkent. A csökkent DHT szinteket az adagolást követően több mint 8 órán át észleltük, és a kontroll szintjére a DHT érték csak 24 óra után tért vissza. A fenti vegyület metil-észterének egyszeri 10 mg/kg dózisban való beadása a prosztata DHT szintet 6 óra elteltével a hordozóanyaggal kezelt kontrolihoz képest 48%-kal csökkentette. így, bár ez a vegyület a szteroid 5a-reduktázt in vitro nem gátolja, e vegyület in vivő adagolása jelentős enzimgátlást eredményez.
Megvizsgáltuk az N,N-diizopropil-androszt-3,5dién-17p-karboxamid-3-karbonsav prosztatanövekedésre kifejtett hatását is. A vegyület 14 napon át 0,5-50 mg/kg dózisban naponta kétszer orálisan adtuk be kifejletlen patkányoknak, így a prosztatanövekedés dózis-függésének csökkenését váltottuk ki. Az állatok prosztatanövekedése a maximális dózis alkalmazása esetén 40-50%-kal kisebb, mint a kontrolié.
A fentihez hasonló eljárással in vivő vizsgáltuk a 17p-N-terc-butil-karboxamid-androszta-3,5- dién3-karbonsav hatását. A patkányoknak napi egyszeri orális dózisban hordozóanyagot, illetve 5, 10, 20 vagy 50 mg/kg fenti vegyületet adagoltunk. A prosztata dihidrotesztoszteron szintje valamennyi dózisnál jelentősen csökkent, körülbelül a kontroll 50%12 ára, míg a tesztoszteron szint változatlan maradt.
Ugyancsak a fenti vegyületet adtuk 10 mg/kg dózisban patkányoknak és vizsgáltuk a prosztata tesztoszteron és dihidrotesztoszteron szintjét 24 órán belüli különböző időpontokban. A dihidrotesztoszteron szintek jelentősen csökkentek közelítőleg a kontroll 60%-ára, ez a csökkenés a vegyület adagolásától számított 2-18 óra időszakban minden időpontban észlelhető volt, a szintek a kontroll értékre a kezelést követő 24 óra múlva estek vissza. A prosztata tesztoszteron szintekben következetes trendeket nem észleltünk.
Adagoltuk továbbá a fenti vegyületet patkányoknak, naponta kétszer 2 héten át 1, 5,10, 25, illetve 50 mg/kg dózisban, annak meghatározására, hogy az ismételt kezelés okoz-e a ventrális prosztata tömegében csökkenést. A ventrális prosztata tömege a kontroliénak 90%-a 5 mg/kg dózis adagolásakor, és 65%-a 10 és 50 mg/kg dózis adagolásakor. Az ondóhólyag tömege minden kezelési szintnél jelentősen csökkent.
Az (I) általános képletű vegyületeket különféle kiszerelési formákra alakíthatjuk, készíthetünk például kapszulákat, tablettákat vagy injektálható készítményeket belőle. A készítmények előállításához szilárd vagy folyékony, gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagokat használunk. Ilyen szilárd hordozóanyagok például a keményítő, laktóz, kalciumszulfát-dihidrát, magnezit, szacharóz, talkum, zselatin, agar, pektin, akácmézga, magnézium-sztearát és sztearinsav. Megfelelő folyékony hordozóanyagok például a szirup, a földimogyoróolaj, az olívaolaj, a sóoldat és a viz. A hordozó- vagy hígítóanyag tartalmazhat valamely hatást elnyújtó szert, például gücerin-monosztearátot vagy gÜcerín-disztearátot önmagában vagy viasszal együtt. A szilárd hordozóanyag mennyisége széles tartományban változik, előnyösen 25 mg és 1 g közötti dózisegységenként. Ha folyékony hordozóanyagot alkalmazunk, a készítményt szirup, elixir, emulzió, lágy zselatinkapszula, steril injektálható folyadék, például ampulla vagy vizes vagy nemvizes folyékony szuszpenzió formára szereljük ki.
A gyógyászati készítményeket a gyógyszerkészítésben ismert szokásos eljárások szerint készítjük, olyan műveleteket alkalmazunk, mint például a keverés, granulálás, préselés, kívánt esetben tablettává formálás vagy keverés, töltés és az alkotóelemek oldása a szükségnek megfelelően, így a kívánt orális vagy parenterális készítményeket állítjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó dózisegységeket hatásos, nemtoxikus dózisban adagoljuk, az alkalmazott tartomány 0,1-1000 mg/kg hatóanyag, előnyösen 1-100 mg/kg hatóanyag. A beadni szánt dózist a szteroid 5a-reduktáz gátlására szoruló embernek napi 1-6 alkalomra elosztva, helyileg, orálisan, rektálisan, injektálással vagy folyamatosan infúzió formájában adjuk be. Az orális adagolásra szolgáló dózisegységek szakember számára előnyösen 1-500 mg hatóanyagot tartalmaznak. Parenterális adagolásra alacsonyabb dózisok előnyösek. Alkalmazható azonban orálisan adagolva magasabb dózis is, ha a beteg biztonsága és a célszerűség ezt megkívánja.
A találmány szerint előállított (I) általános kép7
-7HU 201956 Β letű vegyületeket hatásos mennyiségben adagolva a szteroid 5a-reduktáz aktivitást gátolhatjuk emlősökben, köztük emberben,
A továbbiakban az (I) általános képletű vegyületek előállítását, és az ezt a hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. A példák nem korlátozó jellegűek. A példákban bemutatott vegyületek fizikai jellemzőit a III. táblázatban foglaljuk össze.
1. Példa
20a-(Hidroxi-metil)-5a- pregn-3-én-3-karbonsav előállítása
i) 20a-(Hidroxi-metil)-pregn-4-én-3-on előállítása
250 ml etanolban és 50 ml THF-ban lévő 16,4 g (50 mmól) pregn-4-3-on-20a-karboxaldehidet 0 ’C hőmérsékletre hútünk, és 125 ml etanolban oldott nátrium-bór-hidridet (NaBHi) csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át 25 ’C hőmérsékleten keverés mellett hűtjük, majd az elegyet ecetsavval semlegesítjük, és az oldatot az etanol felesleg eltávolítására bepároljuk. A visszamaradó anyagot triklór-metánban oldjuk, és telített nátrium-ludrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. így 82%-os hozammal 13,9 g 20a-(hidroxi-metil)-pregn-4-én-3-ont nyerünk.
ii) 20a-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metÍl)pregn-4-én-3-on előállítása ml DMF-ban 1,2 g (3,5 mmól) 20a-(hidroximetil)-pregn-4-én-3-ont, 627 mg (4,15 mmól) tercbutil-dimetil-szilil-kloridot és 287 mg (4,22 mmól) imidazolt oldunk, és az oldatot éjszakán át 40 ’C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, és az emulziót etil-acetáttal háromszor mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, hideg híg hidrogén-kloriddal, vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott anyagot metanolból átkristályosítva 70%-os hozammal 1,1 g 20a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-pregn-4-én-3-ont nyerünk.
iii) 20a-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-3(trifluor-metil-szulfonát)-5a-pregn-3-én előállítása
Szárazjeges hűtővel és argongáz buborékoltatóval felszerelt háromnyakú gömblombikba 200 ml ammóniát kétszer desztillálunk. Az ammóniában (NH3) 120 ml (17,4 mmól) lítiumdrótot (Li) oldunk. Az ammóniás lítiumoldathoz 3 g (6,76 mmól) 20a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil) -pregn-4én-3-on és 49,5 liter (5,4 mmól) anilin 50 ml THFban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd izoprént adunk hozzá a kék szín eltűnéséig. Az illékony anyagot lassú melegítés mellett lassan (a felesleges habzás elkerülésére) lepároljuk, a desztillálást 64,5 Pa nyomáson 1,5 órán át végezzük. A visszamaradó anyagot 50 ml THF-ban felvesszük, majd 0 ’C-ra hűtjük. A reakcióelegyhez ezután 7 g (20 mmól) N-fenil-trifluor-metil-szulfonimid 10 ml THF-ban készült oldatát adjuk hozzá, és a keverést éjszakán át 4 ’C hőmérsékleten folytatjuk. Ezután az oldószert az elegyről lepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Elu8 ensként 3% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így 57%-os hozammal 2,24g20a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-3-(trifluor-metil-szulfo nát)-5a-pregn-3-ént nyerünk.
iv) 20a-(terc-Butil-dimetil-sziloxi-metil)-3-karbometoxi-5a-pregn-3-én előállítása
100 mg (0,173 mmól) 20a-(terc-butil-dimetilsziloxi-metil)-3-(trifluor-metil-szulfonát)-5a pregn-3-ént 0,5 ml metanolban és 1 ml DMF-ban oldunk. Az oldathoz ezután 55 μΐ, (0,386 mmól) trietil-amint, 9 mg (0,034 mmól) trifenil-foszfint és
3,8 g (0,017 mmól) palládium(II)-acetátot adunk, majd az oldaton 5 percen át szén-monoxidot buborékoltatunk keresztül. A reakcióelegyet éjszakán át 45 ’C hőmérsékleten, légköri nyomású szén-monoxid alatt keverjük, majd etil-acetáttal meghígítjuk, és vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott sötét olajat kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként 10% etil-acetát-tartalmú hexánt alkalmazunk. így 61%-os hozammal 52 mg kívánt terméket, 20a-(terc-butil-dimetil-sziloximetil) -3-metoxi-karbonil-5a-pregn-3-ént nyerünk.
v) 20a-(Hidroxi-metil-3-metoxi-karbonil-5apregn-3-én előállítása
500 mg (1,05 mmól) 20a-(terc-butil-dimetil-sziloxi-metil)-3-metoxi-karboniÍ-5a-pregn-3-ént 20 ml THF-ban oldunk, és 2 ml 1 mól/literes, tetrahidrofurános, tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük, majd vízzel meghígítjuk. A vizes elegyet diklór-metánnal gondosan kimossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott anyagot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így 78%-os hozammal 300 mg 20a-hidroxi-metil-3-karbometoxi-5a-pregn-3-ént nyerünk.
vi) 2 loc-(Hidroxi-metil)-5a-pregn-3-én-3-karbonsav előállítása
300 mg (0,802 mmól) 20a-(hidroxi-metil)-3-metoxi-karbonil-5a-pregn-3-ént 15 ml THF-ban és 15 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 8 ml 1 n vizes lítium-hidroxidot adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Az elegyet ezután vízzel meghígítjuk, és a felesleges metanol és THF eltávolítására bepároljuk. A vizes oldatot 5%-os hidrogénkloriddal megsavanyítjuk, és néhányszor etil-acetáttal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott anyagot etil-acetátból és hexánból átkristályosítva 84%-os hozammal 242 mg kívánt savat nyerünk. A kapott 20a-(hidroxi-metil)-5a-pregn-3-én-3-karbonsav olvadáspontja 197-203’C.
2. Példa
N,N-Diizopropil-5a-androszt-3-én-17p- karboxamid-3-karbonsav előállítása
i) 17p-(Hidroxi-metil)-androszt-4-én-3-ol előállítása
Hűtővel, argongáz buborékoltatóval és mechanikus keverővei ellátott háromnyakú gömblombikba mintegy 750 ml száraz THF-t töltünk. A lombik tartalmát 0 ’C-ra hűtjük és 11,39 g (0,3 mól) lítium-8HU 201956 Β alumínium-hidridet (LAH) adunk lassan hozzá. Az LAH adagolás befejezése után a lombikot szobahőmérsékletre melegítjük. Az LAH tartalmú elegyhez lassan hozzáadjuk 66 g (0,2 mól) androszt-4-én3-on-17p-karbonsav-metil-észter 600 ml THF-ban készült oldatát. A szteroid adagolásának befejezése után a reakcióelegyet lassan melegítjük visszafolyató hűtő alatt. 2 óra elteltével az LAH felesleget 11,4 ml víz, 11,4 ml 15%-os nátrium-hidroxid majd 28 ml víz hozzáadásával elbontjuk. A sókat szűréssel eltávolítjuk, és mintegy 1 liter meleg THF-nal mossuk. Az egyesített oldószeres fázisok bepárlása révén 94%-os hozammal 63 g 17p-(hidroxi-metil)-androszt-4-én-3-olt nyerünk az a és β izomerek elegye formájában.
ii) 3-Oxo-17p-(hidroxi-metil)-4-androsztén előállítása g (0,089 mól) 17p-(hidroxi-metil)-androszt-4én-3-ol 1200 ml triklór-metánban készült oldatához 66 g aktivált mangán-dioxidot adunk. 3 óra elteltével az elegyet szűrjük, majd bepároljuk. így 96%-os hozammal 26 g 3-oxo-17p-(hidroxi-metil)-4-androsztént nyerünk. Op.: 151 ’C.
iii) 3-Oxo-17p-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-4-androsztén előállítása g (0,05 mól) 3-oxo-17p-(hidroxi-metil)-4androsztén 200 ml DMF-ban készült oldatához
5,8 g (0,085 mól) imidazolt, majd 9,7 g (0,065 mól) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk. A reakcióelegyet argongáz atmoszférában szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, ezután az elegyet 250 ml jeges vízbe öntjük, és háromszor mossuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat hideg 5%-os hidrogén-kloriddal kétszer, majd telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal egyszer mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és beároljuk. A kapott anyagot metanolból átkristályosítva 82%-os hozammal 16,9 g 3-oxo-17β(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-4-androsztént nyerünk fehér kristályos szilárd anyag formájában.
iv) 17p-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-3(trifluor-metil-szulfonát)-5a-androszt-3-én előállítása
Szárazjeges hűtővel és argongázbuborékoltatóval ellátott háromnyakú gömblombikba 300 ml ammóniát desztillálunk kétszer. Az ammóniában 250 mg (3 ekvivalens) lítiumdrótot oldunk, és az oldatot 15 percig keverjük a szárazságot biztosítandó. Ezután az oldatba 0,53 ml (0,8 ekvivalens) frissen desztillált anilint adunk. Az ammóniás lítium-oldatba ezután 50 ml száraz THF-ban oldott 3 g (7,2 mmól) 3-oxo- 17p-(terc-butil-dimetil-szilil-oximetil)-4-androsztént csepegtetünk. Az oldódás elősegítésére további 50 ml száraz THF-t adunk az elegyhez. Az elegyet ezután -78 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a kék szín eltűnéséig izoprént adagolunk hozzá. Az illékony anyagokat lassú melegítéssel lassan (a felesleges habzás elkerülésére) lepároljuk, a lepárlást 64,5 Pa nyomáson 1,5 órán át végezzük. A kapott olajos anyagot 100 ml THF-ban felvesszük és 0 ’C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 7,7 g (3 ekvivalens) N-fenil-trifluormetil-szulfonimid 50 ml THF-ban készült oldatát adjuk hozzá, és a lombikot szorosan lezárjuk és éjszakán át 4 ’C hőmérsékleten keverjük. Az ele16 gyet ezután szárazra pároljuk és szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként hexánt alkalmazunk. A kapott anyagot etil-acetátból átkristályosítva 63%os hozammal 2,5 g 17p-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-3-(trifluor-metil-szulfonát)-5a- a n droszt-3-ént nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 120-121 ’C.
v) 17p-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-5aandroszt-3-én-3-karbonsav-metil-észter előállítása g (5,46 mmól) 17p-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metiÍ)-3-(trifluor-metil-szulfonát)-5a- androszt-3-én 10 ml DMF-ban és 10 ml metanolban készült oldatához hozzáadunk 1,5 ml (2 ekvivalens) trietil-amint és 123 mg (0,03 ekvivalens) bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-acetát katalizátort. Az oldaton 5 percen át szén-monoxidot buborékoltatunk keresztül, majd a reakcióelegyet éjszakán át légköri nyomású szén-monoxid alatt keverjük, az elegyet ezután etil-acetáttal meghígítjuk, és vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként egymást követően 5, 10, illetve 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. A kapott anyagot metanolból átkristályosítva 17p-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-5a-androszt-3- én-3-karbonsavmetil-észtert nyerünk.
vi) 3-Metoxi-karbonil-3-androsztén-17p-karbonsav előállítása
500 mg 17p-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)5a-androszt-3-én-3-karbonsav-metil-észtert 150 ml acetonban oldunk. Az oldathoz a vörös szín tartóssá válásáig Jones reagenst adunk. Ezután a Jones reagens feleslegének elbontására izopropanolt adunk az elegybe. az elegyről az acetont dekantáljuk, és a visszamaradó krómsót vízben oldjuk, majd diklór-metánnal háromszor mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és florosil-dugón engedjük át, majd bepároljuk. így 99%-os hozammal 360 mg 3-metoxi-karbonil-3-androsztén-17p-karbonsavat nyerünk.
vii) 3-Metoxi-karbonil-3-androsztén-17β-Ν,Νdiizopropil-karboxamid előállítása
360 mg (0,78 mmól) 3-metoxi-karboml-3-androsztén-17p-karbonsavat 10 ml száraz toluolban szuszpendálunk, és 0,4 ml oxalil-kloriddal reagáltatjuk 2 órán átargongáz atmoszférában. A reakcióelegyet ezután 64,5 g Pa nyomáson bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 10 ml száraz THF-ban oldjuk. A reakcióelegyhez 0,6 ml diizopropil-amin 2 ml száraz THF-ban készült oldatát adjuk, és az elegyet 1 órán át keverjük. Az elegyet ezután jeges vízzel meghígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 5%-os hideg hidrogén-kloriddal kétszer, majd nátrium-hidroxiddal és sóoldattal mossuk. Az elegyet ezután nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. A kapott anyagot dietil-éterből átkristályosítva 3-karbometoxi-3androsztén-17fl-N,N-diizopropil-karboxamidot nyerünk.
viii) N,N-Diizopropanil-5a-androszt-3-én- 17βkarboxamid-3-karbonsav előállítása
3<90 mg (0,7 mmól) 3-metoxi-karbonil-3-and9
-9HU 201956 Β rosztén-17p-N,N-diizopropil-karboxamidot és 300 mg kálium-karbonátot adunk 20 ml 10:1 arányú metanokvíz elegyhez, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt argongáz atmoszférában 20 órán át forraljuk. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, és vízzel meghígítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal öblítjük, majd megsavanyítjuk. Az emulziót diklór-metánnal néhányszor átmossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket etil-éterben oldva, etil-acetát hozzáadásával, majd bepárlással kristályosítjuk. így N,N-düzopropil-5a-androszt-3-én-17p- karboxamid-3-karbonsavat nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 242244 °C.
3. Példa
N,N-Diizopropil-androszt-3,5-dién-17 β -karboxamid-3-karbonsav előállítása
i) Androszt-4-én-3-on-17p-karbonsav előállítása g (60 mmól) androszt-4-én-3-on-17p-karbonsav-metil-észtert 700 ml 20:1 arányú metanokvíz elegyben oldunk és 7 g kálium-hidroxidot adunk az oldathoz, majd az oldatot argongáz atmoszférában visszafolyató hűtő alatt 24 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután 5%-os hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk és 250 ml vizet adunk hozzá. 1 óra múlva az elegyet szűrjük és szárítjuk. így 94%-os hozammal 18 g androszt-4-én-3-on-17p-karbonsavat nyerünk fehér kristályos anyag formájában.
ii) Androszt-4- én-4-on- 17p-N,N-diizopropilkarboxamid előállítása g (0,06 mól) androszt-4-on-3-on-17p-karbonsav 350 ml toluolban készült oldatát azeotróp desztillálással szárítjuk, körülbelül 100 ml desztillátumot szedünk. Az oldatot ezután 10 ’C hőmérsékletre hútjük és 6,7 ml (0,08 mól) piridint, majd lassan
7,2 ml (0,08 mmól) oxalil-klorid 10 ml toluolban készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten argongáz atmoszférában 2 órán át keverjük, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 89 ml (0,6 mól) diizopropil-amin 40 ml toluolban készült oldatát csepegtetjük úgy, hogy az adagolás közben a hőmérséklet a 40 ’C értéket ne haladja meg. Az elegyet ezután 1 órán át keverjük, majd 300 ml jeges vizet adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist 800 ml etil-acetáttal négyszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és 5%-os hidrogén-kloriddal, majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott anyagot 10 ml toluolban oldva, majd az oldathoz 200 ml hexánt hozzáadva átkristályositjuk. így 69%-os hozammal 16,5 g androszt-4-én-3-on-17p-N,N-diizopropilkarboxamidot nyerünk.
iii) 17p-(N,N-Diizopropil-karboxamid)-3-(trifluor-metil-szuífonát)-androszt-3,5-dién előállítása g (12,5 mmól) androszt-4-én-3-on-17p-N,Ndiizopropil-karboxamidot 50 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz 3,08 g (17,0 mmól) 2,6-di(tercbutil)-4-metil-piridint adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. Ezután az oldathoz 3,5 ml (19 mmól) trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet adunk, és a keverést még 30 percig folytatjuk. Az elegyet ezután 50 ml metilén-kloriddal meg10 hígítjuk és szűrjük. A szerves fázist 5%-os hidrogén-kloriddal kétszer, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk. Ezután az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. Eluensként 20% etilacetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így 61%os hozammal 4 g 17p-(N,N-diizopropil-karboxamid)-3-(trifluor-metil-szulfonát)-androszt-3,5-di ént nyerünk.
iv) 3-Metoxi-karbonil-androszt-3,5-dién-l7pΝ,Ν-düzopropil-karboxamid előállítása g (7,5 mmól) 17p-(N,N-diizopropil-karboxamid)-3-(trifluor-metiI-szulfonát)-androszt-3,5-di én 60 ml 1:1 arányú metanokDMF elegyben készült oldatához 570 mg bisz(trifenil-foszin)-palládium(II)-acetátot és nagy feleslegben (20 ml) trietilamint adunk. Az oldaton 5 percen át szén-monoxidot buborékoltatunk keresztül, és az elegyet éjszakán át légköri nyomáson szén-monoxid alatt 65 ’C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután etilacetáttal meghígítjuk, és vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott barna olajat kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. A kapott anyagot etil-éterből és hexánból átkristályosítva 64%-os hozamai 2,1 g 3-metoxi-karbonil-androszt-3,5-dién-17p-N,N-diizopropil-karboxamidot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 159— 162’C.
v) N,N-Diizopropil-androszt-3,5-dién-17p-karboxamid-3-karbonsav előállítása
1,4 g (3,17 mmól) 3-metoxi-karbonil-androszt3,5-dién-17p-N,N-diizopropil-karboxamidot és 1 g kálium-karbonátot 10:1 arányő metanol-víz elegyhez adunk, és az elegyet argongáz atmoszférában 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, majd vízzel meghígítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal öblítjük, majd megsavanyítjuk. Az emulziót néhányszor diklórmetánnal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott terméket etil-éterben oldva etil-acetát hozzáadásával és bepárlással átkristályositjuk. így N,N-diizopropilandroszt-3,5-dién-17p-karboxamid-3-karbonsavat nyerünk. Op.: 230-234 ’C.
4. Példa
17p-(N,N-Diizopropil-karboxamid)-4-fluor-5pandroszt-3-én-3-karbonsav előállítása
i) 3-Oxo-17p-(hidroxi-metil)-5p-androsztán előállítása
Szárazjeges hűtővel és argongáz buborékoltatóval felszerelt háromnyakú gömblombikba 500 ml ammóniát desztillálunk. Az ammóniában 3 g lítiumdrótot oldunk, és az oldatot a szárazság biztosítására 15 percig keverjük. Az ammóniás lítium-oldathoz 37,5 g (0,123 mól), a 2. példa ii) lépése szerint előállított 3-oxo-17p-(hidroxi-metil)-4-androsztén 625 ml THF-ban és 6,25 ml (0,8 ekvivalens) terc-butil-alkoholban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet -78 ’C hómérsékleten 2 órán át keverjük, majd izoprént adagolunk hozzá a kék szín eltűnéséig. A kapott enolátot ezután ammőnium-10HU 201956 Β kloriddal reagáltatjuk, és az ammóniát hagyjuk elpárologni. A visszamaradó anyaghoz acetont adunk, és visszafolyató hűtő alatt az elegyet enyhén forraljuk. Az acetonos oldatot ezután szűrjük, majd szárazra pároljuk. így 79%-os hozammal 24,7 g 3-oxo-17p-(hidroxi-metil)-5a-androsztánt nyerünk.
ii) 3-Oxo-5ab-androsztán-17p-karbonsav előállítása
A cím szerinti vegyületet a 2. példa vi) lépése szerint állítjuk elő, 17p-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-5a-androszt-3-én- karbonsav-metil-észter helyett 3-oxo-17p-(hidroxi-metil)-5a-androsztánt alkalmazva.
iii) 3-Oxo-5a-androsztán-17p-N,N-diizopropilkarboxamid előállítása
3-oxo-5a-androsztán-17p-karbonsavat 100 ml toluolban szuszpendálunk, és feleslegben lévő (8 ml) oxalil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át argongáz atmoszférában 25 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután az illékony anyagokat 64,5 Pa nyomáson 2 óra alatt eltávolítjuk az elegyböl. A visszamaradó anyagot 25 ml THF-ban szuszpendáljuk, 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 10 ml diizopropil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 ’C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vízzel meghígítjuk. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd bepároljuk. A kapott anyagot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk, így 78%-os hozammal 3,15 g 3-oxo-5a-androsztán17p-N,N-diizopropil-karboxamidot nyerünk.
iv) 3-Oxo-5a-androszt-l-én-17p-N,N-diizopropil-karboxamid előállítása
2,3 g (5,74 mmól) 3-oxo-5a-androsztán 17βΝ,Ν-diizopropil-karboxamid 100 ml etil-acetátban készült oldatához hozzáadunk 1,1 g (5,74 mmóL) fenil-szelenil-kloridot, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Az elegyet ezután 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk. Az etil-acetátos oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 50 ml THF-t adunk hozzá. Az elegyhez ezután lassan hozzáadunk 6 ml 30%-os hidrogén-peroxidot, és az elegyet még 2 órán át keverjük. Az elegyet ezután 5%-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd sóoldattal mossuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 20% etilacetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így 56,5%-os hozammal 1,3 g 3-oxo-5a-androszt-l-én17p-N,N-diizopropil-karboxamidot nyerünk.
v) 3-Oxo-5a-androsztán-l,2-alfa-epoxid-17pΝ,Ν-diizopropil-karboxamid előállítása
4,6 g (11,5 mmól) 3-oxo-5a-androszt-l-én-17pN, N-diizopropil-karboxamidot 50 ml metanolban oldunk, és az oldatot 15 °C-ra hűtjük. Az oldathoz
O, 8 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot, majd 2 ml metanolban lévő 0,16 ml 10%-os nátrium-hidroxidot adunk. Ezután a jégfürdőt eltávolítjuk és a keverést szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük és diklór-metánnal kétszer mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük és vízzel, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott anyagot acetonban eldörzsölve 83,7%-os hozam20 mai 4,0 g 3-oxo-5a-androsztán-l,2a-epoxid-17pΝ,Ν-diizopropil-karboxamidot nyerünk.
vi) 3-Oxo-4-fluor-5a-androszt-l-én-17p-N,Ndiizopropil-karboxamid előállítása
1,7 g (4 mmól) 3-oxo-5a-androsztán-l,2a-epoxid-17p-N,N-diizopropil-karboxamidot 25 ml THF-ban oldunk és az oldatot -20 ’C-ra hűtjük. Az oldathoz ezután argongáz atmoszférában lassan hozzáadunk 10 ml piridinium-poli(hidrogén-fluorid)-ot. A reakcióelegyet ezután 0 ’C hőmérsékletre melegítjük, 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és 15 percig keverjük. Az elegyet ezután jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal mossuk. A szerves fázist vízzel, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluensként 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így 44%-os hozammal 750 mg kívánt 3-oxo-4-fluor-5a-androszt-l-én-17p- N,N-diizopropil-karboxamidot nyerünk.
vii) 17p-(N,N-Diizopropil-karboxamid)-3-(trifluor-metil-szulfonát)-4-fluor-5a-androszt-l,3-dién előállítása
4,2 mmól (2,2 ekvivalens) lítium-bisz(trimetilszilil)-amidot 2 ml THF-ban oldunk, és az oldatot -78 ’C-ra hűtjük. Az oldathoz ezután 800 mg (1,9 mmól) 3-oxo-4-fluor-5a-androszt-l-én-17pN,N-diizopropil-karboxamid 10 ml THF-ban készült oldatát adjuk hozzá, és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezután 857 mg (2,4 mmól) N-fenil-trifluor-metánszulfonamid 8 ml THF-ban készült oldatát adjuk az elegyhez, és az elegyet 1,5 órán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Elunensként 20% etilacetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. A kapott anyagot hexán és éter elegyében eldörzsöljük. így 46%-os hozammal 460 mg kívánt 17p-(N,N-diizopropil-karboxamid)-3-(tnfluor-metil-szulfonát)-4 -fluor-5a-androszt-l,3-diént nyerünk.
viii) 3-Karbometoxi-4-fluor-5a-androszt-l,3-dién-17p-N,N-diizopropil-karboxamid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa iv) lépése szerint állítjuk elő, 20a-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-3-(trifluor-metil-szulfonát)-5a- pregn3-én helyett 17p-(N,N-diizopropil-karboxamid-3(trifluor-metil-szulfonát)-4-fluor-5a- androszta1,3-diént alkalmazva.
ix) 3-Karbometoxi-4-fluor-5a-androszt-3-én17p-N,N-diizopropil-karboxamid előállítása
120 mg (0,26 mmól) 3-karbometoxi-4-fluor-5aandroszta-l,3-dién-17p-N,N- diizopropil-karboxamid 15 ml 2:1 arányú etil-acetát—hexán elegyben készült oldatát 25 ’C hőmérsékleten és légköri nyomáson 20 mg 10% fémtartalmú szénhordozős palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Az oldatot ezután a katalizátor eltávolítására megszűrjük, majd bepároljuk. így 120 mg fehér szilárd anyagot nyerünk, amelyet metanolból és acetonból átkristályosítunk. így 45%-os hozammal 55 mg kívánt 3-karbometoxi-4-fluor-5a-androszt-3-én-17pΝ,Ν-diizopropil-karboxamidot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 171-172 ’C.
x) 17p-(N,N-Diizopropil-karboxamid)-4-fluor11
-11HU 201956 Β
5a-androszt-3-én-3-karbonsav előállítása
A cím szerinti vegyületet a 2. példa viii) lépése szerint állítjuk elő, 3-karbometoxi-5a-androszt-3én-17p-N,N-diizopropil-karboxamíd helyett 3-karbometoxí-4-fluor-5a-androszt-3-én-17p- diizopropil-karboxamidot alkalmazva. A kapott termék olvadáspontja 225-230’C.
5. Példa
20a-(Hidroxi-metil)-4-fluor-5a- pregn-3-én-3karbonsav előállítása
i) 20a-(Hidroxi-metil)-5a-pregnán-3-on előállítása
A cím szerinti vegyületet a 4. példa i) lépése szerint állítjuk elő, 3-oxo-17p-(hidroxi-metil)-4aandrosztén helyett 20a-(hidroxi-metil)-pregn-4én-3-ont alkalmazva.
ii) 20a-(Hidroxi-metil-5a-pregn-l-én-3-on előállítása
A cím szerinti vegyületet a 4. példa iv) lépése szerint állítjuk elő, 3-oxo-5a-androsztán-17p-N,Ndiizopropil-karboxamid helyett 20a-(hidroxi-metil)-5a-pregnán-3-ont alkalmazva.
iii) 20a-(Hidroxi-metil)-l,2a-epoxid-5a-pregnán-3-on előállítása
A cím szerinti vegyületet a 4. példa v) lépése szerint állítjuk elő 3-oxo-5a-androszt-l-én-17{Í-NN-diizopropil-karboxamid helyett 20a-(hidroximetíi)-5a-pregn-l-én-3-ont alkalmazva.
iv) 20a-(Hidroxi-metil)-4-fluor-5a-pregn-l-én3-on előállítása
A cím szerinti vegyületet a 4. péla vi) lépése szerint állítjuk elő 3-oxo-l,2a-epoxid-5a-androsztán-17p-N,N-diizopropil-karboxamid helyett 20a(hidroxi-metil)-l,2a-epoxid-5a-pregnán-3-ont alkalmazva.
v) 20a-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-4-fluor-5a-pregn-l-én-3-on előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa ii) lépése szerint állítjuk elő 20a-(hidroxi-metil)-pregn-4-én3-on helyett 20a-(hidroxi-metil)-4-fluor-5a-pregnl-én-3-ont alkalmazva.
vi) 20a-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-4fluor-3-(trifluor-metil-szulfonát)-5a- pregn-l,3-dién előállítása
A cím szerinti vegyületet a 4. példa vii) lépése szerint állítjuk elő 3-oxo-4-fluor-5a-androszt-l-én17p-N,N-diizopropil-karboxamid helyett 20a(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-4'fluor-5a pregn-l-én-3-ont alkalmazva.
vii) 3-Metoxi-karbonii-20a-(terc-butil-dimetilszilil-oxi-metil)-4-fluor-5a-pregn-l,3-dién előállítása
A cím szerinti vegyületet a 4. példa viii) lépése szerint álhtjuk elő 17a-N,N-diizopropil-karboxamid)-3-(trifluor-metíl-szulfonát)-4-íluor-5a- androszt-l,3-dién helyett 20a-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-fluor-3-trifluor-metil-szulfonát)-5apregn-l,3-diént alkalmazva.
viii) 3-Metoxi-karboml-20a-(terc-butil-dimetilszilil-oxi-metil)-4-fluor-5a-pregn-3-én előállítása
A cím szerinti vegyületet a 4. példa ix) lépése szerint állítjuk elő 3-metoxi-karbonil-4-fluor-5aandroszta-l,3-dién-17p-N,N-diizopropil-karboxamid helyett 3-metoxi-karbonil-20a-(terc-butil-di12 metil-szilil-oxi-metil) -4-fluor-5a-pregn- 1,3-diént alkalmazva.
ix) 3-Metoxi-karbonil-20a-(hidroxi-metil)-4fluor-5a-pregn-3-én előállítása
610 mg (1,2 mmól) 3-metoxi-karbonil-20a-(tercbutil-dimetil-szilil-oxi-metil)-4-fluor-5a- pregn-3én 20 ml THF-ban készült oldatához 2,4 mmól tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk, és a reakcióelegyet 25 ’C hőmérsékleten argongáz atmoszférában 3,5 órán át keverjük. Az elegyet ezután éterbe öntjük és vízzel, majd sóoldattal mossuk; nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A viszszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 15% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így 43%-os hozammal 200 mg kívánt 3-metoxi-karbonil-20a-(hidroxi-metil)-4-fluor-5apregn-3-ént nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 177 ’C.
x) 20a-(Hidroxi-metil)-4-fluor-5a-pregn-3-én3-karbonsav előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa vi) lépése szerint állítjuk elő 20a-(hidroxi-metil)-3-metoxikarbonil-5a-pregn-3-én helyett 3-karbometoxi20a-(hidroxi-metil)-4-fluor-5a-pregn-3-ént alkalmazva. A termék olvadáspontja metanol és aceton elegyből átkristályositva 233-236 ’C.
6, Példa
20a-(Hidroxi-metil)-A-nor-5a- pregn-l-én-2karbonsav előállítása
i) 20a-(Hidroxi-metil)-A-nor-5a-pregnan-2akarbonsav előállítása g (24,1 mmól) 20a-(hidroxi-metil)-5a-pregnán-3-ont 160 ml 95%-os ecetsavban szuszpendálunk és 30,4 g (74,5 mmól) tallium-acetát-szeszkvihidrátot adunk hozzá, majd 85 ’C hőmérsékletre melegítjük. 3 óra elteltével a reakcióelegyet lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A kapott csapadékot kiszűrjük, etil-acetátban oldjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajat metanolban oldjuk, 50 ml vízben lévő 8 g kálium-hidroxidot adunk hozzá, az elegyet 40 percig 100 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 18 órán át keverjük. Az elegyet ezután vízzel meghígítjuk és etilacetáttal mossuk. A vizes oldatot tömény hidrogénkloriddal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal néhányszor mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, maid metanol és aceton elegyéből átkristályosítjuk. így 58%-os hozammal 4,9 g 20a-(hidroxi-metil)-A-nor-5a-pregnán-2a- karbonsavat nyerünk.
ii) 20a-(Hidroxi-metil)-2a-karbometOH-A-nor5a-pregnán előállítása
4,9 g (13,5 mmól) 20a-(hidroxi-metil)-A-nor5a-pregnán-2a-karbonsavat 200 ml dietil-éterben szuszpendálunk, mintegy 67 mmól diazometánt adunk hozzá éteres oldat formájában, majd a reakcióelegyet 6 órán át keverjük. A diazometán és éter feleslegét vákuumban eltávolítjuk, majd a visszamaradó anyagot metanolból átkristályosítjuk. így 72%-os hozammal 3,6 g 20a-(hidroxi-metil)-2-metoxi-karbonil-A-nor-5a-pregnánt nyerünk.
iii) 2a-Metoxi-karbonil-20a-(terc-butil-dimetil-12HU 201956 Β szilil-oxi-metil)-A-nor-5a-pregnán előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa ii) lépése szerint állítjuk elő 20a-(hidroxi-metil)-pregn-4-én3-on helyett 20a-(hidroxi-metil)-2a-metoxi-karbonil-A-nor-5a-pregnánt alkalmazva.
iv) 2-Metoxi-karbonil-20a-(terc-butil-dimetilszi!il-oxi-metil)-A-nor-5a-pregn-2-én előállítása
960 mg (2 mmól) 2a-metoxi-karbonil-20a-(tercbutil-dimetil-szilil-oxi-metil)-A-nor-5a-pregnánt 30 ml THF-ban oldunk, és az oldatot -78 °C hőmérsékletre hútjük. Ezután az oldathoz 5 ml 0,72 mól/literes lítium-izopropil-ciklohexil-amidot adunk, és az oldatot 30 percig -78 ’C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és további 1 órán át keveijük. A reakcióelegyet ezután ismét -78 ’C-ra hűtjük, és 960 ml (4 mmól) fenil-szelenilbromid 6 ml THF-ban készült oldatát adjuk hozzá, és az elegyet 30 percig keverjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 1 órán át keverjük, majd hideg telített ammónium-klorid-oldatba öntjük és etil-acetáttal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és hideg, 5%-os hidrogén-kloriddal, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk. Az etil-acetátos oldatot ezután 10 ’C-ra hűtjük, és 1 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel meghígítjuk, és telített kálium-karbonát-oldattal, híg nátrium-szulfit-oldattal és sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluensként 3% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. Ezután az anyagot metanolból átkristályosítjuk. így 72%-os hozammal 680 mg 5:1 arányú izomerelegyet nyerünk; a termék 2-metoxi-karbonil-20a-(terc-butildimetil-szilil-oxi-metil)-A-nor-5a-pregn-l-én és a kívánt izomer, a 2-metoxi-karbonil-20a-(terc-butildimetil-szilil-oxi-metil)-A-nor-5a-pregn-2-én. Az izomereket szétválasztva 100 mg kívánt, cím szerinti vegyületet nyerünk.
v) 20a-(Hidroxi-metil)-2-metoxi-karbonil-Anor-5a-pregn-2-én előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa v) lépése szerint állítjuk elő 20a-(terc-butil-dimetil-szilil-oximetil)-3-karbometoxi-5a-pregn-3-én helyett 2-metoxi-karbonil-20a- (terc-butil-dimetil-szilil-oximetil)-A-nor-5a-pregn-2-ént alkalmazva.
vi) 20a-(Hidroxi-metil)-A-nor-5a-pregn-l-én2-karbonsav előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa vi) lépése szerint állítjuk elő 20a-(hidroxi-metil)-3-metoxikarbonil-5a-pregn-3-én helyett 20a-(hidroxi-metil)-2-metoxi-karboniI-A-nor-5a-pregn-2-ént alkalmazva.
A kapott termék olvadáspontja metanolból kristályosítva 235 ’C.
7. Példa
17p-N,N-Diizopropil-karboxamid-5a- androszta-l,3-dién-3-karbonsav előállítása
i) i7p-(N,N-Diizopropil-karboxamid)-3-(trifluor-metil-szulfonát)-5a-androszta- 1,3-dién- előállítása
A cím szerinti vegyületet a 4. példa vii) lépése szerint állítjuk elő 3-oxo-4-fluor-5a-androszt-l-én17p-N,N-diizopropil-karboxamid helyett 3-oxo5a-androszt-l-én-17p- N,N-diizopropil-karboxamidot alkalmazva.
ii) 3-Metoxi-karbonil-5a-androszta-l,3-dién17p-N,N-diizopropil-karboxamid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa iv) lépése szerint állítjuk elő 20a-(terc-butil-dimetil-szilil-oximetil)-3-(trifluor-metil-szulfonát)-5a-pregn-3-én helyett 17p-(N,N-diizopropil-karboxamid)-3-(trifluor-metil-szulfonát)-5a-androszta-l,3-diént alkalmazva. A kapott termék olvadáspontja 174176 ’C.
iii) 17p-N,N-Diizopropil-karboxamid-5a-androszta-l,3-dién-3-karbonsav előállítása
A cím szerinti vegyületet a 2. példa viii) lépése szerint állítjuk elő 3-karbometoxi-5a-androszt-3én-17p-N,N-diizopropil-karboxamid helyett 3-karbometoxi-5a-androszta-1,3-dién-17β- N,N-diizopropil-karboxamidot alkalmazva. A kapott termék olvadáspontja 222 ’C.
8. Példa
N,N-Diizopropil-6-trifluor-metil-androszta-3, 5-dién-17p-karboxamid-3-karbonsav előállítása
i) 3-Oxo-6-trifluor-metíl-4-androsztén- 17βΝ,Ν-diizopropil-karboxamid előállítása g 17p-N,N-diizopropil-karboxamid-3-(trifluor-metil-szulfonát)-androszta-3,5-diént 10 ml piridinben oldunk, és szobahőmérsékleten 18 órán át Hanovia közepes nyomású 450 W-os higanygőz lámpa alkalmazásával fotolizáljuk. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal meghígítjuk, majd az elegyet hideg híg hidrogén-kloriddal, vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így 3-oxo-6-trifluor-metil-4-androsztén17p-N,N-düzopropil-karboxaniidot nyerünk.
ii) N,N-Diizopropil-6-trifluor-metiI-androszta3,5-dién-17p-karboxamid-3-karbonsav előállítása
A cím szerinti vegyületet a 3. példa iii)—v) lépései szerint állítjuk elő androszt-4-én-3-on-17p-N,Ndiizopropil-karboxamid helyett 3-oxo-6-trifluormetil-4-androsztén-17p- N,N-düzopropil-karboxamidot alkalmazva.
9. Példa
17p-N,N-Diizopropil-karboxamid-6-fluor- androszta-3,5-dién-3-karbonsav előállítása
i) 17p-N,N-Diizopropil-karboxamid-5a-androsztén-3-spiro-2’-dioxolán előállítása g 3-oxo-4-androsztén-17p-N,N-diizopropilkarboxamid 300 ml benzolban készült oldatához 30 ml etilénglikolt és 240 ml p-toluolszulfonsavat adunk. A kapott oldatot argongáz atmoszférában, a víz gyűjtésére Dean-Stark csapdát alkalmazva, 30 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd etil-acetáttal meghígítjuk. A szerves fázist 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon tisztítjuk. Eluensként
-13HU 201956 Β
20% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk, így 80%-os hozammal 7 g 17p-N,N-diizopropilkarboxamid-5a-androsztén-3-spiro-2’-dioxolánt nyerünk.
i i) 17p-N,N-Diizopropil-karboxamid-5a,6aepoxi-androsztán-3-spiro-2’-dioxolán előállítása
4,43 g (10 mmól) 17p-N,N-diizopropil-karboxamid-5-androsztén-3-spiro-2’-dioxolán 100 ml száraz diklór-metánban készült, 0 °C hőmérsékletű oldatához csepegtető tölcsérből hozzácsepegtetjük
2,8 g m-klór-perbenzoesav 40 ml diklór-metánban készült oldatát. Az m-klór-perbenzoesav adagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és további 30 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután 10%-os vizes nátriumszulfit-oldattal négyszer, majd 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és sziruppá pároljuk be. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluensként 30% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így 61%-os hozammal 2,76 g 17p-N,N-diizopropil-karboxamid-5a,6a- epoxi-androsztán-3-spiro-2’-dioxolánt nyerünk szilárd fehér anyag formájában.
iii) 3-Oxo-6-fluor-4-androsztén-17p-N,N-diizopropil-karboxamid előállítása
2,5 g 17p-N,N-diizopropil-karboxamid-5a,6aepoxi-androsztán-3-spiro-2’-dioxolánt benzol és éter 50:50 térfogatarányú elegyében oldunk. Az oldathoz argongáz atmoszférában 2,5 ml bór-trifluorid-éterátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, argongáz atmoszféra alatt 4 órán át keverjük, majd 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 15 ml, hidrogén-kloriddal telített jégecettel reagáltatjuk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten argongáz atmoszférában 1,5 órán át keverjük, majd etil-acetáttal meghígítjuk. Az etil-acetátos oldatot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluensként 25% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. 40%-os hozammal 900 mg 3-oxo-6a-fluor-4-androsztén-17p-N,N-diizopropil-karboxamidot és 30%-os hozammal 675 mg 3-oxo-6p-fluor-4-androsztén-17p-N,N-diizopropil-karboxamidot nyerünk.
iv) 17 p-N,N-Diizopropil-karboxamid-3-(trifluor-metil-szulfonát)-6-fluor-androszta-3,5-dién előállítása
1,4 g 3-oxo-6-fluor-4-androsztén-17p-N,N-diizopropil-karboxamid epimer elegy 50 ml száraz diklór-metánban készült oldatához argongáz atmoszférában 850 mg 2,6-di(terc-butil)-4-metil-piridint, majd 0,75 ml trilfuor-metánszulfonsavanhidridet adunk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában 3 órán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban lepároljük róla. A visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, majd hideg híg hidrogén-kloriddal, vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként 10% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így 17β-Ν,Ν-άϋzopropil-karboxamid-3-(trifluor-metil-szulfonát) -6-fluor-androszta-3,5-diént és 17p-N,N-diizopropil-karboxamid-3-(trifluor-metil-szulfonát)-6-flu or-androszta-2,4-diént nyerünk.
v) 17p-N,N-Diizopropil-karboxamid-6-fluorandroszta-3,5-dién-3-karbonsav-etil-észter előállítása
250 mg 17p-N,N-diizopropil-3,5-dién, 0,12 ml trietil-amin, 1,5 ml etanol, 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 25 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)acetát elegyét 10 percig szén-monoxiddal öblítjük át. A reakcióelegyet légköri nyomású szén-monoxid alatt szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd etil-acetáttal meghígítjuk. Az etil-acetátos oldatot ezután hideg híg hidrogén-kloriddal, vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként 10% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így 55%-os hozammal 108 mg 17βN,N-diizopropil-karboxamid-6-fluor-androszta-3 ,5-dién-3-karbonsav-etiI-észtert nyerünk.
vi) ^-N,N-Diizopropil-karboxamid-6-fluorandroszta-3,5-dién-3-karbonsav előállítása
A cím szerinti vegyületet a 2. példa viii) lépése szerint állítjuk elő 3-karbometoxi-3-androsztén^-N,N-diizopropil-karboxamid helyett 17βN,N-diizopropil-karboxamid-6-fluor-androszta-3 ,5-dién-3-karbonsav-etil-észtert alkalmazva. A kapott terméket acetonitrilból átkristályositva 189193 °C olvadáspontú terméket nyerünk.
10. Példa
N-(terc-Butil)-androszta-3,5-dién-^- karboxamid-3-karbonsav előállítása
i) Androszt-4-én-3-on-^-N-(terc-butil)-karboxamid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 3. péla ii) lépése szerint állítjuk elő diizopropil-amin helyett terc-butil-amint alkalmazva.
ii) 17β-(Ν-ΙβΓθ-Βυίΐ1^3Η)θΧ3πιί0)-3-(ίΓίί1ηοΓmetil-szulfonát)-androszta-3,5-dién előállítása
A cím szerinti vegyületet 45%-os hozammal állítjuk elő a 3. példa iii) lépése szerint androst-4-én3-on-^-N,N-diizopropil-karboxamid helyett androszt-4-én-3-on-^- N,N-diizopropil-karboxamid helyett androszt-4-én-3-on-17p-N-terc-butil-karboxamidot alkalmazva.
iii) 3-Metoxi-karbonil-androszta-3,5-dién-^N-terc-butil-karboxamid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 3. példa iv) lépése szerint állítjuk elő 17p-(N,N-diizopropil-karboxamid)-3-(trifluor-metil-szulfonát)-androszta-3,5-di én helyett 17β-(Ν-ΙεΓ^ηΙΐ1^8ΛοχΜηί0)-3-(ΐΓΪίluor-metil-szulfonát)-androszta-3,5-diént alkalmazva.
iv) Ν-ΙεΓθ-ΒυΙΐ1-3η0Γθ5ζΐ3-3,5-0ϊέη-17β^3Λοxamid-3-karbonsav előállítása
A cím szerinti vegyületet a 3. példa v) eljárása szerint állítjuk elő 3-metoxi-karbonil-androszta3,5-dlén-17(3-N,N-diizopropil-karboxamid helyett 3-karbometoxi-androszta-3,5-dién-17β- N -1 e r c butil-karboxamidot alkalmazva. A kapott terméket
-14HU 201956 Β acetonitrilből átkristályositva 247-250 ’C olvadáspontú terméket kapunk.
IOA. Példa
N-terc-Butil-androszta-3,5-dién-17p- karboxamid-3-karbonsav előállítása
i) N-terc-Butil-androszta-3,5-dién-3-bróm-173karboxamid előállítása g (30 mmól) 3-oxo-androszt-4-én-17-karbonsav 100 ml toluolban készült jéghideg oldatához hozzáadjuk 24,2 g (11 ml, 112 mmól) oxalil-bromid 100 ml toluolban készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és megvárjuk a gázfejlődés megszűnését.
Az oxalil-bromid-felesleget szobahőmérsékleten elpárologtatjuk, és a visszamaradó toluolos androszta-3,5-dién-3-bróm-17p-sav-bromid oldatot jégbe hűtjük. Az oldathoz 70 ml toluolban felvett 40 ml terc-butil-amint adunk lassan hozzá, és az elegyet 19 órán át keverjük.
A reakcióelegyet 200 ml vízzel és 100 ml toluollal meghígítjuk. A szerves oldatot elkülönítjük, és 2x250 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajos szilárd maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként 5:1 arányú hexán—etil-acetát elegyet alkalmazunk. így 403%-os hozammal 5,5 g szilárd fehér terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 174-177 ’C.
ii) N-terc-Butil-androszta-3,5-dién-17p-karboxamid-3-karbonsav előállítása ml 2,5 mól/literes hexános (225 mmól) n-butil-lítiumot 20 perc alatt hozzáadunk 25 g (57,7 mmól) androszta-3,5-dién-3-bróm-17p-Nterc-butil-karboxamid 650 ml száraz tetrahidrofuránban készült, -64 ’C-ra hűtött oldatához. 2,5 óra elteltével a reakcióelegybe 1 órán át száraz szénmonoxidot vezetünk, majd az elegyet 500 ml toluollal meghígítjuk, 100 ml 10%-os hidrogén-kloridot és 500 ml vizet adunk hozzá. A szerves oldatot elkülönítjük, 2x300 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A nyers piszkosfehér szilárd terméket etil-acetátból átkristályosítjuk, így 3,5 g fehér szilárd anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 247-250 ’C.
IOB. Példa
N-terc-ButiI-androszta-3,5-dién-17p- karboxamid-3-karbonsav előállítása
i) Androszta-3,5-dién-3-bróm-17p-karbonsavmetil-észter előállítása
100 g (316 mmól) androszt-4-én-17p-karbonsavmetil-észtert 500 ml jégecetben oldunk, és 119 g (80 ml, 440 mmól) foszfor-tribromidot adunk hozzá 15 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a képződött sárga csapadékot kiszűrjük, 400 ml metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. így 81,4%-os hozammal 97,6 g fehér szilárd terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 178-180 ’C.
ii) Androszta-3,5-dién-3-bróm- Γ/β-karbonsav előállítása g (890 mmól) kálium-hidroxid 500 ml 9:1 arányú metanol-víz elegyben készült oldatát androszta-3,5-dién-3-bróm-17p- karbonsav-metil-ész28 tér szuszpenzióhoz adjuk. Az elegyet 41 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a kapott sárga oldatot lehűtjük és 10%-os hidrogén-kloriddal pH= 4-re állítjuk. A képződött fehér szilárd anyagot kiszűrjük és vízzel mossuk, majd 40 ’C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így 100%-os hozammal 49 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 258-250 ’C.
iii) N-terc-Butil-androszta-3,5-dién-3-bróm17p-karboxamid előállítása
300 ml száraz toluol és 30 g (79 mmól) androszta-3,5-dién-3-bróm-17β-karbonsav lehűtött elegyéhez 14 perc alatt hozzáadunk 17 ml (190 mmól) oxalil-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten a gázfejlődés megszűnéséig keverjük (mintegy 1,5 óra).
Az oxaBl-klorid-felesleget vákuumban, szobahőmérsékleten végzett bepárlással távolítjuk el. A reakcióelegyet jégbe hűtjük, és 102 ml (954 mmól) terc-butil-amint adunk hozzá 10 perc alatt. A A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük.
Az elegyet 300 ml vízzel és 50 ml toluollal meghígítjuk, a szerves fázist elkülönítjük, 2x300 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott halványsárga szilárd anyagot először 200 ml 7:3 arányú metanol—víz elegyben, majd 300 ml 39:11 arányú acetonitril—víz elegyben iszapoljuk fel. A terméket szűrjük, majd vákuumban szárítjuk. így 77,5%-os hozammal 33,2 g szilárd fehér terméket nyerünk.
iv) N-terc-Butil-androszta-3,5-dién-17p-karboxamid-3-karbonsav előállítása g (57,7 mmól) androszta-3,5-dién-3-bróm-17N-terc-butil-karboxamid 650 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát -64 ’C hőmérsékletre hűtjük, és 20 perc alatt hozzáadunk 90 ml, 2,5 mól/literes (225 mmól) n-butil-lítiumot. 2,5 óra reagáltatás után az elegybe 1 órán át szén-monoxidot vezetünk, majd 500 ml toluollal, 100 ml 10%-os hidrogén-kloriddal és 500 ml vízzel hígítjuk meg. A szerves fázist elkülönítjük, 2x301 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott nyers, piszkosfehér szilárd anyagot etil-acetátból átkristályositjuk. így 3,5 g szilárd fehér terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 242249’C.
WC. Példa
N,N-Diizopropil-androszta-3,5-dién-17p- karboxamid-3-karbonsav előállítása
A cím szerinti vegyületet a 10B. példa szerint állítjuk elő, de terc-butil-amin helyett diizopropilamint alkalmazunk. A kapott termék olvadáspontja 230-234 ’C.
10D. Példa
Androszta-3,5-dién-3-metoxi-karbonil-17p terc-butil-karboxamid előállítása mg, a 10B. példa szerint előállított N-terc-butil-androszta-3,5-dién-3-bróm-17B-karboxamid, mg palládium(H)-acetát, 40 mg trifenil-foszfin, 5 ml metanol, 5 ml dimetil-formamid és 3 ml trietilamin elegyét 85-95 ’C hőmérsékleten tartjuk szénmonoxid légkörben, míg a kiindulási anyagok el
-15HU 201956 Β nem tűnnek. A cím szerinti vegyületet flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen különítjük el. Eluensként 6:1 arányú hexán—etil-acetát elegyet alkalmazunk.
10E. Példa
Androszta-3,5-dién-3-metoxi-karbonil-17p Ν,Ν-diizopropil-karboxamid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 10D példa szerint állítjuk elő, d N-terc-butil-amin helyett N,N-diizopropil-amint alkalmazunk. A kapott termék olvadáspontja 159-161°C.
11. Példa
N,N-Diizopropil-5a-androszt-2-én-17p- karboxamid-3-karbonsav előállítása
i) 17p-(N,N-diizopropil-karboxamid)-3-(trifluor-metil-szulfonát)-5a-androszt-2-én előállítása
A cím szerinti vegyületet a 4. példa νΠ) lépése szerint állítjuk elő 3-oxo-4-fluor-5a-androszt-l-én7p-N,N-diizopropil-karboxamid helyett 3-oxo-5aandrosztán-17p-N,N-diizopropil-karboxamidot alkalmazva.
ii) 3-Metoxi-karbonil-5a-androszt-2-én-17pΝ,Ν-diizopropil-karboxamid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 3. példa iv) lépése szerint állítjuk elő 17p-(N,N-diizopropil-karboxamid)-3-(trifluor-metil-szulfonát)-androszta-3,5-di én helyett 17p-(N,N-diizopropil-karboxamid)-3(trifluor-metil-szulfonát)-5a-androszt-2-ént alkalmazva.
iii) N,N-Diizopropil-5a-androszt-2-én-17p-karboxamid-3-karbonsav előállítása
A cím szerinti vegyületet a 3. példa v) lépése szerint állítjuk elő 3-karbometoxi-androszta-3,5-dién-17p-N,N-diizopropil-karboxamid helyett 3-karbometoxi-5a-androszt-2-én-17p- N,N-düzopropilkarboxamidot alkalmazva. A kapott terméket acetonitrilből átkristályositjuk. így a kapott termék olvadáspontja 203-205 °C.
12. Példa
N,N-Diizopropil-androszta-2,4-dién-17β- k a rboxamid-3-karbonsav előállítása
i) 17 p-(N,N-diizopropil-karboxamid)-3-trifluor-metil-szuIfonát)-androszta-2,4-dién előállítása
A cím szerinti vegyületet a 4. példa vii) lépése szerint állítjuk elő 3-oxo-4-fluor-5a-androszt-l-én17p-N,N-diizopropil-karboxamid helyett 3-oxoandroszt-4-én-17p-N,N-diizopropil-karboxamidot alkalmazva. A kapott terméket metanolból átkristályosítjuk. Az így kapott termék olvadáspontja 165-168°C.
ii) 3-Metoxi-karbonil-androszta-2)4-dién-17pΝ,Ν-diizopropil-karboxamid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 3. példa iv) lépése szerint állítjuk elő 17p-(N,N-diizopropil-karboxamid)-3-(trifluor-metil-szulfonát)-androszta-3,5-di én helyett 17p-(N,N-diizopropil-karboxamid)-3(trifluor-metil-szulfonát)-androszta-2,4-diént alkalmazva. A kapott terméket metanollal eldörzsölve 162 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet nyerünk.
iii) N,N-Diizopropil-androszta-2,4-dÍén-17pkarboxamid-3-karbonsav előállítása
A cím szerinti vegyületet a 3. példa v) lépése szerint állítjuk elő 3-metoxi-karboml-androszta3,5-dién-17|3-N,N-düzopropil-karboxamid helyett 3-karbometoxi-androszta-2,4-dién-17p- N,N-diizopropil-karboxamidot alkalmazva. A kapott terméket metanol és aceton elegyéből átkristályosítva 227 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet nyerünk.
13. Példa
N,N-Diizopropil-5a-androsztán-17p- karboxamid-3p-karbonsav
i) 3p-Metoxi-karbonil-5a-androszt-17p-N,Ndiizopropil-karboxamid előállítása mg (0,19 mmól), a 11. példa ii) lépése szerint előállított 3-metoxi-karbonil-5a-androszt-2-én17pk-N,N-diizopropil-karboxamidot 15 ml 10:1 arányú etil-acetát—ecetsav elegyben 25 °C hőmérsékleten, légköri nyomáson, 20 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Ezután az oldatból a katalizátort kiszűrjük és az oldatot bepároljuk. így 88%-os hozammal 77 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
ii) N,N-DiizopropiI-5a-androsztán-17(3-karboxamid-3p-karbonsav előállítása
A cím szerinti vegyületet a 3. példa v) lépése szerint állítjuk elő 3-meto»-karbonil-androszt-3,5dién-17p-N,N-diizopropil-karboxamid helyett 3βkarbometoxi-5a-androsztán-17p- N,N-diizopropil-karboxamidot alkalmazva. A kapott anyagot acetonitrilből átkristályositjuk. Az így kapott termék olvadáspontja 142-144 °C.
14. Példa
N,N-Diizopropil-ösztra-3,5(10)-dién-17p -karboxamid-3-karbonsav előállítása
i) 3-Metoxi-ösztra-l,3,5(10),16-tetraén-17-N,ndiizopropil-karboxamid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 3. példa iii) és iv) lépése szerint állítjuk elő androszt-4-én-3-on-17pΝ,Ν-diizopropil-karboxamid helyett metil-ösztront és metanol helyett diizopropil-amint alkalmazva.
ii) 3-Metoxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-^-N,N-diizopropil-karboxamid előállítása
4,45 g (11,3 mmól) 3-metoxi-ösztra-l,3,5(10),16tetraén-17-N,N-diizopropil-karboxamidot 100 ml 3:1 arányú etil-acetát—etanol elegyben 25 °C hőmérsékleten, légköri nyomáson 350 mg PtŰ2 jelenlétében 6 órán át hidrogénezünk. Ezután az oldatból kiszűrjük a katalizátort és a szürletet besűrítjük, így 98%-os hozammal 4,36 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
iii) 3-Oxo-ösztra-5(10)-én-17p-N,n-diizopropilkarboxamid előállítása
1,4 g (3,5 mmól) 3-metoxi-ösztra-l,3,5(10)-trién17p-N,N-diizopropil-karboxamid 25 ml folyékony ammóniában, 10 ml THF-ban és 10 ml terc-butanolban készült -33 ’C hőmérsékletre hűtött oldatához 0,5 g lítium drótot adunk. Az oldatot ezután 5 órán át keverjük, majd lassan 10 ml metanolt adunk hozzá. Az ammóniát hagyjuk elpárologni, és a visszamaradó anyagot víz és kloroform között megosztjuk. A szerves fázist bepároljuk, majd a kapott fehér szilárd anyagot metanol és víz elegyében
-16HU 201956 Β szuszpendáljuk, és 1,4 g oxálsavval 1,5 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet ezután vízzel meghígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist besűrítjük, és a visszamaradó anyagot szilíciumdioxidon kromatografáljuk. Eluensként etil-acetát és hexán 1:9 arányú elegyét alkalmazzuk. így 0,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
iv) Ν,Ν-Diizopropil-ösztra-3,5(10) -dién- 17βkarboxamid-3-karbonsav előállítása
A cím szerinti vegyületet a 11. példa i)-iii) lépései szerint állítjuk elő 3-oxo-5a-androsztán-17pΝ,η-diizopropil-karboxamid helyett 3-oxo-ösztra5(10)-én-17p-N,N-diizopropil-karboxamidot alkalmazva. A kapott anyagot acetonitrilből átkristályosítjuk. így a kapott termék olvadáspontja 250253’C.
15. Példa
N,N-Diizoprpopil-ösztra-3,5-dién-17p- karboxamld-3-karbonsav előállítása
i) 3-Oxo-ösztra-4-én-17p-N,N-diizopropil-karboxamid előállítása
A 11. példa iii) lépése szerint előállított 3-oxoösztr-5(10)-én-17p- N,N-diizopropil-karboxamidot metanol és 10%-os vizes hidrogén-klorid 2:1 arányú elegyében oldjuk, és 1 órán át 65 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük és kloroformmal alaposan extraháljuk. A szerves extraktumokat bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet szilárd fehér anyag formájában nyerjük.
ii) N,N-Diizopropil-ösztra-3,5-dién-17p-karboxamid-3-karbonsav előállítása
A cím szerinti vegyületet a 3. példa iii) v) lépései szerint állítjuk elő androszt-4-én-3-on-17p-N,Ndiizopropil-karboxamid helyett 3-oxo-ösztr-4-én17p-N,n-diizopropil-karboxamidot alkalmazva. A kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 215 ’C.
16. Példa
173-(N,N-Diizopropil-karboxamid)- androszta-3,5,ll-trién-p-karbonsav-előállítása
i) Androszt-4-én-3-on-ll-oI-17p-karbonsav előállítása
Kortikoszteront metanolban oldunk, és perjódsav vizes oldatával szobahőmérsékleten 18 órán át reagáltatjuk. Az oldatot ezután vízzel meghígítjuk, így kiválik az androszt-4-én-3-on-ll-ol-17p-karbonsav, amelyet szűréssel kigyűjtűnk.
ii) Ajidroszt-4-én-3,ll-dion-17p-karbonsav előállítása
Androszt-4-én-3-on-ll-ol-17p-karbonsav acetonos oldatához Jones reagenst csepegtetünk a vörös szín állandóvá válásáig. Ezután az oxidálószer felesleg elbontására izopropanolt adunk az elegybe. Az oldatot a krómsóról dekantáljuk, és acetonnal gondosan mossuk. Az egyesített szerves oldatokat magnézium-szulfáton átszűrjük, majd besűrítjük. így androszt-4-én-3,ll-dion-17B-karbonsavat nyerünk.
iii) Androszt-4-én-3,ll-dión-17p-(N,N-diizopropil-karboxamid) előállítása
A cím szerinti vegyületet a 3. példa ii) lépése szerint állítjuk elő androszt-4-én-3-on-17p-karbonsav helyett androszt-4-én-3,ll-dion-17p-karbonsavat alkalmazva.
iv) 17p-(N,N-Diizopropoxi-karboxamid)-3(trifluor-metíl-szulfonát)-ll-oxo-androszt-3,5-di én előállítása
A cím szerinti vegyületet a 3. példa iii) lépése szerint állítjuk elő androszt-4-én-3-on-17p-(N,Ndiizopropil-karboxamid helyett androszt-4-én3,ll-dion-17p-(N,N-diizopropil-karboxamid)-ot alkalmazva.
v) 3-Metoxi-karbonil-ll-oxo-androszt-3,5-dién17p-(N,N-diizopropil-karboxamid) előállítása
A cím szerinti vegyületet a 3. példa iv) lépése szerint állítjuk elő, 17p-(N,N-diizopropil-karboxamid)-3-(trifluor-metil-szulfonát)-androszta-3,5-d ién helyett 17p-(N,N-diizopropil-karboxamid)-3(trifluor-metil-szulfonát)-ll-oxo-androszta-3,5-d iónt alkalmazva.
vi) 3-Metoxi-karbonil-ll-(trifluor-metil-szulfonát)-androszta-3,5,U-trién-17p- (N,N-düzopropil-karboxamid) előállítása
A cím szerinti vegyületet a 4. példa vi) lépése szerint állítjuk elő, 3-oxo-4-fluor-5a-androszt-lén-17p-(N,N-diizopropil-karboxamid) helyett 3karbometoxi-ll-oxo-androszt-3,5-dién-17p -(N,Ndiizopropil-karboxamid)-ot alkalmazunk.
vii) 3-Metoxi-karbonil-androszt-3,5,ll-trién17p-(N,N-diizopropil-karboxamid előállítása
A cím szerinti vegyületet a Cacchi, Tét. Lett. 25, (42) 4821-4824 (1984) szakirodalmi helyen leírt eljárás szerint állítjuk elő, de 17p-acetoxi-androszta-3,5-dién-3-il-triflát helyett 3-metoxi-karbonilll-(trifluor-metil-szulfonát)-androszta-3,5,ll-tri én-17p-(N,N-diizopropil-karboxamid)-ot alkalmazunk.
viii) 17p-(N,N-Diizopropil-karboxamid)-androszta-3,5, ll-trién-3-karbonsav előállítása
A cím szerinti vegyületet a 3. példa v) eljárása szerint állítjuk elő 3-metoxi-karbonil-androszta3,5-dién-17|3-(N,N-düzopropil-karboxainid) helyett 3-karbometoxi-androszta-3,5,ll-trién-17p(N,N-diizopropil-karboxamid)-ot alkalmazva. A kapott termék olvadáspontja 160-161 ’C.
17-18. Példák
Az alábbi vegyületeket a 2. illetve 7. példák szerint állítjuk elő. A terc-butil-amin helyett diizopropil-amint alkalmazva:
N-terc-butiI-5a-androszt-3-én-17p- karboxamid-3-karbonsav. A kapott termék olvadáspontja 215-219’C.
3-metoxi-karbonil-N-terc-butil-androszta-3,5dién-17p-karboxamid.
-17HU 201956 Β
34
III. Táblázat
Elemzési eredmények Op.’C NMR (C18,C19) NMR (egyéb) Molekulatömeg (MS)
számított talált
1. Példa C%: 75,68 H%: 10,08 75,58 10,06 197-203 0,68 0,74 6,64(s,C4) 361 343
2. Példa C: 75,48 H: 10,09 N%: 3,26 75,85 9,99 3,14 242-244 0,74 0,76 6,75(s,C4) 347 430
3..10C. Példák C%: 75,84 H%: 9,66 N:3,28 75,82 9,73 3,29 230-234 0,81 0,92 7,15(s,C4) 5,88(széles s,C6) 428
4. Példa C%: 72,45 H%9,46 N%: 3,13 72,69 9,31 3,00 225-230 0,77 0,85 448 430 428
7. Példa C%: 75,84 H%: 9,68 N%: 3,28 75,48 9,62 3,24 222 0,8 0,8 6,75(s,C4) 6,3(d,10,C2) 6,15(d,10,Cl) 428 410 384
8. Példa C%: 67,86 H%: 8,14 N%: 2,83 69,12 8,23 2,81 0,80 0,87 7,6(széles s,C4) 496 476 452 428
9. Példa C%: 72,77 H%; 9,05 N%: 3,14 72,60 9,21 2,99 189-193 0,80 0,92 7,7(s,C4) 446 426 402
10.10A Példák 10D., 18. Példák C%: 75,15 H%: 9,33 N%: 3,51 75,20 9,23 3,66 247-250 0,72 0,92 0,72 0,90 7,15(d,l,5,C4) 5,87(s,C6) 7,0(s,C4) 5,8(széles s,C6) 5,35(s,NH)
10E. Példa C%: 76,15 H%: 9,81 N%: 3,17 76,40 9,84 3,14 159-161 0,76 0,92 7,03(d,l,8,C4) 5,87(széles s,C6) 3,75(s,OMe) 442
11. Példa C%: 75,48 H%: 10,09 N%: 3,26 74,82 10,09 3,17 203-205 0,73 0,75 7,03(d,4,9C2) 430 412 386
12. Példa C%: 75,84 H%: 9,66 N%: 3,28 76,02 9,61 3,18 227 0,80 0,92 6,9(d,5,5,C2) 6,0(s,C4) 428 410 327
13. Példa C%: 75,13 H%: 10,51 N%: 3,24 74,74 10,69 3,16 142-144 0,75 0,82 2,3 (m) 432 386
15. Példa C%: 75,50 H%: 9,50 N%: 3,39 75,06 9,15 3,25 215 0,79 7,19(s,C4) 5,95(széles s,C6) 414 396 370
-18HU 201956 Β
36
III. Táblázat folytatása
Elemzési számított eredmények talált Op. ’C NMR (C18,C19) NMR (egyéb) Molekulatömeg (MS)
14. Példa C%: 75,50 H%: 9,50 N%: 3,39 75,73 9,20 3,43 250-253 0,8 6,45(s,C4) 414 396 370
16. Példa C%; 75,39 H%: 9,26 N%: 3,25 75,18 9,29 3,15 160-161 0,86 0,9 7,15(s,C4) 5,97(dd,2,7, 10,Cll) 5,95(m,C6) 5,6(d,10,C12) 426 408
17. Példa C%: 74,77 H%: 9,79 N%: 3,49 74,59 9,87 3,44 215-219 0,68 0,74 6,75(s,C4) 416
I. Formálási példa
Orális adagolásra szolgáló (la) általános képletű hatóanyagot tartalmazó készítményt állítunk elő a komponenseknek az alábbi IV. táblázatban megadott arányban való alkalmazásával. A komponenseket szitáljuk, elegyítjük és kemény zselatin kapszulába töltjük.
IV. Táblázat
Összetevők Mennyiség
20a-(hidroxi-metil)-5a-
-pregn-3-én-3-karbonsav 50 mg
magnézium-sztearát 5 mg
laktóz 75 mg
2. Formálási példa
Az N. táblázatban feltüntetett mennyiségű szacharózt, kalcium-szulfát-dihidrátot és (la) képletű vegyületet elegyítünk, és a táblázatban megjelölt arányban granulálunk 10%-os zselatin oldattal. A nedves granulumokat szitáljuk, szárítjuk, a keményítővel, talkummal és sztearinsawal elegyítjük, szitáljuk, majd tablettává préseljük.
V. Táblázat
Összetevők Mennyiség
N,N-diizopropil-5a- -androszt-3-én-17p- -karboxamid-3-karbonsav 100 mg
kalcium-szulfát-dihidrát 150 mg
szacharóz 20 mg
keményítő 10 mg
talkum 5 mg
sztearinsav 3 mg
3. Formálási példa mg 20a-(hidroxi-metil)-4-fluor-5a-pregn-3én-3-karbonsavat 25 ml normál sóoldatba injektál65 ható készítménnyé alakítunk.
Az előzőekben a találmány szerinti eljárás előnyös példáit mutattuk be, megegyezzük, hogy a találmány nem korlátozódik ezekre a példákra, az igénypontok megszabta oltalmi körön belül minden módosítás a találmány körébe tartozik.

Claims (22)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas, savval vagy bázissal alkotott sóik előállítására — a képletben
    - az A gyűrű legfeljebb két kettőskötést tartalmaz a szaggatott vonallal jelölt helyeken;
    - a B és C gyűrűk a szaggatott vonallal jelölt helyen adott esetben kettőskötést tartalmaznak, azzal a megkötéssel, hogy a B gyűrű nem tartalmaz külön kettőskötést, ha az A gyűrűben az 5-10 helyek között kettőskötés van;
    - X jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    - Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy -CF3, azzal a megkötéssel, hogy Y jelentése hidrogénatom, ha az 5-6 helyzetben nincs kettőskötés;
    - R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    - Rí helyettesítő nincs jelen, ha az a szénatom, amelyhez kötődik kettőskötéssel bír, vagy ha jelen van, jelentése hidrogénatom vagy -CH3;
    -R
  2. 2 jelentése (a) β-alk-OH, ahol alk jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy (b) βί-R3, ahol R3 jelentése -NR4R5 és R4 és R5 jelentése hidrogénatom és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott, szerves bázissal, egy foszfinnal, egy palládium(II)vegyülettel és egy 1-6 szénatomos alkil-alkohollal, majd ezt követően szén-monoxiddal reagáltatunk,majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű, 3-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot
    -19HU 201956 Β tartalmazó vegyületet hidrolizáljuk, vagy
    b) egy (III) általános képletű vegyületet, ahol a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott, halogénezőszerrel, majd ezt követően egy aminnal reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű 17-karboxamid csoportot tartalmazó vegyületet hidrolizáljuk, vagy
    c) az (I) általános képletű vegyületek azon körének előállítására, ahol az A, B és C gyűrű, valamint X, Y, R és R1 helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott, R2 jelentése β-alk-OH, ahol alk 1-5 szénatomos alkilcsoport egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott, T jelentése szililcsoport, deszililező reagenssel, nem-reakcióképes szerves oldószerben reagáltatunk, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyület kapott 20-hidroxi-metÍIszármazékát hidrolizáljuk, vagy
    d) egy (Illa) általános képletű vegyületet — a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk, és az adott esetben kapott, 1-helyzetben telített, 3-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttalbíró (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben hidrolizáljuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissal sóvá alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1987.04.29.)
  3. 3. Eljárás az (I) általános képletű 3-karbonsavszármazékok és gyógyászati célra alkalmas savval vagy bázissal alkotott sóik előállítására — a képletben
    - az A gyűrű legfeljebb két kettőskötést tartalmaz a szaggatott vonallal jelölt helyeken;
    - a B és C gyűrűk a szaggatott vonallal jelölt helyen adott esetben kettőskötést tartalmaznak, azzal a megkötéssel, hogy a B gyűrű nem tartalmaz külön kettőskötést, ha az A gyűrűben az 5-10 helyek között kettőskötés van;
    - X jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    - Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy -CF3, azzal a megkötéssel, hogy Y jelentése hidrogénatom, ha az 5-6 helyzetben nincs kettőskötés;
    - R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    - Rí helyettesítő nincs jelen, ha az a szénatom, amelyhez kötődik kettőskötéssel bír, vagy ha jelen van, jelentése hidrogénatom vagy -CH3;
    -R2 jelentése (a) β-alk-OH, ahol alk jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy (b) β-^-R3, ahol R3 jelentése -NR4R5 és R4 és R5 jelentése hidrogénatom és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, X és Y helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott, Zjelentése halogénatom, alkil-lítium reagenssel, majd karboxilező ágenssel reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissal sóvá alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1987.12.01.)
    3. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas, savval vagy bázissal al20 kötött sóik előállítására — a képletben
    - az A gyűrű legfeljebb két kettőskötést tartalmaz a szaggatott vonallal jelölt helyeken;
    - a B és C gyűrűk a szaggatott vonallal jelölt helyen adott esetben kettőskötést tartalmaznak, azzal a megkötéssel, hogy a B gyűrű nem tartalmaz külön kettőskötést, ha az A gyűrűben az 5-10 helyek között kettőskötés van;
    - X jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    - Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy -CF3, azzal a megkötéssel, hogy Y jelentése hidrogénatom, ha az 5-6 helyzetben nincs kettőskötés;
    - R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    - Rí helyettesítő nincs jelen, ha az a szénatom, amelyhez kötődik kettőskötéssel bír, vagy ha jelen van, jelentése hidrogénatom vagy -CH3;
    - R2 jelentése (a) β-alk-OH, ahol alk jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy (b) β-2-R3, ahol R3 jelentése -NR4R5 és R4 és R5 jelentése hidrogénatom és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet — R1, R , X és Y jelentése a tárgyi körben megadott, Zjelentése halogénatom — szerves bázissal, egy foszfinnal, egy palládium(II)-vegyülettel, 1-6 szénatomos alkil-alkohollal és szén-monoxiddal reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű 3-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületet hidrolizáljuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissíd sóvá alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1988.04.28.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás N-terc-butilandroszt-3,5-dién-^-karboxamid-3-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987.12.01.)
  5. 5. A 1. igénypont szerinti eljárás N,N-diizopropil-androszt-3,5-dién-r^- karboxamid-3-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987.04.29.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 20a-(hidroametil)-5a-pregn-3-én-3-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége. 1987.04.29.)
  7. 7. Az. 1. igénypont szerinti eljárás N,N-diizoproρί1-5α-ηη0Γ0δζΙ-3-έπ-17β- karboxamid-3-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987.04.29.)
  8. 8. Az. 1. igénypont szerinti eljárás 17β-(Ν,Ν-όϋzopropil-karboxamid)-4-fluor-5a- androszt-3-én3-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987.04.29.)
  9. 9. Az. 1. igénypont szerinti eljárás 17β-(Ν,Ν-άΐΐzopropil-karboxamid)-6-fluor-androszt-3,5-dién3-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a
    -20HU 201956 Β megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987.04.29.)
  10. 10. Az. 1. igénypont szerinti eljárás 3-metoxikarbonil-20a-(hidroxi-metil)-4-fluor-5a- pregn-3én előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987.04.29.)
  11. 11. Az. 1. igénypont szerinti eljárás 3-metoxikarbonil-N,N-diizopropil-androszt-3,5-dién-17bkarboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987.04.29.)
  12. 12. Az. 1. igénypont szerinti eljárás 17β-Ν,Ν-άϋzopropil-karboxamid-α- androszt-l,3-dién-3-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987.04.29.)
  13. 13. A 2. igénypont szerinti eljárás N,N-diizopropil-5a-androszt-2-én-17fi- karboxamid-3-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987.12.01.)
  14. 14. A 2. igénypont szerinti eljárás N,N-diizopropiI-androszt-2,4-dién- 17β- karboxamid-3-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987.12.01.)
  15. 15. A 2. igénypont szerinti eljárás N,N-diizopropil-a-androsztán-17p-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987.12.01.)
  16. 16. A 2. igénypont szerinti eljárás N,N-diizopropil-ösztra-3,5(10)-dién-^- karboxamid-3-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987.12.01.)
  17. 17. A 2. igénypont szerinti eljárás N,N-diizopropil-ösztra-3,5-dién-17p-karboxamid-3-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987.12.01.)
  18. 18. A 3. igénypont szerinti eljárás N-terc-butil5a-androszt-3-én-^-karboxamid-3-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1988.04.28.)
  19. 19. A 3. igénypont szerinti eljárás 3-metoxi-karbonil-N-terc-butíl-androszt-3,5-dién-17β- k arb oxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1988.04.28.)
  20. 20. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot — a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott—gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve készítménnyé alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1987.04.29.)
  21. 21. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot — a képletben a helyettesítők jelentése az 2. igénypontban megadott—gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve készítménnyé alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1987.12.01.)
  22. 22. Eljárás gyógyászati készítmények előálUtásáιά, azzaljellemezve, hogy egy, az3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot — a képletben a helyettesítők jelentése az 3. igénypontban megadott—gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve készítménnyé alakítunk.
HU882141A 1987-04-29 1988-04-28 Process for producing steroid-5alpha-reductase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HU201956B (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU906229A HU206728B (en) 1987-04-29 1988-04-28 Process for producing androsta-3,5-diene derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4377387A 1987-04-29 1987-04-29
US07/127,147 US4910226A (en) 1987-04-29 1987-12-01 Steroid 5-alpha-reductase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47131A HUT47131A (en) 1989-01-30
HU201956B true HU201956B (en) 1991-01-28

Family

ID=26720806

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU882141A HU201956B (en) 1987-04-29 1988-04-28 Process for producing steroid-5alpha-reductase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU906229A HU906229D0 (en) 1987-04-29 1989-06-12 Medical preparations

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU906229A HU906229D0 (en) 1987-04-29 1989-06-12 Medical preparations

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4910226A (hu)
EP (1) EP0289327B1 (hu)
JP (1) JPH0745511B2 (hu)
KR (1) KR0131207B1 (hu)
CN (2) CN1026236C (hu)
AU (1) AU615439B2 (hu)
CA (1) CA1327352C (hu)
CY (1) CY1822A (hu)
DE (1) DE3866938D1 (hu)
DK (1) DK175522B1 (hu)
ES (1) ES2039278T3 (hu)
FI (1) FI95712C (hu)
GR (1) GR3003768T3 (hu)
HK (1) HK22695A (hu)
HU (2) HU201956B (hu)
IE (1) IE60545B1 (hu)
IL (1) IL86185A (hu)
MY (1) MY103518A (hu)
NO (1) NO172586C (hu)
NZ (1) NZ224377A (hu)
PH (1) PH25963A (hu)
PT (1) PT87380B (hu)
ZW (1) ZW4488A1 (hu)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5138063A (en) * 1984-02-27 1992-08-11 Merck & Co., Inc. 17β-methoxycarbonyl-4-aza-androsten-1-en-3-ones
US5571817A (en) * 1984-02-27 1996-11-05 Merck & Co., Inc. Methods of treating androgenic alopecia with finasteride [17β-N-mono-substituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androst-1-en-ones]
US5041433A (en) * 1987-04-29 1991-08-20 Smithkline Beecham Corporation 11-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steriod 5-α-reductase
WO1989011282A1 (en) * 1988-05-25 1989-11-30 Smithkline Beckman Corporation AROMATIC STEROID 5-alpha-REDUCTASE INHIBITORS
US4946834A (en) * 1988-12-23 1990-08-07 Smithkline Beecham Corporation Phosphonic acid substituted steroids as steroid 5α-reductase inhibitors
US4937237A (en) * 1988-12-23 1990-06-26 Smithkline Beckman Corporation Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase
US4882319A (en) * 1988-12-23 1989-11-21 Smithkline Beckman Corporation Phosphonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
US4970205A (en) * 1988-12-23 1990-11-13 Smithkline Beecham Corporation Sulfonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
US5026882A (en) * 1988-12-23 1991-06-25 Smithkline Beecham Corporation Phosphinic acid substituted steroids as inhibitors of steroid 5α-reductase
US4970204A (en) * 1989-08-23 1990-11-13 Smithkline Beecham Corporation 3-substituted nitro-steroid derivatives as 5-α-reductase inhibitors
US5032586A (en) * 1989-08-24 1991-07-16 Smithkline Beecham Corporation 7-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steroid 5-alpha reductase
US5100917A (en) * 1989-12-29 1992-03-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel a-nor-steroid-3-carboxylic acid derivatives
US5137882A (en) * 1990-06-11 1992-08-11 Holt Dennis A Steroidal 3-acetic acid derivatives as 5-alpha-reductase inhibitors
US5098908A (en) * 1990-06-20 1992-03-24 Merck & Co., Inc. 17β-hydroxybenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as testosterone reductase inhibitors
US5061802A (en) * 1990-06-20 1991-10-29 Merck & Co. Inc. 17β-aminobenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as benign prostatic hypertrophy agents
US5162332A (en) * 1990-06-20 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Selected 17 β-polyaroyl-4-aza-5 α-androst-1-en-3-ones as steroidal reductase inhibitors
US5151430A (en) * 1990-06-20 1992-09-29 Merck & Co., Inc. Specific 17β-thiobenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as antiandrogen agents
US5300294A (en) * 1990-06-27 1994-04-05 Smithkline Beecham Corporation Method of treating prostatic adenocarcinoma
US5091380A (en) * 1990-06-28 1992-02-25 Merck & Co., Inc. N-monosubstituted adamantyl/norbornanyl 17β-carbamides of 3-carboxy-androst-3,5-dienes as testosterone 5α-reductase inhibitors
US5075450A (en) * 1990-06-28 1991-12-24 Merck & Co., Inc. Intermediates in the synthesis of 17β-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes
EP0465123A3 (en) * 1990-06-28 1992-05-06 Merck & Co. Inc. New intermediates in the synthesis of 17beta-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes
CA2045866A1 (en) * 1990-06-28 1991-12-29 Gary H. Rasmusson 17-beta-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes as testosterone 5 alpha-reductase inhibitors
NZ241979A (en) * 1991-03-20 1996-01-26 Merck & Co Inc Treatment of benign prostatic hyperplasia using 5alpha-reductase inhibitor and an alpha1-adrenergic recepter blocker
IT1259419B (it) * 1991-05-24 1996-03-18 Erba Carlo Spa Steroidi 3-carbossi 17b - sostituiti insaturi utili come inibitori della testosterone 5 a reduttasi
US5196411A (en) * 1991-08-16 1993-03-23 Merck & Co., Inc. 17β-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes as testosterone 5α-reductase inhibitors
AU664059B2 (en) * 1991-12-20 1995-11-02 Hoechst Aktiengesellschaft Ethylenically unsaturated bile acid derivatives, processes for their preparation and precursors
GB9206413D0 (en) * 1992-03-24 1992-05-06 Smithkline Beecham Corp N-t-butyl-androst-3,5-diene-17b-carboxamide-3-carboxylic acid polymorph a
GB9206414D0 (en) * 1992-03-24 1992-05-06 Smithkline Beecham Corp N-t-butyl-androst-3,5-diene-17b-carboxamide-3-carboxylic acid polymorph b
ATE154937T1 (de) * 1992-04-20 1997-07-15 Sankyo Co Steroide zur behandlung von prostatisch- hypertrophe, ihre herstellung und verwendung
US5698720A (en) * 1992-04-20 1997-12-16 Sankyo Company, Limited Steroid derivatives
AU668180B2 (en) * 1992-05-20 1996-04-26 Merck & Co., Inc. 17-ethers and thioethers of 4-aza-steroids
CA2135056A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Donald W. Graham New delta-17 and delta-20 olefinic and saturated 17b-substituted-4-aza-5a-andros-tan-3-ones as 5a-reductase inhibitors
US5237064A (en) * 1992-05-20 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Process for producing 7β-substituted-aza-5αandrostan-3-ones
EP0649431B1 (en) * 1992-05-20 1999-08-11 Merck & Co. Inc. 17-amino substituted 4-azasteroid 5-alpha-reductase inhibitors
SK137994A3 (en) * 1992-05-20 1995-04-12 Merck & Co Inc 7-beta-substituted-4-aza-5-alpha-cholestan-ons their using for production of pharmaceutical agent and pharmaceutical agent containing them
JPH07508039A (ja) * 1992-05-20 1995-09-07 メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド ４−アザステロイドのエステル誘導体
WO1993023048A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. 4-azasteroid 5-alpha-reductase inhibitors
GB9210880D0 (en) * 1992-05-21 1992-07-08 Smithkline Beecham Corp Compounds
GB9213901D0 (en) * 1992-06-30 1992-08-12 Smithkline Beecham Corp Compounds
US5324734A (en) * 1992-09-15 1994-06-28 Merck & Co., Inc. Oxidization metabolites of 5-α-23-methyl-4-aza-21-nor-chol-1-ene-3, 20-dione
US5278159A (en) * 1992-10-06 1994-01-11 Merck & Co., Inc. Aryl ester derivatives of 3-oxo-4-aza-androstane 17-β-carboxylates as 5-α-reductase inhibitors
IL107611A0 (en) * 1992-11-18 1994-02-27 Smithkline Beecham Corp Steroid compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5359071A (en) * 1993-03-12 1994-10-25 Merck & Co., Inc. 15-substituted 4-azasteroids
WO1994021614A1 (en) * 1993-03-24 1994-09-29 Merck & Co., Inc. SUBSTITUTED 3-PHENANTHRIDINONE DERIVATIVES AS 5α-REDUCTASE INHIBITORS
AU6427094A (en) * 1993-04-02 1994-10-24 Ciba-Geigy Ag 17beta -substituted androsta-3,5-diene derivatives
JP3325026B2 (ja) * 1993-06-28 2002-09-17 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ４−アザ−プレグナン５α−レダクターゼアイソザイム１阻害剤
TW369521B (en) * 1993-09-17 1999-09-11 Smithkline Beecham Corp Androstenone derivative
GB2282324A (en) * 1993-10-01 1995-04-05 Merck & Co Inc 17ß-Acyl-3-Carboxy-Androsta-3,5-dienes as anti-androgenic alopecia agents
US5637310A (en) * 1993-12-20 1997-06-10 Smithkline Beecham Corporation Method of treating prostatic adenocarcinoma
FR2724174B1 (fr) * 1994-09-06 1997-01-17 Roussel Uclaf Procede de preparation d'un derive steroide 17beta-carboxy et nouveaux intermediaires
JPH10507176A (ja) * 1994-10-05 1998-07-14 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション １７−ベータ−置換アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸の製法
US5541322A (en) * 1994-10-14 1996-07-30 Glaxo Wellcome Inc. Synthesis of 6-azaandrostenones
US5595996A (en) * 1994-10-25 1997-01-21 Merck & Co., Inc. 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use
WO1999061055A1 (en) 1998-05-22 1999-12-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bifunctional molecules and therapies based thereon
US6667299B1 (en) 2000-03-16 2003-12-23 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and treatment methods
JP2002540119A (ja) * 1999-03-23 2002-11-26 ホリス − イーデン ファーマスーティカルズ、 インコーポレイテッド 免疫修飾ステロイドとくに１６α−ブロモエピアンドロステロンのヘミハイドレート
EP1422234A3 (en) * 1999-03-23 2010-12-08 Harbor BioSciences, Inc. Immunomodulatory steroids, in particular the hemihydrate of 16.alpha.-bromoepiandrosterone
JP2000309599A (ja) 1999-04-13 2000-11-07 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン誘導体
CA2522784C (en) * 2003-04-01 2012-06-19 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Antiandrogens with marginal agonist activity and methods of use
US7326717B2 (en) * 2003-05-06 2008-02-05 L'oreal Pyrimidine n-oxide compounds for stimulating the growth of keratin fibers and/or reducing loss thereof
US20060193804A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 L'oreal Haircare use of cyclic amine derivatives
WO2006116718A2 (en) 2005-04-28 2006-11-02 Proteus Biomedical, Inc. Pharma-informatics system
WO2007035716A2 (en) 2005-09-16 2007-03-29 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions comprising receptor-associated protein (rap) variants specific for cr-containing proteins and uses thereof
CN100355772C (zh) * 2005-12-28 2007-12-19 天津大学 具有5α－还原酶抑制活性的甾体化合物及其制备方法
EP1897533A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-12 Revotar Biopharmaceuticals AG Use of 1,6-Bis [3-(3-carboxymethylphenyl)-4-(2-alpha -D-mannopyranosyl-oxy)-phenyl] hexane for the preparation of cosmetic compositions
EP1946756A1 (en) * 2007-01-17 2008-07-23 Revotar Biopharmaceuticals AG Use of entacapone in cosmetic, dermatological and pharmaceutical compositions
FR2920309B1 (fr) 2007-08-28 2010-05-28 Galderma Res & Dev Utilisation de travoprost pour traiter la chute des cheveux
FR2929117B1 (fr) 2008-03-28 2010-05-07 Oreal Utilisation de l'association du 2,4-diaminopyrimidine 3-n-oxyde et du madecassosside et/ou du terminoloside pour induire et/ou stimuler la croissance de ces fibres keratiniques humaines et/ou freiner leur chute
FR2929118B1 (fr) 2008-03-28 2010-05-07 Oreal Utilisation de l'association de madecassoside et/ou de terminoloside et d'une arginine pour induire et/ou stimuler la croissance de ces fibres keratiniques humaines et/ou freiner leur chute
ES2919563T3 (es) 2009-02-20 2022-07-27 Enhanx Biopharm Inc Sistema de administración de medicamentos a base de glutatión
EA024559B1 (ru) 2009-05-06 2016-09-30 Лаборэтори Скин Кэа, Инк. Композиции для нанесения на кератинизированную поверхность кожи млекопитающего и способ доставки
FR2949052B1 (fr) 2009-08-13 2015-03-27 Oreal Procede de traitement cosmetique du cuir chevelu.
DK2838533T3 (da) 2012-04-16 2017-11-27 Univ Case Western Reserve Sammensætninger og fremgangsmåder til at modulere 15-pgdh-aktivitet
EP3057973B1 (en) 2013-10-15 2019-09-04 Case Western Reserve University Compositions comprising a 15-pgdh inhibitor for the healing of wounds
WO2016090373A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating s-nitrosylation
WO2018102552A1 (en) 2016-11-30 2018-06-07 Case Western Reserve University Combinations of 15-pgdh inhibitors with corcosteroids and/or tnf inhibitors and uses thereof
CN110573154A (zh) 2017-02-06 2019-12-13 卡斯西部储备大学 调节短链脱氢酶活性的组合物和方法
KR20210119954A (ko) 2018-11-21 2021-10-06 케이스 웨스턴 리저브 유니버시티 단쇄 데히드로게나아제 활성을 조절하는 조성물 및 방법
CN111362999B (zh) * 2020-03-16 2022-03-29 江苏联环药业股份有限公司 一种爱普列特杂质及其制备方法和应用
KR20230053551A (ko) 2020-05-20 2023-04-21 로데오 테라퓨틱스 코포레이션 단쇄 데히드로게나아제 활성을 조절하는 조성물 및 방법

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3129233A (en) * 1961-08-28 1964-04-14 American Home Prod 17beta-acetoxy-3-chloro-3, 5-androstadiene
US3530170A (en) * 1968-09-04 1970-09-22 Du Pont Selected 2-acyl-a-nor-5alpha-androstane derivatives
JPS539216B2 (hu) * 1973-11-28 1978-04-04
US4088760A (en) * 1976-06-23 1978-05-09 Richardson-Merrell Inc. Testosterone 5α-reductase inhibitors
US4191759A (en) * 1978-04-13 1980-03-04 Merck & Co., Inc. N-substituted-17β-carbamoylandrost-4-en-3-one 5α reductase inhibitors
US4317817A (en) * 1979-08-27 1982-03-02 Richardson-Merrell Inc. Novel steroid 5α-reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DK226888D0 (da) 1988-04-26
IL86185A (en) 1996-06-18
KR0131207B1 (ko) 1998-04-11
DK175522B1 (da) 2004-11-22
CN1030765A (zh) 1989-02-01
DK226888A (da) 1988-10-30
IL86185A0 (en) 1988-11-15
EP0289327B1 (en) 1991-12-18
IE60545B1 (en) 1994-07-27
PT87380B (pt) 1992-08-31
FI882007A0 (fi) 1988-04-28
PH25963A (en) 1992-01-13
HK22695A (en) 1995-02-24
NZ224377A (en) 1992-06-25
FI95712C (fi) 1996-03-11
HUT47131A (en) 1989-01-30
CY1822A (en) 1995-10-20
DE3866938D1 (de) 1992-01-30
ZW4488A1 (en) 1988-09-21
NO172586C (no) 1993-08-11
KR880012636A (ko) 1988-11-28
FI882007A (fi) 1988-10-30
MY103518A (en) 1993-07-31
EP0289327A2 (en) 1988-11-02
CN1079747A (zh) 1993-12-22
CN1026236C (zh) 1994-10-19
NO881857D0 (no) 1988-04-28
IE881269L (en) 1988-10-29
JPH0745511B2 (ja) 1995-05-17
NO881857L (no) 1988-10-31
CN1041054C (zh) 1998-12-09
FI95712B (fi) 1995-11-30
JPS6456694A (en) 1989-03-03
AU1516588A (en) 1988-11-03
AU615439B2 (en) 1991-10-03
HU906229D0 (en) 1991-03-28
EP0289327A3 (en) 1989-01-11
CA1327352C (en) 1994-03-01
US4910226A (en) 1990-03-20
GR3003768T3 (hu) 1993-03-16
ES2039278T3 (es) 1993-09-16
PT87380A (pt) 1988-05-01
NO172586B (no) 1993-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU201956B (en) Process for producing steroid-5alpha-reductase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
EP0375349B1 (en) Phosphinic acid substituted steroids as inhibitors of steroid 5alpha-reductase
US5017568A (en) Steriod 5-alpha-reductase inhibitors
EP0277002B1 (en) Steroid-5-alpha-reductase inhibitors
EP0343954B1 (en) Aromatic steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US5032586A (en) 7-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steroid 5-alpha reductase
EP0375351B1 (en) Phosphonic acid substituted steroids as steroid 5alpha-reductase inhibitors
US5137882A (en) Steroidal 3-acetic acid derivatives as 5-alpha-reductase inhibitors
EP0414530B1 (en) 3-Nitro-substituted steroid derivatives
HUT69409A (en) 17-alkylketone-steroids useful as 5-alpha-reductase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same and process for their production and intermediates
FI109028B (fi) Välituotteet käytettäväksi steroidi-5-alfa-reduktaasin inhibiittoreiden valmistamiseksi
NZ235818A (en) 3-halogenated steroid 3,5-dienes
CZ397291A3 (cs) Synthetické steroidní deriváty a farmaceutické prostředky sjejich obsahem
NO172052B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av steroide 5-alfa-reduktase inhibitorer