JP2675436B2 - ５α―レダクターゼ阻害剤としてのステロイド３―酢酸誘導体類 - Google Patents

５α―レダクターゼ阻害剤としてのステロイド３―酢酸誘導体類

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JP2675436B2 JP3511489A JP51148991A JP2675436B2 JP 2675436 B2 JP2675436 B2 JP 2675436B2 JP 3511489 A JP3511489 A JP 3511489A JP 51148991 A JP51148991 A JP 51148991A JP 2675436 B2 JP2675436 B2 JP 2675436B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、ステロイド合成化合物のある種の新規３−
置換酢酸アナログ類、これらの化合物を含有する医薬組
成物、および哺乳動物ステロイド５−α−レダクターゼ
を阻害するためのこれらの化合物の使用方法に関する。
関連技術の記載 アンドロゲン類として公知のステロイドホルモン類の
クラスは、雌から雄を区別する身体的特徴の要因であ
る。アンドロゲンを生産するいくつかの器官のうち、睾
丸はこれらのホルモンを最も多く生産する。脳の中枢は
アンドロゲン生産のレベルに対する一次的制御を行う。
多数の身体的発現および疾患状態は、非効率的な制御の
結果過剰にアンドロゲンホルモンが生産された場合に起
こる。例えば、尋常性ざ瘡、脂漏症、女性多毛症、良性
前立腺肥大および男性型禿頭症は、アンドロゲンレベル
の上昇に関係する。加えて、アンドロゲンレベルの下降
は前立腺癌に対して治療効果を有することが示されてい
る。
テストステロンは睾丸によって分泌される主要アンド
ロゲンであり、雄の血漿における第一次的アンドロゲン
ステロイドである。今日、５−α−還元アンドロゲンは
前立腺および脂腺のごときいくつかの組織における活性
ホルモンであることが知られている。かくして、循環テ
ストステロンは、これらの組織におけるジヒドロテスト
ステロン（DHT）、その５−α−還元アナログについて
のプロホルモンとして働くが、筋肉および睾丸のごとき
他の組織においてはそうではない。ステロイド５−α−
レダクターゼは、テトストステロンをDHTに変換するNAD
PH−依存性酵素である。雄の発育におけるこの酵素の重
要性は、雄の偽半陰陽者における遺伝的ステロイド５−
α−レダクターゼ欠損の発見によって劇的に理解され
た。［インペレーター−マクギンレイ・ジェイ（Impera
tor−McGinley,J.）ら、（1979）、ジャーナル・オブ・
ステロイド、バイオケミストリー（J.Steroid Bioche
m）、11:637−648］。
多くの疾患状態におけるDHTレベルの上昇の重要性の
認識は、この酵素の阻害剤を合成するための多くの努力
を刺激した。いくつかの公知ステロイド５−α−レダク
ターゼ阻害剤が発見されている。
記載されている第１の阻害剤は、1973年に、シアおよ
びフォークト（Hsia and Voight）［ジャーナル・オブ
・インベスティガティブ・デルマトロジー（J.Invest.D
ermat.）、62:224−227］による17−β−カルボン酸で
ある。セコステロイドは記載されている次の阻害剤であ
り、やはり、５−α−レダクターゼについてのアフィニ
ティー標識としての利用性が見い出されている。：［ロ
ベール・ビイ（Robaire,B.）ら、ジャーナル・オブ・ス
テロイド・バイオケミストリー（J.Steroid Bioche
m）、８:307−310］。ジアゾケトンはステロイド５−α
−レダクターゼの優れた時間依存性阻害剤であると報告
されている。［ブロム・ティ・アール（Blohm,T.R.）
ら、（1980）、バイオケミカル・アンド・バイオフィジ
カル・リサーチ・コミューニケーションズ（Biochem.Bi
ophys.Res.Comm.）、95:273−280;米国特許第4317817
号、1982年３月２日）。ステロイド５−α−レダクター
ゼの４−アザステロイド阻害剤の群の例である化合物
が、1983年３月22日に発行された米国特許第4377584
号、およびリアング・ティ（Liang,T.）ら［ジャーナル
・オブ・ステロイド・バイオケミストリー（J.Steroid
Biochem）、19、385−390］に記載されている。また、
６−メチレンステロイドはステロイド５−α−レダクタ
ーゼの時間依存性不活性化剤であることが示されてい
る。［ペトロウ・ブイ（Petrow,V.）ら、（1981）、ス
テロイズ（Steroids）、38:121−140］。
また、他のステロイド５−α−レダクターゼ阻害剤も
記載されている。1986年６月２日に発行された米国特許
第4361578号はホモステロイド酵素阻害剤のクラスを記
載している。米国特許第4191759号はステロイド５−α
−レダクターゼ阻害剤として活性な17−β−カルボキシ
−４−アンドロステン−３−オンのアミド類を開示して
いる。特開昭60−146855号および特開昭60−116657号
は、５−α−レダクターゼ阻害活性を含めた多数の活性
を有する種々のアニリン誘導体類を開示している。特開
昭60−142941号は５−α−レダクターゼ阻害活性を有す
るフェニル−置換ケトン類を開示しており、EP−A17351
6号は同様の活性を有する種々のフェニル−置換アミド
類を開示している。資生堂は、ステロイド５−α−レダ
クターゼの活性阻害剤であるテルベン誘導体類に言及し
ている。特開昭59−053417号。
発明の要約 本発明は、ステロイド５−α−レダクターゼがステロ
イド合成化合物のある種の置換ホモ−カルボン酸アナロ
グ類によって阻害されるという発見に基づく。該化合物
は優れた酵素阻害剤である。
本発明の好ましい化合物および本発明の医薬組織物お
よび本発明の方法で用いる化合物は： （Ｅ）−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−アンドロスト−４−エン−３−イリデン−酢酸、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−ア
ンドロスト−3,5−ジエン−３−酢酸、 （Ｚ）−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−アンドロスト−４−エン−３−インデン−酢酸、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−５
α−アンドロスト−２−エン−３−酢酸、 （Ｚ）−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−５α−アンドロスト−３−インデン−酢酸、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−５
α−アンドロスト−３−エン−３−酢酸、および 17β−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド−５α−アンド
ロスト−２−エン−３−酢酸； を包含する。
本発明のさらなる態様において、本発明の５−α−レ
ダクターゼ阻害化合物を調製するのに有用な新規中間体
および新規製法も提供される。
また、本発明は、本発明の５−α−レダクターゼ阻害
化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与すること
を特徴とするヒトを含めた哺乳動物において５−α−レ
ダクターゼ活性を阻害する方法を提供する。
医薬担体および本発明の方法で有用な化合物よりなる
医薬組成物も本発明に含まれる。
発明の詳細な記載 ５−α−レダクターゼを阻害する本発明の化合物は、
式（Ｉ）： ［式中： 該化合物は破線で示される任意の二重結合を有する
が、Ａ環は２個までの２重結合を有し、Ａ環がC2−C3ま
たはC3−C4二重結合を有する場合は３−位の置換基は二
重結合を有せず、Ａ−Ｂ環は隣接二重結合を有さず、お
よびR2が２個の置換基または二価置換基を表す場合はＤ
環はC16−C17二重結合を有さず； R1はＨまたはC1-8アルキル； ＲはC4−C5またはC5−C6二重結合がある場合は存在し
ないか、あるいはアルファ水素として存在し；および R2は、 （１）α−水素、α−ヒドロキシル、またはα−アセト
キシ および／または ここに、Ｗは結合手またはC1-12アルキルであって、 R3は、 （ｉ）水素、 （ii）ヒドロキシル、 （iii）C1-8アルキル、 （iv）ヒドロキシC1-8アルキル、 （ｖ）C1-8アルコキシ、 （vi）NR4R5、ここに、R4およびR5は、各々、独立し
て、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニ
ルから選択される；あるいは、R4およびR5はそれらが結
合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選
択される１個までの他のヘテロ原子よりなる５〜６員飽
和環を表し、または （vii）OR6、ここに、R6は水素、アルカリ金属、C1-18
アルキル、ベンジル、あるいは （ｂ）β−Alk−OR7、ここに、AlkはC1-12アルキルであ
って、 R7は、 （ｉ）フェニルC1-6アルキルカルボニル、 （ii）Ｃ−5-10シクロアルキルカルボニル、 （iii）ベンゾイル、 （iv）C1-8アルコキシカルボニル、 （ｖ）アミノカルボニル、またはC1-8アルキル置換アミ
ノカルボニル （vi）水素、または （vii）C1-8アルキル、 （２）＝CH−Ｗ−CO−R3または＝CH−Ｗ−OR7、ここ
に、Ｗは、結合手またはC1-12アルキルであって、R3お
よびR7は前記の同一の意味を有し、およびR7は水素また
はC1-20アルキルカルボニル； ここに、ダッシュ線結合は17−α−水素を置き換える、 （４）α−水素およびR8がC1-12アルキルであるβ−NHC
OR8またはR4およびR5が前記と同一の意味をするβ−NR4
R5、 （５）α−水素およびβ−シアノ、 （６）α−水素およびβ−テトラゾリル、または （７）ケト を意味する］ またはその医薬上許容される塩で示される。
本明細書中においては、特に断りのない限り、C1-nア
ルキルは１ないしｎ個の炭素を有する直鎖状または分岐
鎖状炭化水素鎖を意味する。また、本発明化合物のうち
好ましいのは、式（II）： ［式中： 該化合物は破線で示される任意の二重結合を有する
が、Ａ環は２個までの２重結合を有し、Ａ環がC2−C3ま
たはC3−C4二重結合を有する場合は３−位の置換基は二
重結合を有さず、およびＡ−Ｂ環は隣接二重結合を有さ
ず； R1はＨまたはC1-8アルキル； ＲはC4−C5またはC5−C6二重結合がある場合は存在し
ないか、あるいはアルファ水素として存在し；および R9は （ａ）R10がＨまたはC1-6アルキルであるCH（CH3）CH2O
R10、または （ｂ）R11およびR12が、独立して、ＨまたはC1-8アルキ
ルである CONR11R12 を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ
る。
特に好ましいのはＡ環がC2−C3二重結合を有する式
（II）化合物である。
R1＝Ｈである式（Ｉ）化合物は、本発明の医薬組成物
に含まれ、本発明の方法で用いられる。R1＝C1-8アルキ
ルである式（Ｉ）化合物は、本発明の有用な中間体であ
る。
本明細書の残りおよび請求の範囲を通じて用いるごと
く、ステロイド核の炭素は以下のごとくに番号を付し、
環には以下のごとき文字を付す。
式（Ｉ）化合物は反応経路ＩないしIVに示すごとくに
調製される。R13はR2、あるいはジェイ・フリードおよ
びジェイ・エドワーズ（J.Fried and J.Edwards）
［「ステロイド化学での有機反応（Organic Reactions
in Steroid Chemistry）」、バン・ノストランド・レイ
ンホールド・カンパニー（Van Nostrand Reinhold Comp
any）（1972）］に記載されているごとき公知の化学反
応によってR2の基に変換できる基であるが、R13は反応
経路ＩないしIVを働かなくさせるいずれの基も包含しな
い。後記実施例で示すごとく、R13をR2に変換する反応
は、適当あるいは好ましい場合は、反応経路ＩないしIV
の合成経路の生成物に対して行うか、あるいはこれらの
合成経路におけるある種の中間体に対して行う。
反応経路Ｉは、C4−C5二重結合またはC3−４およびC5
−６二重結合を有する式（Ｉ）化合物の形成を示す。出
発の４−エン−３−オン化合物（ａ）は公知であって容
易に入手でき、欧州特許出願第88303878.8号に記載され
ている公知の手法を用い、入手可能な前駆体から合成さ
れる。反応経路Ｉに従い、４−エン−３−オン化合物
（ａ）およびホスホラン前駆体、好ましくはメチル＝ジ
エチルホスホノアセテートの溶液を、無水状態下で、適
当な有機溶媒、好ましくはエタノールに溶解して反応混
合物を得る。次いで、該反応混合物を３時間の還流下で
ナトリウムアルコキシド塩基、好ましくはナトリウムエ
トキシドのごとき適当な塩基と共に撹拌することによっ
て式（ｂ）および（ｃ）化合物の混合物を得る。適当な
有機溶媒、好ましくは還流10:1エタノール−水に溶解し
た式（ｂ）および（ｃ）化合物の混合物に塩基、好まし
くは炭酸カリウムを添加し、続いて強酸、好ましくは塩
酸を添加して、式（ｄ）および（ｅ）化合物の混合物が
得られ、これをクロマトグラフィーで分離する。
反応経路IIは、３−位に（Ｅ）および（Ｚ）−イリデ
ン−酢酸誘導体を有する式（Ｉ）化合物の合成を説明す
る。出発物質は反応経路Ｉからの式（ａ）４−エン−３
−オン化合物である。反応経路IIに従い、−100℃ない
し−30℃、好ましくは−78℃の温度にて、適当な有機溶
媒、好ましくはテトラヒドロフラン（THF）に溶解した
式（ａ）化合物を、適当な有機溶媒、好ましくはテトラ
ヒドロフラン（THF）中の1,1−ジブロモ−２−クロロ−
２−メトキシエタンおよびアルキルリチウム試薬、好ま
しくはＮ−ブチルリチウムよりなる反応混合物に添加
し、続いて、強酸、好ましくは硫酸を添加して式（ｆ）
および（ｇ）化合物の混合物を得る。式（ｆ）および
（ｇ）化合物の混合物を反応経路Ｉで用いた手法と同様
の方法にて加水分解し、式（ｄ）および式（ｈ）化合物
の混合物が得られ、これをクロマトグラフィーおよび分
別再結晶によって分離する。
反応経路（III）は、C2−C3二重結合を有するかある
いは飽和ステロイド環系を有する式（Ｉ）化合物の形成
を示す。出発の３−オン化合物（ｉ）は公知であって容
易に入手可能であるか、あるいは欧州特許出願第883038
78.8号に記載されている手法を用いて入手可能な前駆体
から合成される。反応経路Ｉにおける式（ａ）化合物に
代えて式（ｉ）化合物に置き換えることにより、式
（ｊ）化合物が得られる。
反応経路（Ｉ）で用いた手法と類似のプロセスにおい
て、ナトリウムエトキシドの代えて適当な塩基、好まし
くは（DMF中の）水素化ナトリウムで置き換えることに
より化合物（ｋ）が調製される。
反応経路IVは、C3−C4二重結合および飽和Ｂ環を有す
る式（Ｉ）化合物の合成を示す。化合物（ｌ）は欧州特
許出願第88303878.8号に記載されている３−オン前駆体
から公知の手法によって得られる。反応経路IVに従い、
テラヒドロフランのごとき適当な有機溶媒中のパラジウ
ム（II）化合物、好ましくは塩化ビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（II）、および水素化ジイソブチ
ルアルミニウムに式（１）化合物を添加する。非プロト
ン性溶媒、好ましくはヘキサメチルホスホルアミド中
の、アルキルハロアセテート、好ましくはｔ−ブチル−
α−（ブロモ亜鉛）アセテートを添加して式（ｍ）化合
物を得る。塩基、好ましくは水性水酸化リチウムを適当
な有機溶媒、好ましくは還流1:1メタノール−テトラヒ
ドロフラン中の式（ｍ）化合物に添加して式（ｎ）化合
物を得る。
塩基性基を含有する本発明の化合物の医薬上許容され
る酸付加塩は、適当な場合、当該分野で公知の方法によ
って、有機または無機酸を用いて形成される。例えば、
エタノールのごとき水混和性溶媒中の無機または有機酸
と塩基とを反応させ、溶媒を除去することによって当該
塩を単離し、あるいは該酸が溶ける場合はエチルエーテ
ルまたはクロロホルムのごとき水非混和性溶媒におい
て、直接に所望の塩を分離しあるいは溶媒を除去するこ
とによって単離する。本発明に包含される酸付加塩の例
は、マレイン酸塩、フマール酸塩、乳酸塩、シュウ酸
塩、メタルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩である。酸
性基を含有する本発明の化合物の医薬上許容される塩基
付加塩は、有機および無機塩基からの公知の方法によっ
て調製され、有機および無機塩基は、非毒性アルカリ金
属およびアルカリ土類金属、例えば、水酸化カルシウ
ム、ナトリウム、およびカリウム；水酸化アンモニウ
ム、およびトリエチルアミン、ブチルアミン、ピペラジ
ン、および（トリヒドロキシメチル）メチルアミンのご
とき非毒性有機塩基を包含する。
本発明の医薬上活性な化合物はステロイド５−α−レ
ダクターゼ活性を阻害するので、それらは、DHT活性が
所望の治療効果を生じる病気および疾患を治療するのに
利用される。かかる病気および疾患は尋常性ざ瘡、脂漏
症、女性多毛症、良性前立腺肥大および男性型禿頭症を
包含する。増殖性ヒト前立腺からの組織を用い、ヒト・
ステロイド５−α−レダクターゼの阻害効果につき、い
くつかの本発明化合物の活性をテストした。該ヒト酵素
を阻害する能力を測定するにおいて、以下の手法を用い
た。
凍結ヒト前立腺を解凍し、小片化（5mm3）した。ブリ
ンクマン．ポリトロン（Ｂ（Brinkmann Polytron）（シ
ブロン・コーポレーション（Sybron Corpration）、ウ
ェストベリ（Westbury）にて、0.33Mスクロース、1mMジ
チオトレイトール、および50μM MADPHを含有する３な
いし５容量の20mMリン酸カリウム緩衝液（pH6.5）中で
該組織をホモジネートした。該溶液をソニファイアー
（Sonifier）（ブランソン・ソニック・パウアー・カン
パニー（Branson Sonic Power Co.））にて３ないし５
分間超音波処理に付し、続いて、ガラス−ガラスのドオ
ウンス（Dounce）ホモゲナイザー（コンテス・グラス・
カンパニー（Kontes Glass Company）、ビネランド（Vi
neland）、ニュージャージー州）中にて手でのホモジネ
ートに付した。
20分間の600または1000×ｇにおける、及び４℃にて
の60分間の140000×ｇにおける分画遠心分離によって前
立腺粒子を得た。140000×ｇ遠心から得られたペレット
を５なしい10組織容量の前記緩衝液で洗浄し、140000×
ｇで再遠心した。得られたペレットを、20％グリセロー
ル、1mMジチオトレイトール、および50μM NADPHを含有
する20mMリン酸カリウム緩衝液（pH6.5）に懸濁した。
懸濁した粒子溶液を−80℃で貯蔵した。
エタノール中の一定量の［14C］−テストステロン（5
2ないし55mCi/mmol、ニュー・イングランド・ヌクレア
ー（New England Nuclear）、ボストン、マサチューセ
ッツ州）およびエタノール中の変化量の可能な阻害剤が
試験管中で沈殿し、SAVANT Speed Vac中で濃縮乾固し
た。各試験管に、緩衝液（pH5.0）、10mM NADPH20μｌ
および50mMクエン酸ナトリウムで終容量1.0mlとした前
立腺粒子溶液の一部を添加した。該溶液を37℃で20ない
し30分間インキュベートした後、4mlの酢酸エチルおよ
び担体としての各0.25μmolのテストステロン、ジヒド
ロテストステロン、アンドロスタンジオール、およびア
ンドスタンジオンの添加によって該反応をクエンチし
た。有機層を取り出して第２の試験管に移し、Speed Va
c中で蒸発乾固した。残渣を20ないし30μｌのクロロホ
ルムに溶解し、20×20cmの予めチャンネルを形成したシ
リカゲルTLCプレート（Si、250F−PA、ベイカー・ケミ
カル（Baher Chemical））の個々のレーンにスポット
し、アセトン：クロロホルム（1:9）で２回展開した。
基質および生成物中にある放射化学的含量はBIOSCAN Im
aging Scanner（バイオスカン・インコーポレイテッド
（Bioscan,Inc.）、ワシントンD.C.）で測定した。生成
物に転換された回収放射性同位元素標識のパーセントを
計算し、それから酸素活性を決定した。すべてのインキ
ュベーションは、12％以下の基質（テストステロン）が
消費されるように行った。
実験で得られたデータは、変数阻害剤濃度に対する酵
素活性（1/速度）の逆数をプロットすることによって、
コンピューターにより直線関数に適合させた。［ディク
ソン・エム（Dixon,M.）、（1953）、バイオケミカル・
ジャーナル（Biochem.J.）、55、170］。抑制定数値（K
i）は公知の手法［レビィ・エム（Levy,M）、バイオケ
ミストリー（Biochemistry）、29:2815〜2824］から計
算した。
本発明の範囲内にある化合物をテストし、35ないし10
000以上のKi（nM）の活性を有することが示され、これ
らの化合物はヒト・ステロイド５−α−レダクターゼの
優れた阻害剤であることが示された。
本発明の医薬上活性な化合物は、カプセル剤、錠剤、
または注射剤のごとき都合よい剤型とされる。固体また
は液体医薬担体を使用する。固体担体はスターチ、ラク
トース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロール、
タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステア
リン酸マグネシウム、およびステアリン酸を包含する。
液体担体はシロップ、落花生油、オリーブ油、セーライ
ン、および水を包含する。同様に、担体または賦形剤
は、グリセリルモノスアレートまたはグリセリルジステ
アレートのごときいずれかの遅延放出物質を単独または
ワックスと共に包含してもよい。固体担体の量は広範囲
で変化するが、好ましくは、投与単位当たり約25mgない
し約1gである。液体担体を用いる場合、製剤はシロッ
プ、エリキシル、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセ
ル、アンプルのごとき滅菌注射用液体、または水性また
は非水性液状懸濁物の形態とする。
医薬製剤は、錠剤形態については、要すれば、成分を
混合し、造粒し、打錠し、あるいは、適当には、成分を
混合し、充填し、次いで溶解して、所望の経口または非
経口生成物を得る製剤化学の常法によって製造される。
前記したごとき医薬投与単位の本発明の医薬上活性な
化合物の用量は、活性化合物0.1〜1000mg/kg、好ましく
は１〜100mg/kgの範囲から選択される効果的で非毒性の
量である。選択した用量を、ステロイド５−α−レダク
ターゼ阻害を必要とするヒト患者に、毎日１〜６回、局
所、経口、直腸、注射、または継続的注入により投与す
る。ヒト投与についての経口投与単位は、好ましくは、
活性化合物１ないし500mg含有する。低用量を用いる非
経口投与が好ましい。しかしながら、患者の安全および
便宜のためには高用量にてこの経口投与を用いることも
できる。
本発明の方法は、本発明の医薬上活性な化合物のステ
ロイド５−α−レダクターゼ阻害有効量をかかる阻害を
必要とする患者に内部投与することを特徴とするヒトを
含めた哺乳動物においてステロイド５−α−レダクター
ゼ活性を阻害する方法である。
式Ｉ化合物の考えられる同等物は、式（Ｉ）化合物の
置換されていない位置のいずれかに置換基が付加されて
いる。あるいはＣ−13におけるメチル基が存在しないか
またはC1-4アルキルによって置き換えられている対応す
る化合物であるが、かかる化合物は式（Ｉ）化合物の医
薬上の利用性を有するものである。
以下の実施例は式（Ｉ）化合物およびこれらの化合物
を含有する医薬組成物の調製を説明する。実施例は前記
したおよび特許請求する本発明の範囲を限定するもので
はない。
実施例１ （Ｅ）−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−アンドロスト−４−エン−３−イリデン−酢酸、
および 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
アンドロスト−3,5−ジエン−３−酢酸 （ｉ）（Ｅ）−エチル−17β−（N,N−ジイソプロピル
カルボキシアミド）−アンドロスト−４−エン−３−イ
リデン−アセテート、および エチル−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシア
ミド）−アンドロスト−3,5−ジエン−３−アセテート ナトリウム（800mg、33ミリモル）および無水エタノ
ール（20mL）から調製したナトリウムエトキシド溶液
を、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−アンドロスト−４−エン−３オン（4.1g、10.3ミリモ
ル）、無水エタノール（20mL）およびメチル＝ジエチル
ホスホノアセテート（6.87g、33ミリモル）の混合物に
添加した。３時間還流した後、真空中でエタノールを除
去した。残渣を10％塩酸で処理し、得られた混合物をジ
エチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を水、５％
の水性炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、乾燥
し、濃縮した。ヘキサン中の10％酢酸エチルで溶出する
シリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣を付して表記
化合物の混合物を得た。
（ii）（Ｅ）−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキ
シアミド）−アンドロスト−４−エン−３−イリデン−
酢酸、および 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
アンドロスト−3,5−ジエン−３−酢酸、 10:1エタノール水275mLに懸濁した（Ｅ）−エチル−1
7β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−アン
ドロスト−４−エン−３−アセテートおよびエチル−17
β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−アン
ドロスト−3,5−ジエン−３−アセテートの混合物（4.0
g、8.5ミリモル）および炭酸カリウム（4.0g、29ミリモ
ル）を18時間加熱還流した。真空中でエタノールを除去
した。残渣を10％塩酸で酸性化し、水で希釈し、酢酸エ
チルで抽出した。抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥
し、濃縮した。ヘキサン中の15％酢酸エチルおよび１％
氷酢酸で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる
精製により、（Ｅ）−17β−（N,N−ジイソプロピルカ
ルボキシアミド）−アンドロスト−４−エン−３−イリ
デン−酢酸（Rf0.5）を得た。融点308℃。さらに溶出さ
せて、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−アンドロスト−3,5−ジエン−３−酢酸（Rf〜0.
4）を得た。融点205〜207℃ 実施例２ （Ｅ）−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−アンドロスト−４−エン−３−イリデン−酢酸、
および （Ｚ）−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−アンドロスト−４−エン−３−イリデン−酢酸 （ｉ）（Ｅ）−メチル−17β−（N,N−ジイソプロピル
カルボキシアミド）−アンドロスト−４−エン−３−イ
リデン−アセテート、および （Ｚ）−メチル−17β−（N,N−ジイソプロピルカル
ボキシアミド）−アンドロスト−４−エン−３−イリデ
ン−アセテート アルゴン下、−78℃にて、アール・エイチ・スミザー
ス（R.H.Smithers）［シンセシス（Synthesis）、556
（1985）］によって記載されている手法に従って調製し
た1,1−ジブロモ−２−クロロ−２−メトキシエタン
（1.72g、6.87ミリモル）を30分間にわたってｎ−BuLi
（ヘキサン中の2.5Mの5.8mL、14.5ミリモル）に添加し
た。混合物を−78℃で30分間撹拌し、−20℃まで加温し
た。THF（15mL）に懸濁した17β−（N,N−ジイソプロピ
ルカルボキシアミド）−アンドロスト−４−エン−３−
オンを10分間にわたってゆっくりと添加した。得られた
混合物を−20℃で20分間撹拌し、０℃まで加温し、次い
で硫酸（2M、5mL）を添加し、室温で６時間撹拌した。
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水、飽和炭酸水
素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をヘキ
サン中の10％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロ
マトグラフィーに付して表記化合物の混合物を得た。
（ii）（Ｅ）−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキ
シアミド）−アンドロスト−４−エン−３−イリデン−
酢酸、および （Ｚ）−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシア
ミド）−アンドロスト−４−エン−３−イリデン−酢酸 （Ｅ）−エチル−17β−（N,N−ジイソプロピルカル
ボキシアミド）−アンドロスト−４−エン−３−イリデ
ン−アセテートおよびエチル−17β−（N,N−ジイソプ
ロピルカルボキシアミド）−アンドロスト−3,5−ジエ
ン−３−アセテートの代わりに（Ｅ）−メチル−17β−
（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−アンドロ
スト−４−エン−３−イリデン−アセテートおよび
（Ｚ）−メチル−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボ
キシアミド）−アンドロスト−４−エン−３−イリデン
−アセテートの混合物で置き換えることにより、実施例
１（ii）に従い、（Ｅ）−17β−（N,N−ジイソプロピ
ルカルボキシアミド）−アンドロスト−４−エン−３−
イリデン−酢酸および（Ｚ）−17β−（N,N−ジイソプ
ロピルカルボキシアミド）−アンドロスト−４−エン−
イリデン−酢酸（融点215〜７℃）を調製した。
実施例３ 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−５
α−アンドロスト−２−エン−３−酢酸 （ｉ）エチル−17β（N,N−ジイソプロピルカルボキシ
アミド）−５α−アンドロスト−２−エン−３−アセテ
ート 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
アンドロスト−４−エン−３−オンに代えて17β−（N,
N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−５α−アンド
ロスト−３−オンで置き換えることにより、実施例１
（ｉ）に従い、表記化合物を調製した。
（ii）17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−５α−アンドロスト−２−エン−３−酢酸 （Ｅ）−エチル−17β−（N,N−ジイソプロピルカル
ボキシアミド）−アンドロスト−４−エン−３−イリデ
ン−アセテートおよびエチル−17β−（N,N−ジイソプ
ロピルカルボキシアミド）−アンドロスト−3,5−ジエ
ン−３−アセテートの混合物の代わりにエチル−17β−
（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−５α−ア
ンドロスト−２−エン−３−アセテートで置き換えるこ
とにより、実施例１（ii）に従い、表記化合物を調製し
た。微量分析により、表記化合物は1/水和物であること
が確認された。
理論値（％）Ｃ、75.03;H、10.23;N、3.13 実測値（％）Ｃ、74.82;H、10.42;N、2.97 実施例４ （Ｚ）−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−５α−アンドロスト−３−イリデン−酢酸 （ｉ）（Ｚ）−エチル−17β−（N,N−ジイソプロピル
カルボキシアミド）−５α−アンドロスト−３−イリデ
ン−アセテート エタノール中のナトリウムエトキシドの代わりにN,N
−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムで置き換
えることにより、実施例３（ｉ）に従い、表記化合物を
調製した。
（ii）（Ｚ）−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキ
シアミド）−５α−アンドロスト−３−イリデン−酢酸 エチル−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシア
ミド）−５α−アンドロスト−２−エン−３−アセテー
に代えて（Ｚ）−エチル−17β−（N,N−ジイソプロピ
ルカルボキシアミド）−５α−アンドロスト−３−イリ
デン−アセテートで置き換えることにより、実施例３
（ii）に従い、表記化合物（融点270℃）を調製した。
実施例５ 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−５
α−アンドロスト−３−エン−３−酢酸 （ｉ）ｔ−ブチル−17β−（N,N−ジイソプロピルカル
ボキシアミド）−５α−アンドロスト−３−エン−３−
アセテート アルゴン雰囲気下、０℃にて、塩化ビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（II）（345mg、0.492ミリモ
ル）を乾燥テトラヒドロフラン2.5mlに懸濁した。水素
化ジイソブチルアルミニウム（0.85μｌ、トルエン中1.
0N溶液）をシリンジを介して滴下した。５分後、乾燥テ
トラヒドロフラン15ml中の３−［［（トリフルオロメチ
ル）スルホニル］オキシ］−５α−アンドロスト−３−
エン−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）（750mg、1.405ミリモル）を反応混合物に添加し
た。10分後、ヘキサメチルホスホルアミド4ml中のデイ
・エイ・コルンフォース、エイ・イー・オペラ、および
ジイ・リード（D.A.Cornforth,A.E.Opera,and G.Read）
［ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイェティ（J.Che
m.Soc.）、（ｃ）、2799（1969）］に従って調製したｔ
−ブチル α−（ブロモ亜鉛）アセテート（930mg、3.7
5ミリモル）を添加し、反応混合物を室温まで加温し、
６時間撹拌した。次いで、反応混合物を10％塩酸および
食塩水で洗浄し；硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発さ
せた。ヘキサン中の10％酢酸エチルで溶出するシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーにより、ｔ−ブチル−17β−
（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−５α−ア
ンドロスト−３−エン−３−アセテート425mg（61％）
を得た。
（ii）17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−５α−アンドロスト−３−エン−３−酢酸 アルゴン雰囲気下で、メタノール−テトラヒドロフラ
ンの1:1混合液10ml中のｔ−ブチル−17β−（N,N−ジイ
ソプロピルカルボキシアミド）−５α−アンドロスト−
３−エン−３−アセテート（100mg、0.200ミリモル）お
よび水性水酸化リチウム（1.0N溶液の2ml）を一晩加熱
還流した。得られた溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥
し、濃縮した。クロロホルム中の10％メタノールで溶出
するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、17
β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−５α
−アンドロスト−３−エン−３−酢酸45mg（51％）を得
た。融点236−239℃ 実施例６ 17β−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド−５α−アンド
ロスト−２−エン−３−酢酸 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
５α−アンドロスト−３−オンに代えて17β−Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキシアミド−５α−アンドロスト−３−オ
ンで置き換えることにより、実施例３（ｉ−ii）に従
い、表記化合物を調製した。（融点189〜190℃） 実施例７ 以下の表Ｉに示した割合の成分を分級し、混合し、次
いでハードゼラチンカプセルに充填することによって、
式（Ｉ）化合物を投与するための経口製剤を調製する。
表 Ｉ 成分 量 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシア ミド）−５α−アンドロスト−２−エン−３−酢 酸 50mg ステアリン酸マグネシウム 5mg ラクスート 75mg 実施例８ 以下の表IIに示したスクロース、硫酸カルシウム二水
和物および式（Ｉ）化合物を混合し、10％ゼラチン溶液
と共に示した割合で造粒した。湿潤顆粒を分級し、乾燥
し、スターチ、タルクおよびステアリン酸と混合し、分
級し、打錠して錠剤を得る。
表 II 成分 量 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシ アミド）−５α−アンドロスト−２−エン−３ −酢酸 100mg 硫酸カルシウム二水和物 150mg スクロース 20mg スターチ 10mg タルク 5mg ステアリン酸 3mg 実施例９ 17β（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−５
α−アンドロスト−２−エン−３−酢酸75mgを通常のセ
ーライン25mlに分散させて注射製剤を得る。
本発明の好ましい具体例を前記にて説明したが、本発
明は本明細書に開示した細かい指示に限定されるもので
はなく、また、以下の請求の範囲の範囲内にあるすべて
の修飾に対する権利は留保されるべきことは理解される
べきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｊ 7/00 Ｃ０７Ｊ 7/00 (72)発明者 レビイ，マーク・アラン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19087、 ウェイン、レバリー・ロード115番 (72)発明者 メトカルフ，ブライアン・ウォルター アメリカ合衆国ペンシルベニア州19087、 ラドナー、ウッドランド・ドライブ520 番

Claims (19)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中： 該化合物は破線で示される任意の二重結合を有するが、
    Ａ環は２個までの２重結合を有し、Ａ環がC2−C3または
    C3−C4二重結合を有する場合は３−位の置換基は二重結
    合を有せず、Ａ−Ｂ環は隣接二重結合を有さず、および
    R2が２個の置換基または二価置換基を表す場合はＤ環は
    C16−C17二重結合を有さず； R1はＨまたはC1-8アルキル； ＲはC4−C5またはC5−C6二重結合がある場合は存在しな
    いか、あるいはアルファ水素として存在し；および R2は、 （１）α−水素、α−ヒドロキシル、またはα−アセト
    キシ および／または ここに、Ｗは結合手またはC1-12アルキルであって、 R3は、 （ｉ）水素、 （ii）ヒドロキシル、 （iii）C1-8アルキル、 （iv）ヒドロキシC1-8アルキル、 （ｖ）C1-8アルコキシ、 （vi）NR4R5、ここに、R4およびR5は、各々、独立し
    て、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニ
    ルから選択される；あるいは、R4およびR5はそれらが結
    合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選
    択される１個までの他のヘテロ原子よりなる５〜６員飽
    和環を表し、または （vii）OR6、ここに、R6は水素、アルカリ金属、C1-18
    アルキル、ベンジル、あるいは （ｂ）β−Alk−OR7、ここに、AlkはC1-12アルキルであ
    って、 R7は、 （ｉ）フェニルC1-6アルキルカルボニル、 （ii）Ｃ−5-10シクロアルキルカルボニル、 （iii）ベンゾイル、 （iv）C1-8アルコキシカルボニル、 （ｖ）アミノカルボニル、またはC1-8アルキル置換アミ
    ノカルボニル （vi）水素、または （vii）C1-8アルキル、 （２）＝CH−Ｗ−CO−R3または＝CH−Ｗ−OR7、ここ
    に、Ｗは、結合手またはC1-12アルキルであって、R3お
    よびR7は前記と同一の意味を有し、およびR7は水素また
    はC1-20アルキルカルボニル； ここに、ダッシュ線結合は17−α−水素を置き換える、 （４）α−水素およびR8がC1-12アルキルであるβ−NHC
    OR8またはR4およびR5が前記と同一の意味をするβ−NR4
    R5、 （５）α−水素およびβ−シアノ、 （６）α−水素およびβ−テトラゾリル、または （７）ケト を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】式（II）： ［式中： 該化合物は破線で示される任意の二重結合を有するが、
    Ａ環は２個までの２重結合を有し、Ａ環がC2−C3または
    C3−C4二重結合を有する場合は３−位の置換基は二重結
    合を有さず、およびＡ−Ｂ環は隣接二重結合を有さず； R1はＨまたはC1-8アルキル； ＲはC4−C5またはC5−C6二重結合がある場合は存在しな
    いか、あるいはアルファ水素として存在し；および R9は （ａ）R10がＨまたはC1-6アルキルであるCH（CH3）CH2O
    R10、または （ｂ）R11およびR12が、独立して、ＨまたはC1-8アルキ
    ルである CONR11R12 を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  3. 【請求項３】17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシ
    アミド）−５α−アンドロスト−２−エン−３−酢酸で
    ある請求の範囲第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】（Ｅ）−17β−（N,N−ジイソプロピルカ
    ルボキシアミド）−アンドロスト−４−エン−３−イリ
    デン−酢酸、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−ア
    ンドロスト−3,5−ジエン−３−酢酸、 （Ｚ）−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
    ド）−アンドロスト−４−エン−３−イリデン−酢酸、
    または （Ｚ）−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
    ド）−５α−アンドロスト−３−イリデン−酢酸、また
    は 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−５
    α−アンドロスト−３−エン−３−酢酸 である請求の範囲第２項記載の化合物。
  5. 【請求項５】適当な医薬担体と、R1がＨである請求の範
    囲第１項記載の化合物とからなるステロイド５−α−レ
    ダクターゼ活性阻害用医薬組成物。
  6. 【請求項６】該化合物が17β−（N,N−ジイソプロピル
    カルボキシアミド）−５α−アンドロスト−２−エン−
    ３−酢酸である請求の範囲第５項記載の組成物。
  7. 【請求項７】該化合物が（Ｅ）−17β−（N,N−ジイソ
    プロピルカルボキシアミド）−アンドロスト−４−エン
    −３−イリデン−酢酸、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−ア
    ンドロスト−3,5−ジエン−３−酢酸、 （Ｚ）−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
    ド）−アンドロスト−４−エン−３−イリデン−酢酸、 （Ｚ）−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
    ド）−５α−アンドロスト−３−イリデン−酢酸、また
    は 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−５
    α−アンドロスト−３−エン−３−酢酸 である請求の範囲第５項記載の組成物。
  8. 【請求項８】適当な医薬担体と、R1がＨである請求の範
    囲第１項記載の化合物とからなる前立腺の大きさを減少
    させるための医薬組成物。
  9. 【請求項９】該化合物が17β−（N,N−ジイソプロピル
    カルボキシアミド）−５α−アンドロスト−２−エン−
    ３−酢酸である請求の範囲第８項記載の組成物。
  10. 【請求項１０】該化合物が（Ｅ）−17β−（N,N−ジイ
    ソプロピルカルボキシアミド）−アンドロスト−４−エ
    ン−３−イリデン−酢酸、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−ア
    ンドロスト−3,5−ジエン−３−酢酸、 （Ｚ）−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
    ド）−アンドロスト−４−エン−３−イリデン−酢酸、 （Ｚ）−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
    ド）−５α−アンドロスト−３−イリデン−酢酸、また
    は 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−５
    α−アンドロスト−３−エン−３−酢酸 である請求の範囲第８項記載の組成物。
  11. 【請求項１１】適当な医薬担体と、R1がＨである請求の
    範囲第１項記載の化合物とからなる前立腺アデノカルチ
    ノーマ治療用医薬組成物。
  12. 【請求項１２】該化合物が17β−（N,N−ジイソプロピ
    ルカルボキシアミド）−５α−アンドロスト−２−エン
    −３−酢酸である請求の範囲第11項記載の組成物。
  13. 【請求項１３】該化合物が（Ｅ）−17β−（N,N−ジイ
    ソプロピルカルボキシアミド）−アンドロスト−４−エ
    ン−３−イリデン−酢酸、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−ア
    ンドロスト−3,5−ジエン−３−酢酸、 （Ｚ）−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
    ド）−アンドロスト−４−エン−３−イリデン−酢酸、 （Ｚ）−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
    ド）−５α−アンドロスト−３−イリデン−酢酸、また
    は 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−５
    α−アンドロスト−３−エン−３−酢酸 である請求の範囲第11項記載の組成物。
  14. 【請求項１４】17β−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド
    −５α−アンドロスト−２−エン−３−酢酸である請求
    の範囲第２項記載の化合物。
  15. 【請求項１５】該化合物が17β−Ｎ−ｔ−ブチルカルボ
    キシアミド−５α−アンドロスト−２−エン−３−酢酸
    である請求の範囲第５項記載の組成物。
  16. 【請求項１６】該化合物が17β−Ｎ−ｔ−ブチルカルボ
    キシアミド−５α−アンドロスト−２−エン−３−酢酸
    である請求の範囲第８項記載の方法。
  17. 【請求項１７】該化合物が17β−Ｎ−ｔ−ブチルカルボ
    キシアミド−５α−アンドロスト−２−エン−３−酢酸
    である請求の範囲第11項記載の方法。
  18. 【請求項１８】Ａ環がC2−C3二重結合を有する請求の範
    囲第２項記載の化合物。
  19. 【請求項１９】活性治療物質として使用するための請求
    の範囲第１項〜第４項いずれか１項に記載の化合物。
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