NO172586B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive steroide 5-alfa-reduktase-inhibitorer - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive steroide 5-alfa-reduktase-inhibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO172586B
NO172586B NO881857A NO881857A NO172586B NO 172586 B NO172586 B NO 172586B NO 881857 A NO881857 A NO 881857A NO 881857 A NO881857 A NO 881857A NO 172586 B NO172586 B NO 172586B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
androst
compound
carboxylic acid
diisopropylcarboxamide
diene
Prior art date
Application number
NO881857A
Other languages
English (en)
Other versions
NO881857L (no
NO881857D0 (no
NO172586C (no
Inventor
Dennis Alan Holt
Conrad John Kowalski
Mark Alan Levy
Brian Walter Metcalf
Ann Marie Tickner
Original Assignee
Smithkline Beckman Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26720806&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO172586(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Smithkline Beckman Corp filed Critical Smithkline Beckman Corp
Publication of NO881857D0 publication Critical patent/NO881857D0/no
Publication of NO881857L publication Critical patent/NO881857L/no
Priority to NO891776A priority Critical patent/NO172052C/no
Priority to NO891775A priority patent/NO173240C/no
Publication of NO172586B publication Critical patent/NO172586B/no
Publication of NO172586C publication Critical patent/NO172586C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J61/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by contraction of only one ring by one or two atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/002—Expansion of ring A by one atom, e.g. A homo steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0095—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 carbon in position 21 is part of carboxylic group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen:
hvor:
A-ringen har opptil 2 dobbeltbindinger;
B-, C- og D-ringene har alternerende dobbeltbindinger, som angitt ved de stiplede linjene, forutsatt at C-ringen ikke har en C8-C1A dobbeltbinding når B-ringen har en C7-C8 dobbeltbinding;
Z er (CH2)n og n er 0-2;
X er H, Cl, F, Br, I, CF3, eller C^ alkyl;
Y er H, CF3, F eller Cl, CH3, forutsatt at Y er H når det ikke er noen C5-C6 dobbeltbinding;
R<1> er H eller C^g alkyl;
R<2> mangler eller foreligger som H eller CH3, idet R2 mangler når karbonet som det er bundet til inngår i en dobbeltbinding;
R<10> mangler når det er en C4-C5,
C5-C6 eller C5-C10 dobbeltbinding;
eller foreligger som alfahydrogen, og
R<3> er
(1) a-hydrogen, a-hydroksyl eller a-acetoksy og (a)
hvor W er en binding eller C1.12 alkyl
og R4 er
(i) hydrogen,
(ii) hydroksyl,
(iii) C^g alkyl,
(iv) hydroksy Cx-g alkyl,
(v) Ci-s alkoksy,
(vi) NR5R<6>, hvor R<5> og R<6> begge er uavhen-gig valgt fra hydrogen, Cj-g-alkyl, C3_ 6 cykloalkyl, fenyl; eller (vii) OR<7>, hvor R<7> er hydrogen, alkalimetall, Ci-is alkyl, benzyl eller
(b) y3-Alk-OR<8>, hvor Alk er alkyl, og R<8> er
(i) fenyl C1.6-alkylkarbonyl,
(ii) C5.10-cykloalkylkarbonyl,
(iii) benzoyl,
(iv) Ci-g-alkoksykarbonyl
(v) amino, eller C-^g-alkyl-substituert amino, karbonyl,
(vi) hydrogen eller
(vii) Cn-B-alkyl,
(2) =CH-W-CO-R<*> eller =CH-W-OR<8>, hvor W er en binding eller Ci-^-alkyl, og RA og R<8> har samme betydning som ovenfor og R<8> også er hydrogen eller CVzo-alkylkarbo-nyl ; (3) a-hydrogen og /3-NHCOR<9> hvor R<9> er C1.12-alkyl eller p-NR5R<6> hvor R<5> og R6 har samme betydning som ovenfor, ;(4) a-hydrogen og /3-cyano, ;eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne; unntatt forbindelser hvor: B-r ingen har C3-CA og C5-C6 dobbeltbindinger, R<1> er CH3 og R<3> er keto; ;B-r ingen har C3-C4, C5-C6, og ;C16-C17 dobbeltbindinger, R<1> er CH3, og R<3> er COOCH3; og B-ringen har en C5-C6 dobbeltbinding, R<1> er ;CH3, og R<3> er COCH3. ;Disse forbindelsene kan anvendes til å inhibere steroid 5-a-reduktase i pattedyr. ;Klassen av steroide hormoner som er kjent som androgener er ansvarlig for de fysiske kjennetegnene som skiller mellom hann-kjønn og hunnkjønn. Av de mange organene som produserer androgener, er det testiklene som produserer disse hormonene i størst mengder. Senteret i hjernen utøver primærkontroll over nivået av androgenproduksjonen. Flere fysiske manifestasjoner og sykdomstilstander blir resultatet når dårlig produksjonskontroll resul-terer i et overskudd av produksjonen av androgenhormon. F.eks. acne vulgaris, seborrhea, kvinnelig hirsutisme og godartet hypertrofi av prostata henger sammen med et forhøyet androgennivå. Dessuten har man satt mannlig skallethet i sammenheng med høyt androgennivå. ;Testosteron er det viktigste androgenet som utskilles i testiklene og er det primære androgene steroidet i plasma hos menn. Det er nå kjent at 5-a-reduserte androgener er de aktive hormoner i forskjellig vev som prostata og fettkjertler. Sir-kulerende testosteron tjener således som prohormon for dihydrotestosteron (DHT;, dets 5-a-reduserte analog i disse vevene, men ikke i andre som f.eks. muskel og testis. Steroid 5-a-reduktase er et NADPH-avhengig enzym som omdanner testosteron til DHT. Viktigheten av dette enzymet i mannens utvikling ble dramatisk understreket ved oppdagelsen av en genetisk mangel på steroid 5-a-reduktase hos mannlige pseudohermafroditter. Imperato-MgGinley, J. et al., (1979), J. Steroid Biochem. ll;637-648. ;Anerkjennelsen av viktigheten av forhøyet DHT-nivå ved mange sykdomstilstander har stimulert betydelige anstrengelser for å syntetisere inhibitorer for dette enzymet. Strukturene til flere kjente steroide 5-a-reduktase-inhibitorer er vist i tabell 1. ;Den første inhibitorer som er beskrevet, var l7-/3-karboksylsyre (1) av Hsia og Voight i 1973. J. Invest. Dermat. 62:224-227. Secosteroidet (2) var den neste inhibitorer som ble beskrevet, og det har også vist seg å være nyttig som affinitetsmerke for 5-a-reduktase. Robaire, B. et al., (1977), J. Steroid Biochem. 8:307-310. Diazoketonet (3) er rapportert som en po-tent, tidsavhengig inhibitor for steroid 5-a-reduktase. Blohm, T.R., et al. (1980) Biochem. Biophvs. Res. Comm. 95:273-280; US-patent 4.317.817, 2. mars 1982. Forbindelse (4) er et eksempel på en gruppe av 4-aza steroide inhibitorer av steroid 5-a-reduktase beskrevet i US-patent 4.377.584 utgitt 22. mars 1983, og i Liang, T. et al. (1983), J. Steroid Biochem. 19, .385-390. 6-metylensteroidet (5) har også vist seg å være en tidsavhengig inaktivator for steroid 5-a-reduktase. Petrow, V., et al. ;(1981), Steroids 38:121-140. ;Andre steroide 5-a-reduktase-inhibitorer er også beskrevet. ;US-patent 4.361.578 utgitt 2. juni 1986 beskriver en klasse inhibitorer for homosteroide enzymer. US-patent 4.191.759 beskriver amider av l7/3-karboksy-4-androsten-3-en som er aktive som steroide 5-a-reduktase-inhibitorer. Japanske patenter J60146855-A og J60116657-A beskriver forskjellige anilinderivater med tallrike aktiviteter, omfattende inhibiterende aktivitet for 5-a-reduktase. Japansk patent J60142941-A beskriver fenylsubstituerte ketoner med inhibiterende- aktivitet for 5-a-reduktase og europeisk patent EP173516-A beskriver forskjellige fenylsubstituerte amider med lignende aktivitet. Shiseido refererte til terpenderivater som er aktive inhibitorer for steroid 5-a-reduktase. Japansk patent nr. J59053417-A. ;Palladiumkatalysert karbonylering av substituerte andro-stenderivater er beskrevet. Cacchi, S. et al., (1985), Tet. Letters 26:1109-1112. Ingen biologisk aktivitet for de synteti-serte forbindelsene er dog beskrevet. ;Fremstilling av steroide 3-klor-3,5-diener er beskrevet av ;Deghenghi, R. og R. Gaudry, Canadian J. Chem. (1962) 40:818-820. ;Anvendelse av fosfortrihalogener for å omdanne steroide <4->3-ketoner til korresponderende 3-halo-3,5-diener er beskrevet. Ross, J.A. og M.D. Martz, J. Org. Chem. (1964) 29:2784-2785. ;Foreliggende oppfinnelse har sin grunn i den oppdagelsen at steroid 5-a-reduktase blir inhibitert av bestemte substituerte akrylatanaloger av syntetiske steroidforbindelser. Forbindelsene er krafige enzyminhibitorer. ;Foretrukne forbindelser i oppfinnelsen og forbindelser som anvendes i de oppfundne farmasøytiske preparatene og de oppfundne fremgangsmåtene omfatter for tiden: 20- a-(hydroksymetyl)-5-a-pregn-3-en-3-karboksylsyre, N,N-diisopropyl-5-a-androst-3-en-17/3-karboksamid-3-karboksylsyre, N,N-diisopropyl-androst-3,5-dien-17/3-karboksamid-3-karboksylsyre, 17/ 3- (N,N-diisopropylkarboksamid) -4-fluor-5-a-androst-3-en-3-karboksylsyre, 20-a-(hydroksymetyl)-4-fluor-5-a-pregn-3-en-3-karboksylsyre, 20-a-(hydroksymetyl)-A-nor-5-a-pregn-l-en-2-karboksylsyre, 17/3-N,N-diisopropylkarboksamid-5-a-androst-l, 3-dien-3-karboksyl syre, N-t-Butyl Androst-3,5-dien-17/?-karboksamid-3-karboksylsyre, N,N-diisopropyl 5-a-androst-2-en-17/3-karboksamid-3-karboksylsyre, N,N-diisopropyl Androst-2, 4 , -diene-17)0-karboksamid-3-karboksylsyre, N,N-diisopropyl 5-a-androstan-17£-karboksamid-3/3-karboksylsyre, N,N-diisopropyl Estr-3 , 5 (10) -dien-17/3-karboksamid-3-karboksylsyre, N,N-diisopropyl estr-3,5-dien-17/3-karboksamid-3-karboksylsyre, 17)0- (N,N-diisopropylkarboksamid) -androst-3 , 5-ll-trien-3-karboksylsyre, 17/3- (N, N-diisopropylkarboksamid) -androst-3 , 5-dien-3-thio-karboksylsyre, 17)3- (N, N-butylkarboksamid) -androst-3 , 5-ll-trien-3-karboksylsyre, og 17)9- (N-t-butylkarboksamid) androst-3 , 5-dien-3-thiokarboksyl-syre. ;Foretrukket blant formel (I)-forbindelser er de hvor Z er ;-CH2-. ;■ # *— Som anvendt ovenfor og gjennom hele resten av beskrivelsen og kravene er karbonatomene i steroidkjernen nummerert og ringene benevnt som følger:
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel (I) ved at "krav l's karakteriserende del".
Syntesen belyses i de følgende skjemaer.
Skjema I beskriver dannelsen av formel (I)-forbindelser med en dobbeltbinding vedC3^Cw X er H, og n er 1. De opprinnelige 4-en-3-on-forbindelsene er kjente og lett tilgjengelige og blir syntetisert fra tilgjengelige forløpere med kjente prosedyrer. Ifølge skjema I tilsettes en løsning av en 4-en-3-on-forbindelse (a) og en egnet organisk protondonor som t-butanol, eller fortrinnsvis anilin i et egnet organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran (THF), til et reduserende metallamin, fortrinnsvis en litium/ammoniakk (Li/NH3)-løsning, for å utgjøre en reaksjonsblanding. Denne reaksjonsblandingen omrører ved -100°C til -30°C, fortrinnsvis -78°C, undertrykkes med en litiumfjerner som f.eks. dibrometan, brombenzen, eller fortrinnsvis isopren, og fordampes slik at det dannes et residue. Formel (b)-forbindelser fremstilles deretter ved å reager0 residuet løst i et egnet organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis THF, med en N-aryl-trihalogenalkylsulfonimid, fortrinnsvis N-fenyltrifluormetylsulfonimid ved en temperatur på -20°C til 20°C.
Formel (c)-lo^i^ndelser fremstilles ved k tilsette til en formel (b)-forbindelse løst i et egnet organisk løsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid (DMF) en organisk base som trimetylamin eller fortrinnsvis trietylamin, et fosfin som bis(difenyl-fosfino)propan, eller fortrinnsvis trifenylfosfin, en palladium-(II)-forbindelse som palladium(II)klorid, eller fortrinnsvis palladium(II) acetat, og en C^g-alkylalkohol (Ci-galkOH) , etterfulgt av tilsetning av karbonmonoksyd (CO). Tilsetning av en sterk base som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, eller fortrinnsvis litiumhydroksyd til en formel (c)-forbindelse løst i et egnet organisk løsningsmiddel som THF og metanol, etterfulgt av tilsetning av sterk syre, fortrinnsvis saltsyre, gir formel (d)-forbindelser.
Skjema II viser syntese av forbindelser ifølge formel (I), hvor det er en C5-C6 dobbeltbinding og n er 1. Utgangsmaterialene er f-en-e-on-forbindelsene i formel (a) fra skjema I. Ifølge skjema II tilsettes 2,6-di-t-butyl-4-metylpyridin til en formel (a)-forbindelse løst i et passende organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis metylenklorid. Et trihalogenalkylsulfonsyrean-hydrid, fortrinnsvis trifluormetansulfonsyreanhydrid tilsettes deretter for å gi formel (f)-forbindelser. Til formel (f)-forbindelser løst i et egnet organisk løsningsmiddel som DMF, tilsettes en organisk base som trietylamin, eller fortrinnsvis trietylamin, en palladium(II)-forbindelse som bis(difenylfos-fin)propan, palladium(II)-acetat eller fortrinnsvis bis(trifenylfosf in) palladium (II) acetat og en Ci-galkOH, etterfulgt av tilsetning av CO for å gi formel (g)-forbindelser. Salter av formel (h)-forbindelser blir deretter fremstilt ved å hydro-lysere formel (g) esterforbindelsene med en sterk base som natriumhydroksyd, litiumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller fortrinnsvis kaliumkarbonat. Frie syrer etter formel (h) fremstilles ved å behandle saltene med en sterk syre som saltsyre, svovelsyre eller hydrogenbromid.
Skjema III illustrerer syntese av formel (I)-forbindelser, hvor X er fluor. Utgangsforbindelsene er 4-en-3-on-forbindelsene (a) som ble brukt i skjema I og skjema II. Ifølge skjema III tilsettes formel (a)-forbindelser løst i et egnet organisk løsningsmiddel som THF og t-butylalkohol til en metallaminløs-ning, fortrinnsvis en Li/NH3-løsning, for å danne en reaksjonsblanding som nedkjøles til -100°C til -30°C, fortrinnsvis -78"C, og undertrykkes med et middel til å fjerne litium som dibrometan, brombenzen, eller fortrinnsvis isopren, for å danne et enolat. Dette enolatet behandles deretter med et salt av en sterk syre og base, fortrinnsvis ammoniumklorid (NH4C1) , for å gi en forbindelse av formelen (j). Tilsetning av fenylselenylklorid til en forbindelse av formelen (j) løst i et egnet organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis etylacetat, etterfulgt av tilsetning av et oksydasjonsmiddel, fortrinnsvis hydrogenperoksyd (H202) , gir en forbindelse av formelen (k). Epoksydforbindelsene . v formel (1) fremstilles deretter ved tilsetning av et oksydasjonsmiddel, fortrinnsvis H202 til en forbindelse av formel (k) løst i et egnet organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis metanol, nedkjølt til 5°C til 25°C, fortrinnsvis 15°C, etterfulgt av tilsetning av en sterk base som NaOH.
Forbindelser av formel (1) blir deretter løst i et egnet organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis THF, og nedkjølt til -20°C til 0°C, og et fluoreringsmiddel som hydrogenfluorid, eller fortrinnsvis pyridinpoly(hydrogenfluorid) tilsettes for å gi forbindelser av formelen (m), hvor X er fluor. Forbindelser av formel (m) løses i et egnet organisk løsningsmiddel som THF, etterfulgt av tilsetning til en løsning av en metallamidbase som litiumdiisopropylamid, eller fortrinnsvis litiumbis(trimetyl-silyl)amid i et egnet organisk løsningsmiddel som THF. Til denne reaksjonsblandingen tilsettes deretter et trifluoreringsmiddel som trifluormetansvovelsulfonanhydrid, eller fortrinnsvis, N-fenyltrifluormetansulfonimid for å gi forbindelser av formel (o) .
Forbindelser av formel (p) syntetiseres deretter ved å tilsette til en forbindelse av formel (o) løst i et egnet organisk løsningsmiddel som DMF, en organisk base som trimetylamin, eller fortrinnsvis trietylamin, et fosfon som bis(difenylfos-fin)propan, eller fortrinnsvis trifenylfosfin, og en palladium (II) -forbindelse som palladium(II)klorid, eller fortrinnsvis palladium(II)acetat, etterfulgt av tilsetning av CO. Hydrogenering av forbindelser av formel (p) løst i et egnet organisk løsningsmiddel som etylacetat og heksan ved anvendelse av et egnet hydrogeneringsmiddel som platinadioksyd, Raney-nikkel, eller fortrinnsvis palladium på karbon (Pd/karbon), gir forbindelser av formel (q). Hydrolyse av esteren med en base som natriumahydroksyd, kaliumhydroksyd, litiumhydroksyd, eller fortrinnsvis kaliumkarbonat løst i vandig Ci-g-alkylalkoholløs-ning, fortrinnsvis metanol, gir et salt av en forbindelse av formel (s). Behandling av saltet med sterk syre gir en forbindelse av formel (s).
Forbindelser av formel (s), hvor X er andre enn hydrogen eller fluor, fremstilles ved å anvende prosesser som vist i eksemplene 23, 24 og 25.
Skjema V viser dannelsen av formel (I)-forbindelser, hvor W er -CH=CH-. Utgangsmaterialene i skjema V er formel (m)-forbindelser fremstilt som beskrevet i skjema III. Ifølge skjema V fremstilles formel (aa)-forbindelser ved å anvende fremgangsmåtene anvendt til å fremstille formel (f)-forbindelser i skjema II. Deretter fremstilles formel (bb)-forbindelser ved reaksjone-ne anvendt til å danne formel (c)-forbindelser i skjema I. Deretter får man formel (cc)-forbindelser ved behandling av formel (bb)-forbindelser som beskrevet ved dannelsen av formel (s)-forbindelser i skjema III.
Skjema VI viser syntese av formel (I)-forbindelser hvor det er en C8-C14 dobbeltbinding. Utgangsmaterialene av formel (dd) er kjent og tilgjengelige og kan syntetiseres fra tilgjengelige materialer ved å anvende kjente metoder. Formel (ee)-forbindelser fremstilles ved først å behandle formel (dd)-forbindelser i et egnet organisk løsningsmiddel som heksan med et brominerings-middel som N-bromravsyreamid, eller fortrinnsvis dibromantin og en svak base, fortrinnsvis natriumbikarbonat, og oppvarming fortrinnsvis med tilbakeløp. Deretter behandles blandingen med litiumbromid (LiBr), nedkjølt til -20°C til 20°C, fortrinnsvis 0°C, og behandles med trietylamin og benzenthiol. Behandling følger med et oksydasjonsmiddel som natriumperjodat, hydrogenperoksyd, eller fortrinnsvis m-klorperbenzosyre, og etterfølges av oppvarming til 40°C til 10C<P>C, fortrinnsvis 70°C, og behandling med en organisk base som trimetylamin, eller fortrinnsvis trietylamin. Behandling med en sterk base som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, litiumhydroksyd, eller fortrinnsvis kaliumkarbonat gir forbindelser av formel (ee).
Formel (ee)-forbindelser løses deretter i et egnet organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis toluen, og behandles med et alkyl-ketonmiddel som cykloheksanon, eller fortrinnsvis butanon, etterfulgt av behandling med aluminiumisopropoksyd og oppvarming, fortrinnsvis med tilbakeløp,- for å-fremstille formel (ff)-forbindelser. Reaksjon av formel (ff)-forbindelser som beskrevet ved dannelse av forbindelser ifølge skjema III, formel (j) gir forbindelser av formel (gg). Hydrogenering av formel (gg)-forbindelser ved å anvende egnede katalysatorer som platinadioksyd, Raney-nikkel, eller fortrinnsvis Pd/karbon, gir formel (gg')~ forbindelser. Formel (hh)-forbindelser fremstilles deretter ved å tilsette fenylselenylklorid til en formel (gg')-forbindelse løst i et egnet organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis etylacetat, etterfulgt av tilsetning av et oksydasjonsmiddel, fortrinnsvis H202. Substituering av formel (m)-forbindelser i skjema III med formel (hh)-forbindelser gir forbindelser av formel (kk) .
Skjema VII viser dannelsen av formel (I)-forbindelser, hvor A5 og A<7> er -CH=CH- fra skjema I, forbindelser av formel.(a). Behandling av formel (a)-forbindelser i et egnet løsningsmiddel som t-butanol med kloranil, med oppvarming, fortrinnsvis med tilbakeløp, gir forbindelser av formel (11) . Deretter får man formel (mm)-forbindelser ved å substituere formel (a)-forbindelser i skjema II-prosessen med formel (11)-forbindelser.
Skjema VIII viser dannelse av forbindelser av formel (I), hvor n er 2 fra forbindelser av formel (a) i skjema I.. Forbindelser av formel (nn) fremstilles ved behandling av forbindelser av formel (a) i et egnet organisk løsningsmiddel som dietyleter og metanol nedkjølt til - 20" C til 20°C, fortrinnsvis 0°C, med en sterk base som natriumhydroksyd, litiumhydroksyd, kaliumkarbonat, eller fortrinnsvis kaliumhydroksyd (KOH), etterfulgt av behandling med en diazometanforløper som N-metyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin, eller fortrinnsvis N-metylnitrosourea. Substituering av formel (a)-forbindelser i prosessen ifølge skjema II med formel (nn)-forbindelser gir forbindelser av formel (oo).
Skjema IX viser dannelse av formel (Ia)-forbindelser, hvor Y er klor. eller fluor (Y<1>) fra skjema I, formel (a)-forbindelser. Formel (pp)-forbindelser fremstilles ved å reagere (a)-forbindelser med et egnet ketogruppebeskyttelsesmiddel som etylenglykol i nærvær av en sur katalysator som p-toluensulfonsyre. Behandling av formel (pp)-forbindelser med et egnet oksydasjonsmiddel, fortrinnsvis m-klorperbenzosyre i et egnet organisk løsningsmiddel som diklormetan gir epoksydforbindelser av formel (qq) •
Formel (rr)-forbindelser fremstilles deretter ved å tilsette gassformig hydrogenfluorid eller hydrogenklorid til en formel (qq)-forbindelse i et egnet organisk løsningsmiddel som kloroform, eller (hvor Y<1> = F) ved å tilsette bortrifluorideterat til en formel (qq)-forbindelse i et egnet organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis benzen:eter, etterfulgt av behandling med sterk syre, fortrinnsvis saltsyre, i iseddiksyre. Deretter tilsettes 2,6-di-t-butyl-4-metylpyridin, etterfulgt av trifluormetansulfonsyreanhydrid til en formel (rr)-forbindelse for å gi en formel (ss)-forbindelse. Reaksjon av en formel (ss)-forbindelse i et egnet organisk løsningsmiddel, fortrinnvis dimetylformamid, med trietylamin, en Ci-galKOH, bis (trifenylfosf in) palladium(II)-acetat og karbonmonoksyd gir formel (tt)-forbindelser. De frie syrene i formel (tt) fremstilles alternativt ved fremgangsmåter som vises i de foregående skjemaer. Forbindelser av formel (I), hvor Y er metyltrifluorid fremstilles ved fremgangsmåter som vist i eksempel 26.
Forbindelser som har en dobbeltbinding ved Cn fremstilles ved modifikasjoner av skjema I til IX ved fremgangsmåter som vil være åpenbare for fagfolk på området og vises i eksempel 34 nedenfor.
I skjemaene ovenfor velges utgangsmaterialene slik at R<2-> og R-5 -gruppene i forbindelsene med formel (a) er de samme som R<2->og R<3->gruppene i forbindelsene med formel (I) som blir syntetisert. Alternativt velges R<2-> og R<3->gruppene i forbindelsen med formel (a), slik at de kan omdannes ved kjente fremgangsmåter til R<2-> og R<3->gruppene i de tilsiktede forbindelsene med formel (I) ved ytterligere trinn i den syntetiske prosessen. F.eks. omdannes forbindelser med formel (I), hvor R3 er karboksylsyre, til de tilsvarende amider ved reaksjon med aminer eller substituerte aminer via de tilsvarende syrekloridene. Likeledes fremstilles forbindelser med formel (I), hvor R3 er CH3CHCOOH ved oksydasjon av den tilsvarende alkohol.
Farmasøytisk akseptable sure tilsetningssalter av forbindelsene i oppfinnelsen som inneholder en basisk gruppe, lages når det passer med sterke eller forholdsvis sterke organiske eller uorganiske syrer i nærvær av et basisk amin ved kjente metoder. F.eks. reageres basen med en uorganisk eller organisk syre i et løsningsmiddel som er blandbart med vann, som etanol, med isolering av saltet ved å fjerne løsningsmiddelet, eller i et løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, når syren er løselig i dette, som f.eks. etyleter eller kloroform, sl.-<1->, at det ønskete saltet skiller seg ut direkte eller isoleres ved å fjerne løsningsmiddelet. Eksempler på de sure tilsetningssaltene som omfattes av denne oppfinnelsen er maleat, fumarat, lactat, oksalat, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, tartrat, citrat, saltsyre, hydrobromid, sulfat, fosfat og nitratsalter. Farmasøytisk akseptable basetilsetningssalter av forbindelser ifølge oppfinnelsen som inneholder en s,Tregruppe, fremstilles ved kjente metoder fra organiske og uorganiske baser, omfattende ikke-toksiske alkalimetall- og alkaliske jordmetall-baser, f.eks. kalsium, natrium og kaliumhydroksyd; ammoniumhydroksyd, og ikke-toksiske organiske baser som trietylamin, butylamin, piperazin og (trihydroksymetyl)metylamin.
Ved fremstillingen av de nye forbindelsene med formel (I) har man syntetisert nye mellomprodukter med følgende formel (V);
hvor:
Dobbeltbindingene X, Y, Z, R2, R10 og R<3> i A-, B-, C- og D-ringene er som definert i formel (I) .
Ved syntese av de nye forbindelsene med formel (I) ble også fremstilt nye mellomprodukter med formelen (VI) :
hvor:
Dobbeltbindingene X, Y, Z, R<2> og R<3> i A-, B-, C- og D-ringene er som definert i formel (I).
Fordi formel (I)-forbindelsene inhibiterer aktiviteten av steroid 5-a-reduktase, anvendes de terapeutisk til behandling av sykdommer og tilstander hvor en reduksjon av DHT-aktiviteten gir den ønskete terapeutiske virkning. Slike sykdommer og tilstander omfatter acne vulgaris, seborrhea, hirsutisme hos kvinner, prostatasykdommer som godartet hypertrofi av prostata, og skallethet hos menn. Flere forbindelser ifølge oppfinnelsen ble utprøvet på sin evne til å inhibitere human steroid- 5-a-reduktase ved å bruke vev fra hyperplastisk prostata fra mennesker.
For å bestemme evnen til å inhibitere det menneskelige enzymet, ble anvendt følgende fremgangsmåte: Frossen human prostata ble tint opp og kuttet i småbiter (5 mm<3>). Vevet ble homogenisert i 3-5 volumer av 2 0 mM kaliumfosfat, pH 6,5, buffer inneholdende 0,3 3 M sucrose, 1 mM ditiothreitol, og 50 /zM NADPH med en Brinkmann Polytron (Sybron Corporation, Westbury, New York). Løsningen ble underkastet lydbehandling i 3-5 minutter med en Sonifier (Branson Sonic Power Co.), etterfulgt av homogenisering for hånd i en glass-til-glass Dounce homogenisator (Kontes Glass Company, Vineland, New Jersey).
Prostatapartikler ble oppnådd ved differensialsentrifugering ved 600 eller 1000 g i 20 minutter og 140.000 g i 60 minutter ved 4°C. Bunnfallet fra sentrifugeringen ved 140.000 g ble vasket med 5-10 vevsvolumer av bufferen beskrevet ovenfor og sentrifugert om igjen ved 140.000 g. Det resulterende bunnfallet ble suspendert i 20 mM kaliumfosfatbuffer, pH 6,5, inneholdende 20% glycerol, 1 mM ditiothreitol og 50 juM NADPH. Løsningen med de suspenderte partiklene ble lagret ved -80°C.
En konstant mengde av [<U>C]-testosteron (52-55 mCi/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) i etanol og varierende mengder av den potensielle inhibitoren i etanol ble overført til prøverør og konsentrert til tørrhet i en SAVANT Speed Vac. Til hvert prøverør ble tilsatt buffer, 20 /il av 10 mM NADPH og en alikvot av løsningen med prostatapartikler til et endelig volum på 1,0 ml av 50 mM natriumcitrat, pH 5,0. Etter inkubering av løsningen ved 37°C i 20-30 minutter ble reaksjonen undertrykket ved tilsetning av 4 ml etylacetat og 0,25 jimol av hver av testosteron, dihydrotestosteron, androstandiol og androstandion som bærere. Det organiske laget ble overført til et andre prøverør og inndampet til tørrhet i en Speed Vac. Residuet ble løst i 20-30 pl kloroform, dryppet på en individuell stripe på en 20 x 20 cm forkanalisert silikagel TLC-plate (Si 250F-PA, Baker Chemical) og fremkalt to ganger med aceton:kloroform (1:9). Det radiokjem-iske innholdet i båndene med substratet og produktene ble bestemt med en BIOSCAN Imaging Scanner (Bioscan, Inc., Washington, D.C.). Prosentinnholdet av gjenvunnet radiomerket omdannet til produkt ble beregnet, og fra dette ble enzymaktiviteten bestemt. Alle inkuberingene ble utført slik at ikke mer enn 12% av substratet (testosteron) ble anvendt.
De eksperimentelt oppnådde data ble computer-tilpasset til en lineær funksjon ved å plotte den inverse av enzymaktiviteten
(l/hastighet) mot den variable inhibitorkonsentrasjonen (Dixon, M, (1953), Biochem. J. 55, 170). Antar man at steroid inhibi-toren er en konkurrerende inhibitor mot testosteron, kan man beregne en verdi for inhibiteringskonstanten (KJ fra ligning 1:
hvor B er skjæringen på 1/hastighetsaksen, A er helningen av
linjen, S er konsentrasjonen av substrat (testosteron) anvendt i eksperimentet, og K,,, er Michaelis-Menton-konstanten av substratet (testosteron) bestemt i et separat eksperiment til å være 4,5
MM.
Tabell II viser resultatene av testingen ovenfor og viser at de testede forbindelsene ifølge oppfinnelsen er sterke inhibitorer for human steroid 5-a-reduktase.
Noen av de fremstilte forbindelser ble også testet for sin in vivo-evne til å inhibitere steroid 5-a-reduktase-aktivitet. Til hannrotter fra Charles River CD, 48 døgn gamle, og som veide omlag 200 g, ble administrert 10 mg/kg N,N-diisopropyl-androst-3 , 5-dien-17j3-karboksamid-3-karboksylsyre løst i propylenglykol og fortynnet i normal saltløsning. Etter felles administrering ble dyrene slaktet, prostata ble skåret ut fra buken, og DHT-nivået ble målt ved følgende fremgangsmåte.
Prostatavevet ble skåret ut, trimmet, veiet, skåret i småbiter og vasket med fosfatbuffer. Deretter ble vevet homogenisert i fosfatbuffer og ekstrahert ved tilsetning av etylacetat og omrøring i en orbital mixer i 45 minutter. Etylacetatet ble fordampet, residuet ble rekonstituert i etanol og ble filtrert i sentrifuge med 0,45 ijlW. filtrerpapir. Deretter ble komponentene separert med reversert fase HPLC for oppsamling av DHT-fraksjonen. Fraksjonen ble redusert til tørrhet og rekonstituert i standard DHT prøvebuffer tilgjengelig fra Amersham. DHT-nivået ble deretter målt med standard teknikker som f.eks. bestemmelse av radioaktivitet (radioimmunoassay).
I de felles behandlede rottene ble DHT-nivået i prostata redusert 40% i forhold til blindprøvebehandlede kontroller fire timer etter fellesadministrasjonen. Det reduserte DHT-nivået ble opprettholdt i mer enn åtte timer etter administrasjonen, og hadde gått tilbake til kontrollnivået 24 timer etter behandlingen. En enkelt 10 mg/kg dose av metylesteren av den ovenfor nevnte forbindelsen reduserte DHT-nivået i prostata 48% i forhold til blindprøvebehandlede kontroller etter seks timer. Selv om denne forbindelsen således ikke inhibiterer steroid 5-a-reduktase in vitro, frembringer in vivo-administrasjon av denne forbindelsen signifikant enzyminhibitering.
N, N-diisopropyl-androst-3,5-dien-17/3-karboksamid-3-karboksylsyre ble også utprøvet for sin virkning på vekst av prostata. To ganger daglig oraladministrasjon i 14 dager av 0,5-50 mg/kg av denne forbindelsen til ikke utvokste rotter ga en dose avhengig reduksjon av prostataveksten. Prostatavekter fra dyr i maksimaldosegruppen var 4 0-50% lavere enn kontrollene.
Med fremgangsmåter i likhet med dem som er beskrevet ovenfor, studerte man også virkningene in vivo av B 17B-N-t-butylkarboks-amidandrost-3,5-dien-3-karboksylsyre. Rottene fikk en eneste oral dose av blindprøve eller 5, 10, 20 eller 50 mg/kg av denne forbindelsen. Ved alle dosene ble dihydrotestosteronnivået i prostata signifikant redusert til omlag 50% av kontrollene, mens testosteronnivået ikke ble påvirket.
Rottene fikk også 10 mg/kg av denne forbindelsen, og pro-statatestosteron og dihydrotestosteronnivåene ble målt på flere tidspunkter over 24 timer. Dihydrotestosteronnivåene ble signifikant redusert til omlag 60% av kontrollene ved alle tidspunk-tene fra 2-18 timer etter behandlingen og gikk tilbake til kontrollverdiene i løpet av 24 timer etter behandlingen. Prosta-tatestosteronnivåene var til å leve med uten tydelige tendenser.
I tillegg fikk rottene denne forbindelsen i doser på 1, 5, 10, 25 eller 50 mg/kg to ganger daglig i to uker for å bestemme om gjentatt behandling kunne forårsake en reduksjon i ventral prostatavekt. Ventral prostatavekt var 90% av kontrollen ved et dosenivå på 5 mg/kg og 65% av kontrollen ved dosenivå på 10 og 50 mg/kg. Vekten av sædblæren ble signifikant redusert ved alle behandlingsnivåene.
Forbindelser av formel (Ia) inkorporeres i egnede doserings-former som kapsler, tabletter eller injiserbare preparater. Det anvendes faste eller flytende farmasøytiske bærere. Faste bærere omfatter stivelse, laktose, kalsiumsulfatdihydrat, terra alba, sukrose, talk, gelatin, agar, pektin, acacia, magnesiumstearat og stearinsyre. Flytende bærere omfatter sirup, peanøttolje, olivenolje, saltløsning og vann. Likeledes kan bæreren eller fortynningsmiddelet omfatte et stoff som forlenger avgivelsen, som glycerylmonostearat eller glyceryldistearat, alene eller med en voks. Mengden av fast bærer varierer meget, men vil fortrinnsvis være fra omlag 25 mg til omlag 1 g pr. doseringsenhet. Når man anvender en flytende bærer, vil preparatet være i form av en sirup, eliksir, emulsjon, bløt gelatinkapsel, steril injiserbar væske som en ampulle, eller en vandig eller ikke-vandig flytende suspensjon.
De farmasøytiske preparatene fremstilles i overensstemmelse med konvensjonell teknikk i farmasøytisk industri, omfattende blanding, granulering og komprimering, om nødvendig, for å lage tabletter, eller blanding, fylling og oppløsning i ingrediensene etter som det passer for å gi de ønskete orale eller parenterale produktene.
Dosene av de foreliggende forbindelsene av formel (Ia) i en farmasøytisk doseringsenhet som beskrevet ovenfor vil være en virksom, ikke-toksisk mengde valgt i området fra 0,1-1000 mg/kg av aktiv forbindelse, fortrinnsvis 1-100 mg/kg. Den valgte dose administreres til en human pasient som trenger inhibitering av steroid 5-a-reduktase fra 1-6 ganger daglig, lokalt, oralt i rektum ved injisering, eller kontinuerlig ved infusjon. Orale doseringsenheter for human administrasjon inneholder fortrinnsvis fra 1-500 mg aktiv forbindelse. Det foretrekkes parenteral administrasjon, som bruker lavere doser. Det kan dog også anvendes oral administrasjon, ved høyere doser, når det er trygt og behagelig for pasienten.
Fremgangsmåten for å inhibitere steroid 5-a-reduktase-aktiviteten i pattedyr, inklusive mennesker, omfatter administrering til et subjekt i behov av slik inhibitering av en effektiv inhibiterende mengde av steroid 5-a-reduktase av en forbindelse av formel (Ia).
Overveide ekvivalenter av formel I-forbindelser er forbindelser som ellers tilsvarer disse, men hvor substituenter er addert til noen av de usubstituerte posisjonene i formel (Ia)-forbindelsene, eller metylgruppen ved C-13 er fraværende eller erstattet med Cx. Aalkyl, forutsatt at slike forbindelser kan anvendes farmasøytisk på samme måten som forbindelser av formel (Ia).
Følgende eksempler illustrerer fremstillingen av formel (I)-forbindelser. Hensikten med eksemplene er å belyse oppfinnelsen.
Eksempel 1
2O- a-( hydroksymetyl)- 5- a- prean-3- en- 3- karboksylsyre (i) 20- a-( hydroksymetyl)-preqn-4-en-3-on Pregn-4-en-3-on-2 0-a-karboksaldehyd (16,4 g, 50 mmol) i etanol (250 ml) og THF (50 ml) ble nedkjølt til 0°C, og en løsning av natriumborhydrid (NaBHJ i 125 ml etanol ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved 25°C. Eddiksyre ble tilsatt til reaksjonsblandingen inntil nøytral pH, og deretter ble løsningen inndampet for å fjerne overskudd av etanol. Residuet ble løst i triklormetan og vasket med mettet natriumbikarbonatløsning, vann og saltløsning. Det organiske laget ble deretter tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet for å gi 13,9 g (82%) av 20-a-(hydroksymetyl)-pregn-4-en-3-on.
(ii) 2 0-a-( t- buty1dimety1s ily1oksvmetvl-preqn- 4- en- 3- on
En løsning av 20-a-(hydroksymetyl)-pregn-4-en-3-on (1,2 g, 3,5 mmol), t-butyldimetylsilylklorid (627 mg, 4,15 mmol) og imidazol (287 mg, 4,22 mmol) i DMF (40 ml) ble omrørt over natten ved 40°C. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i isvann, og emulsjonen ble vasket tre ganger med etylacetat. De organiske lagene ble slått sammen, vasket med kald, fortynnet saltsyre, vann og saltløsning; tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Omkrystalliser-ing fra metanol ga 1,1 g (70%) av 2 0-a-(t-butyldimetylsilyloksymetyl)pregn-4-en-3-on.
(iii) 20- a-( t- butyldimetvlsiloksvmetvl)- 3-trifluormetvlsulfonat)- 5- a- pregn- 3- ene
Ammoniakk (200 ml) ble dobbeltdestillert over i en 3-halset rundbunnet flaske utstyrt med en tørriskondensator og argonbobler. Litium (Li)-tråd (120 mg, 17,4 mmol) ble løst i ammoniakk (NH3) . En løsning av 20-a-(t-butyldimetylsiloksymetyl)-pregn-4-en-3-on (3 g, 6,76 mmol) og anilin (49,5 ml, 5,4 mmol) i THF (50 ml) ble tilsatt dråpevil til Li/NH3-løsningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved - 78°C i 15 minutter og deretter undertrykket med isopren inntil den blå fargen forsvant. De flyktige bestanddelene ble sakte inndampet (for å unngå for mye skumming) ved forsiktig oppvarming, og til slutt ved 0,5 mmHg i 1 og 1/2 time. Residuet ble løst igjen i THF (50 ml) og nedkjølt til 0°C. En løsning av N-fenyltrifluormetylsulfonimid (7 g, 20 mmol) i THF (10 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og omrøringen ble fortsatt over natten ved 4°C. Løs-ningsmiddelet ble deretter inndampet, og residuet ble krpmato-grafert på silikagel og eluert med 3% etylacetat i heksan, og ga 2,24 g (57%) av 2 0-a-(t-butyldimetylsiloksymetyl)-3-(trifluormetyl-sulfonat)-5-a-pregn-3-en.
(iv) 20- a-( t- butvldimetvlsiloksvmetvl)- 3-karbometoksy- 5- a- preqn- 3- en
2 0-a-(t-butyldimetylsiloksymetyl)-3-(trifluormetylsulfonat) -5-a-pregn-3-en (100 mg, 0,173 mmol) ble løst i metanol (0,5 ml) og DMF (1 ml). Trietylamin (55 /il, 0,386 mmol), trifenylfosfin (9 mg, 0,034 mmol) og palladium(II)acetat (3,8 g, 0,017 mmol) ble deretter tilsatt til løsningen, og CO ble boblet gjennom løsningen i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt over natten ved 45°C under en atmosfære av CO, fortynnet med etylacetat og vasket med vann inntil nøytral pH. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Den mørke oljen ble renset ved kromatografi på silikagel, og eluert med 10% etylacetat i heksan, og ga 52 mg (61%) av det ønskete produktet; 20-a-(t-butyldimetylsiloksy-metyl) -3-karbometoksy-5-a-pregn-3-en. (v) 20- a-( hydroksymetyl)- 3karbometoksy-5- g- pregn- 3- en 2 0-a-(t-butyldimetylsiloksymetyl)-3-karbometoksy-5-a-pregn-3-en (500 mg, 1,05 mmol) ble løst i THF (20 ml) og 2 ml av en 1 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i THF ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer og deretter fortynnet med vann. Den vandige blandingen ble vasket svært godt med diklormetan. De organiske lagene ble slått sammen, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Rensing ved flash kromatografi og eluering med 20% etylacetat i heksan ga 300 mg (78%) av 20-a-hydroksymetyl-3-karbometoksy-5-a-pregn-3-en.
(vi) 2 0- a-( hydroksymetyl)- 5- a- precm- 3-en- 3- karboksylsyre
20-a-(hydroksymetyl)-3-karbometoksy-5-a-pregn-3-en (300 mg, 0,802 mmol) ble løst i THF (15 ml) og metanol (15 ml). Litiumhydroksyd (8 ml av en 1 N vandig løsning) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann og inndampet for å fjerne overskudd av metanol og THF. Den vandige løsningen ble surgjort med 5% saltsyre og vasket flere ganger med etylacetat. De organiske lagene ble slått sammen, vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og inndampec til tørrhet. Omkrystallisering fra etylacetat og heksan ga 242 mg (84%) av den ønskete syren; 20-a-(hydroksymetyl)-5-g<->pregn-3-en-3-karboksylsyre, sp. 197-203°C.
Eksempel 2
N. N- diisopropyl- 5- a- androst- 3- ene-17g- karboksamid- 3- karboksvlsvre
(i) 170-( hvdroksymetvl- androst- 4- en- 3- ol
Omlag 750 ml av tørr THF ble tilsatt til en 3-halset rundbunnet flaske utstyrt med kondensator, argonbobler og mekanisk rører. Flasken ble nedkjølt til 0°C og litiumaluminiumhydrid (LAH) (11,39 g, 0,3 mol) ble tilsatt sakte. Etter at hele LAH-mengden var tilsatt, ble flasken oppvarmet til romtemperatur. En løsning av metylandrost-4-en-3-on-17/3-karboksylat (66 g, 0,2 mol) i 600 ml av THF ble tilsatt svært langsomt til LAH-suspensjonen. Etter tilsetningen av steroidet ble reaksjonsblandingen langsomt oppvarmet til tilbakeløp. Etter 2 timer ble overskuddet av LAH undertrykket med 11,4 ml vann, 11,4 ml 15% natriumhydroksyd (NaOH) og 28 ml vann. Saltene ble fjernet ved filtrering og vasket med omlag 1 1 varm THF. Oppkonsentrering av de sammenslåtte organiske løsningene ga 63 g (94%) av 17)3-(hydroksymetyl)-androst-4-en-3-ol som en blanding av a. og B isomerer.
(ii) 3- okso- 17lf-( hydroksymetyl)- 4- androsten
En løsning av 17/3- (hydroksymetyl) -andros-4-en-3-ol (27 g, 0,089 mol) i 1200 ml triklormetan ble behandlet med aktivert mangan-dioksyd (66 g). Etter 3 timer ble blandingen filtrert. Oppkonsentrering ga 26 g (96%) av 3-okso-17/3-(hydroksymetyl)-4-androsten (sp. 151°C).
(iii) 3- okso- 17/ 3- ( t- butyldimetylsilyloksvmetyl) -
4- androsten
Til en løsning av 3-okso-17/3-(hydroksymetyl)-4-androsten (15 g, 0,05 mol) i 200 ml DMF ble tilsatt 5,8 g (0,085 mol) imidazol, etterfulgt av 9,7 g (0,065 mol) t-butyldimetylsilylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under argon i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i 250 ml isvann og vasket 3 ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske lagene ble vasket 2 ganger med kald 5% saltsyre og én gang hver med mettet natriumbikarbonatløsning og saltløsning. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Omkrystallisering fra metanol ga 16,9 g (82%) av 3-okso-17)3-(t-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-androsten som et hvitt krystallinsk faststoff.
(iv) 116 -( t- butyldimetvlsilyloksymetvl)- 3-( trifluormetylsulfonat)- 5- a- androsten- 3- en Ammoniakk (300 ml) ble dobbeltdestillert over i en 3-halset rundbunnet flaske utstyrt med en tørriskondensator og argonbobler. 250 mg Li-tråd (3 meq) ble løst i ammoniakken og omrørt i 15 minutter for å sikre tørrhet. Frisk destillert anilin, 0,53 ml (0,8 meq) ble deretter tilsatt. En løsning av 3 g (7,2 mmol) av 3-okso-17/9-(t-butyldimetylsilyloksymetyl) -4-androsten i 50 m-tørr THF ble tilsatt dråpevis til Li/NH3-løsningen. Ytterligere 50 ml tørr THF ble tilsatt for å øke løseligheten. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved-78°C i 2 timer og deretter undertrykket med isopren inntil blåfargen forsvant. De flyktige bestanddelene ble langsomt fordampet (for å unngå for mye skumming) ved langsom oppvarming, og til slutt ved 0,5 mmHg i 1,5 timer. Det oljeaktige residuet ble løst igjen i tørr THF (100 ml) og nedkjølt til 0°C. En løsning av 7,7 g (3 meq) av N-fenyltrifluormetylsulfonimid i 50 ml THF ble tilsatt, flasken ble tett forseglet, og omrørt over natten ved 4°C. Blandingen ble deretter konsentrert til tørrhet og kromatografert på silika og eluert med heksan. Omkrystallisering fra etylacetat ga 2,5 g (63%) av 17/3 (t-butyldimétyldilyloksymetyl) -3-(trifluormetyl-sulfonat)-5-a-androst-3-en (sp. 120-121°C).
(v) Metyl 17/ 3- ( t- butvldimetylsilyloksymetyl) -
5- a- androst- 3- en- 3- karboksvlat
Til en løsning av 3 g (5,46 mmol) av 17/3-(t-butyldimetylsilyloksymetyl) -3-(trifluormetylsulfonat)-5-a-andost-3-en i 10 ml DMF og 10 ml metanol ble tilsatt 1,5 ml (2 meq) trietylamin og 123 mg (0,03 meq) av katalysatoren bis(trifenylfosfin)palladium(II)acetat. Karbonmonoksyd (CO) ble boblet gjennom løsningen i 5 minutter, og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur over natten under 1 atmosfære av CO. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann til nøytral pH. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Kromatografi på silikagel og suksessiv eluering med 5%, 10% og 20% etylacetat i heksan, etterfulgt av omkrystallisering fra metanol, ga metyl 17/3-(t-butyldimetylsilyloksymetyl) -5-a-androst-3-en-3-karboksylat.
(vi) 3- karbometoksy- 3- androsten- 17fl-
karboksylsyre
Metyl 17/3- (t-butyldimetylsilyloksymetyl) -5-a-androst-3-en-3-karboksylat (500 mg) ble løst i 150 ml aceton. Jones reagens ble tilsatt til rødfargen holdt seg. Isopropanol ble deretter tilsatt for å undertrykke overskudd av Jones reagens. Aceton ble dekantert fra, og de gjenværende kromsaltene ble deretter løst i vann og vasket 3 ganger med diklormetan. De organiske lagene ble slått sammen og passert gjennom en plugg av florosil og konsentrert, slik at de ga 3 60 mg (99%) av 3-karbometoksy-3-androsten-17/3-karboksylsyre.
(vii) 3- karbometoksv- 3- androsten- 17fl- N, N-diisopropylkarboksamid
3-karbometoksy-3-androsten-170-karboksylsyre (360 mg, 0,78 mmol) ble suspendert i 10 ml tørr toluen og behandlet med 0,4 ml oksalylklorid i 2 timer under argon. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet (1 mmHG), og residuet ble løst i 10 ml tørr THF. En løsning av 0,6 ml diisopropylamin i 2 ml tørr THF ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Blandingen ble fortynnet med isvann og ekstrahert med diklormetan. Det organiske laget ble deretter vasket 2 ganger med kald 5% saltsyre, natriumhydroksyd og saltløsning; tørket over natriumsulfat og inndampet. Kromatografi på silikagel og eluering med 20% etylacetat i heksan, etterfulgt av omkrystallisering fra dietyleter ga 3-karbometoksy-3-andro sten-17/3-N, N-diisopropylkarboksamid.
(viii) N, N- diisopropvl- 5- o:- androst- 3- en- 17/ 3-karboksamid- 3- karboksylsyre
3-karbometoksy-3-androsten-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid (300 mg, 0,7 mmol) og 300 mg K2C03 ble tilsatt til 20 ml av 10:1 metanol :vann-løsning og kokt med tilbakeløp under argon i 20 timer. Blandingen ble deretter konsentrert til tørrhet og fortynnet med vann. Det vandige laget ble vasket med etylacetat og surgjort. Emulsjonen ble vasket flere ganger med diklormetan. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Produktet ble omkrystallisert ved oppløsning i etyleter, tilsetning av etylacetat og oppkonsentrering, og ga N,N-diisopropyl-5-a-androst-3-en-17/3-karboksamid-3-karboksylsyre, sp. 159-162°C.
Eksempel 3
N. N- diisopropvl- androst- 3 , 5- dien- 17/ 3
karboksamid- 3- karboksvlsvre
(i) Androst- 4- en- 3- on- 17g- karboksylsyre Metylandrost-4-en-3-on-17/3-karboksylat (20 g, 60 mmol) ble løst i 700 ml av en 20:l-løsning av metanol:vann, og kaliumhydroksyd (7
g) ble tilsatt, og løsningen ble kokt med tilbakeløp under argon i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter surgjort med 5% saltsyre, og 250 ml vann ble tilsatt. Etter 1 times henstand ble løsnin-gen filtrert og tørket og ga 18 g (94%) av androst-4-en-3-on-17/3-karboksylsyre som et hvitt krystallinsk faststoff.
(ii) Androst- 4- en- 3 - on- 17/ 3- N, N- diisopropylkarboksamid
En løsning av androst-4-en-3-on-17/3-karboksylsyre (18 g, 0,06 mmol) i 350 ml toluen ble tørket azeotropisk inntil omlag 100 ml destillat var oppsamlet. Løsningen ble deretter nedkjølt til 10"C. Pyridin (6,7, ml, 0,08 mol) ble tilsatt, etterfulgt av forsiktig tilsetning av en løsning av oksalylklorid (7,2 ml, 0,08 mol) i 10 ml toluen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur (under argon) i 2 timer, og deretter nedkjølt til 0"C. En løsning av diisopropylamin (89 ml, 0,6 mol) i 40 ml toluen ble tilsatt dråpevis, slik at temperaturen ikke oversteg 40°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og deretter undertrykket med 300 ml isvann. Lagene ble separert, og det vandige laget ble ekstrahert 4 ganger med etylacetat (800 ml). De organiske lagene ble slått sammen og vasket med 5% saltsyre og saltløsning. Det organiske laget ble deretter tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet. Omkrystallisering ved oppløsning i 10 ml toluen og tilsetning av 200 ml heksan ga 16,5 g (69%) androst-4-en-3-on-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid (sp. 236-239°C).
(iii) 17/ 9- ( N, N- diisopropylkarboksamid) - 3-( trifluormetvlsulfonat)- androst-3. 5- dien
Androst-4-en-3-on-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid (5 g, 12,5 mmol) ble løst i 50 ml metylenklorid. 2,6-di-t-butyl-4-metylpyridin (3,08 g, 17,0 mmol) ble så tilsatt til steroidløsningen og omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Trifluormetansulfonanhydrid (3,5 ml, 19 mmol) ble tilsatt til løsningen, og omrøring fortsatt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 50 ml metylenklorid og filtrert. Det organiske laget ble vasket 2 ganger med 5% saltsyre, mettet natriumbikarbonat og saltløsning. Den ble deretter tørket over natriumsulfat og inndampet. Triflatet ble renset ved kromatografi på silikagel og eluert med 20% etylacetat i heksan, og ga 4 g (61%) av 17/3-(N,N-diisopropylkarboksamid)-3-(trifluormetylsulfonat)-androst-3,5-dien.
(iv) 3- karbometoksy- androst- 3 . 5- dien- 17/ 3- N. N-
diisopropylkarboksamid
Til en løsning av 17/3-(N,N-diisopropylkarboksamid)-3-(trif luor-metylsulfonat)-androst-3,5-dien (4 g, 7,5 mmol) i 60 ml av en 1:1-løsning av metanol i DMF ble tilsatt bis(trifenylfosfin)palladium-(II)acetat (570 mg) og et stort overskudd (20 ml) av trietylamin. Karbonmonoksyd ble boblet gjennom løsningen i 5 minutter, og reaksjonen bl'e omrørt ved 65°C over natten under 1 atmosfære av CO. Blandingen ble deretter fortynnet med etylacetat og vasket med vann inntil nøytral pH. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og inndampet til en brun olje. Rensning ved kromatografi på silikagel og eluering med 2 0% etylacetat i heksan, etterfulgt av omkrystallisering fra etyleter og heksan ga 2,1 g (64%) av 3-karbometoksy-androst-3 ,5-dien-17/J-N, N-diisopropylkarboksamid, sp. 159-162°C.
(v) N, N- diisopropyl- androst- 3, 5- dien- 17fl-karboksamid- 3- karboksylsyre
3-karbometoksy-androst-3,5-dien-17jØ-N, N-diisopropylkarboksamid (1,4 g, 3,1 mmol) og 1 g K2C03 ble tilsatt til 88 ml av en 10:1-løsning av metanol-vann og kokt med tilbakeløp under argon i 20 timer. Blandingen ble deretter konsentrert til tørrhet og fortynnet med vann. Det vandige laget ble vasket med etylacetat og surgjort. Emulsjonen ble vasket flere ganger med diklormetan. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Produktet ble omkrystallisert ved oppløsning i etyleter, tilsetning av etylacetat og oppkonsentrering, og ga N,N-diisopropyl-androst-3 ,5-dien-17/3-karboksamid-3-karboksylsyre (sp. 230-234°C).
Eksempel 4
110 -( N, N- diisopropylkarboksamid)-4-fluor- 5- a- androst- 3- en- 3- karboksylsyre
(i) 3- okso- 17<3 ( hydroksymetyl) - 5- a- androstan Ammoniakk (500 ml) ble destillert over ie n 3-halset rundbunnet flaske utstyrt med tørriskondensator og argonbobler. Li-tråd (3 g) ble løst i ammoniakken og omrørt i 15 minutter for å sikre tørrhet. En løsning av 3-okso-17/3-(hydroksymetyl) -4-androsten (fremstilt som beskrevet i eksempel 2 (ii) , 37,5 g, 0,123 mol) i 625 ml THF og t-butylalkohol (6,25 ml, 0,8 meq) ble tilsatt dråpevis til LI/NH3-løsningen. Reaksjonen ble omrørt ved -78°C i to timer og undertrykket med isopren inntil den blå fargen forsvant. Det resulterende enolatet ble deretter undertrykket med ammoniumklorid, og ammoniakken ble tillatt å fordampe. Aceton ble tilsatt til residuet og forsiktig kokt med tilbakeløp. Acetonløsningen ble deretter filtrert og inndampet til tørrhet for å gi 24,7 g (79%) av 3-okso-17jS-(hydroksymetyl)-5-a-androstan.
(ii) 3- okso- 5- a- androstan- 17fl- karboksylsyre
Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 2 (vi) ved å erstatte metyl 17/ 3-(t-butyldimetylsilyloksymetyl) -5-a-androst-3-en-3-karboksylat med 3okso-17/3-(hydroksymetyl)-5-a-androstan.
(iii) 3 - okso- 5- a- androstan- 17/ 3- N, N-diisopropylkarboksamid
3-okso-5-a-androstan-17/3-karboksylsyre ble suspendert i toluen (100 ml), og et overskudd av oksalylklorid (8 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 25'C (under argon). De flyktige bestanddelene ble deretter fjernet (0,5 mmHg i 2 timer). Residuet ble resuspendert i THF (25 ml), nedkjølt til 0°C, og diisopropylamin (10 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer og deretter fortynnet med vann. Den vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat og inndampet. Rensing med kromatografi på silikagel og eluering med 20% etylacetat i heksan ga 3,15 g (78%) 3-okso-5-a-androstan-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid.
(iv) 3 - okso- 5- a- androst- l- en- 17/ 3- N, N-diisopropylkarboksamid
Til en løsning av 3-okso-5-a-androstan 17/?-N,N-diisopropylkarboksamid (2,3 g, 5,74 mmol) i 100 ml etylacetat ble tilsatt fenylselenylklorid (1,1 g, 5,74 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med 5% natriumbikarbonatløsning og saltløsning. Etylacetatløsningen ble nedkjølt til 0°C, og 50 ml THF ble tilsatt. Hydrogenperoksyd (6 ml av en 30% løsning) ble langsomt tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med 5% natriumbikarbonatløsning, saltløsning og inndampet til tørrhet. Rensning ved kromatografi på silikagel og eluering med 20% etylacetat i heksan ga 1,3 g (56,5%) 3-okso-5-a-androst-l-en-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid.
(v) 3- okso- 5- a- androstan- l. 2- a- eposkyd-17/ 3- N, N- diisopropylkarboksamid
3-okso-5-a-androst-l-en-17)3-N, N-diisopropylkarboksamid (4,6 g, 11,5 mmol) ble løst i 50 ml metanol og nedkjølt til 15°C. Til løsningen ble tilsatt hydrogenperoksyd (0,8 ml av en 30% løsning), etterfulgt av natriumhydroksyd (0,16 ml av en 10% løsning i 2 ml metanol. Isbadet ble fjernet, og omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i isvann og vasket to ganger med diklormetan. De organiske lagene ble slått sammen og vasket med vann og saltløsning; tørket over natriumsulfat og inndampet. Utgnidning i aceton ga 4.0 g (83,7%) av det ønskete epoksydet; 3-okso-5-a-androstan-l,2-a-epoksyd-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid.
(vi) 3- okso- 4- f luor- 5- 0!- androst- l- en- 17/ 3-N. N- diisopropylkarboksamid
3-okso-5-a-androstan-l, 2 -a-epoksyd-17/3-N, N-diisopropylkarboksamid (1,7 g, 4 mmol) ble løst i 25 ml THF og nedkjølt til 20°C. Pyridinpoly(hydrogenfluorid) (10 ml) ble langsomt tilsatt til løsningen (under argon). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 0"C, omrørt i 30 minutter og deretter oppvarmet til romtemperatur og
omrørt i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt opp i isvann og vasket med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, 5% natriumbikarbonatløsning og saltløsning; tørket over natriumsulfat og inndampet. Rensning med kromatografi på silikagel og eluering med 20% etylacetat i heksan ga 750 mg (44%) av den ønskete 3-okso-4-f luor-5-a-androst-l-en-17/3-N, N-diisopropylkarboksamid.
(vii) 17/ 3- ( N, N- diisopropylkarboksamid) - 3-( trifluormetylsulfonat)- 4- fluor-5- a- androst- l. 3- dien
En løsning av litium bis(trimetylsilyl)amid (4,2 mmol, 2,2 eq)
i 2 ml THF ble nedkjølt til -78"C. En løsning av 3-okso-4-fluor-5-a-androst-l-en-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid (800 mg, 1,9 mmol) i 10 ml THF ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. En løsning av N-fenyltrifluormetansulfonimid (857 mg, 2,4 mmol) i 8 ml THF ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i
1,5 timer ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet til tørrhet og kromatografert på silikagel og eluert med 20% etylacetat i heksan. Utgnidning i en heksan- og eterløsning ga 460 mg (46%) av det ønskete produktet, 17/3-(N,N-diisopropylkarboksamid)-3-(tri-fluormetylsulfonat)-4-fluor-5-a-androst-l,3-dien.
(viii) 3- karbometoksy- 4- fluor- 5- a- androst- l, 3-
dien- 17/ 3- N. N- diisopropylkarboksamid
Ovennevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 1 (iv) ved å substituere 2 0-a-(t-butyldimetylsilyloksymetyl)-3-(trifluormetyl-sulf onat) -5-a-pregn-3-en med 17/?- (N, N-diisopropylkarboksamid) -3-(trif luormetylsulf onat) -4-fluor-5-a-androst-l, 3-dien.
(ix) 3- karbometoksy- 4- fluor- 5- a- androst- 3-en- 17g- N. N- diisopropylkarboksamid
3-karbometoksy-4-fluor-5-a-androst-l, 3-dien-17;9-N/N-diisopropylkarboksamid (120 mg, 0,26 mmol) i 15 ml av en 2:1-løsning av etylacetat og heksan ble hydrogenert ved 25°C og 1 atmosfære over 20 mg 10% palladium på karbon. Løsningen ble filtrert for å fjerne katalysatoren og konsentrert til et hvitt faststoff (120 mg). Omkrystallisering fra metanol og aceton ga 55 mg (46%) av den ønskete 3-karbometoksy-4-fluor-5-a-androst-3-en-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid, sp. 171-172°C.
(x) 170-( N. N- diisopropylkarboksamid)-4-fluor-5-g- androst- 3- en- 3- karboksvlsyre
Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 2 (viii) ved å substituere 3-karbometoksy-5-a-androst-3-en-17/3-N, N-diisopropylkarboksamid med 3-karbometoksy-4-f luor-5-a-androst-en-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid .
Eksempel 5
20- a-( hydroksymetyl)-4-fluor-5-a-pregn- 3- en- 3- karboksylsvre
(i) 2 O- a-( hydroksymetyl)-5-a-
preqnan- 3- on
Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 4 (i) ved å substituere 3-okso-170-(hydroksymetyl)-4-androsten med 20-a-(hydroksymetyl)-pregn-4-en-3-on.
(ii) 2 0- a-( hydroksymetyl)- 5- g- pregn-
l- en- 3- on
Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 4 (iv) ved å substituere 3-okso-5-a-androstan-17/?-N, N-diisopropylkarboksamid med 20-a-(hydroksymetyl)-5-a-pregnan-3-on.
(iii) 20- a-( hydroksymetyl)- 1. 2- a- epoksyd-5- a- preqnan- 3- on
Ovennevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 4 (v) ved
å substituere 3-okso-5-a-androst-l-en-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid med 20-a-(hydroksymetyl)-5-a-pregn-l-en-3-on.
(iv) 20- a-( hydroksymetyl)-4-fluor-5-a-
preqn- l- en- 3- on Ovennevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 4 (vi) ved å substituere 3-okso-l,2-a-epoksyd-5-a-androstan-170-N,N-diisopropylkarboksamid med 2 0-a-(hydroksymetyl)-1,2-a-epoksyd-5-a-pregnan-3-on.
(v) 20- a-( t- butyldimetvlsilvloksvmetyl)-4- fluor- 5- a- preqn- l- en- 3- on
Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 1 (ii) ved å substituere 20-a-(hydroksymetyl-pregn-4-en-3-on med 20-a-(hydroksymetyl) -4-fluor-5-a-pregn-l-en-3-on.
(vi) 20- a-( t- buryldimetylsilyloksymetyl)-4- fluor- 3-( trifluormetylsulfonat)- 5-g- preqh- 1, 3- dien
Ovennevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 4 (vii) ved å substituere 3-okso-4-fluor-5-a-androst-l-en-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid med 20-a-(t-buryldimetylsilyloksymetyl)-4-fluor-5-a-pregn-l-en-3-on.
(vii) 3- karbometoksv- 2 O- a-( t- butyldimetylsilyloksymetyl )-4-fluor-5-a-pregn-
1. 3- dien
Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 4 (viii) ved å substituere 170-(N,N-diisopropylkarboksamid)-3-(trifluormetylsul-fonat)-4-fluor-5-a-androst-l,3-dien med 20-a-(t-butyldimetylsilul-oksymetyl) -4-f luor-3- (trif luormetylsulf onat) -5-a-pregn-l, 3-dien. (viii) 3- karbometoksy- 2 0- a-( t- butyldimetyl silyloksymetyl) - 4- fluor- 5- a- preqn- 3- en Ovennevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 4 (ix) ved å substituere 3-karbometoksy-4-fluor-5-a-androst-l,3-dien-17/?-N,N-diisopropylkarboksamid med 3-karbometoksy-2O-a-(t-butyldimetylsilyloksymetyl) -4-fluor-5-a-pregn-l,3-dien.
(ix) 3- karbometoksv- 2O- a-( hydroksymetyl)- 4-fluor- 5- a- pregn- 3- en
Til en løsning av 3-karbometoksy-2O-a-(t-butyldimetylsilyloksymetyl) -4-fluor-5-a-pregn-3-en (610 mg, 1,2 mmol) i THF 20 ml ble tilsatt 2,4 mmol tetrabutylammoniumfluorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 3,5 timer under argon. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i eter og vasket med vann og saltløsning; tørket over natriumsulfat og inndampet. Kromatografi på silikagel og eluering med 15% etylacetat i heksan ga 200 mg (43%) av den ønskete 3-karbometoksy-2O-a-(hydroksymetyl)-4-fluor-5-a-pregn-3-en, sp. 177°C.
(x) 20- a-( hydroksymetyl)- 4- fluor- 5- a-preqn- 3- en- 3- karboksylsyre
Nevnte forbindelse (sp. 233-236°C fra metanol:aceton) ble fremstilt ifølge eksempel 1 (vi) ved å substituere 20-a-(hydroksymetyl) -3 -karbometoksy-5-a-pregn-3 -en med 3-karbometoksy-20-a-(hydroksymetyl)-4-fluor-5-a-pregn-3-en.
Eksempel 6
20- a-( hvdroksvmetvl- A- nor- 5- a
pregn- l- en- 2- karboksvlsyre
(i) 2 O- a-( hydroksymetyl)- A- nor- 5- a-preqnan- 2- a- karboksvlsyre
20-a-(hydroksymetyl)-5-a-pregnan-3-on (8 g, 24,1 mmol) ble suspendert i 160 ml 95% eddiksyre, behandlet med talliumacetat-sesguihydrat (30,4 g, 74,5 mmol) og oppvarmet til 85°C. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen nedkjølt og helt over i isvann. Utfellingen ble filtrert, løst igjen i etylacetat, vasket med vann og saltløsning; tørket over natriumsulfat og inndampet. Den resulterende oljen ble løst i metanol, behandlet med vandig KOH (8 g i 50 ml vann), oppvarmet til 100°C i 40 minutter og deretter nedkjølt til romtemperatur og tillatt omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann og vasket med etylacetat. Den vandige løsningen ble surgjort med konsentrert saltsyre og vasket flere ganger med etylacetat. De organiske lagene ble slått sammen, vasket med vann og saltløsning; tørket over natriumsulfat og inndampet. Omkrystallisering fra metanol og aceton ga 4,9 g (58%) av 20-a-(hydroksymetyl)-A-nor-5-a-pregnan-2-a-karboksylsyre.
(ii) 2 0- a-( hydroksymetyl)- 2- a-karboroetoksy- A- nor- 5- a- preqnan
20-a-(hydroksymetyl)-A-nor-5-a-pregnan-2-a-karboksylsyre (4,9 g, 13,5 mmol) ble suspendert i 200 ml dietyleter og behandlet med
omlag 67 mmol diazometan i en eterløsning, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 6 timer. Overskuddet av diazometan og eter ble fjernet i vakuum, og omkrystallisering fra metanol ga 3,6 g (72%) av 20-g<->
(hydroksymetyl)-2-g<->karbometoksy-A-nor-5-a-pregnan.
(iii) 2- as- karbometoksy- 2 O- a-( t- butyldimetylsilyloksymetyl )-A-nor-5-a-
pregnan
Ovennevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 1 (ii) ved å substituere 20-a-(hydroksymetyl)-pregn-4-en-3-on med 20-a-(hydroksymetyl)-2-a-karbometoksy-A-nor-5-a-pregnan. (iv) 2- karbometoksy- 2O- a-( t- butyldimetyl silyloksymetyl) - A- nor- 5- a- preqn- 2- en 2-a-karbometyoksy-20-a-(t-butyldimetylsilyloksymetyl)-A-nor-5-a-pregnan (960 mg, 2 mmol) ble løst i 30 ml THF og nedkjølt til - 78°C. Litiumisopropylcykloheksylamid (5 ml av en 0,72 M løsning) ble tilsatt, og løsningen ble omrørt i 30 minutter ved -78°C, oppvarmet til romtemperatur og omrørt i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen ble atter nedkjølt til -78"C; en løsning av fenyl-selenylbromid (960 ml, 4 mmol) i 6 ml THF ble tilsatt og omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til romtemperatur og omrørt 1 time; helt over i kald, mettet NH4C1 og vasket med etylacetat. De organiske lagene ble slått sammen og vasket med kald 5% saltsyre, 5% natriumbikarbonatløsning, vann og saltløsning. Etylacetatløsningen ble deretter nedkjølt til 10°C, og hydrogenperoksyd (1 ml av en 3 0% løsning) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer, fortynnet med vann og vasket med mettet K2C03, fortynnet natriumsulfitt og saltløsn-ing, tørket over natriumsulfat og inndampet. Rensing ved kromatografi på silikagel og eluering med 3% etylacetat i heksan, etterfulgt av omkrystallisering av metanol ga 680 mg (72%) av en 5:1-blanding av isomerer: 2-karbometoksy-20-a-(t-butyldimetylsilyloksymetyl) -A-nor-5-a-pregn-l-en og den ønskete isomer 2-karbometoksy-20-a-(t-butyldimetylsilyloksymetyl)-A-nor-5-a-pregn-2-en. Isomerene ble separert, slik at utbyttet ble 100 mg av den ønskete forbindelsen. (v) 20- a-( hydroksymetyl)- 2- karbometoksy- A-nor- 5- g- pregn- 2- en
Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 1 (v) ved å substituere 20-a-(t-butyldimetylsilyloksymetyl)-3-karbometoksy
-5-a-pregn-3-en med 2-karbometoksy-2O-a-(t-butyldimetylsilyloksymetyl) -A-nor-5-a-pregn-2-en. - (vi) 2 0- a-( hydroksymetyl)- A- nor- 5- a-preqn- l- en- 2- karboksvlsvre
Nevnte forbindelse (sp. 235°C fra metanol) ble fremstilt ifølge eksempel 1 (vi) ved å erstatte 2 0-a-(hydroksymetyl)-3-karbometoksy-5-a-pregn-3-en med 20-a-(hydroksymetyl)-2-karbometoksy-A-nor-5-a-pregn-2-en.
Eksempel 7
17/ 3- N. N- diisopropylkarboksamid- 5- a androst- 1. 3- dien- 3- karboksylsyre (i) 170 -( N. N- diisopropylkarboksamid)- 3-( trifluormetylsulfonat)- 5- a- androst- l. 3- dien Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 4 (vii) ved å substituere 3-okso-4-fluor-5-a-androst-l-en-17/?-N,N-diisopropylkarboksamid med 3-okso-5-a-androst-l-en-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid . (ii) 3- karbometoksv- 5- a- androst- l, 3- dien 17/ 3- N, N- diisopropylkarboksamid
Nevnte forbindelse (sp. 174-176°C) ble fremstilt ifølge eksempel 1 (iv) ved å substituere 20-a-(t-butyldimetylsilyloksymetyl) -3- (trif luormetylsulf onat) -5-a-pregn-3-en med 170-(N,N-diisopropylkarboksamid)-3-(trifluormetylsulfonat)-5-a-androst-1,3-dien.
(iii) 170- N. N- diisopropylkarboksamid- 5- g-androst- 1. 3- dien- 3- karboksvlsyre
Nevnte forbindelse (sp. 163°C) ble fremstilt ifølge eksempel 2 (viii) ved å substituere 3-karbometoksy-5-a-androst-3-en-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid med 3-karbometoksy-5-a-androst-l,3-dien-170-N,N-diisopropylkarboksamid.
Eksempel 8
N, N- diispropvl androst- 3 , 5 . 7- trien- 17/ 3-karboksamid- 3- karboksvlsyre
(i) Androst- 4, 6- dien- 3- on- 170- N, N- diisopropvlkarboksamid
Androst-4-en-3-on-17/3-N, N-diisopropylkarboksamid (12 g, 3 0 mmol) og kloranil (8,95 g, 36,4 mmol) i 700 ml t-butanol oppvarmes med tilbakeløp i 3,5 timer, og blir deretter nedkjølt og filtrert. Filtratet oppkonsentreres og residuet tas opp i 700 ml triklormetan og vaskes etter tur med 4 x 150 ml vann, 3 x 150 ml vandig bikarbonat, 3 x 150 ml 5%-ig natriumhydroksyd, 3 x 150 ml saltløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres, slik at det gir androst-4,6-dien-3-on-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid.
(ii) N, N- diisopropyl androst- 3. 5, 7- trien- 170-karboksamid- 3- karboksylsyre
Nevnte forbindelse fremstilles ifølge eksempel 3 (iii-v) ved å substituere androst-4-en-3-on-17/?-N, N-diisopropylkarboksamid med androst-4, 6-dien-3-on-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid.
Eksempel 9
A- homo- 5- a- 4- en- 17j3- N, N- diisopropylkarboksamid- 4- karboksylsyre
(i) A- homo- 5- g- androstan- 4- on- 17/ 3- N, N-diisopropvlkarboksamid
Til en 0°C løsning av 3-okso-5-g-androstan-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid (15 g), fremstilt som i eksempel 4, og KOH (28 g ) i eter (500 ml) og metanol (850 ml) tilsettes 20 g av N-metylnitrosourea over 20 minutter. Etter 5 timer tilsettes 3 00 ml 10%-ig saltsyre, og blandingen filtreres og oppkonsentreres for å fjerne de organiske løsningsmidlene. Den resulterende vandige suspensjonen ekstraheres med eter, og eterløsningen tørkes og oppkonsentreres. Kromatografi av residuet gir A-homo-5-g-androstan-4-on-175-N,N-diisopropylkarboksamid.
(ii) A- horoo- 5- g- 4- en- 17i3- N, N- diisopropylkarboksamid- 4- karboksvlsyre
Ved å anvende protokollen fra eksempel 3 (iii-v), gir substi-tusjon av androst-4-en-3-on-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid med A-homo-5-a-androstan-4-on-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid en blanding av 3-en, og 4-en A-homo-4-karboksylsyrer. Kromatografi og omkrystallisering gir ren A-homo-5-a-androst-4-en-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid-4-karboksylsyre.
Eksempel 10
N, N- diisopropyl- 4- klor- androst- 3. 5- dien- 17fl-karboksamid- 3- karboksylsyre
(i) 3- okso- androstan- 4- 5- a- epoksvd- 17fl- N, N-diisopropvlkarboksamid
Nevnte forbindelse fremstilles ifølge eksempel 4(v) ved å substituere 3-okso-5-a-androst-l-en-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid med androst-4-en-3-on-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid.
(ii) 3- okso- 4- klor- 4- androsten- 17fl- N, N-diisopropylkarboksamid
En strøm av hydrogenkloridgass føres gjennom en kloroform-løsning av 3-okso-androstan-4,5-a-epoksyd-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid i 2 minutter. Løsningen vaskes deretter med vann, tørkes (Na2S04) og oppkonsentreres, slik at den gir 3-okso-4-klor-4-androsten-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid.
(iii) N. N- diisopropvl- 4- klor- androst- 3. 5- dien-17fl- karboksamid- 3- karboksylsyre
Nevnte forbindelse fremstilles ifølge eksempel 3 (iii-v) ved å substituere androst-4-en-3-on-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid med 3-okso-4-klor-4-androsten-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid.
Eksempel 11
N, N- diisopropvl- 4- metyl- 5- g- androst- 3- en- 17g-karboksamid- 3- karboksvlsyre
(i) 3- okso- 17/ 3- ( hydroksymetyl) - 4- metyl- 4-androsten
En blanding av kalium-t-butoksyd (5 g ) i 100 ml t-butanol oppvarmes med tilbakeløp. En løsning av 3-okso-17/3-(hydroksymetyl) -4-androsten (10 g) i t-butanol tilsettes, etterfulgt av en løsning av metyljodid (2,7 g) i t-butanol. Oppvarmingen fortsettes i 3 timer. Blandingen blir deretter nedkjølt, surgjort og ekstrahert med diklormetan. Diklormetanløsningen vaskes med saltløsning, tørkes og oppkonsentreres og gir 3-okso-17Æ-(hydroksymetyl)-4-mety1-4-androsten.
(ii) N, N- diisopropvl- 4- metyl- 5- o;- anarost- 3-en- 17/ 3- karboksamid- 3- karboksvlsvre
Nevnte forbindelse fremstilles ifølge eksempel 2 (iii-viii) ved å substituere 3-okso-17Æ-(hydroksymetyl)-4-androsten med 3-okso-17/3-(hydroksymetyl) -4-metyl-4-androsten.
Eksempel 12
N, N- diisopropyl- 4- trifluormetyl- androst- 3. 5-dien- 17g- karboksamid- 3- karboksylsvre
(i) 3- okso- 4- trifluormetyl- 4- androsten- 17fl- N. N-diisopropylkarboksamid
En løsning av 3-okso-4-androsten-17/?-N,N-diisopropylkarboksamid (lg) i 10 ml pyridin nedkjøles til -78°C. Trifluormetyl-jodidgass kondenseres i et tørris-acetonbad og tilsettes til den nedkjølte løsningen av steroidpyridin. Den resulterende løsnin-gen fotolyseres ved bruk av en mellomtrykks 4 50 watt kvikksølv-damplampe ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen blir deretter fortynnet med etylacetat, vasket med kald, fortynnet saltsyre, 5%-ig natriumbisulfitt, vann, saltløsning, blir tørket over vannfri natriumsulfat og oppkonsentrert til tørrhet. Rensning på silikagelkolonne og eluering med 20% etylacetat i heksan gir 3-okso-4-trifluormetyl-4-androsten-17/?-N,N-diisopropylkarboksamid. (ii) N, N- diisopropyl- 4- trifluormetyl- androst-3 . 5- dien- 17g- karboksamid- 3- karboksylsyre Nevnte forbindelse fremstilles ifølge eksempel 3 (iii-v) ved å substituere androst-4-en-3-on-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid med 3-okso-4-trifluormetyl-4-androsten-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid. Eksempel 13 N, N- diisopropyl- 6- trifluormetvl- androst- 3, 5- dien- 17j3- karboksamid- 3- karboksylsyre (i) 3- okso- 6- trif luormetyl- 4- androsten- 17) 8- N, N- diisopropylkarboksamid 17/3-N,N-diisopropylkarboksamid-3- (trif luormetylsulf onat) - androst-3,5-dien (1 g) løses i 10 ml pyridin og fotolyseres ved bruk av en Hanovia mellomtrykks 450 kvikksølvdamplampe ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsløsningen fortynnes med etylacetat som i sin tur vaskes med kald, fortynnet saltsyre, vann, saltløsning, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Kromatografi på silikagelkolonne og eluering med 20% etylacetat i heksan gir 3-okso-6-trifluormetyl-4-androsten-17/3-N, N-diisopropylkarboksamid. (ii) N, N- diisopropvl- 6- trifluormetyl- androst-3 , 5- dien- 17fl- karboksamid- 3- karboksylsyre Nevnte forbindelse fremstilles ifølge eksempel 3 (iii-v) ved å substituere androst-4-en-3-onl7Æ-N,N-diisopropylkarboksamid med 3-okso-6-trifluormetyl-4-androsten-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid.
Eksempel 14
17/ 3- N, N- diisopropvlkarboksamid- 6- f luor-androst- 3. 5- dien- 3- karboksylsyre
(i) 17i8- N, N- diisopropylkarboksamid- 5- g-androsten- 3- spiro- 2'- dioksolan
Til en løsning av 3-okso-4-androsten-17/3-N, N-diisopropylkarboksamid (8 g) i 3 00 ml benzen ble tilsatt 30 ml etylenglykol og p-toluensulfonsyre (240 mg). Den resulterende løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp under argon med vannoppsamling og bruk av en Dean Stark felle i 3 0 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tillatt å kjøle seg ned til romtemperatur og fortynnet med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med 5% natriumbikarbonat, saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Det rå produktet ble renset på en silikagelkolonne ved bruk av 2 0% etylacetat i heksan som eluer-ingsmiddel, for å gi 7 g 17/3-N,N-diisopropylkarboksamid-5-a-androsten-3-spiro-2'-dioksolan (80%).
(ii) 17/ 3- N, N- diisopropylkarboksamid- 5- g, 6a-epoksv- androstan- 3- spiro- 2'- dioksolan
Til en løsning av 17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid-5-androsten-3-spiro-2'-dioksolan (4,43 g, 10 mmol) i 100 ml tørr diklormetan ved 0°C ble tilsatt en løsning av m-klorperbenzosyre (2,8 g) i 40 ml diklormetan dråpevis gjennom en dråpetrakt. Etter avslut-ningen av tilsetningen av m-klorperbenzosyren, ble reaksjonsblandingen tillatt å varme seg opp til romtemperatur og omrørt i ytterligere 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med 10% vandig natriumsulfittløsning 4 ganger, etterfulgt av 5% vandig natriumbikarbonatløsning, saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentrert til en sirup. Kolonne-kromatografi og eluering med 30% etylacetat i heksan ga 2,76 g 17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid-5-a,6a-epoksy-androstan-3-spiro-2'-dioksolan som et hvitt faststoff (61%).
(iii) 3 - okso- 6- fluor- 4- androsten- 17fl- N, N-diisopropylkarboksamid
170-N,N-diisopropylkarboksamid -5-a,6a-epoksy-androstan-3-spiro-2'-dioksolan (2,5 g) ble løst i en blanding av 50:50 (v/v) benzen og eter. Til denne løsningen ble tilsatt bortrifluorideterat (2,5 ml) under argon. Reaksjonsløsningen ble omrørt ved romtemperatur under argon i 4 timer og deretter undertrykket med 5% vandig natriumkarbonat. Det organiske laget ble vasket med vann, saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble deretter behandlet med 15 ml mettet hydrogenklorid i iseddiksyre. Den resulterende løsningen ble omrørt ved romtemperatur under argon i 1,5 timer og deretter fortynnet med etylacetat. Etylacetat-løsningen ble vasket med 5% vandig natriumbikarbonat, vann, saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Det rå produktet ble renset på silikagelkolonne og eluert med 25% etylacetat i heksan for å gi 3-okso-6Æ-fluor-4-androsten-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid (675 mg, 30%) og 3-okso-6-a-f luor-4-androsten-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid (900 mg, 40%).
(iv) 17/ 3- N. N- diisopropylkarboksamid- 3-( trifluormetylsulfonat)- 6-fluor- androst- 3. 5- dien
Til en løsning av epimerene av 3-okso-6-fluor-4-androsten-17Ø- N,N-diisopropylkarboksamid (1,4 g) i 50 ml tørr diklormetan ble tilsatt 2,6-di-t-butyl-4-metylpyridin (850 mg), etterfulgt av trifluormetansulfonanhydrid (0,75 ml) under argon. Den resulterende løsningen ble omrørt ved romtemperatur under argon i 3 timer. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst igjen i etylacetat, som i sin tur ble vasket med kald, fortynnet saltsyre, vann, saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Kolon-nekromatografi (silikagel, 10% etylacetat i heksan) ga 17/3-N, N-diisopropylkarboksamid-3-(trifluormetylsulfonat)-6-fluor-androst-3 , 5-dien og 17/3-N,N-diisopropylkarboksamid-3-(trif luormetylsulf onat) -6-fluor-androst-2,4-dien.
(v) Etyl 17/ 3- N. N- diisopropvlkarboksamid- 6-fluor- androst- 3, 5- dien- 3- karboksylat
En blanding av 17/3-N,N-diisopropylkarboksamid-3-(trifluor-metylsulf onat)-6-f luor-androst-3,5-dien (250 mg), trietylamin (0,12 ml), etanol (1,5 ml), N,N-dimetylformamid (2 ml) og bis(-trifenylfosfin)palladium(II)acetat (25 mg) ble renset ved gjen-nomstrømning med karbonmonoksyd i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt under 1 atmosfære karbonmonoksyd ved romtemperatur over natten og deretter fortynnet med etylacetat. Etyl-acetatløsningen ble deretter vasket med kald, fortynnet saltsyre, vann, saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentrert til tørrhet. Silikagelkolonnekromatografi og eluering med 10% etylacetat i heksan ga 108 mg av etyl 17/3-N, N-diisopropylkarboksamid-6-fluor-androst-3,5-dien-3-karboksylat (55%).
(vi) 17/ 3- N, N- diisopropvlkarboksamid- 6- f luor-androst- 3 , 5- dien- 3- karboksylsyre
Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 2 (viii) ved å substituere 3-karbometoksy-3-androsten-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid med etyl 17/3-N,N-diisopropylkarboksamid-6-fluor-androst-3 ,5-dien-3-karboksylat. Produktet hadde et smeltepunkt på 225-226°C (omkrystallisert fra acetonitril).
Eksempel 15
N- t- butyl androst- 3 , 5- dien- 17/ 3-karboksamid- 3- karboksylsyre
(i) Androst- 4- en- 3- on- 17g- N- t- butyl-
karboksamid
Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 3 (ii) ved å anvende tert-butylamin i stedet for diisopropylamin.
(ii) 170-( N- t- vutvlkarboksamid) - 3- ( trifluormetyl-sulf onat) - androst- 3. 5- dien
Nevnte forbindelse ble fremstilt med 45% utbytte i overensstemmelse med eksempel 3 (iii) ved å anvende androst-4-en-3-on-170-N-t-butylkarboksamid i steden for androst 4-en-3-on-170-N,N-diisopropylkarboksamid .
(iii) 3- karbometoksyandrost- 3. 5- dien- 170- N- t-butvlkarboksamid
Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 3 (iv) ved å anvende 170-(N-t-butylkarboksamid)-3-(trifluormetylsulfonat)-androst-3,5-dien i steden for 170-(N,N-diisopropylkarboksamid)-3-(trifluormetylsulfonat)-androst-3,5-dien.
(iv) N- t- butyl androst- 3. 5- dien- 170-karboksamid- 3- karboksylsyre '
Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 3 (v) ved å anvende 3-karbometoksy-androst-3,5-dien-170-N-t-butylkarboksamid i steden for 3-karbometoksyandrost-3,5-dien-170-N,N-diisopropylkarboksamid. Nevnte forbindelse ble rekrystallisert fra acetonitril, sp. 247-250°C.
Eksempel 15A
N- t- butyl androst- 3, 5- dien- 170-karboksamid- 3- karboksylsyre
(i) N- t- butyl androst- 3, 5- dien- 3-brom- 170- karboksamid
Til en iskjølt løsning av 3-okso-androst-4-en-17-karboksylsyre (10 g, 3 0 mmol) i toluen (100 ml) ble tilsatt en løsning av oksa-lylbromid (24,2 g, 11 ml, 112 mmol) i toluen (100 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur inntil gassutviklingen stoppet.
Overskudd av oksalysbromid ble fordampet ved romtemperatur, og det gjenværende androst-3,5-dien-3-brom-170-syrebromidet i toluen-løsning ble nedkjølt med is. T-butylamin (40 ml) i toluen (70 ml) ble langsomt tilsatt, og blandingen ble omrørt 19 timer.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (2 00 ml) og toluen (100 ml). Det organisk løselige materialet ble separert og vasket med vann (2 x 250 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Det olje/faste residuet ble flash-kromatografert på silikagel, flashkvalitet, eluert med 5:1 heksan:etylacetat for å gi 5,5 g av et hvitt faststoff-, sp. 174-77 °.C (40,3%).
(ii) N- t- butyl- androst- 3. 5- dien-17fi- karboksamid- 3- karboksylsyre
N-butyllitium (2,5 M i heksan, 90 ml, 225 mmol) ble tilsatt over 20 minutter til en løsning av androst-3,5-dien-3-brom-17Æ-N-t-butylkarboksamid (25 g, 57,7 mmol) i tørr tetrahydrofuran (650 ml) nedkjølt til -64°C. Etter 2,5 timer ble reaksjonsblandingen undertrykket med tørr CO i 1 time, fortynnet med toluen (500 ml), 10% saltsyreløsning (100 ml) og vann (500 ml). Det organisk løselige ekstraktet ble separert fra, vasket med vann ( 2 x 300 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Det rå, nesten hvite faststoffet ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi 3,5 g av et hvitt faststoff, sp. 242-49"C.
Eksempel 15B
N- t- butvl androst- 3 ,5-dien-3-brom-17/3-karboksamid- 3- karboksylsyre
(i) Metyl androst- 3. 5- dien- 3- brom- 17g-
karboksylat
Metyl androst-4-en-17Æ-karboksylat (100 g, 316 mmol) ble løst i iseddiksyre (500 ml), og fosfortribromid (119 g, 80 ml, 440 mmol) ble tilsatt over 15 minutter. Etter røring ved romtemperatur i 2 timer ble det dannete gule bunnfallet frafiltrert, vasket med metanol (400 ml) og tørket i vakuum for å gi 97,6 g (81,4%) av et hvitt faststoff, sp. 178-180°C.
(ii) Androst- 3, 5- dien- 3- brom- 17g- karboksylsyre
En løsning av kaliumhydroksyd (50 g, 890 mmol) i 9:1 metanol: vann (500 ml) ble tilsatt til en velling av metyl androst-3,5-dien-3-brom-170-karboksylat. Etter tilbakeløp i 41 timer ble den resulterende gule løsningen nedkjølt og bragt til pH 4 ved bruk av 10% saltsyreløsning. Det hvite faste stoffet som dannet seg ble filtrert fra og vasket med vann. Etter tørking i vakuum ved 40°C ble oppnådd 49 g (100%) av produktet, sp. 248-250°C.
(iii) N- t- butvl androst- 3, 5- dien- 3- brom-170- karboksamid
Oksalylklorid (17 ml, 190 mmol) ble tilsatt til en nedkjølt blanding av androst-3,5-dien-3-brom-17/3-karboksylsyre (30 g, 79 mmol) i tørr toluen (3 00 ml) i løpet av 14 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil gassutviklingen stanset (omlag 1,5 timer).
Overskudd av oksalylklorid ble fjernet ved oppkonsentrering i
vakuum ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble nedkjølt med is, og t-butylamin (102 ml, 954 mmol) ble tilsatt i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer.
Blandingen ble fortynnet med vann (3 00 ml) og toluen (50 ml).
Det organiske laget ble fraseparert, vasket med vann (2 x 300 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Det resulterende svakt gule faste stoffet ble rørt ut til en velling først i metanol:vann (7:3, 200 ml) deretter i acetonitril:vann (39:11, 300 ml). Etter filtrering og tørking i vakuum ble oppnådd 33,2 g (77,5%) av et hvitt fast produkt.
(iv) N- t- butyl androst- 3 . 5- dien- 17/ 3-karboksamid- 3- karboksylsyre
N-butyllitium (2,5 M i heksan, 90 ml, 225 mmol) ble tilsatt
over 20 minutter til en løsning av androst-3,5-dien-3-brom-17-N-t-butylkarboksamid (25 g, 57,7 mmol) i tørr tetrahydrofuran (650 ml) nedkjølt til -64°C. Etter 2,5 timer ble reaksjonsblandingen undertrykket med tørr CO i én time, fortynnet med toluen (500 ml), 10%
saltsyreløsning (100 ml) og vann (500 ml). Det organisk løselige ekstraktet ble fraseparert, vasket med vann (2 x 300 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Det rå, nesten hvite faste stoffet ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi 3,5 g av et hvitt faststoff, sp. 242-49°C.
Eksempel 15C
N, N- diisopropvl- androst- 3, 5- dien 17 13 - karboksamid- 3 - karboksyl syre
Nevnte forbindelse ble fremstilt ved å substituere t-butylamin i fremgangsmåten i eksempel 15B med diisopropylamin.
Eksempel 15D
Androst- 3, 5- dien- 3- metoksykarbonyl-17/ 3- t- butvlkarboks amid
En blanding av N-t-butyl androst-3,5-dien-3-brom-17Æ-karboksaid (42 mg), fremstilt som i eksempel 28B, palladium(II)acetat (20 mg), trifenylfosfin (40 mg), metanol (5 ml), dimetylformamid (5 ml) og trietylamid (3 ml) ble oppvarmet ved 85-95°C under karbonmonoksyd-atmosfære inntil utgangsmaterialet hadde forsvunnet. Nevnte forbindelse ble isolert ved flash-kromatografi på silikagel med 6:1 heksan:etylacetat.
Eksempel 15E
Androst- 3, 5- dien- 3- metoksykarbonyl-17/ 3- N, N- diisopropylkarboksamid
Nevnte forbindelse fremstilles ifølge eksempel 15D ved å substituere N-t-butylamin med N,N-diisopropylamin.
Eksempel 16
N, N- diisopropvl- 5- a- androst- 2- en 17/ 3- karboksamid- 3- karboksvlsyre
(i) 176 -( N. N- diisopropvlkarboksamid)- 3-( tri-fluormetylsulfonat)- 5a- androst- 2- en
Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 4 (vii) ved å anvende 3-okso-5a-androstan-17/?-N,N-diisopropylkarboksamid i steder for 3-okso-4-fluor-5a-androst-l-en-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid.
(ii) 3- karbometoksy- 5a- androst- 2- en- 17/ 3- N, N-
diisopropylkarboksamid
Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 3 (iv) ved å anvende 17/3-(N, N-diisopropylkarboksamid) -3-(trif luormetylsulf onat) - 5a-androst-2-en i steden for 17/3-(N,N-diisopropylkarboksamid)-3-(trifluormetylsulfonat)androst-3,5-dien.
(iii) N, N- diisopropyl 5a- androst- 2- en- 17/ 3
karboksamid- 3- karboksylsyre
Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 3 (v) ved å anvende 3-karbometoksy-5a-androst-2-en-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid i steden for 3-karbometoksyandrost-3,5-dien-17/?-N,N-diisopropylkarboksamid. Nevnte forbindelse ble omkrystallisert fra acetonitril; sp. 203-205°C.
Eksempel 17
N. N- diisopropyl androst- 2. 4- dien- 17/ 3-karboksamid- 3- karboksylsyre
(i) 17/ 3- ( N, N- diisopropylkarboksamid) - 3-( trifluormetylsulfonat) androst- 2. 4- dien
Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 4 (vii) ved å anvende 3-oksoandrost-4-en-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid i steden for 3-okso-4-fluor-5-a-androst-l-en-17/S-N,N-diisopropylkarboksamid. Nevnte forbindelse ble omkrystallisert fra metanol; sp. 165-168°C.
(ii) 3- karbometoksyandrost- 2. 4- dien- 17/ 3- N. N-diisopropvlkarboksamid
Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 3 (iv) ved å anvende 17/3- (N, N-diisopropylkarboksamid) -3- (trif luormetylsulf onat) - ahdrost-2 ,4-dien i steden for 17/3-(N,N-diisopropylkarboksamid)-3-(trifluormetylsulfonat)-androst-3,5-dien. Nevnte forbindelse hadde et smeltepunkt på 162°C etter utgnidning med metanol.
(iii) N, N- diisopropyl androst- 2 . 4- dien- 17/ 3-karboksamid- 3- karboksylsyre
Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 3 (v) ved å anvende 3-karbometoksy-androst-2 , 4-dien-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid i steden for 3-karbometoksy-androst-3 , 5-dien-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid. Nevnte forbindelse ble omkrystallisert fra metanol-aceton; sp. 227°C.
Eksempel 18
N. N- diisopropyl 5- a- androstan- 17/ 3-karboksamid- 3/ 3- karboksylsvre
(i) 3/ 3- karbometoksv- 5a- androstan- 17fl- N. N-diisopropylkarboksamid
3-karbometoksy-5-a-androst-2-en-17j8-N, N-diisopropylkarboksamid (87 mg, 0,19 mmol) (eksempel 29 (ii)) i 15 ml av en 10:1 løsning av etylacetat og eddiksyre ble hydrogenert ved 25°C og 1 atm over 2 0 mg 10% Pd på karbon. Løsningen ble filtrert for å fjerne katalysatoren og oppkonsentrert, slik at utbyttet ble 77 mg (88%) av den nevnte forbindelsen.
(ii) N, N- diisopropyl 5- a- androstan- 17g-karboksamid- 3/ 3- karboksvlsvre
Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 3 (v) ved å anvende 3/3-karbometoksy-5-a-androstan-17j3-N,N-diisopropylkarboksamid i steden for 3-karbometoksyandrost-3,5-dien-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid. Den nevnte forbindelsen ble omkrystallisert fra acetonitril; sp. 142-144°C.
Eksempel 19
N, N- diisopropyl estr- 3. 5( 10)- dien-17ff- karboksamid- 3 - karboksylsyre
(i) 3- metoksv- estr- l. 3. 5( 10), 16- tetraen- 17-N, N- diisopropylkarboksamid
Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge de to trinnene i eksempel 3 (iii, iv) ved å anvende metylestron i steden for androst-4-en-3-on-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid og diisopropylamin i steden for metanol.
(ii) 3- metoksv- estr- l . 3. 5( 10) - trien- 17/ 3- N. N-diisopropylkarboksamid
3-metoksy-estr-l,3,5(10),16-tetraen-17-N,N-diisopropylkarboksamid (4,45 g, 11,3 mmol) i 100 ml av en 3:l-løsning av etylacetat og etanol ble hydrogenert ved 25°C og 1 atm. over Pt02 (350 mg) i 6 timer. Løsningen ble filtrert for å fjerne katalysatoren og oppkonsentrert, slik at resultatet ble 4,36 g (98%) av den nevnte forbindelse.
(iii) 3- okso- estr- 5( 10)- en- 17fl- N. N-
diisopropylkarboksamid
Til en løsning av 3-metoksyestr-l, 3 , 5 (10) -trien-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid (1,4 g, 3,5 mmol) i flytende ammoniakk (25 ml), THF (10 ml) og t-butanol (10 ml) ved -33°C ble tilsatt 0,5 g litiumtråd. Løsningen ble omrørt i 5 timer, og deretter ble metanol (10 ml) langsomt tilsatt. Ammoniakken ble tillatt å fordampe, og residuet ble deretter fordelt mellom vann og kloroform. Den organiske fasen ble oppkonsentrert til et hvitt faststoff som ble suspendert i en metanol/vann-blanding og deretter behandlet med 1,4 f oksalsyre i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble oppkonsentrert og residuet kromatografert (silika, 1:9 etylacetat-heksan) , slik at resultatet ble 0,4 g av den nevnte forbindelsen,
(iv) N. N- diisopropyl estr- 3. 5( 10)- dien 17fi- karboksamid- 3- karboksylsyre
Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 16 (i-iii) ved å anvende 3-oksoestr-5 (10)-en-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid i steden for 3-okso-5-a-androstan-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid. Den nevnte forbindelsen ble omkrystallisert fra acetonitril; sp. 250-253°C.
Eksempel 2 0
N. N- diisopropvl estr- 3. 5- dien- 17g- karboksamid- 3- karboksylsyre (i) 3- oksoestr- 4- en- 17lf- N. N- diisopropyl karboksamid 3-oksoestr-5 (10)-en-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid (eksempel 29 (iii)) ble løst i metanol og 10% vandig HC1 (2:1) og oppvarmet ved 65°C i 1 time, nedkjølt og inngående ekstrahert med kloroform. De organiske ekstraktene ble oppkonsentrert for å gi den nevnte forbindelsen som et hvitt faststoff. (ii) N, N- diisopropvl estr- 3 , 5- dien- 17/ 3-karboksamid- 3- karboksylsyre
Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 3 (iii-v) ved å anvende 3-okso-estr-4-en-17/?-N,N-diisopropylkarboksamid i steden for androst-4-en-3-on-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid. Den nevnte forbindelsen hadde et smeltepunkt på 215°C.
Eksempel 21
170 -( N. N- diisopropylkarboksamid)- androst-
3, 5, 11- trien- Ø- karboksvlsyre
(i) Androst- 4- en- 3- on- ll- ol- 1170-
karboksvlsvre
Corticosteron løses i metanol og behandles med en vandig løsning av perjodsyre ved romtemperatur i 18 timer. Løsningen fortynnes deretter med vann, slik at det felles ut androst-4-en-3-on-ll-ol-170-karboksylsyre som samles opp ved filtrering.
(ii) Androst- 4- en- 3, ll- dion- 170- karboksvlsyre
Til en løsning av androst-4-en-3-on-ll-ol-170-karboksylsyre i aceton tilsettes Jones reagens dråpevis inntil rødfargen holder seg. Deretter tilsettes isopropanol for å undertrykke overskuddet av oksydasjonsmiddel. Løsningen dekanteres, og de resulterende kromsaltene vaskes inngående med aceton. De sammenslåtte organiske løsningene filtreres deretter gjennom magnesiumsulfat og oppkonsentreres til å gi androst-4-en-3,ll-dion-170-karboksylsyre.
(iii) Androst- 4- en- 3 , ll- dion- 17/ 3- N. N-diisopropylkarboksamid
Den nevnte forbindelsen fremstilles ifølge eksempel 3 (ii) ved å substituere androst-4-en-3-on-170-karboksylsyre med androst-4-en-3,ll-dion-170-karboksylsyre.
(iv) 170-( N. N- diisopropvlkarboksamid)- 3-( trifluormetylsulfonat)-11-okso-androst- 3, 5- dien
Den nevnte forbindelsen fremstilles ifølge eksempel 3 (iii) ved å substituere androst 4-en-3-on-170-(N,N-diisopropylkarboksamid) med androst-4-en-3,ll-dion-170-(N,N-diisopropylkarboksamid).
(v) 3- karbometoksy- ll- okso- androst- 3, 5- dien 170-( N, N- diisopropylkarboksamid)
Den nevnte forbindelsen fremstilles ifølge eksempel 3 (iv) ved å substituere 170-(N,N-diisopropylkarboksamid)-3-(trifluormetylsul-fonat)-androst-3,5-dien med 170-(N,N-diisopropylkarboksamid)-3-(trifluormetylsulfonat)-ll-okso-androst-3,5-dien.
(vi) 3- karbometoksy- ll-( trifluormetyl-sulf onat) - androst- 3. 5. ll- trien- 170-( N. N- diisopropylkarboksamid)
Den nevnte forbindelsen fremstilles ifølge eksempel 4 (vi) ved å substituere 3-okso-4-fluor-5a-androst-l-en-170-(N,N-diisopropylkarboksamid) med 3-karbometoksy-ll-okso-androst-3,5-dien-170-(N,N-
diisopropylkarboksamid).
(vii) 3- karbometoksy- androst- 3. 5, 11- trien 170-( N. N- diisopropylkarboksamid)
Den nevnte forbindelsen fremstilles ifølge fremgangsmåten til Cacchi f Tet. Lett. 25 (42) 4821-4824 (1984) ved å substituere 170-acetoksyandrosta-3,5-dien-3-yl triflat med 3-karbometoksy-ll-(trif luormetylsulf onat) -androst-3,5, ll-trien-17/3- (N, N-diisopropylkarboksamid) .
(viii) 170-( N, N- diisopropylkarboksamid)-androst- 3, 5, ll- trien- 3- karboksvlsvre
Den nevnte forbindelsen fremstilles ifølge eksempel 3 (v) ved å erstatte 3-karbometoksy-androst-3,5-dien-170-(N,N-diisopropylkarboksamid) med 3-karbometoksy-androst-3,5,ll-trien-170-(N,N-diisopropylkarboksamid).
Eksempler 22 og 2 3
Den følgende forbindelse fremstilles ved å erstatte t-butylamin med diisopropylamin ved anvendelse av fremgangsmåten i eksemplene 2, 3, 4, 7, 14, 16, 17, 18, 19 og 20 henholdsvis:
N-t-butyl-5-a-androst-3-en-170-karboksamid-3-karboksylsyre;
3-karbometoksy-N-t-butyl-androst-3,5-dien-17Æ-karboksamid;
Elementæranalyse Smp. NMR NMR Masse Beregnet Funnet (018,010) (Andre)
0,72 6,75(s,C4)
0,90 5,8(bs,C5)
5,35(s,NH)

Claims (17)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen: hvor: A-ringen har opptil 2 dobbeltbindinger; B-, C- og D-ringene har alternerende dobbeltbindinger, som angitt ved de stiplede linjene, forutsatt at C-ringen ikke har en Cg-C^ dobbeltbinding når B-ringen har en C7-C8 dobbeltbinding; Z er (CH2)n og n er 0-2; X er H, Cl, F, Br, I, CF3, eller C^ alkyl; Y er H, CF3, F eller Cl, CH3, forutsatt at Y er H når det ikke er noen C5-C6 dobbeltbinding; R<1> er H eller C^ alkyl; R2 mangler eller foreligger som H eller CH3, idet R2 mangler når karbonet som det er bundet til inngår i en dobbeltbinding; R<10> mangler når det er en CA-CS, C5-C6 eller C5-C10 dobbeltbinding; eller foreligger som alfahydrogen, og R<3> er (1) a-hydrogen, a-hydroksyl eller a-acetoksy og hvor W er en binding eller alkyl cg R<4> er (i) hydrogen, (ii) hydroksyl, (iii) Ci.s alkyl, (iv) hydroksy C1.8 alkyl, (v) Ci-g alkoksy, (vi) NR5R<6>, hvor R<5> og R<6> begge er uavhen-gig valgt fra hydrogen, C^g-alkyl, C3_ 6 cykloalkyl, fenyl; eller (vii) OR<7>, hvor R<7> er hydrogen, alkalimetall, Ci-ig alkyl, benzyl eller (b) Æ-Alk-OR8, hvor Alk er alkyl, og R<8> er (i) fenyl C-^-alkylkarbonyl, (ii) C5.10-cykloalkylkarbonyl, (iii) benzoyl, (iv) Cx-g-alkoksykarbonyl (v) amino, eller Ci-g-alkyl-substituert amino, karbonyl, (vi) hydrogen eller (vii) C^g-alkyl, (2) =CH-W-CO-RA eller =CH-W-OR<8>, hvor W er en binding eller Cj-^-alkyl, og RA og R<8> har samme betydning som ovenfor og R<8> også er hydrogen eller C-^o-alkylkarbo-nyl ; (") a-hydrogen og /3-NHCOR<9> hvor R<9> er C^^-alkyl eller 0-NR5R6 hvor R<5> og R<6> har samme betydning som ovenfor, (4) a-hydrogen og Æ-cyano, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne; unntatt forbindelser hvor: B-ringen har C3-CA og C5-C6 dobbeltbindinger, R<1> er CH3 og R<3> er keto ; B-ringen har C3-C4, C5-C6, og ci6~ci7 dobbeltbindinger, R<1> er CH3/ og R3 er COOCH3; og B-ringen har er C5-C6 dobbeltbinding, R<1>~~ CH3, og R3 er COCH3, karakterisert ved at man behandler en forbindelse av formelen: hvor X, Y, Z, R2, R<3> og R10 er som beskrevet ovenfor og, med en organisk base, et fosfin, en palladium(II)-forbindelse og en C^ alkylalkohol, og deretter tilsetter karbonmonoksyd.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av N-t-butyl-androst-3,5-dien-17/3-karboksamid-3-karboksylsyre eller N, N-diisopropyl-androst-3 ,5-17/J-karboksamid-3-kar-boksyl-syre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av forbindelsen 20-a-(hydroksymetyl)-5-a-pregn-3-en-3-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av forbindelsen N,N-diisopropyl-5-a-androst-3-en-17/?-karboksamid-3-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav l, ved fremstilling av forbindelsen 17)9- (N,N-diisopropylkarboksamid) -4-fluor-5-a-androst-3-en-3-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av forbindelsen 17/3-(N,N-diisopropylkarboksamid) -4-fluor-androst-3,5-dien-3-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av forbindelsen 17/3-N, N-diisopropylkarboksamid-5-a-androst-l, 3-dien-3-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av forbindelsen N,N-diisopropyl-5-a-androst-2-en-17/?-karboksamid-3-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av forbindelsen N, N-diisopropyl-androst-2, 4-dien-17/3-karboksamid-3-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av forbindelsen N,N-diisopropyl-5-a-androstan-17/3-karboksamid-3/9-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av forbindelsen N,N-diisopropyl-estr-3 , 5 (10) -dien-17/3-karboksamid-3-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av forbindelsen N,N-diisopropyl-estr-3,5-dien-17/?-karboksamid-3-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av forbindelsen N-t-butyl-5-a-androst-3-en-17/3-karboksamid-3-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av forbindelsen 3-karbometoksy-N-t-butyl-androst-3, 5-dien-17/3-karboksamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelsen N,N-diisopropyl-6-trif luormetyl-androst-3,5-dien-17)9-karboksamid-3-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelsen 17/3- (N, N-diisopropylkarboksamid) -6-f luor-androst-3,5-dien-3-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelsen 170-(N,N-diisopropylkarboksamid)-androst-3,4,ll-trien-3-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO881857A 1987-04-29 1988-04-28 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive steroide 5-alfa-reduktase-inhibitorer NO172586C (no)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO891776A NO172052C (no) 1987-04-29 1989-04-28 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av steroide 5-alfa-reduktase inhibitorer
NO891775A NO173240C (no) 1987-04-29 1989-04-28 Androst-3,5-dien-3-halogen-forbindelser

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4377387A 1987-04-29 1987-04-29
US07/127,147 US4910226A (en) 1987-04-29 1987-12-01 Steroid 5-alpha-reductase inhibitors

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO881857D0 NO881857D0 (no) 1988-04-28
NO881857L NO881857L (no) 1988-10-31
NO172586B true NO172586B (no) 1993-05-03
NO172586C NO172586C (no) 1993-08-11

Family

ID=26720806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO881857A NO172586C (no) 1987-04-29 1988-04-28 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive steroide 5-alfa-reduktase-inhibitorer

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4910226A (no)
EP (1) EP0289327B1 (no)
JP (1) JPH0745511B2 (no)
KR (1) KR0131207B1 (no)
CN (2) CN1026236C (no)
AU (1) AU615439B2 (no)
CA (1) CA1327352C (no)
CY (1) CY1822A (no)
DE (1) DE3866938D1 (no)
DK (1) DK175522B1 (no)
ES (1) ES2039278T3 (no)
FI (1) FI95712C (no)
GR (1) GR3003768T3 (no)
HK (1) HK22695A (no)
HU (2) HU201956B (no)
IE (1) IE60545B1 (no)
IL (1) IL86185A (no)
MY (1) MY103518A (no)
NO (1) NO172586C (no)
NZ (1) NZ224377A (no)
PH (1) PH25963A (no)
PT (1) PT87380B (no)
ZW (1) ZW4488A1 (no)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5571817A (en) * 1984-02-27 1996-11-05 Merck & Co., Inc. Methods of treating androgenic alopecia with finasteride [17β-N-mono-substituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androst-1-en-ones]
US5138063A (en) * 1984-02-27 1992-08-11 Merck & Co., Inc. 17β-methoxycarbonyl-4-aza-androsten-1-en-3-ones
US5041433A (en) * 1987-04-29 1991-08-20 Smithkline Beecham Corporation 11-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steriod 5-α-reductase
WO1989011282A1 (en) * 1988-05-25 1989-11-30 Smithkline Beckman Corporation AROMATIC STEROID 5-alpha-REDUCTASE INHIBITORS
US4946834A (en) * 1988-12-23 1990-08-07 Smithkline Beecham Corporation Phosphonic acid substituted steroids as steroid 5α-reductase inhibitors
US4970205A (en) * 1988-12-23 1990-11-13 Smithkline Beecham Corporation Sulfonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
US4937237A (en) * 1988-12-23 1990-06-26 Smithkline Beckman Corporation Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase
US4882319A (en) * 1988-12-23 1989-11-21 Smithkline Beckman Corporation Phosphonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
US5026882A (en) * 1988-12-23 1991-06-25 Smithkline Beecham Corporation Phosphinic acid substituted steroids as inhibitors of steroid 5α-reductase
US4970204A (en) * 1989-08-23 1990-11-13 Smithkline Beecham Corporation 3-substituted nitro-steroid derivatives as 5-α-reductase inhibitors
US5032586A (en) * 1989-08-24 1991-07-16 Smithkline Beecham Corporation 7-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steroid 5-alpha reductase
US5100917A (en) * 1989-12-29 1992-03-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel a-nor-steroid-3-carboxylic acid derivatives
US5137882A (en) * 1990-06-11 1992-08-11 Holt Dennis A Steroidal 3-acetic acid derivatives as 5-alpha-reductase inhibitors
US5151430A (en) * 1990-06-20 1992-09-29 Merck & Co., Inc. Specific 17β-thiobenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as antiandrogen agents
US5061802A (en) * 1990-06-20 1991-10-29 Merck & Co. Inc. 17β-aminobenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as benign prostatic hypertrophy agents
US5162332A (en) * 1990-06-20 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Selected 17 β-polyaroyl-4-aza-5 α-androst-1-en-3-ones as steroidal reductase inhibitors
US5098908A (en) * 1990-06-20 1992-03-24 Merck & Co., Inc. 17β-hydroxybenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as testosterone reductase inhibitors
US5300294A (en) * 1990-06-27 1994-04-05 Smithkline Beecham Corporation Method of treating prostatic adenocarcinoma
US5075450A (en) * 1990-06-28 1991-12-24 Merck & Co., Inc. Intermediates in the synthesis of 17β-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes
US5091380A (en) * 1990-06-28 1992-02-25 Merck & Co., Inc. N-monosubstituted adamantyl/norbornanyl 17β-carbamides of 3-carboxy-androst-3,5-dienes as testosterone 5α-reductase inhibitors
CA2045866A1 (en) * 1990-06-28 1991-12-29 Gary H. Rasmusson 17-beta-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes as testosterone 5 alpha-reductase inhibitors
EP0465123A3 (en) * 1990-06-28 1992-05-06 Merck & Co. Inc. New intermediates in the synthesis of 17beta-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes
IL101243A (en) * 1991-03-20 1999-12-22 Merck & Co Inc Pharmaceutical preparations for the treatment of benign prostatic hyperplasia containing steroid history
IT1259419B (it) * 1991-05-24 1996-03-18 Erba Carlo Spa Steroidi 3-carbossi 17b - sostituiti insaturi utili come inibitori della testosterone 5 a reduttasi
US5196411A (en) * 1991-08-16 1993-03-23 Merck & Co., Inc. 17β-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes as testosterone 5α-reductase inhibitors
NZ245504A (en) * 1991-12-20 1995-08-28 Hoechst Ag Bile acid derivatives containing an ethylenically unsaturated grouping
GB9206414D0 (en) * 1992-03-24 1992-05-06 Smithkline Beecham Corp N-t-butyl-androst-3,5-diene-17b-carboxamide-3-carboxylic acid polymorph b
GB9206413D0 (en) * 1992-03-24 1992-05-06 Smithkline Beecham Corp N-t-butyl-androst-3,5-diene-17b-carboxamide-3-carboxylic acid polymorph a
EP0725074A3 (en) * 1992-04-20 1996-11-20 Sankyo Co Compounds for use, therefore, intermediates for the preparation of androst-3,5-diene-3-carboxy derivatives
US5698720A (en) * 1992-04-20 1997-12-16 Sankyo Company, Limited Steroid derivatives
DE69329149T2 (de) * 1992-05-20 2001-03-29 Merck & Co Inc 4-azasteroide als 5-alpha-reduktase
WO1993023419A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. NEW 7β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-CHOLESTAN-ONES AS 5α-REDUCTASE INHIBITORS
WO1993023038A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. 17-AMINO SUBSTITUTED 4-AZASTEROID 5α-REDUCTASE INHIBITORS
ATE195530T1 (de) * 1992-05-20 2000-09-15 Merck & Co Inc 17-ether und thioether von 4-aza-steroiden
US5237064A (en) * 1992-05-20 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Process for producing 7β-substituted-aza-5αandrostan-3-ones
DE69329856D1 (de) * 1992-05-20 2001-02-15 Merck & Co Inc Ester derivate von 4-aza-steroiden
DE69313114T2 (de) * 1992-05-20 1998-03-19 Merck & Co Inc NEUE DELTA-17 UND DELTA-20 UNGESÄTIGTE UND GESATIGTE 17--g(b)-SUBSTITUIERTE-4-AZA-5-g(a)-ANDROSTAN-3-ON VERBINDUNGEN ALS INHIBITOREN VON 5-ALPHA-REDUCTASE
GB9210880D0 (en) * 1992-05-21 1992-07-08 Smithkline Beecham Corp Compounds
GB9213901D0 (en) * 1992-06-30 1992-08-12 Smithkline Beecham Corp Compounds
US5324734A (en) * 1992-09-15 1994-06-28 Merck & Co., Inc. Oxidization metabolites of 5-α-23-methyl-4-aza-21-nor-chol-1-ene-3, 20-dione
US5278159A (en) * 1992-10-06 1994-01-11 Merck & Co., Inc. Aryl ester derivatives of 3-oxo-4-aza-androstane 17-β-carboxylates as 5-α-reductase inhibitors
AP9300589A0 (en) * 1992-11-18 1994-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel 17a and 17b substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidal compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, and methods for using these compounds to inhibit steroid 5-a-reductase.
US5359071A (en) * 1993-03-12 1994-10-25 Merck & Co., Inc. 15-substituted 4-azasteroids
AU6413594A (en) * 1993-03-24 1994-10-11 Merck & Co., Inc. Substituted 3-phenanthridinone derivatives as 5alpha-reductase inhibitors
WO1994022897A1 (en) * 1993-04-02 1994-10-13 Ciba-Geigy Ag 17β-SUBSTITUTED ANDROSTA-3,5-DIENE DERIVATIVES
DE69405760T2 (de) * 1993-06-28 1998-04-09 Merck & Co Inc 4-aza-pregnan-5-alpha-reductase isozym 1 inhibitoren
TW369521B (en) * 1993-09-17 1999-09-11 Smithkline Beecham Corp Androstenone derivative
GB2282324A (en) * 1993-10-01 1995-04-05 Merck & Co Inc 17ß-Acyl-3-Carboxy-Androsta-3,5-dienes as anti-androgenic alopecia agents
US5637310A (en) * 1993-12-20 1997-06-10 Smithkline Beecham Corporation Method of treating prostatic adenocarcinoma
FR2724174B1 (fr) * 1994-09-06 1997-01-17 Roussel Uclaf Procede de preparation d'un derive steroide 17beta-carboxy et nouveaux intermediaires
WO1996011206A1 (en) * 1994-10-05 1996-04-18 Smithkline Beecham Corporation Process for preparing 17-beta-substituted-androsta-3,5-dien-3-carboxylic acids
US5541322A (en) * 1994-10-14 1996-07-30 Glaxo Wellcome Inc. Synthesis of 6-azaandrostenones
US5595996A (en) * 1994-10-25 1997-01-21 Merck & Co., Inc. 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use
EP1079859B1 (en) 1998-05-22 2010-07-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bifunctional molecules and therapies based thereon
US6667299B1 (en) 2000-03-16 2003-12-23 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and treatment methods
RU2417792C2 (ru) * 1999-03-23 2011-05-10 Харбор Биосайенсиз, Инк. Иммуномодуляторные стероиды
EP1422234A3 (en) * 1999-03-23 2010-12-08 Harbor BioSciences, Inc. Immunomodulatory steroids, in particular the hemihydrate of 16.alpha.-bromoepiandrosterone
JP2000309599A (ja) 1999-04-13 2000-11-07 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン誘導体
EP1615944A4 (en) * 2003-04-01 2010-08-11 Harbor Biosciences Inc ANTI-ORANGE PROBLEMS WITH MARGINAL AGONIST EFFECT AND METHOD OF USE
US7326717B2 (en) * 2003-05-06 2008-02-05 L'oreal Pyrimidine n-oxide compounds for stimulating the growth of keratin fibers and/or reducing loss thereof
US20060193804A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 L'oreal Haircare use of cyclic amine derivatives
DK1889198T3 (da) 2005-04-28 2015-02-09 Proteus Digital Health Inc Farma-informatiksystem
US9062126B2 (en) 2005-09-16 2015-06-23 Raptor Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising receptor-associated protein (RAP) variants specific for CR-containing proteins and uses thereof
CN100355772C (zh) * 2005-12-28 2007-12-19 天津大学 具有5α－还原酶抑制活性的甾体化合物及其制备方法
EP1897533A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-12 Revotar Biopharmaceuticals AG Use of 1,6-Bis [3-(3-carboxymethylphenyl)-4-(2-alpha -D-mannopyranosyl-oxy)-phenyl] hexane for the preparation of cosmetic compositions
EP1946756A1 (en) * 2007-01-17 2008-07-23 Revotar Biopharmaceuticals AG Use of entacapone in cosmetic, dermatological and pharmaceutical compositions
FR2920309B1 (fr) 2007-08-28 2010-05-28 Galderma Res & Dev Utilisation de travoprost pour traiter la chute des cheveux
FR2929117B1 (fr) 2008-03-28 2010-05-07 Oreal Utilisation de l'association du 2,4-diaminopyrimidine 3-n-oxyde et du madecassosside et/ou du terminoloside pour induire et/ou stimuler la croissance de ces fibres keratiniques humaines et/ou freiner leur chute
FR2929118B1 (fr) 2008-03-28 2010-05-07 Oreal Utilisation de l'association de madecassoside et/ou de terminoloside et d'une arginine pour induire et/ou stimuler la croissance de ces fibres keratiniques humaines et/ou freiner leur chute
DK2398500T3 (da) 2009-02-20 2019-05-13 2 Bbb Medicines B V Glutathion-baseret lægemiddelafgivelsessystem
IL255113B (en) 2009-05-06 2022-09-01 Laboratory Skin Care Inc Preparations for administration through the skin that include complexes of an active substance with calcium phosphate and methods of using them
FR2949052B1 (fr) 2009-08-13 2015-03-27 Oreal Procede de traitement cosmetique du cuir chevelu.
EP2838533B1 (en) 2012-04-16 2017-10-04 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating 15-pgdh activity
CA2927730A1 (en) 2013-10-15 2015-05-07 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
US11690847B2 (en) 2016-11-30 2023-07-04 Case Western Reserve University Combinations of 15-PGDH inhibitors with corticosteroids and/or TNF inhibitors and uses thereof
WO2018145080A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
CN113507931A (zh) 2018-11-21 2021-10-15 卡斯西部储备大学 调节短链脱氢酶活性的组合物和方法
CN111362999B (zh) * 2020-03-16 2022-03-29 江苏联环药业股份有限公司 一种爱普列特杂质及其制备方法和应用
MX2022014637A (es) 2020-05-20 2023-03-03 Rodeo Therapeutics Corp Composiciones y metodos para modular la actividad de deshidrogenasas de cadena corta.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3129233A (en) * 1961-08-28 1964-04-14 American Home Prod 17beta-acetoxy-3-chloro-3, 5-androstadiene
US3530170A (en) * 1968-09-04 1970-09-22 Du Pont Selected 2-acyl-a-nor-5alpha-androstane derivatives
JPS539216B2 (no) * 1973-11-28 1978-04-04
US4088760A (en) * 1976-06-23 1978-05-09 Richardson-Merrell Inc. Testosterone 5α-reductase inhibitors
US4191759A (en) * 1978-04-13 1980-03-04 Merck & Co., Inc. N-substituted-17β-carbamoylandrost-4-en-3-one 5α reductase inhibitors
US4317817A (en) * 1979-08-27 1982-03-02 Richardson-Merrell Inc. Novel steroid 5α-reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HU906229D0 (en) 1991-03-28
DK226888D0 (da) 1988-04-26
MY103518A (en) 1993-07-31
IE881269L (en) 1988-10-29
NO881857L (no) 1988-10-31
US4910226A (en) 1990-03-20
IL86185A (en) 1996-06-18
FI95712B (fi) 1995-11-30
JPH0745511B2 (ja) 1995-05-17
KR880012636A (ko) 1988-11-28
HU201956B (en) 1991-01-28
GR3003768T3 (no) 1993-03-16
EP0289327A2 (en) 1988-11-02
PH25963A (en) 1992-01-13
IE60545B1 (en) 1994-07-27
FI882007A0 (fi) 1988-04-28
CN1030765A (zh) 1989-02-01
HK22695A (en) 1995-02-24
CN1079747A (zh) 1993-12-22
DK175522B1 (da) 2004-11-22
HUT47131A (en) 1989-01-30
FI882007A (fi) 1988-10-30
EP0289327A3 (en) 1989-01-11
EP0289327B1 (en) 1991-12-18
ZW4488A1 (en) 1988-09-21
NO881857D0 (no) 1988-04-28
CA1327352C (en) 1994-03-01
AU615439B2 (en) 1991-10-03
DE3866938D1 (de) 1992-01-30
CY1822A (en) 1995-10-20
PT87380B (pt) 1992-08-31
NZ224377A (en) 1992-06-25
PT87380A (pt) 1988-05-01
FI95712C (fi) 1996-03-11
CN1041054C (zh) 1998-12-09
ES2039278T3 (es) 1993-09-16
DK226888A (da) 1988-10-30
AU1516588A (en) 1988-11-03
CN1026236C (zh) 1994-10-19
JPS6456694A (en) 1989-03-03
KR0131207B1 (ko) 1998-04-11
NO172586C (no) 1993-08-11
IL86185A0 (en) 1988-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO172586B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive steroide 5-alfa-reduktase-inhibitorer
EP0375349B1 (en) Phosphinic acid substituted steroids as inhibitors of steroid 5alpha-reductase
EP0277002B1 (en) Steroid-5-alpha-reductase inhibitors
US5017568A (en) Steriod 5-alpha-reductase inhibitors
JP2675418B2 (ja) 芳香族ステロイド５‐α‐レダクターゼ抑制剤
JPH02225496A (ja) ステロイド５―α―レダクターゼ抑制剤としてのホスフィン酸置換芳香族ステロイド
US5032586A (en) 7-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steroid 5-alpha reductase
EP0427434B1 (en) 11-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steroid 5-alpha-reductase
EP0375351B1 (en) Phosphonic acid substituted steroids as steroid 5alpha-reductase inhibitors
US5110939A (en) Intermediates in the preparation of steriod 5-alpha-reductase inhibitors
US5137882A (en) Steroidal 3-acetic acid derivatives as 5-alpha-reductase inhibitors
US5237065A (en) Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
IE903032A1 (en) 3-substituted nitro-steroid derivatives as 5-ó-reductase¹inhibitors
NO172052B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av steroide 5-alfa-reduktase inhibitorer
FI109028B (fi) Välituotteet käytettäväksi steroidi-5-alfa-reduktaasin inhibiittoreiden valmistamiseksi
NZ235818A (en) 3-halogenated steroid 3,5-dienes
CZ397291A3 (cs) Synthetické steroidní deriváty a farmaceutické prostředky sjejich obsahem

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired