JPH0745511B2

JPH0745511B2 - ステロイド５−α−レダクターゼ抑制剤

Info

Publication number: JPH0745511B2
Application number: JP63107376A
Authority: JP
Inventors: デニス・アラン・ホールト; コンラッド・ジョン・コワルスキイ; マーク・アラン・レブイ; ブライアン・ワルター・メトカルフ; アン・マリイ・チックナー
Original assignee: スミスクライン・ベックマン・コーポレイション
Priority date: 1987-04-29
Filing date: 1988-04-28
Publication date: 1995-05-17
Anticipated expiration: 2010-05-17
Also published as: DK226888D0; IL86185A; KR0131207B1; DK175522B1; CN1030765A; DK226888A; IL86185A0; EP0289327B1; IE60545B1; PT87380B; FI882007A0; PH25963A; HK22695A; NZ224377A; FI95712C; HUT47131A; CY1822A; DE3866938D1; ZW4488A1; NO172586C

Description

【発明の詳細な説明】発明の分野本発明は、ある種の新規なステロイドの合成化合物の置
換アクリレート類縁体、これらの化合物を含有する医薬
組成物および哺乳動物のステロイド５−α−レダクタ
ーゼを抑制するためのこれらの化合物の使用方法に関す
る。

従来技術アンドロゲンとして知られるステロイドホルモンの類
は、男性を女性から区別する身体的特徴の原因となる。
アンドロゲンを産生するいくつかの器官のうち、精巣が
最大量のこれらのホルモンを産生する。脳の中枢が、ア
ンドロゲン産生の水準を支配する一次調節を行なう。効
果のない産生調節が過剰のアンドロゲンホルモン産生を
もたらす場合、多くの身体的発現および症状を引き起こ
す。例えば、尋常性座瘡、脂漏症、女性多毛症および良
性前立腺肥大は、アンドロゲン濃度の増加と相関してい
る。さらに、男性型禿頭症の発生率は、高アンドロゲン
濃度と関連している。

テストステロンは精巣により分泌される主なアンドロゲ
ンであり、かつ、男性の血漿中の主なアンドロゲンステ
ロイドである。５−α−還元アンドロゲンは、前立腺お
よび皮脂線のようないくつかの組織中の活性ホルモンで
ある。したがって、循環テストステロンは、これらの組
織においてジヒドロテストステロン（DHT）、すなわ
ち、その５−α−還元類似体についてのプロホルモンと
して役立つが、筋肉および精巣のような他の組織におい
ては役立たない。ステロイド５−α−レダクターゼ
は、テストステロンをDHTに変換するNADPH−依存酵素で
ある。男性発現におけるこの酵素の重要性は、男性偽半
陰陽における遺伝的ステロイド５−α−レダクターゼ
欠如の発見により劇的に強調された。インペラト−マク
ギンリー，ジェイら，ジャーナル・オブ・ステロイド・
バイオケミストリー（I mperato−McGinley,J.,et al.
J.Steroid Biochem.）11,637〜648（1979）。

多くの症状においてDHT濃度の増加の重大性が認識さ
れ、この酵素の抑制剤を合成するために多くの努力がな
された。いくつかの公知のステロイド５−α−レダク
ターゼ抑制剤の構造を第１表に示す。

該17−β−カルボン酸（１）は、シアおよびボイト，ジ
ャーナル・オブ・インベスティゲイティブ・ダーマトロ
ジー（Hsia and Voight,J.Invest.Dermat.），62,224〜
227（1973）によって記載された最初の抑制剤であっ
た。該セコステロイド（２）は、記載されたその次の抑
制剤であり、かつ、また、５−α−レダクターゼについ
てのアフィニティラベルとしての用途が見出された［ロ
ベアー，ビーら，ジャーナル・オブ・ステロイド・バイ
オケミストリー（Robaire,B.et al.,J.Steroid Bioche
m.），８,307〜310（1977）］。該ジアゾケトン（３）
は、ステロイド５−α−レダクターゼの強力な時間依
存性抑制剤として報告されている［ブルーム，ティー・
アールら，バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル
・リサーチ・コミュニケーションズ（Blohm,T.R.et a
l.,Biochem.Biophys.Res.Comm.），95,273〜280（198
0）、米国特許第4317817号］。化合物（４）は、米国特
許第4377584号およびリアング，ティーら，ジャーナル
・オブ・ステロイド・バイオケミストリー（Liang.T.et
al.,J.Steroid Biochem.），19,385〜390（1983）に記
載されたステロイド 5−α−レダクターゼの一群の４−
アザステロイド抑制剤の代表例である。該６−メチレン
ステロイド（５）もステロイド５−α−レダクターゼ
の時間依存性不活性化剤であることが示された［ペトロ
ウ，ブイら、ステロイズ（Petrow,V.et al.,Steroid
s），38,121〜140（1981）］。

他のステロイド５−α−レダクターゼ抑制剤も記載さ
れている。米国特許第4361578号は、一群のホモステロ
イド酵素抑制剤を記載している。米国特許第4191759号
は、ステロイド５−α−レダクターゼ抑制剤として活
性である17β−カルボキシ−４−アンドロステン−３−
オンのアミド類を開示している。特開昭60−146855号お
よび同60−116657号は、５−α−レダクターゼ抑制活性
を包含する多くの活性を有する種々のアニリン誘導体を
開示している。特開昭60−142941号は、５−α−レダク
ターゼ抑制活性を有するフェニル置換ケトン類を開示し
ており、ヨーロッパ特許EP173516−Ａは、同様の活性を
有する種々のフェニル置換アミド類を開示している。資
生堂は、ステロイド５−α−レダクターゼの活性抑制
剤であるテルペン誘導体に言及している（特開昭59−53
417号）。

置換アンドロステン誘導体のパラジウム触媒作用による
カルボニル化が記載されている。カッチ，エスら、テト
ラヘドロン・レターズ（Cacchi,S.et al.,Tet.Letter
s），26,1109〜1112（1985）。しかしながら、該合成化
合物の生物活性は開示されていない。

ステロイドの３−クロロ−3,5−ジエン類の製造が、デ
ゲンギ，アールおよびアール・ガウドリー，カナディア
ン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Deghenghi,R.an
d R.Gaudry,Canadian J.Chem.），40,818〜820（1962）
により記載されている。

ステロイドのΔ^４−３−ケトン類を対応する３−ハロ−
3,5−ジエン類に変換するためのトリハロゲン化リンの
使用が報告されている。ロス，ジエイ・エイおよびエム
・デイ・マルツ，ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー（Ross,J.A.and M.D.Martz,J.Org.Chem），2
9,2784〜2785（1964）。

発明の要約本発明は、ステロイド５−α−レダクターゼが、ある
種のステロイドの合成化合物の置換アクリレート類縁体
によって抑制されるという知見に基づく。該化合物は強
力な酵素抑制剤である。

本発明の代表的な好ましい化合物ならびに本発明の医薬
組成物および本発明の方法に用いる代表的な好ましい化
合物としては、20−α−（ヒドロキシメチル）−５−α
−プレグナ−３−エン−３−カルボン酸、N,N−ジイソ
プロピル−５−α−アンドロスタ−３−エン−17β−カ
ルボキサミド−３−カルボン酸、N,N−ジイソプロピル
−アンドロスタ−3,5−ジエン−17β−カルボキサミド
−３−カルボン酸、17β−（N,N−ジイソプロピルカル
ボキサミド）−４−フルオロ−５−α−アンドロスタ−
３−エン−３−カルボン酸、20−α−（ヒドロキシメチ
ル）−４−フルオロ−５−α−プレグナ−３−エン−３
−カルボン酸、20−α−（ヒドロキシメチル）−Ａ−ノ
ル−５−α−プレグナ−１−エン−２−カルボン酸、17
β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミド−５−α−ア
ンドロスタ−1,3−ジエン−３−カルボン酸、Ｎ−ｔ−
ブチルアンドロスタ−3,5−ジエン−17β−カルボキ
サミド−３−カルボン酸、N,N−ジイソプロピル５−
α−アンドロスタ−２−エン−17β−カルボキサミド−
３−カルボン酸、N,N−ジイソプロピルアンドロスタ−
2,4−ジエン−17β−カルボキサミド−３−カルボン
酸、N,N−ジイソプロピル５−α−アンドロスタン−1
7β−カルボキサミド−３β−カルボン酸、N,N−ジイソ
プロピルエストラ−3,5（10）−ジエン−17β−カル
ボキサミド−３−カルボン酸、N,N−ジイソプロピル
エストラ−3,5−ジエン−17β−カルボキサミド−３−
カルボン酸、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキサ
ミド）−アンドロスタ−3,5,11−トリエン−３−カルボ
ン酸、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキサミド）
−アンドロスタ−3,5−ジエン−３−チオカルボン酸、1
7β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−アンドロス
タ−3,5,11−トリエン−３−カルボン酸および17β−
（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−アンドロスタ−3,
5−ジエン−３−チオカルボン酸が挙げられる。

本発明のもう１つの態様において、本発明の５−α−レ
ダクターゼ抑制化合物の製造に有用な新規中間体および
新規方法を提供するものである。

本発明は、また、本発明の５−α−レダクターゼ抑制化
合物の有効量をそれを必要とする患者に内用投与するこ
とを特徴とするヒトを包含する哺乳動物の５−α−レダ
クターゼ活性を抑制する方法に関する。

医薬担体および本発明の方法において有用である化合物
からなる医薬組成物は、本発明に包含される。

発明の詳説５−α−レダクターゼを抑制する本発明の化合物は、次
式（Ｉ）：［式中、Ａ環は２個までの二重結合を有し、Ｂ、Ｃおよ
びＤ環は、所望により、破線により示された二重結合を
有してもよい；但し、Ａ−Ｂ環およびＢ−Ｃ環は隣接す
る二重結合を有さず、R³が２個の置換基または二価の置
換基である場合、Ｄ環はC₁₆−C₁₇二重結合を有しない;M
はＯまたはＳ、Ｚは(CH₂)_nおよびｎは０〜２、ＸはＨ、
Cl、Ｆ、Br、Ｉ、CF₃または炭素数１〜６のアルキル、
ＹはＨ、CF₃、ＦまたはCl、CH₃を意味する；但し、C₅−
C₆二重結合が存在しない場合、ＹはＨである；R¹はＨま
たは炭素数１〜８のアルキル、R²は存在しないかまたは
ＨもしくはCH₃として存在する；但し、それが結合して
いる炭素が二重結合している場合、R²は存在しない；R
¹⁰はC₄−C₅、C₅−C₆またはC₅−C₁₀二重結合が存在する
場合には存在せずまたはα−水素として存在する、およ
びR³は（Ａ）α−水素、α−ヒドロキシルまたはα−アセトキ
シおよび／または（ａ）（Ｗは結合または炭素数１〜12のアルキルおよびR⁴は
（ｉ）水素、炭素数１〜８のアルキル、（iii）ヒドロ
キシ炭素数１〜８のアルキル、（iv）炭素数１〜８のア
ルコキシ、（ｖ）NR⁵R⁶（R⁵およびR⁶は、それぞれ、独
立して水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数３〜６の
シクロアルキル、フェニルから選択されまたはR⁵および
R⁶は、それらが結合している窒素原子と一緒になって酸
素および窒素から選択される１個までの他のヘテロ原子
からなる５〜６員飽和環を表わす）または（vi）OR⁷（R
⁷は水素、アルカリ金属、炭素数１〜18のアルキル、ベ
ンジルである）である）または（ｂ）β−Alk−OR⁸（Al
kは炭素数１〜12のアルキルおよびR⁸は（ｉ）フェニル
炭素数１〜６のアルキルカルボニル、（ii）炭素数５〜
10のシクロアルキルカルボニル、（iii）ベンゾイル、
（iv）炭素数１〜８のアルコキシカルボニル、（ｖ）ア
ミノカルボニル、または炭素数１〜８のアルキル置換ア
ミノカルボニル、（vi）水素または（vii）炭素数１〜
８のアルキルである）（Ｂ）＝CH−Ｗ−CO−R⁴または＝CH−Ｗ−OR⁸（Ｗは結
合または炭素数１〜12のアルキルならびにR⁴およびR⁸は
前記と同意義およびR⁸は、また、水素または炭素数１〜
20のアルキルカルボニルである）（Ｃ）α−水素およびβ−テトラゾリルまたは（Ｄ）ケトを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ
る；但し、Ａ環がC₃−C₄二重結合を有し、Ｂ環がC₅−C₆
二重結合を有し、R¹がCH₃およびR³がケトである;A環がC
₃−C₄二重結合を有し、Ｂ環がC₅−C₆二重結合を有し、
Ｄ環がC₁₆−C₁₇二重結合を有し、R¹がCH₃およびR³がCOO
CH₃である；ならびにＢ環がC₅−C₆二重結合を有し、R¹
がCH₃およびR³がCOCH₃である化合物を除く。

他に特記がない限り、本明細書にて用いられているごと
く、炭素数１〜ｎ′のアルキルおよび炭素数１〜ｎ′の
alkは、１〜ｎ′個の炭素を有する直鎖または分枝鎖炭
化水素鎖を意味し、Alkは、１〜12個の炭素を有する直
鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。

好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｚが−CH₃−である化合
物である。

また、好ましい本発明の化合物は、式（II）：［式中、Ａ環は２個までの二重結合を有し、ＢおよびＣ
環は、所望により、破線により示された二重結合を有し
てもよい；但し、Ａ−Ｂ環は隣接する二重結合を有しな
い、ＭはＯまたはＳ、ＸはＨまたはハロおよびR¹はＨま
たは炭素数１〜８のアルキル、R²は水素または炭素数１
〜８のアルキル、R¹⁰はC₄−C₅、C₅−C₆またはC₅−C₁₀二
重結合が存在する場合には存在せずまたはα−水素とし
て存在する、およびR¹³は（ａ）CH(CH₃)CH₂OR²⁰（R²⁰はＨまたは炭素数１〜６の
アルキルである）または（ｂ）CONR²¹R²²（R²¹およびR²²は、独立して、Ｈまた
は炭素数１〜８のアルキルである）を意味する］で示される化合物である。

特に好ましくは、Ａ環がC₃−C₄二重結合を有する式（I
I）の化合物である。

また、好ましい本発明の化合物は、式（III）：［式中、R¹、R²およびR¹³は前記式（II）と同意義なら
びにＭはＯまたはＳを意味する］で示される化合物である。

さらに、好ましい本発明の化合物は、式（IV）：［式中、R¹、R²およびR¹³は前記式（II）と同意義なら
びにＭは前記式（Ｉ）と同意義である］で示される化合物である。

式（Ia）：［式中、Ａ環は２個までの二重結合を有し、Ｂ、Ｃおよ
びＤ環は、所望により、破線により示された二重結合を
有してもよい；但し、Ａ−Ｂ環およびＢ−Ｃ環は隣接す
る二重結合を有さず、R³が２個の置換基または二価の置
換基である場合、Ｄ環はC₁₆−C₁₇二重結合を有しない;M
はＯまたはＳ、Ｚは(CH₂)_nおよびｎは０〜２、ＸはＨ、
Cl、Ｆ、Br、Ｉ、CF₃または炭素数１〜６のアルキル、
ＹはＨ、CF₃、ＦまたはCl、CH₃を意味する；但し、C₅−
C₆二重結合が存在しない場合、ＹはＨである；R¹はＨま
たは炭素数１〜８のアルキル、R²は存在しないかまたは
ＨもしくはCH₃として存在する；但し、それが結合して
いる炭素が二重結合している場合、R²は存在しない；R
¹⁰はC₄−C₅、C₅−C₆またはC₅−C₁₀二重結合が存在する
場合には存在せずまたはα−水素として存在する、およ
びR³は（Ａ）α−水素、α−ヒドロキシルまたはα−アセトキ
シおよび／または（ａ）（Ｗは結合または炭素数１〜12のアルキルおよびR⁴は
（ｉ）水素、炭素数１〜８のアルキル、（iii）ヒドロ
キシ炭素数１〜８のアルキル、（iv）炭素数１〜８のア
ルコキシ、（ｖ）NR⁵R⁶（R⁵およびR⁶は、それぞれ、独
立して水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数３〜６の
シクロアルキル、フェニルから選択されまたはR⁵および
R⁶は、それらが結合している窒素原子と一緒になって酸
素および窒素から選択される１個までの他のヘテロ原子
からなる５〜６員飽和環を表わす）または（vi）OR⁷（R
⁷は水素、アルカリ金属、炭素数１〜18のアルキル、ベ
ンジルである）である）または（ｂ）β−Alk−OR⁸（Al
kは炭素数１〜12のアルキルおよびR⁸は（ｉ）フェニル
炭素数１〜６のアルキルカルボニル、（ii）炭素数５〜
10のシクロアルキルカルボニル、（iii）ベンゾイル、
（iv）炭素数１〜８のアルコキシカルボニル、（ｖ）ア
ミノカルボニル、または炭素数１〜８のアルキル置換ア
ミノカルボニル、（vi）水素または（vii）炭素数１〜
８のアルキルである）（Ｂ）＝CH−Ｗ−CO−R⁴または＝CH−Ｗ−OR⁸（Ｗは結
合または炭素数１〜12のアルキルならびにR⁴およびR⁸は
前記と同意義およびR⁸は、また、水素または炭素数１〜
20のアルキルカルボニルである）（Ｃ）α−水素およびβ−テトラゾリルまたは（Ｄ）ケトを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、本
発明の医薬組成物に包含され、かつ、本発明の方法に用
いられる。

前記にておよび本明細書の以下の記載を通じて用いてい
るごとく、以下に示すのごとくステロイド核の炭素には数字が付けられ、か
つ、環にはアルファベットが付けられている。

式（Ia）の化合物は、反応式Ｉ〜Ｘ（式中、R²およびＸ
は前記式（Ia）と同意義である）にて示したごとく製造
する。R¹⁴はR³または２ジェイ・フリードおよびジェイ
・エドワーズ，オーガニック・リアクションズ・イン・
ステロイド・ケミストリー，バン・ノストランド・ライ
ンホルト・カンパニー出版（2J.Fried and J.Edwards,O
rganic Reactions in Steroid Chemistry,Pub:Van Nost
rand Reinhold Company）（1972）に記載されているご
とき公知の化学反応によりR³の残基に化学的に変換しう
る残基である；但し、R¹⁴は反応式Ｉ〜Ｘ工程を無効に
するごときいずれの残基も包含しない。以下の実施例に
示したごとく、R¹⁴をR³に変換する反応は、反応式Ｉ〜
Ｘの合成経路の生成物についてまたは、適当であるか好
ましい場合、これらの合成経路のある種の中間体につい
て行なわれる。

反応式Ｉは、C₃−C₄に二重結合を有し、ＸがＨ、かつ、
ｎが１である式（Ia）の化合物の形成を示している。４
−エン−３−オン出発化合物は公知であり、かつ、容易
に入手でき、公知の方法を用いて入手可能な前駆体から
合成される。反応式Ｉによれば、４−エン−３−オン化
合物（ａ）およびｔ−ブタノールまたは、好ましくは、
アニリンのような適当な有機プロトン供与体の適当な有
機溶媒、好ましくは、テトラヒドロフラン（THF）中溶
液を還元金属アミン、好ましくは、リチウム／アンモニ
ア（Li/NH₃）溶液に加えて反応混合物を形成する。この
反応混合物を−100℃〜−30℃、好ましくは、−78℃に
て攪拌し、ジブロモエタン、ブロモベンゼンまたは、好
ましくは、イソプレンのようなリチウムスカベンジャー
でクエンチし、蒸発して残渣を得る。ついで、式（ｂ）
の化合物は、適当な有機溶媒、好ましくは、THF中に溶
解した該残渣とＮ−アリールトリハロアルキルスルホン
イミド、好ましくは、Ｎ−フェニルトリフルオロメチル
スルホンイミドを−20℃〜20℃の温度にて反応させるこ
とにより製造する。

式（ｃ）の化合物は、ジメチルホルムアミド（DMF）の
ような適当な有機溶媒中に溶解した式（ｂ）の化合物に
トリメチルアミンまたは、好ましくは、トリエチルアミ
ンのような有機塩基、ビス（ジフェニルホスフィノ）プ
ロパンまたは、好ましくは、トリフェニルホスフィンの
ようなホスフィン、塩化パラジウム（II）または、好ま
しくは、酢酸パラジウム（II）および炭素数１〜６のア
ルキルアルコール（炭素数１〜６のalkOH）を加え、つ
いで一酸化炭素（CO）を加えることにより製造する。TH
Fおよびメタノールのような適当な有機溶媒中に溶解し
た式（ｃ）の化合物に水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムまたは、好ましくは、水酸化リチウムのような強塩基
を加え、ついで強酸、好ましくは、塩酸を加えて式
（ｄ）の化合物を得る。

反応式IIは、C₅−C₆二重結合を有し、ｎが１である式
（Ia）の化合物の合成を示す。出発物資は、反応式Ｉか
らの式（ａ）の4-エン‐3-オン化合物である。反応式II
によれば、2,6-ジ‐t-ブチル‐4-メチルピリジンを、適
当な有機溶媒、好ましくは塩化メチレンに溶かした式
（ａ）の化合物に加える。ついで、トリハロアルキルス
ルホン酸無水物、好ましくは、トリフルオロメタンスル
ホン酸無水物を加え、式（ｆ）の化合物を得る。DMFの
ごとき適当な有機溶媒に溶かした式（ｆ）の化合物に、
トリメチルアミン、または好ましくはトリエチルアミン
のごとき有機塩基、ビス（ジフェニルホスフィノ）プロ
パン、パラジウム（II）アセテート、または好ましくは
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）アセ
テートのごときパラジウム（II）化合物、および炭素数
１〜6alkOH、つづいてCOを添加し、式（ｇ）の化合物を
得る。ついで、式（ｇ）のエステル化合物を水酸化ナト
リウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、または好ま
しくは炭酸カリウムのごとき強塩基で加水分解を行い、
式（ｈ）の化合物の塩を製造する。式（ｈ）の遊離酸
は、該塩を塩酸、硫酸または臭化水素酸のごとき強酸で
処理することによって製造する。

反応式IIIは、Ｘがフルオロである式（Ia）の化合物の
合成を示す。出発化合物は、反応式ＩおよびIIにて用い
られる式（ａ）の4-エン‐3-オン化合物である。反応式
IIIによれば、THFおよびt-ブチルアルコールのごとき適
当な有機溶媒に溶かした式（ａ）の化合物を、金属アミ
ン溶液、好ましくはLi/NH₃溶液に加え、反応混合物を形
成させ、それを−100〜−30℃、好ましくは−78℃に冷
却し、ジブロモエタン、ブロモベンゼン、または好まし
くはイソプレンのごときリチウムスカベンジャー剤でク
エンチし、エノラートを形成させる。ついで、該エノラ
ートを、強酸と塩基の塩、好ましくは塩化アンモニウム
（NH₄Cl）で処理し、式（ｊ）の化合物を得る。適当な
有機溶媒、好ましくは酢酸エチルに溶かした式（ｊ）の
化合物に塩化フェニルセレニルを添加し、つづいて、酸
化剤、好ましくは過酸化水素（H₂O₂）を添加し、式
（ｋ）の化合物を得る。つぎに、式（ｌ）のエポキシド
化合物は、酸化剤、好ましくはH₂O₂を、適当な有機溶
媒、好ましくはメタノールに溶かした式（ｋ）の化合物
に加え、５〜25℃、好ましくは15℃に冷却し、つづいて
NaOHのごとき強塩基を加えることによって製造する。

ついで式（ｌ）の化合物を、適当な有機溶媒、好ましく
はTHFに溶かし、−20〜０℃に冷却し、フッ化水素、ま
たは好ましくはピリジニウムポリ（フッ化水素）のごと
きフッ素化剤を加え、Ｘがフルオロである式（ｍ）の化
合物を得る。式（ｍ）の化合物をTHFにごとき適当な有
機溶媒に溶かし、ついでTHFのごとき適当な有機溶媒
中、リチウムジイソプロピルアミド、または好ましくは
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのごとき金属
アミドの溶液に加える。ついでこの反応混合物にトリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物、または好ましくはN-フ
ェニルトリフルオロメタンスルホンイミドのごときトリ
フッ素化剤（triflating agent）を加え、式（ｏ）の化
合物を得る。

ついで式（ｏ）の化合物を、DMFのごとき適当な有機溶
媒に溶かし、トリメチルアミン、または好ましくはトリ
エチルアミンのごとき有機塩基、ビス（ジフェニルホス
フィノ）プロパン、または好ましくはトリフェニルホス
フィンのごときホスフィン、および塩化パラジウム（I
I）、または好ましくはパラジウム（II）アセテートの
ごときパラジウム（II）化合物、つづいてCOを加えるこ
とによって、式（ｐ）の化合物を合成する。酢酸エチル
およびヘキサンのごとき適当な有機溶媒に溶かした式
（ｐ）の化合物を、二酸化白金、ラニーニッケル、また
は好ましくは炭素上パラジウム（Pd/炭素）のごとき適
当な水素添加剤を用いて水素添加し、式（ｑ）の化合物
を得る。該エステルを、炭素数１〜６のアルキルアルコ
ール水溶液、好ましくはメタノールに溶かした水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、または好
ましくは炭酸カリウムのごとき塩基で加水分解し、式
（ｓ）の化合物の塩を得る。該塩を強酸で処理し、式
（ｓ）の化合物を得る。

Ｘが水素またはフッ素以外の基である式（ｓ）の化合物
は、実施例23、24および25に例示するような方法を用い
て製造する。

反応式IVは、ｎが０である式（Ia）の化合物の形成を示
す。この形成における出発物質は、反応式IIIにて製造
した式（ｊ）の化合物である。反応式IVによれば、式
（ｊ）の化合物を強酸、好ましくは氷酢酸中に分散さ
せ、酢酸タリウム・セスキ水和物で処理し、式（ｔ）の
化合物を得る。つぎに、適当な有機溶媒、好ましくはジ
エチルエーテル中に分散させた式（ｔ）の化合物を、ハ
ロゲン化アルキルと塩基、例えば、ヨウ化メチルと炭酸
ナトリウム、ヨウ化エチルと1,8-ジアザビシクロ［5.4.
0］ウンデカ‐7-エンまたはジアゾメタンのごときアル
キル化剤で処理することによって式（ｕ）の化合物を製
造する。

ついで、式（ｕ）の化合物を適当な有機溶媒、好ましく
はTHFに溶かし、−100〜−30℃、好ましくは−78℃に冷
却し、金属アミド塩基、好ましくはリチウムイソプロピ
ルシクロヘキシルアミドを加える。その後、臭化フェニ
ルセレニル、つづいて酸化剤、好ましくは過酸化水素を
加え、式（ｖ）の化合物を得る。ついで、反応式Ｉにお
ける式（ｄ）の化合物の合成に用いる方法によって式
（ｗ）の化合物を製造する。

反応式Ｖは、Δ^１が‐CH＝CH-である式（Ia）の化合物
の形成を示す。反応式Ｖの出発物質は反応式IIIにて製
造した式（ｋ）の化合物である。反応式Ｖによれば、式
（aa）の化合物は、反応式IIの式（ｆ）の化合物の製造
に用いられる方法を用いることによって製造される。つ
ぎに、反応式Ｉにおける式（ｃ）の化合物を形成するの
に用いる反応によって、式（bb）の化合物を製造する。
その後、反応式IIIの式（ｓ）の化合物形成と同じよう
に式（bb）の化合物を処理し、式（cc）の化合物を得
る。

反応式VIは、C₈−C₁₄二重結合を有する式（Ia）の化合
物の合成を示す。式（dd）の出発物資は公知で、かつ入
手可能であり、公知方法を用い入手可能な物質から合成
できる。式（ee）の化合物は、まずヘキサンのごとき適
当な溶媒中、式（dd）の化合物をN-ブロモスクシンアミ
ド、または好ましくはジブロマンチン（dibromantin）
と中程度の塩基、好ましくは炭酸水素ナトリウムのごと
き臭素化剤で処理し、好ましくは還流温度にて加熱す
る。その後、混合物を臭化リチウム（LiBr）で処理し、
−20〜20℃、好ましくは０℃に冷却し、トリエチルアミ
ンおよびベンゼンチオールで処理する。過ヨウ素酸ナト
リウム、過酸化水素、または好ましくはm-クロロ過安息
香酸のごとき酸化剤で処理し、ついで40〜100℃、好ま
しくは70℃に加熱し、トリメチルアミン、または好まし
くはトリエチルアミンのごとき有機塩基で処理する。水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ま
たは好ましくは炭酸カリウムのごとき強塩基で処理し、
式（ee）の化合物を得る。

ついで、式（ee）の化合物を、適当な有機溶媒、好まし
くはトルエンに溶かし、シクロヘキサノン、または好ま
しくはブタノンのごときアルキルケトン剤で処理し、つ
づいてアルミニウムイソプロポキサイドで処理し、好ま
しくは還流温度にて加熱し、式（ff）の化合物を製造す
る。反応式IIIにおける式（ｊ）の化合物形成と同じよ
うに式（ff）の化合物を反応させ、式（gg）の化合物を
得る。二酸化白金、ラニーニッケル、または好ましくは
Pd/炭素のごとき適当な触媒を用い、式（gg）の化合物
を水素添加し、式（gg′）の化合物を得る。ついで、式
（hh）の化合物を、適当な有機溶媒、好ましくは酢酸エ
チルに溶かした式（gg′）の化合物に塩化フェニルセレ
ニルを加え、つづいて酸化剤、好ましくはH₂O₂を添加す
ることによって製造する。反応式IIIの式（ｍ）の化合
物の代わりに（hh）の化合物を用い、式（kk）の化合物
を得る。

反応式VIIは、反応式Ｉの式（ａ）の化合物から、Δ^５
およびΔ^７が‐CH＝CH-である式（Ia）の化合物の形成
を示す。t-ブタノールのごとき適当な溶媒中、式（ａ）
の化合物を、好ましくは還流温度にて加熱しながらクロ
ルアニルで処理を行い、式（ll）の化合物を得る。その
後、反応式IIの式（ａ）の化合物の代わりに式（ll）の
化合物を用い式（mm）の化合物を得る。

反応式VIIIは、反応式Ｉの式（ａ）の化合物から、ｎが
２である式（Ia）の化合物の形成を示す。式（nn）の化
合物は、−20〜20℃、好ましくは０℃に冷却したジエチ
ルエーテルおよびメタノールのごとき適当な有機溶媒
中、式（ａ）の化合物を水酸化ナトリウム、水酸化リチ
ウム、炭酸カリウム、または好ましくは水酸化カリウム
（KOH）のごとき強塩基で処理し、つづいてN-メチル‐
Ｎ′‐ニトロ‐N-ニトロソグアニジン、または好ましく
はN-メチルニトロソ尿素のごときジアゾメタン前駆体で
処理する。反応式IIの方法における式（ａ）の化合物の
代わりに式（nn）の化合物を用い、式（oo）の化合物を
得る。

反応式IXは、反応式Ｉの式（ａ）の化合物から、Ｙがク
ロロまたはフルオロ（Y¹）である式（Ia）の化合物の形
成を示す。式（pp）の化合物は、p-トルエンスルホン酸
のごとき酸触媒の存在下、式（ａ）の化合物を、エチレ
ングリコールのごとき適当なケト基保護剤と反応させる
ことによって製造する。ジクロロメタンのごとき適当な
有機溶媒中、式（pp）の化合物を適当な酸化剤、好まし
くはm-クロロ過安息香酸で処理し、式（qq）のエポキシ
ド化合物を得る。

ついで、気体フッ化水素または塩化水素を、クロロホル
ムのごとき適当な有機溶媒中の式（qq）の化合物に加
え、または（Y¹がフッ素の場合）三フッ化ホウ素エーテ
ル錯化合物を、適当な有機溶媒、好ましくはベンゼン：
エーテル中の式（qq）の化合物に加え、つづいて氷酢酸
中、強酸、好ましくは塩化水素で処理することによって
式（rr）の化合物を製造する。つぎに、2,6-ジ‐t-ブチ
ル‐4-メチルピリジンつづいてトリフルオロメタンスル
ホン酸無水物を、式（rr）の化合物に加え、式（ss）の
化合物を得る。適当な有機溶媒、好ましくはジメチルホ
ルムアミドにおいて、式（ss）の化合物を、トリエチル
アミン、炭素数１〜６のalkOH、ビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（II）アセテート、および一酸化
炭素と反応させ、式（tt）の化合物を得る。所望によ
り、式（tt）の遊離酸を、前記反応式において示す方法
によって製造する。Ｙがトリフルオロメチルである式
（Ｉ）の化合物は、実施例26に例示されているような方
法によって製造する。

C₁₁にて二重結合を有する化合物は、当業者にとっては
明らかであり、かつ後記実施例34に例示する操作によ
り、Ｘを介する反応式Ｉの変形方法より製造する。

Ｍが硫黄である式（Ia）の化合物は、後記実施例36に示
すような公知操作を用い、Ｍが酸素である式（Ia）の化
合物から製造する。

反応式Ｘは、C₃−C₄およびC₅−C₆にて二重結合を有する
式（Ia）の化合物を製造する好ましい合成方法を示す。
出発物質は、反応式Ｉからの式（ａ）の4-エン‐3-オン
化合物である。X¹はブロモまたは、クロロまたはヨード
である。反応式Ｘによれば、式（ｉ）の化合物を塩化ア
セチル、臭化アセチル、塩化オキサリル、または好まし
くは臭化オキサリルのごときカルボン酸ハロゲン化物で
処理し、式（ii）の化合物を得る。別法として、式（i
i）の化合物は、酸、好ましくは酢酸中、式（ｉ）の化
合物を塩化リン、五塩化リン、または好ましくは三臭化
リンのごとき三ハロゲン化リンまたは五ハロゲン化リン
で処理することによって製造する。この方法は、有機化
学者にとって公知な標準的操作、特にエステルのカルボ
ン酸、酸ハロゲン化物ついでカルボキシアミドへの変換
を用い、種々の基からなるR¹⁴間における好ましい相互
変換を包含する。

ついで、C₃‐C₄およびC₅‐C₆にて不飽和である式（ii
i）の化合物、式（Ia）の化合物を、n-ブチルリチウ
ム、s-ブチルリチウムまたはt-ブチルリチウムのごとき
アルキルリチウム試薬を化合物（ii）に加え、ついで炭
酸ジエチル、クロロギ酸エチル、または好ましくは二酸
化炭素のごときカルボキシル化剤で処理することによっ
て製造する。別法として、かかる式（iii）の化合物
は、一酸化炭素雰囲気下、塩基、好ましくはトリエチル
アミンおよび炭素数１〜６のアルコール、好ましくはメ
タノールの存在下、パラジウム触媒、好ましくはトリフ
ェニルホスフィンパラジウム（II）アセテートを加える
ことによって製造する。

反応式Ｘは、ＸおよびＹが水素である式（Ia）の化合物
の製造を示す。反応式Ｘは、式（ｉ）の出発物質を適宜
に置換した変形物に置き換えることによってＸおよびＹ
が水素以外の式（Ia）の化合物を製造するのに用いる。
化合物は、公知操作、例えば、前記のように、合成過程
における付加工程によってR²およびR³基の目的とする式
（Ia）の化合物に変えることができるように選択され
る。

前記反応式において、式（ａ）の化合物におけるR²およ
びR¹⁴基が、合成すべき式（Ia）の化合物におけるR²お
よびR³基と同じであるように出発物質を選択する。ま
た、式（ａ）の化合物のR²およびR¹⁴基は、公知操作、
合成過程における付加工程によって、目的とする式（I
a）の化合物のR²およびR³に変換することのできるよう
に選択する。例えば、R³がカルボン酸である式（Ia）の
化合物は、アミン類または置換アミン類との反応によ
り、対応する酸塩化物を介し対応するアミドに変わる。
同様に、R³がCH₃CHCOOHである式（Ia）の化合物は、対
応するアルコールの酸化によって製造される。

塩基性基を有する本発明の化合物の医薬上許容される酸
付加塩は、当業者に公知な方法によって塩基性アミンの
存在下、強または中程度に強い有機または無機酸で適宜
形成される。例えば、塩基を、エタノールのごとき水混
和性溶媒中、無機または有機酸と反応させ、溶媒を除去
することによって塩を単離するか、またはエチルエーテ
ルもしくはクロロホルムのごとき酸が溶解する水非混和
性溶媒中、反応させて所望塩を直接分離するか、または
溶媒を除去することによって単離するかである。本発明
に包含される典型的酸付加塩は、マレイン酸塩、フマー
ル酸塩、乳酸塩、酸塩、メタンスルホン酸塩、エタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエ
ン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩およ
び硝酸塩を包含する。酸性基を有する本発明の化合物の
医薬上許容される塩基付加塩は、公知方法によって、非
毒性のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の有機およ
び無機塩基、例えば、水酸化カルシウム、ナトリウムお
よびカリウム；水酸化アンモニウム、およびトリエチル
アミン、ブチルアミン、ピペラジンおよび（トリヒドロ
キシメチル）メチルアミンのごとき非毒性の有機塩基で
製造される。

本発明の式（Ia）の化合物の製造において、次［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ環二重結合、Ｘ、Ｙ、Ｚ、
R²およびR¹⁰は式（Ia）における定義と同じ、R¹⁴は式
（Ia）におけるR³基と同意義であるか、またはR³基に変
換しうる残基を意味するで示される新規な中間体を合成する。

また、本発明の式（Ia）の化合物の合成において、式
（VI）：［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ環二重結合、Ｘ、Ｙ、R²お
よびR¹⁴は式（Ｖ）における定義を同じ］で示される新
規な中間体を製造した。

本発明の医薬上活性な化合物はステロイド５−α−レ
ダクターゼ活性を抑制するため、該化合物はDHT活性の
減少が所望の治療効果を引き起こす疾患および症状を処
理するにおいて治療的有用性を有する。かかる疾患およ
び症状は、尋常性ざ瘡、脂漏症、女性多毛症、良性前立
腺肥大のごとき前立腺疾患および男性型禿頭症を包含す
る。本発明のいくつかの化合物の効力は、増殖性ヒト前
立腺からの組織を用い、ヒトステロイド５−α−レダ
クターゼを抑制する効力について試験した。ヒト酵素を
抑制する効力を測定するにおいて、以下の方法を用い
た：凍結したヒト前立腺を解凍し、小片（５mm³）に細切し
た。該組織を、ブリンクマン・ポリトロン（BrinkmannP
olytron）（シブロン社、ウェストバリー、ニューヨー
ク（Sybron Corporation,Westbury,New York））を用
い、0.33Mショ糖、1mM ジチオスレイトール（dithioth
reitol）および50μM NADPHを含有する３〜５倍容量の2
0mMリン酸カリウム緩衝液、pH6.5中にてホモジネートし
た。溶液を、３〜５分間、ソニファー（Sonifier）（ブ
ランソン・ソニック・パワー社（Branson Sonic Power
Co.））で超音波処理に付し、ついでガラス‐ツー‐ガ
ラス（glass to glass）ダウンス（Dounce）ホモジナイ
ザー（コンテス・グラス社、ヴァンランド、ニュージャ
ージー（Kontes Glass Company,Vineland,New Jerse
y））において手動ホモジネートに付した。

前立腺粒子は、４℃にて、600または1000xgにて20分間
および140000xgにて60分間、分画遠心分離に付すことに
よって得た。該140000xgの遠心分離から得らえたペレッ
トを、５〜10倍組織容量の前記緩衝液で洗浄し、140000
xgで再度遠心分離に付した。得られたペレットを、20％
グリセロール、1mM ジチオスレイトールおよび50μM NA
DPHを含有する20mMリン酸カリウム緩衝液、pH6.5中に懸
濁させた。該懸濁粒子溶液を−80℃にて貯蔵した。

エタノール中、一定量の［¹⁴C］‐テストステロン（52
〜55mCi/mmol、ニュー・イングランド・ニュークリア、
ボストン、マサチューセッツ（New England Nuclear、B
oston、MA））およびエタノール中、変動量の強力な抑
制剤を、試験管中に入れ、サバント・スピード・バク
（SABANT Speed Vac.）において濃縮乾固した。緩衝
液、10mM NADPH20μｌおよび前立腺粒子溶液の一部を各
試験管に加え、50mM クエン酸ナトリウム（pH5.0）を用
いて終容積1.0mlにした。該溶液を37℃にて20〜30分間
インキュベートした後、酢酸エチル4mlおよび担体とし
てテストステロン、ジヒドロテストステロン、アンドロ
スタンジオールおよびアンドロスタンジオン各0.25μmo
lを添加することによって反応をクエンチした。有機層
を別の試験管に移し、スピード・バクで蒸発乾固した。
残渣をクロロホルム20〜30μｌに溶かし、20x20cmの予
備チャンネル化シリカゲルTLCプレート（Si250F-PA、ベ
ーカー・ケミカル（Baker Chemical））の個々のライン
上にスポットし、アセトン：クロロホルム（1:9）で２
回展開した。基質および生成物のバンド中の放射性化合
物含量を、バイオスキャン・イメージング・スキャナー
（BIOSCAN Imaging scanner）（バイオスキャン社、ワ
シントン、ディー・シー（Bioscan.Inc.、Washington、
D.C.））を用いて決定した。生成物に変換した回収放射
性標識のパーセントを算定し、それによって酵素活性を
測定した。すべてのインキュベーションは、わずか12％
の基質（テストステロン）しか消費されないように行っ
た。

実験的に得られたデーターは、一定しない抑制剤濃度に
対して、酵素活性の逆数（1/速度）をプロットすること
によって一次関数にコンピューター適合させた（ディク
ソン・エム（Dixon,M.）（1953）、バイオケミカル・ジ
ャーナル（Biocchem.J.）、55、170）。ステロイド抑制
剤がテストステロンに対する拮抗抑制剤である仮定した
場合、抑制定数（Ki）についての値は、式1: Ki＝（B/A）／（S/Km＋１）式１［式中、Ｂは1/速度軸上の切片、Ａは線勾配、Ｓは実験
において用いた基質（テストステロン）濃度、およびKm
は別の実験において4.5μＭであることが測定された基
質（テストステロン）のミカエリス‐メントン（Michae
lis-Menton）定数を意味する］から算定できる。

第２表は前記の試験結果を示しており、本発明の試験化
合物がヒトステロイド５−α−レダクターゼの強力な
抑制剤であることを示している。

また、本発明のある種の化合物を、ステロイド５−α−
レダクターゼ活性を抑制するin vivo効力について試験
した。雄のチャールス・リバー・CDラット（48日令、体
重約200g）に、プロピレングリコールに溶かし、生理食
塩水で希釈した10mg/kgのN,N-ジイソプロピル‐アンド
ロスト‐3,5-ジエン‐17β‐カルボキシアミド‐3-カル
ボン酸を投与した。化合物投与後、該動物を殺し、腹部
前立腺を抽出し、以下の操作によってDHT濃度を測定し
た。

前立腺組織を摘出し、調整し、秤量し、細切し、リン酸
塩緩衝液で洗浄した。ついで該組織をリン酸塩緩衝液中
でホモジネートし、酢酸エチルを加え、オービタルミキ
サーで45分間混合することによって抽出した。酢酸エチ
ルを蒸発させ、残渣をエタノール中に復元し、0.45μＭ
濾紙を用い遠心濾過を行った。ついで、逆相HPLCを用
い、DHTフラクションを採集して成分を分離した。該フ
ラクションを減圧乾固し、アマーシャム（Amersham）か
ら入手可能な標準的DHT検定緩衝液中に復元した。つい
で、ラジオイムノアッセイにような標準的方法を用い、
DHT濃度を測定した。

化合物処理したラットの場合、化合物投与の４時間後、
ビヒクル処理対照と比較して、前立腺のDHT濃度が40％
減少した。投与後８時間以上、該減少DHT濃度が維持さ
れ、処理の24時間後、対照濃度に戻った。前記化合物の
メチルエステル10mg/kgを１回投与し、６時間後、ビヒ
クル処理対照と比較して前立腺のDHT濃度が48％減少し
た。かくして、たとえ本発明の化合物がin vitroにおい
てステロイド‐5-α‐レダクターゼを抑制しないとして
も、本発明の化合物のin vivo投与は有意な酵素抑制を
引き起こす。

N,N-ジイソプロピル‐アンドロスト‐3,5-ジエン‐17β
‐カルボキシアミド‐3-カルボン酸もまた、前立腺増殖
に対するその効果を試験した。該化合物0.5〜50mg/kgを
未熟ラットに一日２回、14日間、経口投与することで、
前立腺増殖において用量‐依存減少を引き起こした。最
大用量群における動物からの前立腺重量は対照の40〜50
％にすぎなかった。

前記と同様の方法を用いて、B17B−Ｎ−ｔ−ブチルカル
ボキシアミドアンドロスタ−3,5−ジエン−３−カルボ
ン酸のin vivo効果も調べた。ビヒクルまたは本化合物
の５、10、20もしくは50mg/kgの単一経口投与量をラッ
トに摂取させた。すべての投与量において前立腺のジヒ
ドロテストステロン濃度はかなり減少して対照の約50％
となったが、テストステロン濃度は影響を受けなかっ
た。

また、本化合物を10mg/kgでラットに投与して前立腺の
テストステロンおよびジヒドロテストステロン濃度を24
時間にわたって数回の時点においてチェックした。処理
後２〜18時間のすべての時点において、ジヒドロテスト
ステロン濃度はかなり減少して対照の約60％となり、処
理後24時間までに対照値まで復帰した。前立腺のテスト
ステロン濃度は一貫した傾向がなく、活性である。

加えて、本化合物を１、５、10、25もしくは50mg/kgで
毎日２回、２週間ラットに投与し、反復処理が腹側前立
腺重量の減少をひき起こすか否かを測定した。腹側前立
腺重量は5mg/kgの投与レベルでは対照の90％であり、10
および50mg/kgの投与レベルでは対照の65％であった。
精嚢受量はすべての処理レベルにおいてかなり減少し
た。

本発明の医薬上活性な化合物をカプセル、錠剤または注
射剤の如き便利な投与単位に処方する。固体もしくは液
体の医薬担体を用いる。固体担体はスターチ、ラクトー
ス、硫酸カルシウム二水化物、白土、スクロース、タル
ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン
酸マグネシウム、およびステアリン酸を包含する。液体
担体はシロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水、
および水を包含する。同様に、担体または賦形剤はモノ
ステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセ
リル単独またはワックスとの組合せの如きいずれの遅延
放出物質も包含する。固体担体の量は広範囲で変化する
が、好ましくは投与単位当たり約25mgないし約1gとす
る。液体担体を用いる場合、製剤はシロップ、エリキシ
ル、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、アンプル
の如き滅菌注射液、または水性もしくは非水液体懸濁液
の剤形とする。

錠剤形については混合、造粒、および要すれば圧縮、ま
たは適当には成分の混合、充填および溶解を包含する薬
化学者の常法によって製剤を行って所望の経口もしくは
非経口製品を得る。

前記の如き医薬投与単位における本発明の医薬上活性な
化合物の投与量は活性化合物0.1〜1000mg/kg、好ましく
は１〜100mg/kgの範囲から選択された有効な、非毒性量
である。ステロイド５−α−レダクターゼ抑制を必要と
するヒト患者に選択された投与量を毎日１〜６回、局
所、経口、経直腸、注射によって、または注入によって
継続的に投与する。ヒトへの投与のための経口投与単位
は、好ましくは、活性化合物１〜500mgを含有する。低
投与量を用いる非経口投与が好ましい。しかし、患者に
とって安全かつ便利な場合には、高投与量での経口投与
を用いることもできる。ヒトを包含する哺乳動物におい
てステロイド５−α−レダクターゼ活性を抑制する本発
明の方法は、R¹が水素である式（Ia）の化合物の有効な
ステロイド５−α−レダクターゼ抑制量をかかる抑制を
必要とする患者に投与することよりなる。

式Ｉ化合物の考えられる等価物は、式（Ia）化合物の非
置換位置のいずれかに置換基が付与されたかあるいはＣ
−13におけるメチル基が存在しないかまたは炭素数１〜
４のアルキルで置き換えられ、その他は対応する化合物
であって、式（Ia）化合物の医薬有用性を有するもので
ある。

以下の実施例は式（Ia）化合物およびこれらの化合物を
含有する医薬組成物の製造を説明するものである。実施
例は本発明を限定するものではない。

実施例１ 20−α−（ヒドロキシメチル）−５−α−プレグン−３
−エン−３−カルボン酸（ｉ）20−α−（ヒドロキシメチル）−プレグン−４−
エン−３−オンエタノール250mlおよびTHF50ml中のプレグン−４−エン
−３−オン−20−α−カルボキシアルデヒド16.4g（50
ミリモル）を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム
（NaBH₄）のエタノール125ml中溶液を滴下した。25℃に
て反応混合物を一晩撹拌した。中性のpHになるまで酢酸
を反応混合物に加え、次いで溶液を蒸発させて過剰のエ
タノールを除去した。残渣をトリクロロメタンに溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗
浄した。次いで、硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥し、
蒸発乾固して20−α−（ヒドロキシメチル）−プレグン
−４−エン−３−オン13.9g（82％）を得た。

（ii）20−α−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル）−プレグン−４−エン−３−オン 20−α−（ヒドロキシメチル）−プレグン−４−エン−
３−オン1.2g（3.5ミリモル）、塩化ｔ−ブチルジメチ
ルシリル627mg（4.15ミリモル）およびイミダゾール287
mg（4.22ミリモル）のDMF40ml中溶液を40℃にて一晩撹
拌した。次いで、反応混合物を氷水中に注ぎ、エマルジ
ョンを酢酸エチルで３回洗浄した。有機層を合し、冷希
塩酸、水および食塩水で洗浄し；硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発乾固した。メタノールから再結晶して20−α
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−プレグ
ン−４−エン−３−オン1.1g（70％）を得た。

（iii）20−α−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）３−トリフルオロメチルスルホネート）−５−α
−プレグン−３−エンドライアイスコンデンサーおよびアルゴン通気器具付き
の三頸丸底フラスコにアンモニア200mlを二重に蒸留し
て入れた。リチウム（Li）線120mg（17.4ミリモル）を
アンモニア（NH₃）に溶解した。20−α−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル）−プレグン−４−エン−
３−オン3g（6.76ミリモル）およびアニリン49.5l（5.4
ミリモル）のTHF50ml中溶液をLi/NH₃溶液に滴下した。
反応混合物を−78℃にて15分間撹拌し、次いで青色が消
えなくなるまでイソプレンでクエンチした。徐々に加温
し、最終的に1 1/2時間0.5mmHgとすることにより揮発性
物質をゆっくりと蒸発させて（過剰の泡立ちを回避し
た）。残渣をTHF50mlに再溶解し、０℃まで冷却した。
Ｎ−フェニルトリフルオロメチルスルホンイミド7g（20
ミリモル）のTHF10ml中溶液を反応混合物に加え、４℃
にて一晩撹拌を継続した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣
をヘキサン中の３％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上
のクロマトグラフィーに付して20−α−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシメチル）−３−（トリフルオロメチ
ルスルホネート）−５−α−プレグン−３−エン2.24g
（57％）を得た。

（iv）20−α−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル）−３−カルボメトキシ−５−α−プレグン−３−エ
ン 20−α−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−
３−（トリフルオロメチルスルホネート）−５−α−プ
レグン−３−エン100mg（0.173ミリモル）をメタノール
0.5mlおよびDMF1mlに溶解した。次いで、トリエチルア
ミン55μｌ（0.386ミリモル）、トリフェニルホスフィ
ン9mg（0.034ミリモル）および酢酸パラジウム（II）3.
8g（0.017ミリモル）を溶液に加え、COを５分間溶液に
通気した。次いで、COl気圧下、45℃にて反応混合物を
一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、中性のpHとなるまで
水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸
発させた。ヘキサン中の10％酢酸エチルで溶出するシリ
カゲル上のクロマトグラフィーによって暗色油を精製し
て所望の生成物;20−α−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシメチル）−３−カルボメトキシ−５−α−プレグ
ン−３−エン52mg（61％）を得た。

（ｖ）20−α−（ヒドロキシメチル）−３−カルボメト
キシ−５−α−プレグン−３−エン 20−α−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−
３−カルボメトキシ−５−α−プレグン−３−エン500m
g（1.05ミリモル）をTHF20mlに溶解し、フッ化テトラブ
チルアンモニウムのTHF中ｌモル溶液を加えた。反応混
合物を室温で3.5時間撹拌し、水で希釈した。水性混合
物をジクロロメタンで十分に洗浄した。有機層を合し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。ヘキサン中
の20％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフ
ィーによる精製により、20−α−（ヒドロキシメチル）
−３−カルボメトキシ−５−α−プレグン−３−エン30
0mg（78％）を得た。

（vi）20−α−（ヒドロキシメチル）−５−α−プレグ
ン−３−エン−３−カルボン酸 20−α−（ヒドロキシメチル）−３−カルボメトキシ−
５−α−プレグン−３−エン300mg（0.802ミリモル）を
THF15mlおよびメタノール15mlに溶解した。水酸化リチ
ウム（1N水性溶液の8ml）を加え、反応混合物を一晩撹
拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、蒸発させて過
剰のメタノールおよびTHFを除去した。水性溶液を５％
塩酸で酸性化し、酢酸エチルで数回洗浄した。有機層を
合し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸
発乾固した。酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶に
より、所望の酸;20−α−（ヒドロキシメチル）−５−
α−プレグン−３−エン−３−カルボン酸242mg（84
％）を得た。融点197〜203℃ 実施例２ N,N−ジイソプロピル−５−α−アンドロスタ−３−エ
ン−17β−カルボキシアミド−３−カルボン酸（ｉ）17β−（ヒドロキシメチル）−アンドロスタ−４
−エン−３−オールコンデンサー、アルゴン通気器具および機械的撹拌器付
の三頸丸底フラスコに乾燥THF約750mlを加えた。フラス
コを０℃まで冷却し、水素化リチウムアルミニウム（LA
H）11.39g（0.3モル）を徐々に加えた。LAHをすべて加
えた後、フラスコを室温まで加温した。メチルアンドロ
スタ−４−エン−３−オン−17β−カルボキシレート66
g（0.2モル）のTHF600ml中溶液をLAHスラリーに非常に
ゆっくりと加えた。ステロイドの添加後、反応混合物を
ゆっくりと加温還流した。２時間後、水11.4ml、15％水
酸化ナトリウム（NaOH）11.4ml続いて水28mlで過剰のLA
Hをクエンチした。濾過により塩を取り出し、塩THF約１
リットルで洗浄した。合した有機性溶液の濃縮により、
17β−（ヒドロキシメチル）−アンドロスタ−４−エン
−３−オール63g（94％）をαおよびβ異性体の混合物
として得た。

（ii）３−オキソ−17β−（ヒドロキシメチル）−４−
アンドロステン 17β−（ヒドロキシメチル）−アンドロスタ−４−エン
−３−オール27g（0.089ミリモル）のトリクロロメタン
1200ml中溶液を活性二酸化マンガン66gで処理した。３
時間後、混合物を濾過した。濃縮により３−オキソ−17
β−（ヒドロキシメチル）−４−アンドロステン26g（9
6％）（融点;151℃）を得た。

（iii）３−オキソ−17β−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル）−４−アンドロステン３−オキソ−17β−（ヒドロキシメチル）−４−アンド
ロステン15g（0.05モル）のDMF200ml中溶液にイミダゾ
ール5.8g（0.085モル）、続いて塩化ｔ−ブチルジメチ
ルシリル9.7g（0.065モル）を加えた。アルゴン下、室
温にて反応混合物を2.5時間撹拌した。次いで反応混合
物を氷水250ml中に注ぎ、酢酸エチルで３回洗浄した。
合した有機層を冷５％塩酸で２回、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液および食塩水で各１回洗浄した。有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。メタノールからの
再結晶により、３−オキソ−17β−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル）−４−アンドロステン16.9g（8
2％）を白色結晶固体として得た。

（iv）17β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル）−３−（トリフルオロメチルスルホネート）−５−
α−アンドロスタ−３−エンドライアイスコンデサーおよびアルゴン通気器具付きの
三頸丸底フラスコにアンモニア300mlを二重に蒸留して
入れた。Li線250mg（３当量）をアンモニアに溶解し、1
5分間撹拌して乾燥を確実とした。次いで、新たに蒸留
したアニリン0.53ml（0.8当量）を加えた。３−オキソ
−17β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−
４−アンドロステン3g（7.2ミリモル）の乾燥THF50ml中
溶液をLi/NH₃溶液に滴下した。さらに乾燥THF50mlを加
えて溶解を助けた。−78℃にて反応混合物を２時間撹拌
し、次いで青色が消えなくなるまでイソプレンでクエン
チした。徐々に加温し、最終的に1.5時間0.5mmHgとする
ことにより、揮発性物質をゆっくりと蒸発させて（過剰
の泡立ちを回避した）。油状残渣を乾燥THF100mlに再溶
解し、０℃まで冷却した。Ｎ−フェニルトリフルオロメ
チルスルホンイミド7.7g（３当量）のTHF50ml中溶液を
加え、フラスコをしっかりと密閉し、４℃にて一晩撹拌
した。次いで混合物を濃縮乾固し、ヘキサンで溶出する
シリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。酢酸エチ
ルからの再結晶により、17β−（ｔブチルジメチルシリ
ルオキシメチル）−３−（トリフルオロメチルスルホネ
ート）−５−α−−アンドロスタ−３−エン−2.5g（63
％）（融点120〜121℃）を得た。

（ｖ）メチル17β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
メチル）−５−α−アンドロスタ−３−エン−３−カル
ボキシレート 17β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３
−（トリフルオロメチルスルホネート）−５−α−アン
ドロスタ−３−エン3g（5.46ミリモル）のDMF10mlおよ
びメタノール10ml中溶液にトリエチルアミン1.5ml（２
当量）および触媒ビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（II）アセテートを加えた。溶液に一酸化炭素
（CO）を５分間通気し、次いでCOl気圧下、反応混合物
を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、
中性のpHとなるまで水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発させた。ヘキサン中の５％、10
％、および20％酢酸エチルで順次溶出するシリカゲル上
のクロマトグラフィー、続いてのメタノールからの再結
晶により、メチル17β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシメチル）−５−α−アンドロスタ−３−エン−３−
カルボキシレートを得た。

（vi）３−カルボメトキシ−３−アンドロステン−17β
−カルボン酸メチル17β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル）−５−α−アンドロスタ−３−エン−３−カルボキ
シレート500mgをアセトン150mlに溶解した。赤色が消え
なくなるまでジョーンズ試薬を加えた。次いでイソプロ
パノールを加えて過剰のジョーンズ試薬をクエンチし
た。デカンテーションしてアセトンを除き、次いで残存
するクロム塩を水に溶解し、ジクロロメタンで３回洗浄
した。有機層を合し、フロロシル（florosil）充填物を
通し、濃縮して３−カルボメトキシ−３−アンドロステ
ン−17β−カルボン酸360mg（99％）を得た。

（vii）３−カルボメトキシ−３−アンドロステン−17
β−N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド３−カルボメトキシ−３−アンドロステン−17β−カル
ボン酸360mg（0.78ミリモル）を乾燥トルエン10ml中に
懸濁し、アルゴン下、塩化オキサリル0.4mlで２時間処
理した。次いで、反応混合物を蒸発させ（1mmHg）、残
渣を乾燥THF10mlに溶解した。ジイソプロピルアミン0.6
mlの乾燥THF2ml中溶液に加え、反応混合物を１時間撹拌
した。混合物を氷水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し
た。次いで有機層を冷５％塩酸、水酸化ナトリウムおよ
び食塩水で２回洗浄し；硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸
発させた。ヘキサン中の20％酢酸エチルで溶出するシリ
カゲル上のクロマトグラフィー、続いてのジエチルエー
テルからの再結晶により、３−カルボメトキシ−３−ア
ンドロステン−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキシ
アミドを得た。

（viii）N,N−ジイソプロピル−５−α−アンドロスタ
−３−エン−17β−カルボキシアミド−３−カルボン酸３−カルボメトキシ−３−アンドロステン−17β−N,N
−ジイソプロピルカルボキシアミド300mg（0.7ミリモ
ル）およびK₂CO₃300mgを10:1メタノール：水の溶液20ml
に加え、アルゴン下で20時間還流した。次いで混合物を
濃縮乾固し、水で希釈した。水性層を酢酸エチルですす
ぎ、酸性化した。エマルジョンをジクロロメタンで数回
洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発さ
せた。エチルエーテルに溶解し、酢酸エチルを加え次い
で濃縮することにより生成物を再結晶してN,N−ジイソ
プロピル−５−α−アンドロスタ−３−エン−17β−カ
ルボキシアミド−３−カルボン酸を得た。融点159〜162
℃ 実施例３ N,N−ジイソプロピル−アンドロスタ−3,5−ジエン−17
β−カルボキシアミド−３−カルボン酸（ｉ）アンドロスタ−４−エン−３−オン−17β−カル
ボン酸メチルアンドロスタ−４−エン−３−オン−17β−カル
ボキシレート20g（60ミリモル）をメタノール：水の20:
1溶液700mlに溶解し、水酸化かカリウム7gを加え、アル
ゴン下、溶液を24時間還流した。次いで５％塩酸で反応
混合物を酸性化し、水250mlを加えた。１時間のエージ
ングの後、混合物を濾過し、乾燥してアンドロスタ−４
−エン−３−オン−17β−カルボン酸18g（94％）を白
色結晶固体として得た。

（ii）アンドロスタ−４−エン−３−オン−17β−N,N
−ジイソプロピルカルボキシアミドアンドロスタ−４−エン−３−オン−17β−カルボン酸
18g（0.06モル）のトルエン350ml中溶液を、約100mlの
蒸留物が収集されるまで共沸乾燥した。次いで溶液を10
℃まで冷却した。ピリジン6.7ml（0.08モル）を加え、
続いて塩化オキサリル7.2ml（0.08モル）のトルエン10m
l中溶液を徐々に加えた。反応混合物を（アルゴン
下、）室温にて２時間撹拌し、次いで０℃まで冷却し
た。ジイソプロピルアミン89ml（0.6モル）のトルエン4
0ml中溶液を温度が40℃を超えないようにして滴下し
た。反応混合物を１時間撹拌し、次いで氷水300mlでク
エンチした。層分離し、水性層を酢酸エチル800mlで４
回抽出した。有機層を合し、５％塩酸および食塩水で洗
浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃
縮乾固した。トルエン10mlに溶解し、ヘキサン200mlを
加えることによる再結晶により、アンドロスタ−４−エ
ン−３−オン−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキシ
アミド16.5g（69％）（融点236〜239℃）を得た。

（iii）17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−３−（トリフルオロメチルスルホネート）−アン
ドロスタ−3,5−ジエンアンドロスタ−４−エン−３−オン−17β−N,N―ジイ
ソプロピルカルボキシアミド5g（12.5ミリモル）を塩化
メチレン50mlに溶解した。次いで、2,6−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−メチルピリジン3.08g（17.0ミリモル）をステ
ロイド溶液に加え、室温で15分間撹拌した。トリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物3.5ml（19ミリモル）１を溶
液に加え、30分間撹拌を継続した。次いで、反応混合物
を塩化メチレン50mlで希釈し、濾過した。有機層を５％
塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、および食塩水で２回洗
浄した。次いで、それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸
発させた。ヘキサン中の20％酢酸エチルで溶出するシリ
カゲル上のクロマトグラフィーによってトリフレートを
精製して17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−３−（トリフルオロメチルスルホネート）−アン
ドロスタ−3,5−ジエン4g（61％）を得た。

（iv）３−カルボメトキシ−アンドロスタ−3,5−ジエ
ン−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−３
−（トリフルオロメチルスルホネート）−アンドロスタ
−3,5−ジエン4g（7.5ミリモル）の、メタノールのDMF
中1:1溶液60ml中の溶液にビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（II）アセテート570mgおよび大過剰の
トリエチルアミン20mlを加えた。一酸化炭素を溶液に５
分間通気し、COl気圧下、反応物を65℃にて一晩撹拌し
た。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、中性のpHと
なるまで水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発させて褐色の油とした。ヘキサン中の20％酢
酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィー
による精製、続いてのエチルエーテルおよびヘキサンか
らの再結晶により、３−カルボメトキシ−アンドロスタ
−3,5−ジエン−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキシ
アミド2.1g（64％）を得た。融点159〜162℃ （ｖ）N,N−ジイソプロピル−アンドロスタ−3,5−ジエ
ン−17β−カルボキシアミド−３−カルボン酸３−カルボメトキシ−アンドロスタ−3,5−ジエン−17
β−N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド1.4g（3.17
ミリモル）およびK₂CO₃1gをメタノール−水の10:1溶液8
8mlに加え、アルゴン下で20時間還流した。次いで、混
合物を濃縮乾固し、水で希釈した。水性層を酢酸エチル
ですすぎ、酸性化した。エマルジョンをジクロロメタン
で数回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発させた。生成物をエチルエーテルに溶解し、酢酸エ
チルを加え、濃縮することにより、再結晶してN,N−ジ
イソプロピル−アンドロスタ−3,5−ジエン−17β−カ
ルボキシアミド−３−カルボン酸を得た。融点230〜234
℃ 実施例４ 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−４
−フルオロ−５−α−アンドロスタ−３−エン−３−カ
ルボン酸（ｉ）３−オキソ−17β−（ヒドロキシメチル）−５−
α−アンドロスタンドライアイスコンデンサーおよびアルゴン通気器具付き
の三頸丸底フラスコにアンモニア500mlを蒸留して入れ
た。Li線3gをアンモニアに溶解し、15分間撹拌して乾燥
を確実とした。（実施例２（ii）に記載した如くに調製
した）３−オキソ−17β−（ヒドロキシメチル）−４−
アンドロステン37.5g（0.123モル）のTHF625mlおよびｔ
−ブチルアルコール6.25ml（0.8当量）中溶液をLi/NH₃
溶液に滴下した。反応物を−78℃にて２時間撹拌し、青
色が消えなくなるまでイソプレンでクエンチした。次い
で、得られたエノラートを塩化アンモニウムでクエンチ
し、アンモニアを蒸発させた。残渣にアセトンを加え、
穏かに還流した。次いでアセトン溶液を濾過し、蒸発乾
固して３−オキソ−17β（ヒドロキシメチル）−５−α
−アンドロスタン24.7g（79％）を得た。

（ii）３−オキソ−５−α−アンドロスタン−17β−カ
ルボン酸メチル17β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル）−５−α−アンドロスタ−３−エン−３−カルボキ
シレートに代えて３−オキソ−17β（ヒドロキシメチ
ル）−５−α−アンドロスタンで置き換えることによ
り、実施例２（vi）に従って表記化合物を調製した。

（iii）３−オキソ−５−α−アンドロスタン−17β−
N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド３−オキソ−５−α−アンドロスタン−17β−カルボン
酸をトルエン100ml中に懸濁し、過剰の塩化オキサリル8
mlを加えた。（アルゴン下、）25℃にて反応混合物を１
時間撹拌した。次いで、揮発性物質を除去した（0.5mmH
gにて２時間）。残渣をTHF25mlに再懸濁し、10℃まで冷
却し、ジイソプロピルアミン10mlを加えた。０℃にて反
応混合物を２時間撹拌し、次いで水で希釈した。水性混
合物を酢酸エチルで抽出し、蒸発させた。ヘキサン中の
20％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラ
フィーによる精製によって３−オキソ−５−α−アンド
ロスタン−17β−N,Nジイソプロピルカルボキシアミド
3.15g（78％）を得た。

（iv）３−オキソ−５−α−アンドロスタ−１−エン−
17β−N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド３−オキソ−５−α−アンドロスタン−17β−N,N−ジ
イソプロピルカルボキシアミド2.3g（5.74ミリモル）の
酢酸エチル100ml中溶液に塩化フェニルセレニル1.1g
（5.74ミリモル）を加え、反応混合物を２時間撹拌し
た。次いで、反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液
および食塩水で洗浄した。酢酸エチル溶液０℃まで冷却
し、THF50mlを加えた。過酸化水素（30％溶液6ml）を徐
々に加え、反応混合物を２時間撹拌した。次いで、反応
混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄
し、蒸発乾固させた。ヘキサン中の20％酢酸エチルで溶
出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製に
よって３−オキソ−５−α−アンドロスタ−１−エン−
17β−N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド1.3g（56.
5％）を得た。

（ｖ）３−オキソ−５−α−アンドロスタン−1,2−ア
ルファ−エポキシド−17β−N,N−ジイソプロピルカル
ボキシアミド３−オキソ−５−α−アンドロスタ−１−エン−17β−
N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド4.6g（11.5ミリ
モル）をメタノール50mlに溶解し、15℃まで冷却した。
溶液に過酸化水素（30％溶液0.8ml）、続いてメタノー
ル2ml中の水酸化ナトリウム（10％溶液0.16ml）を加え
た。氷浴を取り除き、室温にて１時間撹拌を継続した。
次いで、反応混合物を氷水中に注入し、ジクロロメタン
で２回洗浄した。有機層を合し、水および食塩水で洗浄
し：硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。アセトン
中のトリチュレーションによって所望のエポキシド;3−
オキソ−５−α−アンドロスタン−1.2−α−エポキシ
ド−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド4.0g
（83.7％）を得た。

（vi）３−オキソ−４−フルオロ−５−α−アンドロス
タ−１−エン−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキシ
アミド３−オキソ−５−α−アンドロスタン−1,2−α−エポ
キシド−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド
1.7g（４ミリモル）をTHF25mlに溶解し、−20℃まで冷
却した。ポリ（フッ化水素）ピリジニウム10mlを（アル
ゴン下で）溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を０℃
まで加温し、30分間撹拌し、次いで室温まで加温し、15
分間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチル
で洗浄した。有機層を水、５％炭酸水素ナトリウム溶液
および食塩水で洗浄し；硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸
発させた。ヘキサン中の25％酢酸エチルで溶出するシリ
カゲル上のクロマトグラフィーによる精製によって所望
の３−オキソ−４−フルオロ−５−α−アンドロスタ−
１−エン−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド750mg（44％）を得た。

（vii）17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−３−（トリフルオロメチルスルホネート）−４−
フルオロ−５−α−アンドロスタ−1,3−ジエンリチウムビス（トリメチルシリル）アミド4.2ミリモル
（2.2当量）のTHF2ml中溶液を−78℃まで冷却した。３
−オキソ−４−フルオロ−５−α−アンドロスタ−１−
エン−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド800
mg（1.0ミリモル）のTHF10ml中溶液を加え、反応混合物
を１時間撹拌した。次いでＮ−フェニルトリフルオロメ
タンスルホンイミド857mg（2.4ミリモル）のTHF8ml中溶
液を加え、−78℃にて反応混合物を1.5時間撹拌した。
次いで、反応混合物を蒸発乾固し、ヘキサン中の20％酢
酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィー
に付した。ヘキサンおよびエーテル溶液中のトリチュレ
ーションによって所望の生成物、17β−（N,N−ジイソ
プロピルカルボキシアミド）−３−（トリフルオロメチ
ルスルホネート）−４−フルオロ−５−α−アンドロス
タ−1,3−ジエン460mg（46％）を得た。

（viii）３−カルボメトキシ−４−フルオロ−５−α−
アンドロスタ−1,3−ジエン−17β−N,N−ジイソプロピ
ルカルボキシアミド 20−α−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−
３−（トリフルオロメチルスルホネート−５−α−プレ
グン−３−エンに代えて17β−（N,N−ジイソプロピル
カルボキシアミド）−３−（トリフルオロメチルスルホ
ネート）−４−フルオロ−５−α−アンドロスタ−1,3
−ジエンで置き換えることにより、実施例１（iv）に従
って表記化合物を調製した。

（ix）３−カルボメトキシ−４−フルオロ、５−α−ア
ンドロスタ−３−エン−17β−N,N−ジイソプロピルカ
ルボキシアミド酢酸エチルおよびヘキサンの2:1溶液15ml化の３−カル
ボメトキシ−４−フルオロ−５−α−アンドロスタ−1,
3−ジエン−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド120mg（0.26ミリモル）を炭素上の10％パラジウム20m
g上で、25℃、１気圧にて水素化した。溶液を濾過して
触媒を除去し、濃縮して白色固体120mgとした。メタノ
ールおよびアセトンからの再結晶によって所望の３−カ
ルボメトキシ−４−フルオロ−５−α−アンドロスタ−
３−エン−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド55mg（46％）を得た。融点171〜172℃ （ｘ）17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−４−フルオロ−５−α−アンドロスタ−３−エン
−３−カルボン酸３−カルボメトキシ−５−α−アンドロスタ−３−エン
−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキシアミドに代え
て３−カルボメトキシ−４−フルオロ−５−α−アンド
ロスタ−３−エン−17β−ジイソプロピルカルボキシア
ミドで置き換えることにより、実施例２（viii）に従っ
て表記化合物を調製した。

実施例５ 20−α−（ヒドロキシメチル）−４−フルオロ−５−α
−プレグン−３−エン−カルボン酸（ｉ）20−α−（ヒドロキシメチル）−５−α−プレグ
ナン−３−オン３−オキソ−17β−（ヒドロキシメチル−４−アンドロ
ステンに代えて20−α−（ヒドロキシメチル）−プレグ
ン−４−エン−３−オンで置き換えることにより、実施
例４（ｉ）に従って表記化合物を調製した。

（ii）20−α−（ヒドロキシメチル）−５−α−プレグ
ン−１−エン−３−オン３−オキソ−５−α−アンドロスタン−17β−N,N−ジ
イソプロピルカルボキシアミドに代えて20−α−（ヒド
ロキシメチル）−５−α−プレグナン−３−オンで置き
換えることにより、実施例４（iv）に従って表記化合物
を調製した。

（iii）20−α−（ヒドロキシメチル）−1,2−α−エポ
キシド−５−α−プレグナン−３−オン３−オキソ−５−α−アンドロスタ−１−エン−17β−
N,N−ジイソプロピルカルボキシアミドに代えて20−α
−（ヒドロキシメチル）−５−α−プレグン−１−エン
−３−オンで置き換えることにより、実施例４（ｖ）に
従って表記化合物を調製した。

（iv）20−α−（ヒドロキシメチル）−４−フルオロ−
５−α−プレグン−１−エン−３−オン３−オキソ−1,2−α−エポキシド−５−α−アンドロ
スタン−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド
に代えて20−α−（ヒドロキシメチル）−1,2−α−エ
ポキシド−５−α−プレグナン−３−オンで置き換える
ことにより、実施例４（vi）に従って表記化合物を調製
した。

（ｖ）20−α−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル）−４−フルオロ−５−α−プレグン−１−エン−３
−オン 20−α−（ヒドロキシメチル）−プレグン−４−エン−
３−オンに代えて20−α−（ヒドロキシメチル）−４−
フルオロ−５−α−プレグン−１−エン−３−オンで置
き換えることにより、実施例１（ii）に従って表記化合
物を調製した。

（vi）20−α−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル）−４−フルオロ−３（トリフルオロメチルスルホネ
ート）−５−α−プレグン−1,3−ジエン３−オキソ−４−フルオロ−５−α−アンドロスタ−１
−エン−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド
に代えて20−α−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）−４−フルオロ−５−α−プレグン−１−エン−
３−オンで置き換えることにより、実施例４（vii）に
従って表記化合物を調製した。

（vii）３−カルボメトキシ−20−α−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシメチル）−４−フルオロ−５−α−
プレグン−1,3−ジエン 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）、３
−（トリフルオロメチルスルホネート）−４−フルオロ
−５−α−アンドロスタ−1,3−ジエンに代えて20−α
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−フ
ルオロ−３−（トリフルオロメチルスルホネート）−５
−α−プレグン−1,3−ジエンで置き換えることによ
り、実施例４（viii）に従って表記化合物を調製した。

（viii）３−カルボメトキシ−20−α−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシメチル）−４−フルオロ−５−α−
プレグン−３−エン３−カルボメトキシ−４−フルオロ−５−α−アンドロ
スタ−1,3−ジエン−17β−N,N−ジイソプロピルカルボ
キシアミドに代えて３−カルボメトキシ−20−α−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−フルオロ
−５−α−プレグン−1,3−ジエンで置き換えることに
より、実施例４（ix）に従って表記化合物を調製した。

（ix）３−カルボメトキシ−20−α−（ヒドロキシメチ
ル）−４−フルオロ−５−α−プレグン−３−エン３−カルボメトキシ−20−α−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシメチル）−４−フルオロ−５−α−プレグン
−３−エン610mg（1.2ミリモル）のTHF20ml中溶液にフ
ッ化テトラブチルアンモニウム2.4ミリモルを加え、ア
ルゴン下、25℃にて反応混合物を3.5時間撹拌した。次
いで、反応混合物をエーテル中に注ぎ、水および食塩水
で洗浄し；硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。ヘ
キサン中の15％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のク
ロマトグラフィーによって所望の３−カルボメトキシ−
20−α−（ヒドロキシメチル）−４−フルオロ−５−α
−プレグン−３−エン200mg（43％）を得た。融点177℃ （ｘ）20−α−（ヒドロキシメチル）−４−フルオロ−
５−α−プレグン−３−エン−３−カルボン酸 20−α−（ヒドロキシメチル）−３−カルボメトキシ−
５−α−プレグン−３−エンに代えて３−カルボメトキ
シ−20−α−ヒドロキシメチル）−４−フルオロ−５−
α−プレグン−３−エンで置き換えることにより、実施
例１（vi）に従って、（メタノール：アセトンから）表
記化合物（融点233〜236℃）を得た。

実施例６ 20−α−（ヒドロキシメチル）−Ａ−ノル−５−α−プ
レグン−１−エン−２−カルボン酸（ｉ）20−α−（ヒドロキシメチル）−Ａ−ノル−５−
α−プレグナン−２−α−カルボン酸 20−α−（ヒドロキシメチル）−５−α−プレグン−３
−オン8g（24.1ミリモル）を95％酢酸160mlに懸濁し、
酢酸第二タリウムセスキヒドレート30.4g（74.5ミリモ
ル）で処理し、85℃まで加温した。３時間後、反応混合
物を冷却し、氷水中に注いだ。沈殿物を濾過し、酢酸エ
チルに再溶解し、水および食塩水で洗浄し；硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発させた。得られた油をメタノール
に溶解し、水性KOH（水50ml中に8g）で処理し、20分間
で100℃まで加温し、次いで室温まで冷却し、18時間撹
拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル
で洗浄した。水性溶液を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチル
で数回洗浄した。有機層を合し、水および食塩水で洗浄
し；硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。メタノー
ルおよびアセトンからの再結晶によって20−α−（ヒド
ロキシメチル）−Ａ−ノル−５−α−プレグナン−２−
α−カルボン酸4.9g（58％）を得た。

（ii）20−α−（ヒドロキシメチル）−２−α−カルボ
メトキシ−Ａ−ノル−５−α−プレグナン 20−α−（ヒドロキシメチル）−Ａ−ノル−５−α−プ
レグナン−２−α−カルボン酸4.9g（13.5ミリモル）を
ジエチルエーテル200mlに懸濁し、エーテル性溶液中の
ジアゾメタン約67ミリモルで処理し、反応混合物を６時
間撹拌した。真空中で過剰のジアゾメタンおよびエーテ
ルを除去し、メタノールからの再結晶によって20−α−
（ヒドロキシメチル）−２−α−カルボメトキシ−Ａ−
ノル−５−α−プレグナン3.6g（72％）を得た。

（iii）２−α−カルボメトキシ−20−α−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル）−Ａ−ノル−５−α−
プレグナン 20−α−（ヒドロキシメチル）−プレグン−４−エン−
３−オンに代えて−20−α−（ヒドロキシメチル）−２
−α−カルボメトキシ−Ａ−ノル−５−α−プレグナン
で置き換えることにより、実施例１（ii）に従って表記
化合物を調製した。

（iv）２−カルボメトキシ−20−α−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル）−Ａ−ノル−５−α−プレグ
ン−２−エン２−α−カルボメトキシ−20−α−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル）−Ａ−ノル−５−α−プレグナ
ン960mg（２ミリモル）をTHF30mlに溶解しし、−78℃ま
で冷却した。リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミ
ド（0.72M溶液の5ml）を加え、−78℃にて溶液を30分間
撹拌し、室温まで加温し、さらに１時間撹拌した。反応
混合物を再び−78℃まで冷却し；臭化フェニルセレニル
960ml（４ミリモル）のTHF6ml中溶液を加え、30分間撹
拌した。次いで、反応混合物を室温まで加温し、１時間
撹拌し；冷飽和NH₄Cl中に注ぎ、酢酸エチルで洗浄し
た。有機層を合し、冷５％塩酸、５％炭酸水素ナトリウ
ム溶液、水および食塩水で洗浄した。次いで、酢酸エチ
ル溶液を10℃まで冷却し、過酸化水素（30％溶液1ml）
を加えた。次いで、室温にて反応混合物を２時間撹拌
し、水で希釈し、飽和K₂CO₃、希亜硫酸ナトリウムおよ
び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発さ
せた。ヘキサン中の３％酢酸エチルで溶出するシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーによる精製、続いてのメタノ
ールからの再結晶によって:2−カルボメトキシ−20−α
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−Ａ−ノ
ル−５−α−プレグン−１−エンおよび所望の異性体２
−カルボメトキシ−20−α−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル）−Ａ−ノル−５−α−プレグン−２−
エンの異性体の5:1混合物680mg（72％）を得た。異性体
を分離して所望の表記化合物100mgを得た。（ｖ）20−
α−（ヒドロキシメチル）−２−カルボメトキシ−Ａ−
ノル−５−α−プレグン−２−エン 20−α−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−
３−カルボメトキシ−５−α−プレグン−３−エンに代
えて２−カルボメトキシ−20−α−（ｔ（−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル）−Ａ−ノル−５−α−プレグ
ン−２−エンで置き換えることにより、実施例１（ｖ）
に従って表記化合物を調製した。

（vi）20−α−（ヒドロキシメチル）−Ａ−ノル−５−
α−プレグン−１−エン−２−カルボン酸 20−α−（ヒドロキシメチル）−３−カルボメトキシ−
５−α−プレグン−３−エンに代えて20−α−（ヒドロ
キシメチル）−２−カルボメトキシ−Ａ−ノル、５−α
−プレグン−２−エンで置き換えることにより、実施例
１（vi）に従って（メタノールから）表記化合物（融点
235℃）を調製した。

実施例７ 17β−N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド−５−α
−アンドロスタ−1,3−ジエン−３−カルボン酸（ｉ）17β（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−３−（トリフルオロメチルスルホネート）−５−α−
アンドロスタ−1,3−ジエン３−オキソ−４−フルオロ−５−α−アンドロスタ−１
−エン−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド
に代えて３−オキソ−５−α−アンドロスタ−１−エン
−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキシアミドで置き
換えることにより、実施例４（vii）に従って表記化合
物を調製した。

（ii）３−カルボメトキシ−５−α−アンドロスタ−1,
3−ジエン−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド 20−α−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−
３−（トリフルオロメチルスルホネート）−５−α−プ
レグン−３−エンに代えて17β−（N,N−ジイソプロピ
ルカルボキシアミド）−３−（トリフルオロメチルスル
ホネート）−５−α−アンドロスタ−1,3−ジエンで置
き換えることにより、実施例１（iv）に従って表記化合
物（融点174〜176℃）を調製した。

（iii）17β−N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド−
５−α−アンドロスタ−1,3−ジエン−３−カルボン酸３−カルボメトキシ−５−α−アンドロスタ−３−エン
−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキシアミドに代え
て３−カルボメトキシ−５−α−アンドロスタ−1,3−
ジエン−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド
で置き換えることにより、実施例２（viii）に従って表
記化合物（融点163℃）を調製した。

実施例８ 19−ノル−５−α−アンドロスタ−３−エン−17β−オ
ール−３−カルボン酸 20−α−（ヒドロキシメチル）−プレグン−４−エン−
３−オンに代え19−ノル−テストステロンで置き換える
ことにより、実施例１（iiないしvi）に従って表記化合
物を調製する。

実施例９５−α−プレグン−３−エン（20R）−3,20−ジカルボ
ン酸（ｉ）３−カルボメトキシ−５−α−プレグン−３−エ
ン（20R）−20−カルボン酸実施例１における如くに調製した20−α−（ヒドロキシ
メチル）−３−カルボメトキシ−５−α−プレグン−３
−エン374mg（1.0ミリモル）のアセトン25ml中溶液に赤
色が消えなくなるまでジョーンズ試薬を滴下する。次い
で、イソプロパノールを添加して過剰の酸化剤をクエン
チする。ガム状クロム塩から溶液をデカンテーション
し、濃縮し、ジクロロメタンおよび水間に分配する。塩
を水に溶解し、ジクロロメタンで抽出する。次いで合し
た有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮して３−カルボメトキシ−５−α−プレグン−
３−エン−（20R）−20−α−カルボン酸を得る。

（ii）５−α−プレグン−３−エン−（20R）−3,20−
ジカルボン酸 20−α−（ヒドロキシメチル）−３−カルボメトキシ−
５−α−プレグン−３−エンに代えて３−カルボメトキ
シ−５−α−プレグン−３−エン−（20R）−20−カル
ボン酸で置き換えることにより、実施例１（vi）に従っ
て表記化合物を調製する。

実施例10 N,N−ジイソプロピル−５−α−プレグン−３−エン−
（20R）−20−カルボキシアミド−３−カルボン酸３−カルボメトキシ−３−アンドロステン−17β−カル
ボン酸に代えて実施例９における如くに調製した３−カ
ルボメトキシ−５−α−プレグン−３−エン（20R）−2
0−カルボン酸で置き換えることにより、実施例２（vii
〜viii）に従って表記化合物を調製した。

実施例11 ５−α−３−エン−17β−カルボキシアルデヒド−３−
カルボン酸（ｉ）３−カルボメトキシ−５−α−アンドロスタ−３
−エン−17β−カルボキシクロリド３−カルボメトキシ−３−アンドロステン−17β−カル
ボン酸462mg（1.0ミリモル）の溶液をトルエン10mlに懸
濁し、塩化オキサリル0.5mlで２時間処理する。次いで
揮発性物質1mmHgにて除去し、３−カルボメトキシ−５
−α−アンドロスタ−３−エン−17β−カルボキシルク
ロリドを得る。

（ii）３−カルボメトキシ−５−α−アンドロスタ−３
−エン−17β−カルボキシアルデヒド３−カルボメトキシ−５−α−アンドロスタ−３−エン
−17β−カルボキシルクロリド480mg（1.0ミリモル）の
テトラヒドロフラン10ml中溶液を０℃にて水素化リチウ
ムブトキシアルミニウム254mg（1.0ミリモル）１時間処
理して、水性仕上げ処理の後、３−カルボメトキシ−５
−α−アンドロスタ−３−エン−17β−カルボキシアル
デヒドを得る。

（iii）５−α−３アンドロスタ−３−エン−17β−カ
ルボキシアルデヒド−３−カルボン酸３−カルボメトキシ−３−アンドロステン−17β−N,N
−ジイソプロピルカルボキシアミドに代えて３−カルボ
メトキシ−５−α−アンドロスタ−３−エン−17β−カ
ルボキシアルデヒドで置き換えることにより、実施例２
（viii）に従って表記化合物を調製する。

実施例12 ５−α−アンドロスタ−３−エン−17β（１−オキソブ
チル）−３−カルボン酸（ｉ）３−カルボメトキシ−17β−（１−オキソブチ
ル）−５−α−アンドロスタ−３−エン実施例11における如くに調製した３−カルボメトキシ−
５−α−アンドロスタ−３エン−17β−カルボキシルク
ロリド480mg（１ミリモル）のTHF10ml中溶液を78℃にて
ジ−ｎ−ブチルコパーリチウム1.0ミリモルで処理す
る。反応物を水性塩化アンモニウムでクエンチする。ジ
クロロメタンでの抽出、続いての有機抽出物の濃縮およ
び残渣のクロマトグラフィーによって３−カルボメトキ
シ−17β−（１−オキソブチル）−５−α−アンドロス
タ−３エンを得る。

（ii）５−α−アンドロスタ−３−エン−17β−（１−
オキソブチル）−３−カルボン酸 20−α−（ヒドロキシメチル）−３−カルボメトキシ−
５−α−プレグン−３−エンに代えて３−カルボメトキ
シ−17β−（１−オキソブチル）−５−α−アンドロス
タ−３−エンで置き換えることにより、実施例１（vi）
に従って表記化合物を調製する。

実施例13 アンドロスタ−3,5−ジエン−17β−オール−３−カル
ボン酸アンドロスタ−４−エン−３−オン−17β−N,N−ジイ
ソプロピルカルボキシアミドに代えて商業的に入手可能
なテストステロンアセテートで置き換えることにより、
実施例３（iiiないしｖ）に従って表記化合物を調製す
る。

実施例14 アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン−３−カルボン
酸 20−α−（ヒドロキシメチル）３−カルボメトキシ−５
−α−プレグン−３−エンに代えてアンドロスタ−3,5
−ジエン−17β−オール−３−カルボン酸（実施例13）
で置き換えることにより、実施例９（ｉ）に従って表記
化合物を調製する（マススペクトル:MS（DCl/NH₃）m/e3
15［Ｍ＋Ｈ］⁺;332［Ｍ＋NH₄］⁺）。

実施例15 エチルプレグン−3,5,17（20）−トリエン−３−カルボ
キシ−21−オエートナトリウムエトキシド680mg（10ミリモル）のエタノー
ル5ml中溶液、実施例14における如くに調製したアンド
ロスタ−3,5−ジエン−17−オン−３−カルボン酸942mg
（３ミリモル）およびメチルジエチルホスホノアセテー
ト2.12g（10ミリモル）の混合物に加え、得られた混合
物を４時間加熱還流する。混合物を冷却し、濃縮し、希
酢酸で希釈し、エーテルで洗浄する。合したエーテル性
抽出物を水および食塩水で洗浄し、濃縮してエチルプレ
グン−3,5,17（20）−トリエン−３−カルボキシ−21−
オエートを得る。

実施例16 アンドロスタ−3,5,16−トリエン−17−N,N−ジイソプ
ロピル−カルボキシアミド−３−カルボン酸（ｉ）アンドロスタ−3,5,16−トリエン−17−（トリフ
ルオロメチルスルホネート）−３−カルボン酸実施例14における如くに調製したアンドロスタ−3,5−
ジエン−17−オン−３−カルボン酸314mg（１ミリモ
ル）の塩化メチレン10ml中溶液に2,6−ジ−ｔ−ブチル
−４−メチルピリジン272mg（1.5ミリモル）およびトリ
フルオロメタンスルホン酸無水物0.3ml（1.6ミリモル）
を加え、溶液を４時間撹拌する。次いで、反応混合物を
塩化メチレンで希釈し、10％塩酸、食塩水で洗浄し、濃
縮して粗製のアンドロスタ−3,5,16−トリエン−17−
（トリフルオロメチルスルホネート）−３−カルボン酸
を得る。

（ii）アンドロスタ−3,5,16−トリエン−17−N,N−ジ
イソプロピル−カルボキシアミド−３−カルボン酸 DMF4ml中のアンドロスタ−3,5,16−トリエン−17−（ト
リフルオロメチルスルホネート）−３−カルボン酸447m
g（１ミリモル）、トリエチルアミン200mg（２ミリモ
ル）、ジイソプロピルアミン4g（40ミリモル）およびビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）アセテ
ート22mg（0.3ミリモル）の混合物を一酸化炭素雰囲気
下で４時間撹拌する。次いで、混合物を10％塩酸で希釈
し、ジクロロメタンで十分に洗浄する。ジクロロメタン
溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、残渣を再結晶
（ジエチルエーテル）してアンドロスタ−3,5,16−トリ
エン−17−N,N−ジイソプロピル−カルボキシアミド−
３−カルボン酸を得る。

実施例７２′,3′−α−テトラヒドロフラン−２′−スピロー−
17−（3,5−アンドロスタジエン）−３−カルボン酸アンドロスタ−４−エン−３−オン−17β−N,N−ジイ
ソプロピルカルボキシアミドを２′,3′−α−テトラヒ
ドロフラン−２′−スピロ−17−（アンドロスタ−４−
エン−３−オン）に代え、表題の化合物を実施例３（ii
i〜ｖ）により調製する。

実施例18 ３−カルボメトキシ−17β−アセトアミド−3,5−アン
ドロスタジエンアンドロスタ−４−エン−３オン−17β−N,N−ジイソ
カルボキサミドを17β−アセトアミド−４−アンドロス
タ−３−オンに代え、表題の化合物を実施例３（iii〜i
v）により調製する。

実施例19 アンドロスタ−3,5−ジエン−17−α−オール−3,17β
−ジカルボン酸（ｉ）17β−シアノ−17−α−アセトキシアンドロスタ
−４−エン−３−オン４−アンドロステン−3,17−ジオン（20g）をアセトン
シアノヒドリン（30ml）中でゆっくりと暖めて溶解す
る。数分後に生成した結晶を濾過し、ペンタンで洗滌
し、次いでピリジン（50ml）および無水酢酸（50ml）の
混合物中に溶解する。48時間後、揮発分を減圧下で除去
する。残渣を次いでエーテル中に溶解し、５％塩酸、炭
酸水素ナトリウムで連続的に洗滌した。有機溶液乾燥、
濃縮し、17−シアノ−17−アセトキシアンドロスタ−４
−エン−３−オンのＣ−17エピマーの混合物を得る。ク
ロマトグラフィーに付して17β−シアノ−17−α−アセ
トキシアンドロスタ−４−エン−３−オンを得る。

（ii）３−カルボメトキシ−17β−シアノ−17−α−ア
セトキシアンドロスタ−3,5−ジエンアンドロスタ−４−エン−３−オン−17β−N,N−ジイ
ソプロピルカルボキサミドを17−シアノ−17−アセトキ
シアンドロスタ−４−エン−３−オンに代え、表題の化
合物を実施例３（iii〜iv）により調製する。

（iii）アンドロスタ−3,5−ジエン−17−α−オール−
3,17β−ジカルボン酸３−カルボメトキシ−17β−シアノ−17−α−アセトキ
シアンドロスタ−3,5−ジエンのメタノール中溶液を15
℃に冷却する。乾燥塩酸を該溶液中に吹き込み、混合物
を室温で２時間保持する。次いで溶媒を減圧下で除去す
る。THF−水（1:1）の混合物を添加し、次いで過剰の水
酸化ナトリウムを添加し、混合物を２時間撹拌する。反
応混合物を酸性化し、クロロホルムで抽出する。有機溶
液を濃縮し、エタノールから再結晶化してアンドロスタ
−3,5−ジエン−17−α−オール−３−17β−ジカルボ
ン酸を得る。

実施例20 ５−α−アンドロスタ−3,8（14）−ジエン−17β−オ
ール−３−カルボン酸（ｉ）アンドロスタ−5,7−ジエン−３β,17β−ジオー
ルアンドロスタ−５−エン−３β,17β−ジオールジアセ
テート（3.75g、10ミリモル）、ジブロマンテン（2.03
g、７ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（4.54g、54
ミリモル）のヘキサン（200ml）中混合物を還流下で0.5
時間加熱する。該混合物を次いで冷却、濾過し、濾液を
蒸発、乾燥する。残渣をトルエン50ml中に溶解し、アセ
トン5ml中の臭化リチウム（2g）で処理する。混合物を
０℃で２時間撹拌し、次いでトリエチルアミン2mlおよ
びベンゼンチオール1.5mlで処理する。室温で1.5時間撹
拌した後、酢酸エチル100mlを添加し、有機溶液を1N塩
酸および水で洗滌する。有機相を乾燥、濃縮する。残渣
を次いで酢酸エチル75ml中に再溶解し、０℃に冷却し、
ｍ−クロロ過安息香酸2.6gで２時間処理する。混合物を
10％炭酸水素ナトリウムで洗滌し、次いで濃縮する。残
渣をトルエン100ml中に溶解し、トリエチルアミン（3.6
ml）で処理し、70℃で24時間加熱し、冷却し、水で洗滌
する。有機溶液を濃縮し、クロマトグラフィーに付して
アンドロスタ−5,7−ジエン−３β,17β−ジオールジア
セテートを得る。該ジアセテートをメタノール−水（1
0:1）溶液中のK₂CO₃で一夜処理し、抽出処理後、アンド
ロスタ−5,7−ジエン−３β,17β−ジオールを得る。

（ii）アンドロスタ−4,7−ジエン−3,17−ジオンアンドロスタ−5,7−ジエン−３β,17β−ジオール（2.
9g、10ミリモル）のトルエン150ml溶液を１時間共沸乾
燥する。ブタノン（15ml）を添加し、次いでアルミニウ
ムイソプロポキシド（1.7g、８ミリモル）を添加し、混
合物を2.5時間加熱還流する。溶液を次いで容積25mlま
で濃縮し、トリクロロメタンで希釈し、５％塩酸、水性
の炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗滌する。濃縮
し、クロマトグラフィーに付してアンドロスタ−4,7−
ジエン−3,17−ジオールを得る。

（iii）５−α−アンドロスタ−７−エン−３−オン−1
7β−オール３−オキソ−17β（ヒドロキシメチル）−４−アンドロ
ステンをアンドロスタ−4,7−ジエン−3,17−ジオンに
代え、表題の化合物を実施例４（ｉ）の方法により調製
する。

（iv）５−α−アンドロスタ−８（14）−エン−３−オ
ン−17β−オール５−α−アンドロスタ−７−エン−３−オン−17β−オ
ールの酢酸エチル中溶液を室温、１気圧カーボン−10％
パラジウム上で８時間水素化する。濾過して触媒を除去
し、濃縮して５−α−アンドロスタ−８（14）−エン−
３−オン−17β−オールを得る。

（ｖ）５−α−アンドロスタ−1,8（14）−ジエン−３
−オン−17β−オール 20−α−（ヒドロキシメチル）−５−α−プレグナン−
３−オンを５−α−アンドロスタ−８（14）−エン−３
−オン−17β−オールに代え、表題の化合物を実施例５
（ii）により調製する。

（vi）５−α−アンドロスタ−3,8（14）−ジエン−17
β−オール−３−カルボン酸 20−α−（ヒドロキシメチル）−プレグン−３−エン−
３−オンを５−α−アンドロスタ−1,8（14）−ジエン
−３−オン−17β−オールに代え、表題の化合物を実施
例５（ｖ〜ｘ）により調製する。

実施例21 N,N−ジイソプロピルアンドロスタ−3,5,7−トリエン−
17β−カルボキサミド−３−カルボン酸（ｉ）アンドロスタ−4,6−ジエン−３−オン−17β−
N,N−ジイソプロピルカルボキサミドｔ−ブタノール700ml中のアンドロスタ−４−エン−３
−オン−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミド（1
2g、30ミリモル）およびクロルアニル（8.95g,36.4ミリ
モル）を3.5時間加熱還流し、次いで冷却し、濾過す
る。濾液を濃縮し、残をトリクロロメタン700ml中に溶
解し、水４×150ml、水性の炭酸水素ナトリウム３×150
ml、５％水酸化ナトリウム３×150mlおよびブライン３
×150mlで連続的に洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥、
濃縮してアンドロスタ−4,6−ジエン−３−オン−17β
−N,N−ジイソプロピルカルボキサミドを得る。

（ii）N,N−ジイソプロピルアンドロスタ−3,5,7−トリ
エン−17β−カルボキサミド−３−カルボン酸アンドロスタ−４−エン−３−オン−17β−N,N−ジイ
ソプロピルカルボキサミドをアンドロスタ−4,6−ジエ
ン−３−オン−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキサ
ミドに代え、表題の化合物を実施例３（iii〜ｖ）によ
り調製する。

実施例22 Ａ−ホモ−５−α−４−エン−17β−N,N−ジイソプロ
ピル−カルボキサミド−４−カルボン酸（ｉ）Ａ−ホモ−５−α−アンドロスタン−４−オン−
17β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミド実施例４で調製した３−オキソ−５−α−アンドロスタ
ン−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミド（15g）
の０℃の溶液に、エーテル（500ml）およびメタノール
（850ml）中のKOH（28g）並びにＮ−メチルニトロソ尿
素20gを20分かけて添加する。５時間後、10％塩酸300ml
を添加し、混合物を濾過し、濃縮して有機溶媒を除去す
る。得られた水性懸濁液をエーテルで抽出し、エーテル
溶液を乾燥、濃縮する。残渣をクロマトグラフィーに付
してＡ−ホモ−５−α−アンドロスタン−４−オン−17
β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミドを得る。

（ii）Ａ−ホモ−５−α−４−エン−17β−N,N−ジイ
ソプロピルカルボキサミド−４−カルボン酸アンドロスタ−４−エン−３−オン−17β−N,N−ジイ
ソプロピルカルボキサミドをＡ−ホモ−５−α−アンド
ロスタン−４−オン−17β−N,N−ジイソプロピルカル
ボキサミドに代え、実施例３（iii〜ｖ）の方法を利用
して３−エン−Ａ−ホモ−４−カルボン酸および４−エ
ンＡ−ホモ−４−カルボン酸の混合物を得る。クロマト
グラフィーに付し、再結晶化して純粋のＡ−ホモ−５−
α−アンドロスタ−４−エン−17β−N,N−ジイソプロ
ピルカルボキサミド−４−カルボン酸を得る。

実施例23 N,N−ジイソプロピル−４−クロロ−アンドロスタ−3,5
−ジエン−17β−カルボキサミド−３−カルボン酸（ｉ）３−オキソ−アンドロスタン−４−５−α−エポ
キシド−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミド３−オキソ−５−α−アンドロスタ−１−エン−17β−
N,N−ジイソプロピルカルボキサミドをアンドロスタ−
４−エン−３−オン−17β−N,N−ジイソプロピルカル
ボキサミドに代え、表題の化合物を実施例４（ｖ）によ
り調製する。

（ii）３−オキソ−クロロ−４−アンドロステン−17β
−N,N−ジイソプロピルカルボキサミド塩化水素ガス流を３−オキソ−アンドロスタン−4,5−
α−エポキシド−17β−N,N、ジイソプロピルカルボキ
サミドのクロロホルム溶液に２分間通す。該溶液を次い
で水で洗滌し、乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮して３−オキソ
−４−クロロ−４−アンドロステン−17β−N,N−ジイ
ソプロピルカルボキサミドを得る。

（iii）N,N−ジイソプロピル−４−クロロ−アンドロス
タ−3,5−ジエン−17β−カルボキサミド−３−カルボ
ン酸アンドロスタ−４−エン−３−オン−17β−N,N−ジイ
ソプロピルカルボキサミドを３−オキソ−４−クロロ−
４−アンドロステン−17β−N,N−ジイソプロピルカル
ボキサミドに代え、表題の化合物を実施例３（iii〜
ｖ）により調製する。

実施例24 N,N−ジイソプロピル−４−メチル−５−α−アンドロ
スタ−３−エン−17β−カルボキサミド−３−カルボン
酸（ｉ）３−オキソ−17β−（ヒドロキシメチル）−４−
メチル−４−アンドロステンｔ−ブタノール100ml中のカリウム−ｔ−ブトキシド（5
g）の混合物を加熱還流する。３−オキソ−17β−（ヒ
ドロキシメチル）−４−アンドロステン（10g）のｔ−
ブタノール中溶液を添加し、次いでヨウ化メチル（2.7
g）のｔ−ブタノール中溶液を添加する。３時間、連続
加熱する。混合物を次いで冷却し、酸性化し、ジクロロ
メタンで抽出する。ジクロロメタン溶液ブラインで洗滌
し、乾燥、濃縮して３−オキソ−17β−（ヒドロキシメ
チル）−４−メチル−アンドロステンを得る。

（ii）N,N−ジイソプロピル−４−メチル−５−α−ア
ンドロスタ−３−エン−17β−カルボキサミド−３−カ
ルボン酸３−オキソ−17β−（ヒドロキシメチル）−４−アンド
ロステンを３−オキソ−17β−（ヒドロキシメチル）−
４−メチル−４−アンドロステンに代え、表題の化合物
を実施例２（iii〜viii）により調製する。

実施例25 N,N−ジイソプロピル−４−トリフルオロメチル−アン
ドロスタ−3,5−ジエン−17β−カルボキサミド−３−
カルボン酸（ｉ）３−オキソ−４−トリフルオロメチル−４−アン
ドロステン−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミ
ド３−オキソ−３−アンドロステン−17β−N,N−ジイソ
プロピルカルボキサミド（1g）のピリジン10ml中溶液を
−78℃に冷却する。ヨウ化トリフルオロメチルガスをド
ライアイス−アセトン溶中で濃縮し、ステロイド−ピリ
ジン冷却溶液に添加する。得られた溶液を450W中圧水銀
蒸気ランプを用いて室温で18時間光分解する。反応混合
物を次いで酢酸エチルで希釈し、冷たい希塩酸、５％炭
酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗滌し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮、乾燥する。ヘキサン中
の20％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラム上で精製
して３−オキソ−４−トリフルオロメチル−４−アンド
ロステン−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミド
を得る。

（ii）N,N−ジイソプロピル−４−トリフルオロメチ
ル、アンドロスタ−3,5−ジエン−17β−カルボキシア
ミド−３−カルボン酸アンドロスタ−４−エン−３−オン−17β−N,N−ジイ
ソプロピルカルボキサミドを３−オキソ−４−トリフル
オロメチル−４−アンドロステン−17β−N,N−ジイソ
プロピルカルボキサミドに代え、表題の化合物を実施例
３（iii〜ｖ）により調製する。

実施例26 N,N−ジイソプロピル−６−トリフルオロメチル−アン
ドロスタ−3,5−ジエン−17β−カルボキサミド−３−
カルボン酸（ｉ）３−オキソ−６−トリフルオロメチル−４−アン
ドロステン−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミ
ド 17β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミド−３−（ト
リフルオロメチルスルホネート）−アンドロスタ−3,5
−ジエン（1g）をピリジン10ml中に溶解し、ハノビア
（Hanovia）社製450W中圧水銀蒸気ランプを用いて室温
で18時間光分解する。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、
次いで冷たい希塩酸、水およびブラインで順番に洗滌
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発、乾燥する。
ヘキサン中の20％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付して３−オキソ−６−トリフ
ルオロメチル−４−アンドロステン−17β−N,N−ジイ
ソプロピルカルボキサミドを得る。

（ii）N,N−ジイソプロピル−６−トリフルオロメチル
−アンドロスタ−3,5−ジエン−17β−カルボキサミド
−３−カルボン酸アンドロスタ−４−エン−３−オン−17β−N,N−ジイ
ソプロピルカルボキサミドを３−オキソ−６−トリフル
オロメチル−４−アンドロステン−17β−N,N−ジイソ
プロピルカルボキサミドに代え、表題の化合物を実施例
３（iii〜ｖ）により調製する。

実施例27 17β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミド−６−フル
オロ−アンドロスタ−3,5−ジエン−３−カルボン酸（ｉ）17β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミド−５
−α−アンドロステン−３−スピロ−２′−ジオキソラ
ン３−オキソ−４−アンドロステン−17β−N,N−ジイソ
プロピルカルボキサミド（8g）のベンゼン300ml中溶液
に、エチレングリコール30mlおよびｐ−トルエンスルホ
ン酸（240mg）を添加した。得られた溶液を、アルゴン
下、ディーン・スターク（Dean Stark）トラップを用い
て水補集することにより30時間還流した。反応混合物を
次いで室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層
を５％炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗滌し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発、乾燥した。溶離触
媒としてヘキサン中の20％酢酸エチルを用い、シリカゲ
ルカラム上で粗製物質を精製し、7gの17β−N,N−ジイ
ソプロピルカルボキサミド−５−α−アンドロステン−
３−スピロ−２′−ジオキソラン（収率80％）を得た。

（ii）17β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミド−５
−α−,6−α−エポキシ−アンドロスタン−３−スピロ
−２′−ジオキソラン０℃の17β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミド−５
−アンドロステン−３−スピロ−２′−ジオキソラン
（4.43g、10ミリモル）の乾燥ジクロロメタン100ml中溶
液に、ｍ−クロロ過安息香酸（2.8g）のジクロロメタン
40ml中溶液を滴下漏斗を通して滴下した。ｍ−クロロ過
安息香酸の添加完了後、反応混合物を室温まで暖め、30
分撹拌した。反応混合物を10％水性亜硫酸ナトリウム溶
液で４回洗滌し、次いで５％水性炭酸水素ナトリウム溶
液およびブラインで洗滌し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、シロップに濃縮した。ヘキサン中の30％酢酸エ
チルで溶離するカラムクロマトグラフィーに付して2.76
gの17β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミド−５−
α,6−α−エポキシ−アンドロスタン−３−スピロ−
２′−ジオキソランを白色固体（収率61％）として得
た。

（iii）３−オキソ−６−フルオロ−４−アンドロステ
ン−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミド 17β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミド−５−α,6
−α−エポキシ−アンドロスタン−３−スピロ−２′−
ジオキソラン（2.5g）を50:50（v/v）のベンゼンおよび
エーテルからなる混合物中に溶解した。この溶液にアル
ゴン下でボロントリフルオライド−エーテレート（2.5m
l）を添加した。反応混合物をアルゴン下、室温で４時
間撹拌し、次いで５％水性炭酸ナトリウムで急冷した。
有機層を水およびブラインで洗滌し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で蒸発、乾燥した。残渣を次いで
氷酢酸中の飽和塩化水素15mlで処理した。得られた溶液
をアルゴン下、室温で1.5時間撹拌し、次いで酢酸エチ
ルで希釈した。酢酸エチル溶液を５％水性炭酸水素ナト
リウム、水およびブラインで洗滌し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発、乾燥した。粗製物質をヘキサン中
の25％酢酸エチルで溶離するシリカゲクカラム上で精製
し、３−オキソ−６β−フルオロ−４−アンドロステン
−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミド（675mg、
収率30％）および３−オキソ−６−α−フルオロ−４−
アンドロステン−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキ
サミド（900mg、収率40％）を得た。

（iv）17β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミド−３
−（トリフルオロメチルスルホネート）−６−フルオロ
−アンドロスタ−3,5−ジエン −３−オキソ−６−フルオロ−４−アンドロステン−17
β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミドのエピマー
（1.4g）の乾燥ジクロロメタン（50ml）中溶液に、2.6
−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン（850mg）を添
加し、次いでアルゴン下でトリフルオロメタンスルホン
酸無水物（0.75ml）を添加した。得られた溶液をアルゴ
ン下、室温で３時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除
去した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、冷たい希塩酸、
水およびブラインで順番に洗滌し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、蒸発させて油を得た。カラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の10％酢酸エチル）
に付して17β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミド−
３−（トリフルオロメチルスルホネート）−６−フルオ
ロ−アンドロスタ−3,5−ジエンおよび17β−N,N−ジイ
ソプロピルカルボキサミド−３−（トリフルオロメチル
スルホネート）−６−フルオロ−アンドロスタ−2,4−
ジエンを得た。

（ｖ）エチル17β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミ
ド−６−フルオロ−アンドロスタ−3,5−ジエン−３−
カルボキシレート 17β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミド−３−（ト
リフルオロメチルスルホネート）−６−フルオロ−アン
ドロスタ−3,5−ジエン（250mg）、トリエチルアミン
（0.12ml）、エタノール（1.5ml）、N,N−ジメチルホル
ムアミド（2ml）およびビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（II）アセテート（25mg）の混合物を一
酸化炭素で10分間パージした。反応混合物を一酸化炭素
雰囲気下で、室温で一夜撹拌し、次いで酢酸エチルで希
釈した。酢酸エチル溶液を冷たい希塩酸、水およびブラ
インで洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮、
乾燥した。ヘキサン中の10％酢酸エチルで溶離するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付して108mgのエチ
ル17β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミド−６−フ
ルオロ−アンドロスタ−3,5−ジエン−３−カルボキシ
レート（収率55％）を得た。

（vi）17β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミド−６
−フルオロ−アンドロスタ−3,5−ジエン−３−カルボ
ン酸３−カルボメトキシ−３−アンドロステン−17β−N,N
−ジイソプロピルカルボキサミドをエチル17β−N,N−
ジイソプロピルカルボキサミド−６−フルオロ−アンド
ロスタ−3,5−ジエン−３−カルボキシレートに代え、
表題の化合物を実施例２（viii）により調製した。生成
物は融点225〜226℃を有していた（アセトニトリルから
再結晶化）。

実施例28 Ｎ−ｔ−ブチルアンドロスタ−3,5−ジエン−17β−カ
ルボキサミド−３−カルボン酸（ｉ）アンドロスタ−４−エン−３−オン−17β−Ｎ−
ｔ−ブチルカルボキサミドジイソプロピルアミンの変わりに第三ブチルアミンを用
い、表題の化合物を実施例３（ii）により調製した。

（ii）17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−３−
（トリフルオロメチルスルホネート）−アンドロスタ−
3,5−ジエンアンドロスタ−４−エン−３−オン−17β−N,N−ジイ
ソプロピルカルボキサミドの代わりにアンドロスタ−４
−エン−３−オン−17β−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミ
ドを用い、表題の化合物を実施例３（iii）により収率4
5％で調製した。

（iii）３−カルボメトキシアンドロスタ−3,5−ジエン
−17β−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキサミド）−３
（トリフルオロメチルスルホネート）−アンドロスタ−
3,5−ジエンの代わりに17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボ
キサミド）−３−（トリフルオロメチルスルホネート）
−アンドロスタ−3,5−ジエンを用い、表題の化合物を
実施例３（iv）により調製した。

（iv）Ｎ−ｔ−ブチルアンドロスタ−3,5−ジエン−17
β−カルボキサミド−３−カルボン酸３−カルボメトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17β
−N,N−ジイソプロピルカルボキサミドの代わりに３−
カルボメトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17β−Ｎ
−ｔ−ブチルカルボキサミドを用い、表題の化合物を実
施例３（ｖ）により調製した。表題の化合物をアセトニ
トリルから再結晶化した。融点247〜250°。

実施例28A Ｎ−ｔ−フチルアンドロスタ−3,5−ジエン−17β−カ
ルボキサミド−３−カルボン酸（ｉ）Ｎ−ｔ−ブチルアンドロスタ−3,5−ジエン−３
−ブロモ−17β−カルボキサミド氷冷した３−オキソ−アンドロスタ−４−エン−17−カ
ルボン酸（10g、30ミリモル）のトルエン（100ml）中溶
液に臭化オキサリル（24.2g、11ml、112ミリモル）のト
ルエン（100ml）中溶液を添加した。ガス放出がなくな
るまで反応混合物を暖めた。

過剰の臭化オキサリルを室温で蒸発させ、残余のトルエ
ン溶液中アンドロスタ−3,5−ジエン−３−ブロモ−17
β−酸臭化物を氷冷した。トルエン（70ml）中Ｔ−ブチ
ルアミン（40ml）をゆっくり添加し、混合物を19時間撹
拌した。

反応混合物を水（200ml）およびトルエン（100ml）で希
釈した。有機可溶性物質を分離して水（２×250ml）で
洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥、蒸発した。油／固
体からなる残渣を、シリカゲルおよびフラッシュグラッ
ド（flash grad）を用い、ヘキサンおよび酢酸エチル
（5:1）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付
して5.5gの白色固体、融点174〜177℃収率（40.3％）を
得る。

（ii）Ｎ−ｔ−ブチルアンドロスタ−3,5−ジエン−17
β−カルボキサミド−３−カルボン酸 −64℃に冷却したＮ−ｔ−ブチル−アンドロスタ 3,5−
ジエン−３−ブロモ−17β−カルボキサミド（25g、57.
7ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（650ml）中溶液
にＮ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M、90ml、225ミ
リモル）を20分かけて添加した。2.5時間後、反応混合
物を乾燥CO₂で１時間急冷し、トルエン（500ml）、10％
塩酸溶液（100ml）および水（500ml）で希釈した。有機
可溶性抽出物を分離し、水（２×300ml）で洗滌し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発した。粗製の黄白色固
体を酢酸エチルから再結晶化して3.5gの白色固体、融点
242〜249℃を得た。

実施例28B Ｎ−ｔ−ブチルアンドロスタ−3,5−ジエン−３−ブロ
モ−17β−カルボキサミド−３−カルボン酸（ｉ）メチルアンドロスタ−3,5−ジエン−３−ブロモ
−17β−カルボキシレートメチルアンドロスタ−４−エン−17β−カルボキシレー
ト（100g、316ミリモル）を氷酢酸（500ml）中に溶解
し、三臭化リン（119g、80ml、440ミリモル）を15分か
けて添加した。室温で２時間撹拌後、生成した黄色沈殿
を濾過し、メタノール（400ml）で洗滌し、真空中で乾
燥して97.6g（収率81.4％）の白色固体、融点178〜180
℃を得た。

（ii）アンドロスタ−3,5−ジエン−３−ブロモ−17β
−カルボン酸水酸化ナトリウム（50g、890ミリモル）のメタノール：
水（9:1）500ml）溶液中をメチルアンドロスタ−3,5−
ジエン−３−ブロモ−17β−カルボキシレートのスラリ
ーに添加した。41時間貫流した後、得られた黄色溶液を
冷却し、10％塩酸溶液を用いてpH4にした。生成した白
色固体を濾過し、水で洗滌した。真空中、40℃で乾燥
し、49g（収率100％）の生成物、融点248〜250℃を得
た。

（iii）Ｎ−ｔ−ブチルアンドロスタ−3,5−ジエン−３
−ブロモ−17β−カルボキサミド塩化オキサリル（17ml、190ミリモル）をアンドロスタ
−3,5−ジエン−３−ブロモ−17β−カルボン酸（30g、
79ミリモル）の乾燥トルエン（300ml）中の冷却した混
合物に14分かけて添加した。ガス放出（約1.5l）がなく
なるまで反応混合物を室温で撹拌した。

過剰の塩化オキサリルを室温で真紅濃縮することにより
除去した。反応混合物を氷冷し、ｔ−ブチルアミン（10
2ml、954ミリモル）を10分かけて添加した。反応混合物
を室温で1.5時間撹拌した。

混合物を水（300ml）およびトルエン（50ml）で希釈し
た。有機層を分離し、水（２×300ml）で洗滌し、硫酸
マグネシウム上で乾燥・蒸発した。得られた淡黄色固体
を、まずメタノール・水（7:3、200ml）、次いでアセト
ニトリル−水（39:11、300ml）でスラリー化した。濾過
後、真空中で乾燥し、33.2g（収率77.5％）の白色固体
生成物を得た。

（iv）Ｎ−ｔ−ブチルアンドロスタ−3,5−ジエン−17
β−カルボキサミド−３−カルボン酸Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M、90ml、225ミリ
モル）を−64℃に冷却したＮ−ｔ−ブチル−アンドロス
タ 3,5−ジエン−３−ブロモ−17β−カルボキサミド
（25g、57.7ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（650
ml）中溶液に20分かけ添加した。2.5時間後、反応混合
物を乾燥CO₂で１時間急冷し、トルエン（500ml）、10％
塩酸溶液（100ml）および水（500ml）で希釈した。有機
溶媒抽出物を分離し、水（２×300ml）で洗滌し、硫酸
マグネシウム上で乾燥、蒸発した。粗製の黄白色固体を
酢酸エチルから再結晶化して3.5gの白色固体、融点24〜
249℃を得た。

実施例28C N,N−ジイソプロピル−アンドロスタ−3,5−ジエン−17
β−カルボキサミド−３−カルボン酸実施例28Bの方法において、ｔ−ブチルアミンをジイソ
プロピルアミンに代えることにより表題の化合物を調製
した。

実施例28D アンドロスタ−3,5−ジエン−３−メトキシカルボニル
−17β−ｔ−ブチルカルボキサミド実施例28Bで調製したＮ−ｔ−ブチルアンドロスタ−3,5
−ジエン−３−ブロモ−17β−カルボキサミド（42m
g）、パラジウム（II）アセテート（20mg）、トリフェ
ニルホスフィン（40mg）、メタノール（5ml）、ジメチ
ルホルムアミド（5ml）およびトリエチルアミン（3ml）
の混合物を、出発物質が消失するまで一酸化炭素雰囲気
下で、85〜95℃で加熱した。ヘキサン−酢酸エチル（6:
1）を用い、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフ
ィーに付して表題の化合物を単離した。

実施例28E アンドロスタ−3,5−ジエン−３−メトキシカルボニル
−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミドＮ−ｔ−ブチルアミンをN,N−ジイソプロピルアミンに
代え、表題の化合物を実施例28Dにより調製した。

実施例29 N,N−ジイソプロピル−５−α−アンドロスタ−２−エ
ン−17β−カルボキサミド−３−カルボン酸（ｉ）17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキサミド）
−３−（トリフルオロメチルスルホネート）−５α−ア
ンドロスタ−２−エン３−オキソ−４−フルオロ−５α−アンドロスタ−１−
エン−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミドの代
わりに３−オキソ−５α−アンドロスタン−17β−N,N
−ジイソプロピルカルボキサミドを用い、表題の化合物
を実施例４（vii）により調製した。

（ii）３−カルボメトキシ−５α−アンドロスタ−２−
エン−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミド 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキサミド）−３−
（トリフルオロメチルスルホネート）アンドロスタ−3,
5−ジエンの代わりに17β−（N,N−ジイソプロピルカル
ボキサミド）−３−（トリフルオロメチルスルホネー
ト）−５α−アンドロスタ−２−エンを用い、表題の化
合物を実施例３（iv）により調製した。

（iii）N,N−ジイソプロピル−５α−アンドロスタ−２
−エン−17β−カルボキサミド−３−カルボン酸３−カルボメトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17β
−N,N−ジイソプロピルカルボキサミドの代わりに３−
カルボメトキシ−５α−アンドロスタ−２−エン−17β
−N,N−ジイソプロピルカルボキサミドを用い、表題の
化合物を実施例３（ｖ）により調製した。表題の化合物
をアセトニトリルから再結晶化した。融点203〜205°。

実施例30 N,N−ジイソプロピルアンドロスタ−2,4−ジエン−17β
−カルボキサミド−３−カルボン酸（ｉ）17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキサミド）
−３−（トリフルオロメチルスルホネート）アンドロス
タ−2,4−ジエン３−オキソ−４−フルオロ−５−α−アンドロスタ−１
−エン−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミドの
代わりに３−オキソアンドロスタ−４−エン−17β−N,
N−ジイソプロピルカルボキサミドを用い、表題の化合
物を実施例４（vii）により調製した。表題の化合物を
メタノールから再結晶化した。融点165〜168°。

（ii）３−カルボメトキシアンドロスタ−2,4−ジエン
−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミド 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキサミド）−３−
（トリフルオロメチルスルホネート）−アンドロスタ−
3,5−ジエンの代わりに17β−（N,N−ジイソプロピルカ
ルボキサミド）−３−（トリフルオロメチルスルホネー
ト）−アンドロスタ−2,4−ジエンを用い、表題の化合
物を実施例３（iv）により調製した。メタノールでトリ
チュレートした後、表題の化合物は油運162°を有して
いた。

（iii）N,N−ジイソプロピルアンドロスタ−2,4−ジエ
ン−17β−カルボキサミド−３−カルボン酸３−カルボメトキシ−アンドロスタ−3,5−ジエン−17
β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミドの代わりに３
−カルボメトキシ−アンドロスタ−2,4−ジエン−17β,
N,N−ジイソプロピルカルボキサミドを用い、表題の化
合物を実施例３（ｖ）により調製した。表題の化合物を
メタノール・アセトンから再結晶化した。融点227℃。

実施例31 N,N−ジイソプロピル５−α−アンドロスタ−17β−カ
ルボキサミド−３β−カルボン酸（ｉ）３β−カルボメトキシ−５α−アンドロスタ−17
β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミド酢酸エチルおよび酢酸（10:1）からなる溶液15cc中の３
−カルボメトキシ−５−α−アンドロスタ−２−エン−
17β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミド（87mg、0.1
9ミリモル）（実施例29、（ii））を25℃、１気圧、カ
ーボン−10％Pd上で水素化した。溶液を濾過して触媒を
除去し、濃縮して77mg（収率88％）の表題の化合物を得
た。

（ii）N,N−ジイソプロピル５−α−アンドロスタン−1
7β−カルボキサミド−３β−カルボン酸３−カルボメトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17β
−N,N−ジイソプロピルカルボキサミドの代わりに３β
−カルボメトキシ−５−α−アンドロスタン−17β−N,
N−ジイソプロピルカルボキサミドを用い、表題の化合
物を実施例３（ｖ）により調製した。表題の化合物をア
セトニトリルから再結晶した。融点142〜144°。

実施例32 N,N−ジイソプロピルエストラ−3,5−（10）−ジエン−
17β−カルボキサミド−３−カルボン酸（ｉ）３−メトキシ−エストラ−1,3,5（10）,16−テト
ラエン−17−N,N−ジイソプロピルカルボキサミドアンドロスタ−４−エン−３−オン−17β−N,N−ジイ
ソプロピルカルボキサミドの代わりにメチルエストロン
を、メタノールの代わりにジイソプロピルアミンを用
い、表題の化合物を実施例３（iii,iv）により調製し
た。

（ii）３−メトキシ−エストラ−1,3,5（10）−トリエ
ン−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキサミド酢酸エチルおよびエタノール（3:1）からなる溶液100ml
中の３−メトキシ−エストラ−1,3,5（10）,16−テトラ
エン−17−N,N−ジイソプロピルカルボキサミド（4.45
g、11.3ミリモル）を25℃、１気圧、PtO₂（350mg）上で
６時間水素化した。溶液を濾過し、触媒を除去し、濃縮
して4.36g（収率98％）の表題の化合物を得た。

（iii）３−オキソ−エストラ−５（10）−エン−17β
−N,N−ジイソプロピルカルボキサミド３−メトキシエストラ−1,3,5（10）−トリエン−17β
−N,N−ジイソプロピルカルボキサミド（1.4g、3.5ミリ
モル）の−33℃の液体アンモニア（25ml）、THF（10m
l）およびｔ−ブタノール（10ml）中溶液に対し、0.5g
のリチウムワイヤを添加した。該溶液を５時間撹拌し、
次いでメタノール（10ml）をゆっくりと添加した。アン
モニアを蒸発させ、残渣を次いで水およびクロロホルム
の間で分配した。有機相を濃縮して白色固体とし、メタ
ノール−水の混合物中に懸濁させ、次いでシュウ酸1.4g
で1.5時間処理した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エ
チルで抽出した。有機相を濃縮し、残渣をクロマトグラ
フィー（シリカ、1:9の酢酸エチル−水）に付して0.4g
の表題の化合物を得た。

（iv）N,N−ジイソプロピルエストラ−3,5（10）−ジエ
ン−17βカルボキサミド−３−カルボン酸３−オキソ−５−α−アンドロスタン−17β−N,N−ジ
イソプロピルカルボキサミドの代わりに３−オキソエス
テル−５（10）−エン−17β−N,N−ジイソプロピルカ
ルボキサミドを用い、表題の化合物を実施例29（ｉ〜ii
i）により調製した。表題の化合物をアセトニトリルか
ら再結晶化した。融点250〜253°。

実施例33 N,N−ジイソプロピルエストラ−3,5−ジエン−17β−カ
ルボキサミド−３−カルボン酸（ｉ）オキソエストラ−４−エン−17β−N,N−ジイソ
プロピルカルボキサミド３−オキソエストラ−５（10）−エン−17β−N,N−ジ
イソプロピルカルボキサミド（実施例29、（iii））を
メタノールおよび10％水性HCl（2:1）中に溶解し、65℃
で１時間加熱し、冷却し、クロロホルムで十分に抽出し
た。有機抽出物を濃縮して表題の化合物を白色固体とし
て得た。

（ii）N,N−ジイソプロピルエストラ−3,5−ジエン−17
β−カルボキサミド−３−カルボン酸アンドロスラ−４−エン−３−オン−17β−N,N−ジイ
ソプロピルカルボキサミドの代わりに３−オキソ−エス
トラ−４−エン−17β−N,N−ジイソプロピルカルボキ
サミンを用い、表題の化合物を実施例３（iii〜ｖ）に
より調製した。表題の化合物は融点215°を有してい
た。

実施例34 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキサミド）−アン
ドロスタ−3,5−11−トリエン−17β−カルボン酸（ｉ）アンドロスタ−４−エン−３−オン−11−オール
−17β−カルボン酸コルチコステロンをメタノール中に溶解し、室温で18時
間、安息香酸の水性溶液を用いて処理する。溶液を次い
で水で希釈し沈殿を生じさせ、濾過してアンドロスタ−
４−エン−３−オン−11−オール−17β−カルボン酸を
収集する。

（ii）アンドロスタ−４−エン−3,11−ジオン−17β−
カルボン酸アンドロスタ−４−エン−３−オン−11−オール−17β
−カルボン酸のアセトン中溶液に、赤色が持続するまで
ジョーンズ試薬を滴下する。イソプロパノールを付いて
添加し、過剰の酸化体を抑制する。溶液をデカンテーシ
ョンし、残余のクロム塩をアセトンで十分に洗滌する。
合した有機溶液を次いで硫酸マグネシウムを通して濾過
し、濃縮してアンドロスタ−４−エン−3,11−ジオン−
17β−カルボン酸を得る。

（iii）アンドロスタ−４−エン−3,11−ジオン−17β
−（N,N−ジイソプロピル−カルボキサミド）アンドロスタ−４−エン−３−オン−17β−カルボン酸
をアンドロスタ−４−エン−3,11−ジオン−17β−カル
ボン酸に代え、表題の化合物を実施例３（ii）により調
製する。

（iv）17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキサミド）
−３−（トリフルオロメチルスルホネート）−11−オキ
ソ−アンドロスタ−3,5−ジエンアンドロスタ−４−エン−３−オン−17β−（N,N−ジ
イソプロピルカルボキサミド）をアンドロスタ−４−エ
ン−3,11−ジオン−17β−（N,N−ジイソプロピルカル
ボキサミド）に代え、表題の化合物を実施例３（iii）
により調製する。

（ｖ）３−カルボメトキシ−11−オキソ−アンドロスタ
−3,5−ジエン−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキ
サミド） 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキサミド）−３−
（トリフルオロメチルスルホネート）−アンドロスタ−
3,5−ジエンを17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキサ
ミド）−３−（トリフルオロメチルスルホネート）−11
−オキソ−アンドロスタ−3,5−ジエンに代え、表題の
化合物を実施例３（iv）により調製する。

（vi）３−カルボメトキシ−11−（トリフルオロメチル
スルホネート）−アンドロスタ−3,5,11−トリエン−17
β−（N,N−ジイソプロピルカルボキサミド）３−オキソ−４−フルオロ−５α−アンドロスタ−１−
エン−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキサミド）
を３−カルボメトキシ−11−オキソ−アンドロスタ−3,
5−ジエン−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキサミ
ド）に代え、表題の化合物を実施例４（vi）により調製
する。

（vii）−カルボメトキシ−アンドロスタ−3,5,11−ト
リエン−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキサミ
ド） 17β−アセトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−３−イ
ルトリフレートを３−カルボメトキシ−11（トリフルオ
ロメチルスルホネート）−アンドロスタ−3,5,11−トリ
エン−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキサミド）
に代え、表題の化合物をカッチ（Cacchi）（テトラヒド
ロン・レターズ（Tet.Lett.）25（42）4821−4824（198
4））の方法により調製する。

（viii）17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキサミ
ド）−アンドロスタ−3,5,11−トリエン−３−カルボン
酸３−カルボメトキシ−アンドロスタ−3,5−ジエン−17
β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシサミド）を３−
カルボメトキシ−アンドロスタ−3,5,11−トリエン−17
β−（N,N−ジイソプロピルカルボキサミド）に代え、
表題の化合物を実施例３（ｖ）により調製する。

実施例35 17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−アンドロス
タ−3,5,11−トリエン−３−カルボン酸ジイソプロピルアミンの代わりにＮ−ｔ−ブチルアミン
を用いた実施例34の方法により17β−（Ｎ−ｔ−ブチル
カルボキサミド）−アンドロスタ−3,5,11−トリエン−
３−カルボン酸を得る。

実施例36 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキサミド）−アン
ドロスタ−3,5−ジエン−３−チオカルボン酸 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキサミド）−アン
ドロスタ−3,5−ジエン−３−カルボン酸（１ミリモ
ル）の溶液をトルエン10ml中に懸濁させ、塩化オキサリ
ル0.5mlで２時間処理した。得られた溶液を次いで硫化
水素を吹き込んだTHFおよび硫化水素からなる溶液にゆ
っくりと添加する。混合物を次いで酢酸エチルで希釈
し、水で洗滌し、乾燥、濃縮し、残渣をアセトニトリル
から再結晶化して表題の化合物を得る。

実施例37 17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−アンドロス
タ−3,5−ジエン−３−チオカルボン酸 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキサミド）−アン
ドロスタ−3,5−ジエン−３−カルボン酸17β−（Ｎ−
ｔ−ブチルカルボキサミド）−アンドロスタ−3,5−ジ
エン−３−カルボン酸）に代えた実施例36の方法により
17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−アンドロス
タ−3,5−ジエン−３−チオカルボン酸を得る。

実施例38〜47 各実施例２、３、４、27、29、30、31、32および33の方
法を用い、ｔ−ブチルアミンをジイソプロピルアミンに
代えることにより以下の化合物を調製する。

Ｎ−ｔ−ブチル−５−α−アンドロスタ−３−エン−17
β−カルボキサミド−３−カルボン酸、 17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−６−フルオ
ロ−５−α−アンドロスタ−３−エン−３−カルボン
酸、 17β（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−６−フルオロ
−アンドロスタ−3,5−ジエン−３−カルボン酸、３−カルボメトキシ−Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスタ−
3,5−ジエン−17β−カルボキサミド、 17β−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド−５−α−アンド
ロスタ−1,3−ジエン−３−カルボン酸Ｎ−ｔ−ブチル−５−α−アンドロスタ−２−エン−17
β−カルボキサミド−３−カルボン酸、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスタ−2,4−ジエン−17β−
カルボキサミド−３−カルボン酸、Ｎ−ｔ−ブチル−５−α−アンドロステン−17β−カル
ボキサミド−３−カルボン酸、Ｎ−ｔ−ブチル−エストラ−3,5（10）−ジエン−17β
−カルボキサミド−３−カルボン酸およびＮ−ｔ−ブチル−エストラ−3,5−ジエン−17β−カル
ボキサミド−３−カルボン酸実施例48 以下の第Ｖ表に示す割合の成分を篩い分けし、混合し、
次いで硬ゼラチンカプセルに充填することにより、投与
用経口投与形の式（Ia）なる化合物を製造する。

第Ｖ表成分量（mg） 20−α−（ヒドロキシメチル）−５− 50 α−プレグン−３−エン−３−カルボン酸ステアリン酸マグネシウム５乳糖 75 実施例49 以下の第IV表に示すショ糖、セッコウおよび式（Ia）の
化合物を示した割合で10％ゼラチン溶液とともに混合
し、造粒する。湿った粒を篩い分けし、乾燥し、デンプ
ン、タルクおよびステアリン酸とともに混合し、篩い分
けし、次いで錠剤に圧縮する。

第VI表成分量（mg） N,N−ジイソプロピル−５− 100 α−アンドロスタ−３−エン −17β−カルボキサミド− ３−カルボン酸セッコウ 150 ショ糖 20 デンプン 10 タルク５ステアリン酸３実施例50 20−α−（ヒドロキシメチル）−４−フルオロ−５−α
−プレグン−３−エン−３−カルボン酸75mgを通常のセ
ーライン25ml中に分散して注射製剤を調製する。

以上、本発明の好ましい具体例について説明したが、本
発明の精神を逸脱することなく、種々の変形および修飾
を加えることができることは当業者に明らかであり、そ
れらも本発明の範囲のものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｊ 3/00 9051−4Ｃ 5/00 9051−4Ｃ 7/00 9051−4Ｃ 9/00 9051−4Ｃ 51/00 9051−4Ｃ 63/00 9051−4Ｃ 71/00 9051−4ＣＣ１２Ｎ 9/99 9152−4Ｂ (72)発明者マーク・アラン・レブイアメリカ合衆国ペンシルベニア州19087、セント・デイビッズ、アイバン・アベニュー258‐１ビイ (72)発明者ブライアン・ワルター・メトカルフアメリカ合衆国ペンシルベニア州19087、レッドナー、ウッドランド・ドライブ 520番 (72)発明者アン・マリイ・チックナーアメリカ合衆国ペンシルベニア州19149、フィラデルフィア、グレンビュー・ストリート3146番 (56)参考文献特開昭50−83363（ＪＰ，Ａ) Ｐｒｏｓｔａｔｅ（Ｎ．Ｙ．）Ｖｏｌ. ９Ｎｏ．２（1986）Ｐ．169−182（ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ 106 （１）693ｋ) 東京医科大学紀要Ｎｏ．10（1984) Ｐ．51−55（ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ 101（19）171587ｅ) Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．Ｖｏｌ 110 Ｎｏ．９−10（1980）Ｐ．515−517 （ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ 94（25）209060ｅ) Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｖｏｌ99 Ｎｏ．１（1977）Ｐ．182−186（ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ 86 （15）105151ｄ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：［式中、Ａ環は二重結合を有さないか、または、１個ま
たは２個の二重結合を有し、Ｂ、ＣおよびＤ環は、所望
により、破線により示された二重結合を有してもよい；
但し、Ａ−Ｂ環およびＢ−Ｃ環は隣接する二重結合を有
さず、R³が２個の置換基または二価の置換基である場
合、Ｄ環はC₁₆−C₁₇二重結合を有しない;MはＯまたはS;
Zは(CH₂)_nおよびｎは０〜2;XはＨ、Cl、Ｆ、Br、Ｉ、CF
₃または炭素数１〜６のアルキル;YはＨ、CF₃、Ｆまたは
Cl、CH₃を意味する；但し、C₅−C₆二重結合が存在しな
い場合、ＹはＨである；R¹はＨまたは炭素数１〜８のア
ルキル；R²は存在しないかまたはＨもしくはCH₃として
存在する；但し、それが結合している炭素が二重結合し
ている場合、R²は存在しない；R¹⁰はC₄−C₅、C₅−C₆ま
たはC₅−C₁₀二重結合が存在する場合には存在せずまた
はα−水素として存在する；R³は（Ａ）α−水素、α−ヒドロキシルまたはα−アセトキ
シおよび／または（Ｗは結合または炭素数１〜12のアルキルおよびR⁴は
（ｉ）水素、（ii）炭素数１〜８のアルキル、（iii）
ヒドロキシ炭素数１〜８のアルキル、（iv）炭素数１〜
８のアルコキシ、（ｖ）NR⁵R⁶（R⁵およびR⁶は、それぞ
れ、独立して水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数３
〜６のシクロアルキル、フェニルから選択されまたはR⁵
およびR⁶は、それらが結合している窒素原子と一緒にな
って酸素および窒素から選択される１個までの他のヘテ
ロ原子からなる５〜６員飽和環を表わす）または（vi）
OR⁷（R⁷は水素、アルカリ金属、炭素数１〜18のアルキ
ル、ベンジルである）である）、または（ｂ）β−Alk−OR⁸（Alkは炭素数１〜12のアルキルお
よびR⁸は（ｉ）フェニル炭素数１〜６のアルキルカルボ
ニル、（ii）炭素数５〜10のシクロアルキルカルボニ
ル、（iii）ベンゾイル、（iv）炭素数１〜８のアルコ
キシカルボニル、（ｖ）アミノカルボニル、または炭素
数１〜８のアルキル置換アミノカルボニル、（vi）水素
または（vii）炭素数１〜８のアルキルである）（Ｂ）＝CH−Ｗ−CO−R⁴または＝CH−Ｗ−OR⁸（Ｗは結
合または炭素数１〜12のアルキルならびにR⁴およびR⁸は
前記と同意義およびR⁸は、また、水素または炭素数１〜
20のアルキルカルボニルである）（Ｃ）（Ｅ）α−水素およびβ−シアノ（Ｄ）ケトを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩；但
し、Ａ環がC₃−C₄二重結合を有し、Ｂ環がC₅−C₆二重結
合を有し、R¹がCH₃およびR³がケトである化合物;A環がC
₃−C₄二重結合を有し、Ｂ環がC₅−C₆二重結合を有し、
Ｄ環がC₁₆−C₁₇二重結合を有し、R¹がCH₃およびR³がCOO
CH₃である化合物;B環がC₅−C₆二重結合を有し、R¹がCH₃
およびR³がCOCH₃である化合物;A環がC₃−C₄二重結合を
有し、Ｚのｎが０、R¹がメチル、ＭがＯおよびR³がβ−
アセチルの化合物；およびＡ環が二重結合を持たず、R³
がケト、R¹がメチルまたはＨおよびＭがＯの化合物を除
く。
【請求項２】Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスタ−3,5−ジ
エン−17β−カルボキサミド−３−カルボン酸またはN,
N−ジイソプロピル−アンドロスタ−3,5−ジエン−17β
−カルボキサミド−３−カルボン酸である特許請求の範
囲第（１）項の化合物。
【請求項３】20−α−（ヒドロキシメチル）−５−α−
プレグナ−３−エン−３−カルボン酸、N,N−ジイソプ
ロピル−５−α−アンドロスタ−３−エン−17β−カル
ボキサミド−３−カルボン酸、17β−（N,N−ジイソプ
ロピルカルボキサミド）−４−フルオロ−５−α−アン
ドロスタ−３−エン−３−カルボン酸、17β−（N,N−
ジイソプロピルカルボキサミド）−４−フルオロ−アン
ドロスタ−3,5−ジエン−３−カルボン酸、20−α−
（ヒドロキシメチル）−４−フルオロ−５−α−プレグ
ナ−３−エン−３−カルボン酸、３−カルボメトキシ−
N,N−ジイソプロピル−アンドロスタ−3,5−ジエン−17
β−カルボキサミド、17β−N,N−ジイソプロピルカル
ボキサミド−５−α−アンドロスタ−1,3−ジエン−３
−カルボン酸、N,N−ジイソプロピル５−α−アンド
ロスタ−２−エン−17β−カルボキサミド−３−カルボ
ン酸、N,N−ジイソプロピルアンドロスタ−2,4−ジエン
−17β−カルボキサミド−３−カルボン酸、N,N−ジイ
ソプロピル５−α−アンドロスタン−17β−カルボキ
サミド−３β−カルボン酸、N,N−ジイソプロピルエ
ストラ−3,5（10）−ジエン−17β−カルボキサミド−
３−カルボン酸、N,N−ジイソプロピルエストラ−3,5
−ジエン−17β−カルボキサミド−３−カルボン酸、17
β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−アンドロスタ
−3,5,11−トリエン−３−カルボン酸、17β−（Ｎ−ｔ
−ブチルカルボキサミド）−アンドロスタ−3,5−ジエ
ン−３−チオカルボン酸、Ｎ−ｔ−ブチル−５−α−ア
ンドロスタ−３−エン−17β−カルボキサミド−３−カ
ルボン酸、17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−
６−フルオロ−５−α−アンドロスタ−３−エン−３−
カルボン酸、17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）
−６−フルオロ−アンドロスタ−3,5−ジエン−３−カ
ルボン酸、３−カルボメトキシ−Ｎ−ｔ−ブチル−アン
ドロスタ−3,5−ジエン−17β−カルボキサミド、17β
−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド−５−α−アンドロス
タ−1,3−ジエン−３−カルボン酸、Ｎ−ｔ−ブチル−
５−α−アンドロスタ−２−エン−17β−カルボキサミ
ド−３−カルボン酸、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスタ−
2,4−ジエン−17β−カルボキサミド−３−カルボン
酸、Ｎ−ｔ−ブチル−５−α−アンドロスタン−17β−
カルボキサミド−３−カルボン酸、Ｎ−ｔ−ブチル−エ
ストラ−3,5（10）−ジエン−17β−カルボキサミド−
３−カルボン酸またはＮ−ｔ−ブチル−エストラ−3,5
−ジエン−17β−カルボキサミド−３−カルボン酸であ
る特許請求の範囲第（１）項の化合物。
【請求項４】式：［式中、Ｂ環は、所望により、破線で示される二重結合
を有してよく、R¹は前記と同意義、R²は存在しないかま
たはＨもしくはCH₃として存在し、R¹³は（ａ）CH（C
H₃）CH₂OR²⁰（R²⁰はＨまたは炭素数１〜６のアルキルで
ある）または（ｂ）CONR²¹R²²（R²¹およびR²²は、独立
して、Ｈまたは炭素数１〜８のアルキルである）ならび
にＭはＯまたはＳを意味する］で示される化合物。
【請求項５】20−α−（ヒドロキシメチル）−Ａ−ノル
−５−α−プレグナ−１−エン−２−カルボン酸である
特許請求の範囲第（４）項の化合物。
【請求項６】式：［式中、Ａ環は二重結合を有さないか、または１個また
は２個の二重結合を有し、Ｂ、ＣおよびＤ環は、所望に
より、破線により示された二重結合を有してもよい；但
し、Ａ−Ｂ環およびＢ−Ｃ環は隣接する二重結合を有さ
ず、R³が２個の置換基または二価の置換基である場合、
Ｄ環はC₁₆−C₁₇二重結合を有しない;MはＯまたはS;Zは
(CH₂)_nおよびｎは０〜2;XはＨ、Cl、Ｆ、Br、Ｉ、CF₃ま
たは炭素数１〜６のアルキル;YはＨ、CF₃、ＦまたはC
l、CH₃を意味する；但し、C₅−C₆二重結合が存在しない
場合、ＹはＨである；R¹はH;R²は存在しないかまたはＨ
もしくはCH₃として存在する；但し、それが結合してい
る炭素が二重結合している場合、R²は存在しない；R¹⁰
はC₄−C₅、C₅−C₆またはC₅−C₁₀二重結合が存在する場
合には存在せずまたはα−水素として存在する、および
R³は（Ａ）α−水素、α−ヒドロキシルまたはα−アセトキ
シおよび／または（Ｗは結合または炭素数１〜12のアルキルおよびR⁴は
（ｉ）水素、（ii）炭素数１〜８のアルキル、（iii）
ヒドロキシ炭素数１〜８のアルキル、（iv）炭素数１〜
８のアルコキシ、（ｖ）ＮR⁵R⁶（R⁵およびR⁶は、それぞ
れ、独立して水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数３
〜６のシクロアルキル、フェニルから選択されまたはR⁵
およびR⁶は、それらが結合している窒素原子と一緒にな
って酸素および窒素から選択される１個までの他のヘテ
ロ原子からなる５〜６員飽和環を表わす）または（vi）
OR⁷（R⁷は水素、アルカリ金属、炭素数１〜18のアルキ
ル、ベンジルである）である）、または（ｂ）β−Alk−OR⁸（Alkは炭素数１〜12のアルキルお
よびR⁸は（ｉ）フェニル炭素数１〜６のアルキルカルボ
ニル、（ii）炭素数５〜10のシクロアルキルカルボニ
ル、（iii）ベンゾイル、（iv）炭素数１〜８のアルコ
キシカルボニル、（ｖ）アミノカルボニル、または炭素
数１〜８のアルキル置換アミノカルボニル、（vi）水素
または（vii）炭素数１〜８のアルキルである）（Ｂ）＝CH−Ｗ−CO−R⁴または＝CH−Ｗ−OR⁸（Ｗは結
合または炭素数１〜12のアルキルならびにR⁴およびR⁸は
前記と同意義およびR⁸は、また、水素または炭素数１〜
20のアルキルカルボニルである）（Ｃ）α−水素およびβ−シアノ（Ｄ）ケトを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩および
適当な医薬担体からなることを特徴とする５−α−リダ
クターゼ抑制剤医薬組成物。
【請求項７】該化合物がＮ−ｔ−ブチル−アンドロスタ
−3,5−ジエン−17β−カルボキサミド−３−カルボン
酸またはN,N−ジイソプロピル−アンドロスタ−3,5−ジ
エン−17β−カルボキサミド−３−カルボン酸である特
許請求の範囲第（６）項の組成物。
【請求項８】該化合物が20−α−（ヒドロキシメチル）
−５−α−プレグナ−３−エン−３−カルボン酸、N,N
−ジイソプロピル−５−α−アンドロスタ−３−エン−
17β−カルボキサミド−３−カルボン酸、17β−（N,N
−ジイソプロピルカルボキサミド）−４−フルオロ−５
−α−アンドロスタ−３−エン−３−カルボン酸、17β
−（N,N−ジイソプロピルカルボキサミド）−４−フル
オロ−アンドロスタ−3,5−ジエン−３−カルボン酸、2
0−α−（ヒドロキシメチル）−４−フルオロ−５−α
−プレグナ−３−エン−３−カルボン酸、17β−N,N−
ジイソプロピルカルボキサミド−５−α−アンドロスタ
−1,3−ジエン−３−カルボン酸、N,N−ジイソプロピル
５−α−アンドロスタ−２−エン−17β−カルボキサ
ミド−３−カルボン酸、N,N−ジイソプロピルアンドロ
スタ−2,4−ジエン−17β−カルボキサミド−３−カル
ボン酸、N,N−ジイソプロピル５−α−アンドロスタン
−17β−カルボキサミド−３β−カルボン酸、N,N−ジ
イソプロピルエストラ−3,5（10）−ジエン−17β−カ
ルボキサミド−３−カルボン酸、N,N−ジイソプロピル
エストラ−3,5−ジエン−17β−カルボキサミド−３
−カルボン酸、17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミ
ド）−アンドロスタ−3,5,11−トリエン−３−カルボン
酸、17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−アンド
ロスタ−3,5−ジエン−３−チオカルボン酸、Ｎ−ｔ−
ブチル−５−α−アンドロスタ−３−エン−17β−カル
ボキサミド−３−カルボン酸、17β−（Ｎ−ｔ−ブチル
カルボキサミド）−６−フルオロ−５−α−アンドロス
タ−３−エン−３−カルボン酸、17β−（Ｎ−ｔ−ブチ
ルカルボキサミド）−６−フルオロ−アンドロスタ−3,
5−ジエン−３−カルボン酸、17β−Ｎ−ｔ−ブチルカ
ルボキサミド−５−α−アンドロスタ−1,3−ジエン−
３−カルボン酸、Ｎ−ｔ−ブチル−５−α−アンドロス
タ−２−エン−17β−カルボキサミド−３−カルボン
酸、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスタ−2,4−ジエン−17
β−カルボキサミド−３−カルボン酸、Ｎ−ｔ−ブチル
−５−α−アンドロスタン−17β−カルボキサミド−３
−カルボン酸、Ｎ−ｔ−ブチル−エストラ−3,5（10）
−ジエン−17β−カルボキサミド−３−カルボン酸また
はＮ−ｔ−ブチル−エストラ−3,5−ジエン−17β−カ
ルボキサミド−３−カルボン酸である特許請求の範囲第
（６）項の組成物。
【請求項９】式：［式中、Ａ環は二重結合を有さないか、または１個また
は２個の二重結合を有し、Ｂ、ＣおよびＤ環は、所望に
より、破線により示された二重結合を有してもよい；但
し、Ａ−Ｂ環およびＢ−Ｃ環は隣接する二重結合を有さ
ず、R³が２個の置換基または二価の置換基である場合、
Ｄ環はC₁₆−C₁₇二重結合を有しない;Zは(CH₂)_nおよびｎ
は０〜2;XはＨ、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、CF₃または炭素数１〜
６のアルキル;YはＨ、CF₃、ＦまたはCl、CH₃を意味す
る；但し、C₅−C₆二重結合が存在しない場合、ＹはＨで
ある；R²は存在しないかまたはＨもしくはCH₃として存
在する；但し、それが結合している炭素が二重結合して
いる場合、R²は存在しない；R¹⁰はC₄−C₅、C₅−C₆また
はC₅−C₁₀二重結合が存在する場合には存在せずまたは
α−水素として存在する、およびR¹⁴は（Ａ）α−水素、α−ヒドロキシルまたはアセトキシお
よび／または（Ｗは結合または炭素数１〜12のアルキルおよびR⁴は
（ｉ）水素、（ii）炭素数１〜８のアルキル、（iii）
ヒドロキシ炭素数１〜８のアルキル、（iv）炭素数１〜
８のアルコキシ、（ｖ）ＮR⁵R⁶（R⁵およびR⁶は、それぞ
れ、独立して水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数３
〜６のシクロアルキル、フェニルから選択されまたはR⁵
およびR⁶は、それらが結合している窒素原子と一緒にな
って酸素および窒素から選択される１個までの他のヘテ
ロ原子からなる５〜６員飽和環を表わす）または（vi）
OR⁷（R⁷は水素、アルカリ金属、炭素数１〜18のアルキ
ル、ベンジルである）である）、または（ｂ）β−Alk−OR⁸（Alkは炭素数１〜12のアルキルお
よびR⁸は（ｉ）フェニル炭素数１〜６のアルキルカルボ
ニル、（ii）炭素数５〜10のシクロアルキルカルボニ
ル、（iii）ベンゾイル、（iv）炭素数１〜８のアルコ
キシカルボニル、（ｖ）アミノカルボニル、または炭素
数１〜８のアルキル置換アミノカルボニル、（vi）水素
または（vii）炭素数１〜８のアルキルである）（Ｂ）＝CH−Alk−CO−R⁴または＝CH−Alk−OR⁸（Alkは
存在するかまたは存在せずならびにR⁴およびR⁸は前記と
同意義およびR⁸は、また、水素または炭素数１〜20のア
ルキルカルボニルである）（Ｃ）α−水素およびβ−シアノ（Ｄ）ケトまたは残基（Ａ）〜（Ｄ）に化学的に変換されうる残基
を意味する］で示される化合物；但し、Ａ環がC₃−C₄二重結合を有
し、Ｂ環がC₅−C₆二重結合を有し、R¹⁴がケトである化
合物、およびＢ環がC₅−C₆二重結合を有し、R¹⁴がCOCH₃
である化合物を除く。
【請求項１０】20−α−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシメチル）−３−（トリフルオロメチルスルホネー
ト）−５−α−プレグナ−３−エン、17β−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル）−３−（トリフルオロ
メチルスルホネート）−５−α−アンドロスタ−３−エ
ン、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキサミド）−
３−（トリフルオロメチルスルホネート）−アンドロス
タ−3,5−ジエン、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボ
キサミド）−３−（トリフルオロメチルスルホネート）
−４−フルオロ−５−α−アンドロスタ−1,3−ジエ
ン、20−α（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）
−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチルスルホネー
ト）−５−α−プレグナ−1,3−ジエン、17β−（N,N−
ジイソプロピルカルボキサミド）−３−（トリフルオロ
メチルスルホネート）−５−α−アンドロスタ−1,3−
ジエン、17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−３
−（トリフルオロメチルスルホネート）アンドロスタ−
3,5−ジエン、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキサ
ミド）−３−（トリフルオロメチルスルホネート）−５
α−アンドロスタ−２−エンまたは17β−（N,N−ジイ
ソプロピルカルボキサミド）−３−（トリフルオロメチ
ルスルホネート）−アンドロスタ−2,4−ジエンである
特許請求の範囲第（９）項の化合物。
【請求項１１】式：［式中、X¹はブロモ、クロロ、フルオロまたはヨード、
R²は存在しないかまたはＨもしくはCH₃として存在す
る；但し、それが結合している炭素が二重結合している
場合、R²は存在しない;XはＨ、Cl、Ｆ、Br、Ｉ、CH₃ま
たは炭素数１〜６のアルキル、ＹはＨ、CF₃、ＦまたはC
l、CH₃である；但し、C₅−C₆二重結合が存在しない場
合、ＹはＨである；およびR¹⁴は、（Ａ）α−水素、α−ヒドロキシルまたはアセトキシお
よび／または（Ｗは結合または炭素数１〜12のアルキルおよびR⁴は
（ｉ）水素、（ii）炭素数１〜８のアルキル、（iii）
ヒドロキシ炭素数１〜８のアルキル、（iv）炭素数１〜
８のアルコキシ、（ｖ）ＮR⁵R⁶（R⁵およびR⁶は、それぞ
れ、独立して水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数３
〜６のシクロアルキル、フェニルから選択されまたはR⁵
およびR⁶は、それらが結合している窒素原子と一緒にな
って酸素および窒素から選択される１個までの他のヘテ
ロ原子からなる５〜６員飽和環を表わす）または（vi）
OR⁷（R⁷は水素、アルカリ金属、炭素数１〜18のアルキ
ル、ベンジルである）である）、または（ｂ）β−Alk−OR⁸（Alkは炭素数１〜12のアルキルお
よびR⁸は（ｉ）フェニル炭素数１〜６のアルキルカルボ
ニル、（ii）炭素数５〜10のシクロアルキルカルボニ
ル、（iii）ベンゾイル、（iv）炭素数１〜８のアルコ
キシカルボニル、（ｖ）アミノカルボニル、または炭素
数１〜８のアルキル置換アミノカルボニル、（vi）水素
または（vii）炭素数１〜８のアルキルである）（Ｂ）＝CH−Alk−CO−R⁴または＝CH−Alk−OR⁸（Alkは
存在するかまたは存在せずならびにR⁴およびR⁸は前記と
同意義およびR⁸は、また、水素または炭素数１〜20のア
ルキルカルボニルである）（Ｃ）α−水素およびβ−シアノまたは残基（Ａ）〜（Ｃ）に化学的に変換されうる残基
を意味する］で示される化合物；但し、X¹がClで、R¹⁴がβ−CH₃COで
ある化合物、X¹がClで、R¹⁴がβ−OHおよびα−CH₃CO₂
である化合物、X¹がBrで、R¹⁴がβ−OHおよびα−CH₃CO
₂である化合物；およびR¹⁴が−CH−（CH₃）Ｃ（Ｃ＝
Ｏ）NMe₂の化合物を除く。
【請求項１２】Ｎ−ｔ−ブチルアンドロスタ−3,5−ジ
エン−３−ブロモ−17β−カルボキサミドまたはN,N−
ジイソプロピル−アンドロスタ−3,5−ジエン−−３−
ブロモ−17β−カルボキサミドである特許請求の範囲第
（11）項の化合物。
【請求項１３】式：［式中、R²、R¹⁴、ＸおよびＹは後記と同意義である；
但し、ＸおよびＹは該方法を無効にするようないずれの
残基も包含しない］で示される化合物をカルボン酸ハライドまたは多ハロゲ
ン化リンで処理することを特徴とする式：［式中、X¹はブロモ、クロロまたはヨード、R²は存在し
ないかまたはＨもしくはCH₃として存在する；但し、そ
れが結合している炭素が二重結合している場合、R²は存
在しない;XはＨ、Cl、Ｆ、Br、Ｉ、CH₃または炭素数１
〜６のアルキル;YはＨ、CF₃、ＦまたはCl、CH₃である；
但し、C₅−C₆二重結合が存在しない場合、ＹはＨであ
る；およびR¹⁴は、（Ａ）α−水素、α−ヒドロキシルまたはアセトキシお
よび／または（Ｗは結合または炭素数１〜12のアルキルおよびR⁴は
（ｉ）水素、（ii）炭素数１〜８のアルキル、（iii）
ヒドロキシ炭素数１〜８のアルキル、（iv）炭素数１〜
８のアルコキシ、（ｖ）ＮR⁵R⁶（R⁵およびR⁶は、それぞ
れ、独立して水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数３
〜６のシクロアルキル、フェニルから選択されまたはR⁵
およびR⁶は、それらが結合している窒素原子と一緒にな
って酸素および窒素から選択される１個までの他のヘテ
ロ原子からなる５〜６員飽和環を表わす）または（vi）
OR⁷（R⁷は水素、アルカリ金属、炭素数１〜18のアルキ
ル、ベンジルである）である）、または（ｂ）β−Alk−OR⁸（Alkは炭素数１〜12のアルキルお
よびR⁸は（ｉ）フェニル炭素数１〜６のアルキルカルボ
ニル、（ii）炭素数５〜10のシクロアルキルカルボニ
ル、（iii）ベンゾイル、（iv）炭素数１〜８のアルコ
キシカルボニル、（ｖ）アミノカルボニル、または炭素
数１〜８のアルキル置換アミノカルボニル、（vi）水素
または（vii）炭素数１〜８のアルキルである）（Ｂ）＝CH−Alk−CO−R⁴または＝CH−Alk−OR⁸（Alkは
存在するかまたは存在せずならびにR⁴およびR⁸は前記と
同意義およびR⁸は、また、水素または炭素数１〜20のア
ルキルカルボニルである）（Ｃ）α−水素およびβ−シアノ（Ｄ）ケトまたは残基（Ａ）〜（Ｄ）に化学的に変換されうる残基を意味
する］で示される化合物（但し、R²がCH₃で、R¹⁴がケトである
化合物およびR²がCH₃で、R¹⁴がβ−OHおよびα−CH₃CO₂
である化合物を除く）の製造法。
【請求項１４】得られる化合物がＮ−ｔ−ブチル−アン
ドロスタ−3,5−ジエン−３−ブロモ−17β−カルボキ
サミドまたはN,N−ジイソプロピル−アンドロスタ−3,5
−ジエン−３−ブロモ−17β−カルボキサミドである特
許請求の範囲第（13）項の製造法。
【請求項１５】さらに、得られた該化合物をアルキルリ
チウム試薬、ついでカルボキシル化剤でまたは塩基、炭
素数１〜４のアルカノールおよび一酸化炭素の存在下に
パラジウム触媒で処理して式：［式中、R²、R¹⁴、ＸおよびＹは前記と同意義、R¹はＨ
または炭素数１〜８のアルキルおよびＭはＯまたはＳを
意味する］で示される化合物を得る工程からなる特許請求の範囲第
（13）項の製造法。
【請求項１６】得られる化合物がＮ−ｔ−ブチル−アン
ドロスタ−3,5−ジエン−17β−カルボキサミド−３−
カルボン酸またはN,N−ジイソプロピル−アンドロスタ
−3,5−ジエン−カルボキサミド−３−カルボン酸であ
る特許請求の範囲第（15）項の製造法。
【請求項１７】式：［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ環二重結合、Ｘ、Ｙ、Ｚ、
R²およびR¹⁰は後記と同意義およびR¹⁴はR³またはR³に化
学的に変換しうる残基を意味する］で示される化合物を有機塩基、ホスフィン、パラジウム
（II）化合物および炭素数１〜６のアルキルアルコール
で処理し、ついで一酸化炭素を加えることを特徴とする
式：［式中、Ａ環は二重結合を有さないか、または１個また
は２個の二重結合を有し、Ｂ、ＣおよびＤ環は、所望に
より、破線により示された二重結合を有してもよい；但
し、Ａ−Ｂ環およびＢ−Ｃ環は隣接する二重結合を有さ
ず、R³が２個の置換基または二価の置換基である場合、
Ｄ環はC₁₆−C₁₇二重結合を有しない;MはＯまたはＳ、Ｚ
は(CH₂)_nおよびｎは０〜２、ＸはＨ、Cl、Ｆ、Br、Ｉ、
CF₃または炭素数１〜６のアルキル、ＹはＨ、CF₃、Ｆま
たはCl、CH₃を意味する；但し、C₅−C₆二重結合が存在
しない場合、ＹはＨである；R¹はＨまたは炭素数１〜８
のアルキル、R²は存在しないかまたはＨもしくはCH₃と
して存在する；但し、それが結合している炭素が二重結
合している場合、R²は存在しない；R¹⁰はC₄−C₅、C₅−C
₆またはC₅−C₁₀二重結合が存在する場合には存在せずま
たはα−水素として存在する、およびR³は（Ａ）α−水素、α−ヒドロキシルまたはα−アセトキ
シおよび／または（Ｗは結合または炭素数１〜12のアルキルおよびR⁴は
（ｉ）水素、（ii）炭素数１〜８のアルキル、（iii）
ヒドロキシ炭素数１〜８のアルキル、（iv）炭素数１〜
８のアルコキシ、（ｖ）ＮR⁵R⁶（R⁵およびR⁶は、それぞ
れ、独立して水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数３
〜６のシクロアルキル、フェニルから選択されまたはR⁵
およびR⁶は、それらが結合している窒素原子と一緒にな
って酸素および窒素から選択される１個までの他のヘテ
ロ原子からなる５〜６員飽和環を表わす）または（vi）
OR⁷（R⁷は水素、アルカリ金属、炭素数１〜18のアルキ
ル、ベンジルである）である）、または（ｂ）β−Alk−OR⁸（Alkは炭素数１〜12のアルキルお
よびR⁸は（ｉ）フェニル炭素数１〜６のアルキルカルボ
ニル、（ii）炭素数５〜10のシクロアルキルカルボニ
ル、（iii）ベンゾイル、（iv）炭素数１〜８のアルコ
キシカルボニル、（ｖ）アミノカルボニル、または炭素
数１〜８のアルキル置換アミノカルボニル、（vi）水素
または（vii）炭素数１〜８のアルキルである）（Ｂ）＝CH−Ｗ−CO−R⁴または＝CH−Ｗ−OR⁸（Ｗは結
合または炭素数１〜12のアルキルならびにR⁴およびR⁸は
前記と同意義およびR⁸は、また、水素または炭素数１〜
20のアルキルカルボニルである）（Ｃ）α−水素およびβ−シアノ（Ｄ）ケトを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩（但
し、Ａ環がC₃−C₄二重結合を有し、Ｂ環がC₅−C₆二重結
合を有し、R¹がCH₃およびR³がケトである;A環がC₃−C₄
二重結合を有し、Ｂ環がC₅−C₆二重結合を有し、Ｄ環が
C₁₆−C₁₇二重結合を有し、R¹がCH₃およびR³がCOOCH₃で
ある；ならびにＢ環がC₅−C₆二重結合を有し、R¹がCH₃
およびR³がCOCH₃である化合物を除く）の製造法。
【請求項１８】得られる化合物がＮ−ｔ−ブチル−アン
ドロスタ−3,5−ジエン−17β−カルボキサミド−３−
カルボン酸またはN,N−ジイソプロピル−アンドロスタ
−3,5−ジエン−17β−カルボキサミド−３−カルボン
酸である特許請求の範囲第（17）項の製造法。
【請求項１９】得られる化合物が20−α−（ヒドロキシ
メチル）−５−α−プレグナ−３−エン−３−カルボン
酸、N,N−ジイソプロピル−５−α−アンドロスタ−３
−エン−17β−カルボキサミド−３−カルボン酸、17β
−（N,N−ジイソプロピルカルボキサミド）−４−フル
オロ−５−α−アンドロスタ−３−エン−３−カルボン
酸、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキサミド）−
４−フルオロ−アンドロスタ−3,5−ジエン−３−カル
ボン酸、20−α−（ヒドロキシメチル）−４−フルオロ
−５−α−プレグナ−３−エン−３−カルボン酸、３−
カルボメトキシ−N,N−ジイソプロピル−アンドロスタ
−3,5−ジエン−17β−カルボキサミド、17β−N,N−ジ
イソプロピルカルボキサミド−５−α−アンドロスタ−
1,3−ジエン−３−カルボン酸、N,N−ジイソプロピル
５−α−アンドロスタ−２−エン−17β−カルボキサミ
ド−３−カルボン酸、N,N−ジイソプロピルアンドロス
タ−2,4−ジエン−17β−カルボキサミド−３−カルボ
ン酸、N,N−ジイソプロピル５−α−アンドロスタン
−17β−カルボキサミド−３β−カルボン酸、N,N−ジ
イソプロピルエストラ−3,5（10）−ジエン−17β−
カルボキサミド−３−カルボン酸、N,N−ジイソプロピ
ルエストラ−3,5−ジエン−17β−カルボキサミド−
３−カルボン酸、17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミ
ド）−アンドロスタ−3,5,11−トリエン−３−カルボン
酸、17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−アンド
ロスタ−3,5−ジエン−３−チオカルボン酸、Ｎ−ｔ−
ブチル−５−α−アンドロスタ−３−エン−17β−カル
ボキサミド−３−カルボン酸、17β−（Ｎ−ｔ−ブチル
カルボキサミド）−６−フルオロ−５−α−アンドロス
タ−３−エン−３−カルボン酸、17β−（Ｎ−ｔ−ブチ
ルカルボキサミド）−６−フルオロ−アンドロスタ−3,
5−ジエン−３−カルボン酸、３−カルボメトキシ−Ｎ
−ｔ−ブチル−アンドロスタ−3,5−ジエン−17β−カ
ルボキサミド、17β−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド−
５−α−アンドロスタ−1,3−ジエン−３−カルボン
酸、Ｎ−ｔ−ブチル−５−α−アンドロスタ−２−エン
−17β−カルボキサミド−３−カルボン酸、Ｎ−ｔ−ブ
チル−アンドロスタ−2,4−ジエン−17β−カルボキサ
ミド−３−カルボン酸、Ｎ−ｔ−ブチル−５−α−アン
ドロスタン−17β−カルボキサミド−３−カルボン酸、
Ｎ−ｔ−ブチル−エストラ−3,5（10）−ジエン−17β
−カルボキサミド−３−カルボン酸またはＮ−ｔ−ブチ
ル−エストラ−3,5−ジエン−17β−カルボキサミド−
３−カルボン酸である特許請求の範囲第（17）項の製造
法。