NO172052B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av steroide 5-alfa-reduktase inhibitorer - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen:

hvor

R<1> er hydrogen eller C^salkyl; og

M er oksygen eller svovel,

R<2> mangler eller foreligger som hydrogen eller metyl, forutsatt at det foreligger en 1,10-dobbeltbinding når R<2 >mangler}

X er hydrogen, klor, fluor, brom, iod, trifluormetyl, eller C]-6alkyl;

Y er hydrogen, trifluormetyl, fluor eller klor, metyl, forutsatt at Y er hydrogen når det ikke er noen C5-C6 dobbeltbinding; og

R<14> er

(1) a-hydrogen, a-hydroksyl eller a-acetoksy og

15

R er (a)

hvor W er en binding eller Cj-^-alkyl og R<4> er

(i) hydrogen,

(ii) hydroksyl,

(iii) Cj-e-alkyl,

(iv) hydroksy C^-alkyl,

(v) Ci-s-alkoksy,

(vi) NR5R<6>, hvor R<5> og

R<6> begge velges uavhengig fra hydrogen, Ci-s-alkyl, C3.6-cykloalkyl, fenyl; eller

(vii) OR<7>, hvor R<7> er hydrogen, alkalimetall, C1.18-alkyl, benzyl, eller (b) /5-Alk-OR<8>, hvor Alk er

C-^-alkyl, og R<8> er

(i) fenyl C^-alkylkarbonyl,

(ii) C5.10-cykloalkylkarbonyl,

(iii) benzoyl,

(iv) Ci-g-alkoksykarbonyl,

(v) amino- eller C^g-alkyl-substituert amino, karbonyl,

(vi) hydrogen, eller

(vii) Ci.g-alkyl,

(2) =CH-Alk-CO-R<4> eller =CH-Alk-OR<8>,

hvor Alk er tilstede eller fraværende, og R<4> og R<8> har samme betydning som ovenfor, og R<8 >også er hydrogen eller C1.20-alkylkarbonyl; (4) a-hydrogen og /3-NHCOR<9> hvor R<9> er Cj-^-alkyl eller /3-NR5R6 hvor R<5> og R6 har samme betydning som ovenfor,

(5) a-hydrogen og /?-cyano.

Disse forbindelsene kan anvendes for å inhibere steroid 5-a-reduktase i pattedyr.

Klassen av steroide hormoner som er kjent som androgener er ansvarlig for de fysiske kjennetegnene som skiller mellom hannkjønn og hunnkjønn. Av de mange organene som produserer androgener, er det testiklene som produserer disse hormonene i størst mengder. Senteret i hjernen utøver primærkontroll over nivået av androgenproduksjonen. Flere fysiske manifestasjoner og sykdomstilstander blir resultatet når dårlig produksjonskontroll resulterer i et overskudd av produksjonen av androgenhormon. F.eks. acne vulgaris, seborrhea, kvinnelig hirsutisme og godartet hypertrofi av prostata henger sammen med et forhøyet androgennivå. Dessuten har man satt mannlig skallethet i sammen-heng med høyt androgennivå.

Testosteron er det viktigste androgenet som utskilles i testiklene og er det primære androgene steroidet i plasma hos menn. Det er nå kjent at 5-a-reduserte androgener er de aktive hormoner i forskjellig vev som prostata og fettkjertler. Sir-kulerende testosteron tjener således som prohormon for dihydrotestosteron (DHT), dets 5-a-reduserte analog i disse vevene, men ikke i andre som f.eks. muskel og testis. Steroid 5-a-reduktase er et NADPH-avhengig enzym som omdanner testosteron til DHT. Viktigheten av dette enzymet i mannens utvikling ble dramatisk understreket ved oppdagelsen av en genetisk mangel på steroid 5-a-reduktase hos mannlige pseudohermafroditter. Imperato-MgGinley, J. et al., (1979), J. Steroid Biochem. 11;637-648.

Anerkjennelsen av viktigheten av forhøyet DHT-nivå ved mange sykdomstilstander har stimulert betydelige anstrengelser for å syntetisere inhibitorer for dette enzymet. Strukturene til flere kjente steroide 5-a-reduktase-inhibitorer er vist i tabell 1.

Den første inhibitorer som er beskrevet, var 17-/3-karboksylsyre (1) av Hsia og Voight i 1973. J. Invest. Dermat. 62:224-227. Secosteroidet (2) var den neste inhibitorer som ble beskrevet, og det har også vist seg å være nyttig som affinitetsmerke for 5-a-reduktase. Robaire, B. et al., (1977), J. Steroid Biochem. 8:307-310. Diazoketonet (3) er rapportert som en po-tent, tidsavhengig inhibitor for steroid 5-a-reduktase. Blohm, T.R., et al. (1980) Biochem. Biophvs. Res. Comm. 95:273-280; US-patent 4.317.817, 2. mars 1982. Forbindelse (4) er et eksempel på en gruppe av 4-aza steroide inhibitorer av steroid 5-a-reduktase beskrevet i US-patent 4.377.584 utgitt 22. mars 1983, og i Liang, T. et al. (1983), J. Steroid Biochem. 19, 385-390. 6-metylensteroidet (5) har også vist seg å være en tidsavhengig inaktivator for steroid 5-a-reduktase. Petrow, V., et al. (1981), Steroids 38:121-140.

Andre steroide 5-a-reduktase-inhibitorer er også beskrevet. US-patent 4.361.578 utgitt 2. juni 1986 beskriver en klasse inhibitorer for homosteroide enzymer. US-patent 4.191.759 beskriver amider av 17/?-karboksy-4-androsten-3-en som er aktive som steroide 5-a-reduktase-inhibitorer. Japanske patenter J60146855-A og J60116657-A beskriver forskjellige anilinderivater med tallrike aktiviteter, omfattende inhibiterende aktivitet for 5-a-reduktase. Japansk patent J60142941-A beskriver fenylsubstituerte ketoner med inhibiterende aktivitet for 5-a-reduktase og europeisk patent EP173516-A beskriver forskjellige fenylsubstituerte amider med lignende aktivitet. Shiseido refererte til terpenderivater som er aktive inhibitorer for steroid 5-a-reduktase. Japansk patent nr. J59053417-A.

Palladiumkatalysert karbonylering av substituerte andro-stenderivater er beskrevet. Cacchi, S. et al., (1985), Tet. Letters 26:1109-1112. Ingen biologisk aktivitet for de synteti-serte forbindelsene er dog beskrevet.

Fremstilling av steroide 3-klor-3,5-diener er beskrevet av Deghenghi, R. og R. Gaudry, Canadian J. Chem. (1962) 40:818-820.

Anvendelse av fosfortrihalogener for å omdanne steroide <4->3-ketoner til korresponderende 3-halo-3,5-diener er beskrevet. Ross, J.A. og M.D. Martz, J. Org. Chem. (1964) 29:2784-2785.

Foreliggende oppfinnelse har sin grunn i den oppdagelsen at steroid 5-a-reduktase blir inhibitert av bestemte substituerte akrylatanaloger av syntetiske steroidforbindelser. Forbindelsene er krafige enzyminhibitorer.

Foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, og

som anvendes i de farmasøytiske preparatene er: N,N-diisopropyl-androst-3,5-dien-17/?-karboksamid-3-karboksylsyre,

N-t-Butyl-androst-3,5-dien-17/3-karboksamid-3-karboksylsyre.

Som anvendt ovenfor og gjennom hele resten av spesi-fikasjonen og kravene er karbonatomene i steroidkjernen num-merert og ringene benevnt som følger: Forbindelsene fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man behandler en forbindelse med formelen:

hvor R<2>, R<14>, X og Y er som definert ovenfor,

X<1> er brom, klor, fluor eller jod;

med et alkyllitiumreagens, etterfulgt av et karboksyleringsmid-del såsom dietylkarbonat, etylklorformiat eller fortrinnsvis karbondioksyd, eller eventuelt med en palladiumkatalysator i nærvær av base og en C^ alkanol.

Skjemaet X viser en foretrukket syntetisk fremgangsmåte for å fremstille forbindelser som har dobbeltbindinger ved C3-CA og C5-C6. Utgangsmaterialene er 4-en-3-on-forbindelser. X<1> er brom, klor, fluor eller jod. Ifølge skjemaet behandles formel (i)-forbindelser med et karboksylsyrehalogenid som acetylklorid, acetylbromid, oksalylklorid, eller fortrinnsvis oksalylbromid, for å gi formel (ii)-forbindelser. Alternativt fremstilles formel (ii)-forbindelser ved å behandle formel (i)-forbindelser med et fosfortrihalogenid, eller fosforpentahalogenid, som fosforylklorid, fosforpentaklorid, eller fortrinnsvis fosfortribromid, i syre, fortrinnsvis eddiksyre. Inkludert i denne fremgangsmåten kan være ønskede mellom-omdanninger blant de forskjellige gruppene som omfatter R1A, ved å anvende standard-prosedyrer kjent for organiske kjemikere, spesielt omdanning av estere til karboksylsyrer, deretter til syrehalogenider og endelig til karboksamider.

Deretter fremstilles formel (iii)-forbindelser, forbindelser umettet i C3-C4 og Cs-C6, ved å tilsette et alkyllitiumreagens som n-butyllitium, sek-butyllitium eller t-butyllitium til en forbindelse (ii), etterfulgt av behandling med et karbok-syleringsmiddel som dietylkarbonat, etylklorformat, eller fortrinnsvis karbondioksyd. Alternativt fremstilles slike formel (iii)-forbindelser ved å tilsette en palladiumkatalysator, fortrinnsvis trifenylfosfinpalladium(II)acetat i nærvær av en base, fortrinnsvis trietylamin og en C^-alkohol, fortrinnsvis metanol, under en atmosfære av karbonmonoksyd.

Skjemaet viser fremstilling av forbindelser, hvor X og Y

er hydrogen. Skjemaet anvendes for å fremstille forbindelser, hvor X eller Y er forskjellig fra hydrogen, ved å erstatte utgangsmaterialene for formel (i) med passende substituerte alternativer. Forbindelsene velges slik at de kan omdannes ved kjente metoder til R<2-> og R<3->gruppene i de tilsiktede forbindelsene ved tilleggstrinn i den syntetiske prosessen, som f.eks. vist ovenfor.

I skjemaet ovenfor velges utgangsmaterialene slik at R<2-> og R"-gruppene i forbindelsene med formel (a) er de samme som R<2->

og R<3->gruppene i forbindelsene som blir syntetisert. Alternativt velges R<2-> og R<1A->gruppene i forbindelsen med formel (a) , slik at

de kan omdannes ved kjente fremgangsmåter til R<2-> og R<3->gruppene i de tilsiktede forbindelsene ved ytterligere trinn i den syntetiske prosessen. F.eks. omdannes forbindelser hvor R<3> er karboksylsyre, til de tilsvarende amider ved reaksjon med aminer eller substituerte aminer via de tilsvarende syrekloridene. Likeledes fremstilles forbindelser med formel (Ia), hvor R3 er CH3CHCOOH ved oksydasjon av den tilsvarende alkohol.

Farmasøytisk akseptable sure tilsetningssalter av forbindelsene i oppfinnelsen som inneholder en basisk gruppe, lages når det passer med sterke eller forholdsvis sterke organiske eller uorganiske syrer i nærvær av et basisk amin ved kjente metoder. F.eks. reageres basen med en uorganisk eller organisk syre i et løsningsmiddel som er blandbart med vann, som etanol, med isolering av saltet ved å fjerne løsningsmiddelet, eller i et løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, når syren er løselig i dette, som f.eks. etyleter eller kloroform, slik at det ønskete saltet.skiller seg ut direkte eller isoleres ved å fjerne løsningsmiddelet. Eksempler på de sure tilsetningssaltene som omfattes av denne oppfinnelsen er maleat, fumarat, lactat, oksalat, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, tartråt, citrat, saltsyre, hydrobromid, sulfat, fosfat og nitratsalter. Farmasøytisk akseptable basetilsetningssalter av forbindelser ifølge oppfinnelsen som inneholder en syregruppe, fremstilles ved kjente metoder fra organiske og uorganiske baser, omfattende ikke-toksiske alkalimetall- og alkaliske jordmetall-baser, f.eks. kalsium, natrium og kaliumhydroksyd; ammoniumhydroksyd, og ikke-toksiske organiske baser som trietylamin, butylamin, piperazin og (trihydroksymetyl)metylamin.

Ved syntese av de foreliggende forbindelsene ble også fremstilt nye mellomprodukter med formelen (VI): hvor: Dobbeltbindingene ved X, Y, Z, R<2> og R<1*> i A-, B-, C- og D-ringene er som definert i formel (Ia). ;Fordi forbindelsene inhibiterer aktiviteten av steroid 5-a-reduktase, anvendes de terapeutisk til behandling av sykdommer og tilstander hvor en reduksjon av DHT-aktiviteten gir den ønskete terapeutiske virkning. Slike sykdommer og tilstander omfatter acne vulgaris, seborrhea, hirsutisme hos kvinner, prostatasykdommer som godartet hypertrofi av prostata, og skallethet hos menn. Flere forbindelser ifølge oppfinnelsen ble utprøvet på sin evne til å inhibitere human steroid 5-a-reduktase ved å bruke vev fra hyperplastisk prostata fra mennesker. For å bestemme evnen til å inhibitere det menneskelige enzymet, ble anvendt følgende fremgangsmåte: Frossen human prostata ble tint opp og kuttet i småbiter (5 mm<3>). Vevet ble homogenisert i 3-5 volumer av 20 mM kalium-fosfat, pH 6,5, buffer inneholdende 0,33 M sucrose, 1 mM ditiothreitol, og 50 /zM NADPH med en Brinkmann Polytron (Sybron Corporation, Westbury, New York). Løsningen ble underkastet lydbehandling i 3-5 minutter med en Sonifier (Branson Sonic Power Co.), etterfulgt av homogenisering for hånd i en glass-til-glass Dounce homogenisator (Kontes Glass Company, Vineland, New Jersey). ;Prostatapartikler ble oppnådd ved differensialsentrifuge-ring ved 600 eller 1000 g i 20 minutter og 140.000 g i 60 minutter ved 4°C. Bunnfallet fra sentrifugeringen ved 140.000 g ble vasket med 5-10 vevsvolumer av bufferen beskrevet ovenfor og sentrifugert om igjen ved 140.000 g. Det resulterende bunnfallet ble suspendert i 20 mM kaliumfosfatbuffer, pH 6,5, inneholdende 20% glycerol, 1 mM ditiothreitol og 50 ^M NADPH. Løsningen med de suspenderte partiklene ble lagret ved -80°C. ;En konstant mengde av [14C]-testosteron (52-55 mCi/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) i etanol og varierende mengder av den potensielle inhibitoren i etanol ble overført til prøve-rør og konsentrert til tørrhet i en SAVANT Speed Vac. Til hvert prøverør ble tilsatt buffer, 20 jul av 10 mM NADPH og en alikvot av løsningen med prostatapartikler til et endelig volum på 1,0 ml av 50 mM natriumcitrat, pH 5,0. Etter inkubering av løsningen ved 37°C i 20-30 minutter ble reaksjonen undertrykket ved tilsetning av 4 ml etylacetat og 0,25 jLtmol av hver av testosteron, dihydrotestosteron, androstandiol og androstandion som bærere. Det organiske laget ble overført til et andre prøverør og inndampet til tørrhet i en Speed Vac. Residuet ble løst i 20-30 /xl kloroform, dryppet på en individuell stripe på en 20 x 20 cm forkanalisert silikagel TLC-plate (Si 250F-PA, Baker Chemical) og fremkalt to ganger med aceton:kloroform (1:9). Det radiokjem-iske innholdet i båndene med substratet og produktene ble bestemt med en BIOSCAN Imaging Scanner (Bioscan, Inc., Washington, D.C.). Prosentinnholdet av gjenvunnet radiomerket omdannet til produkt ble beregnet, og fra dette ble enzymaktiviteten bestemt. Alle inkuberingene ble utført slik at ikke mer enn 12% av substratet (testosteron) ble anvendt. ;De eksperimentelt oppnådde data ble computer-tilpasset til en lineær funksjon ved å plotte den inverse av enzymaktiviteten (1/hastighet) mot den variable inhibitorkonsentrasjonen (Dixon, M, (1953), Biochem. J. 55, 170). Antar man at steroid inhibitoren er en konkurrerende inhibitor mot testosteron, kan man beregne en verdi for inhibiteringskonstanten (KA) fra ligning 1: ;hvor B er skjæringen på 1/hastighetsaksen, A er helningen av linjen, S er konsentrasjonen av substrat (testosteron) anvendt i eksperimentet, og Kn, er Michaelis-Menton-konstanten av substratet (testosteron) bestemt i et separat eksperiment til å være 4,5 ;MM. ;Tabell II viser resultatene av testingen ovenfor og viser at de testede forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er sterke inhibitorer for human steroid 5-a-reduktase. ;Bestemte forbindelser ifølge oppfinnelsen ble også testet for sin in vivo-evne til å inhibitere steroid 5-a-reduktase-aktivitet. Til hannrotter fra Charles River CD, 48 døgn gamle, og som veide omlag 200 g, ble administrert 10 mg/kg N,N-diisopropyl-androst-3,5-dien-17/3-karboksamid-3-karboksylsyre løst i propylenglykol og fortynnet i normal saltløsning. Etter felles administrering ble dyrene slaktet, prostata ble skåret ut fra buken, og DHT-nivået ble målt ved følgende fremgangsmåte. ;Prostatavevet ble skåret ut, trimmet, veiet, skåret i småbiter og vasket med fosfatbuffer. Deretter ble vevet homogenisert i fosfatbuffer og ekstrahert ved tilsetning av etylacetat og omrøring i en orbital mixer i 45 minutter. Etylacetatet ble fordampet, residuet ble rekonstituert i etanol og ble filtrert i sentrifuge med 0,45 /LtM filtrerpapir. Deretter ble komponentene separert med reversert fase HPLC for oppsamling av DHT-fraksjonen. Fraksjonen ble redusert til tørrhet og rekonstituert i standard DHT prøvebuffer tilgjengelig fra Amersham. DHT-nivået ble deretter målt med standard teknikker som f.eks. bestemmelse av radioaktivitet (radioimmunoassay). ;I de felles behandlede rottene ble DHT-nivået i prostata redusert 40% i forhold til blindprøvebehandlede kontroller fire timer etter fellesadministrasjonen. Det reduserte DHT-nivået ble opprettholdt i mer enn åtte timer etter administrasjonen, og hadde gått tilbake til kontrollnivået 24 timer etter behandlingen. En enkelt 10 mg/kg dose av metylesteren av den ovenfor nevnte forbindelsen reduserte DHT-nivået i prostata 48% i forhold til blindprøvebehandlede kontroller etter seks timer. Selv om denne forbindelsen således ikke inhibiterer steroid 5-a-reduktase in vitro. frembringer in vivo-administrasi on av denne forbindelsen signifikant enzyminhibitering. ;N,N-diisopropyl-androst-3,5-dien-17/3-karboksamid-3-karboksylsyre ble også utprøvet for sin virkning på vekst av prostata. To ganger daglig oraladministrasjon i 14 dager av 0,5-50 mg/kg av denne forbindelsen til ikke utvokste rotter ga en dose avhengig reduksjon av prostataveksten. Prostatavekter fra dyr i maksimaldosegruppen var 40-50% lavere enn kontrollene. ;Med fremgangsmåter i likhet med dem som er beskrevet ovenfor, studerte man også virkningene in vivo av B 17B-N-t-butylkarboksamidandrost-3,5-dien-3-karboksylsyre. Rottene fikk en eneste oral dose av blindprøve eller 5, 10, 20 eller 50 mg/kg av denne forbindelsen. Ved alle dosene ble dihydrotestosteron-nivået i prostata signifikant redusert til omlag 50% av kontrollene, mens testosteronnivået ikke ble påvirket. ;Rottene fikk også 10 mg/kg av denne forbindelsen, og pro-statatestosteron og dihydrotestosteronnivåene ble målt på flere tidspunkter over 24 timer. Dihydrotestosteronnivåene ble signifikant redusert til omlag 60% av kontrollene ved alle tidspunk-tene fra 2-18 timer etter behandlingen og gikk tilbake til kontrollverdiene i løpet av 24 timer etter behandlingen. Prosta-tatestosteronnivåene var til å leve med uten tydelige tendenser. ;I tillegg fikk rottene denne forbindelsen i doser på 1, 5, 10, 25 eller 50 mg/kg to ganger daglig i to uker for å bestemme om gjentatt behandling kunne forårsake en reduksjon i ventral prostatavekt. Ventral prostatavekt var 90% av kontrollen ved et dosenivå på 5 mg/kg og 65% av kontrollen ved dosenivå på 10 og 50 mg/kg. Vekten av sædblæren ble signifikant redusert ved alle behandlingsnivåene. ;Forbindelser av formel (Ia) inkorporeres i egnede dose-ringsformer som kapsler, tabletter eller injiserbare preparater. Det anvendes faste eller flytende farmasøytiske bærere. Faste bærere omfatter stivelse, laktose, kalsiumsulfatdihydrat, terra alba, sukrose, talk, gelatin, agar, pektin, acacia, magnesium-stearat og stearinsyre. Flytende bærere omfatter sirup, peanøtt-olje, olivenolje, saltløsning og vann. Likeledes kan bæreren eller fortynningsmiddelet omfatte et stoff som forlenger avgivelsen, som glycerylmonostearat eller glyceryldistearat, alene eller med en voks. Mengden av fast bærer varierer meget, men vil fortrinnsvis være fra omlag 25 mg til omlag 1 g pr. doseringsenhet. Når man anvender en flytende bærer, vil pre-paratet være i form av en sirup, eliksir, emulsjon, bløt gela-tinkapsel, steril injiserbar væske som en ampulle, eller en vandig eller ikke-vandig flytende suspensjon. ;De farmasøytiske preparatene fremstilles i overens-stemmelse med konvensjonell teknikk i farmasøytisk industri, omfattende blanding, granulering og komprimering, om nødvendig, for å lage tabletter, eller blanding, fylling og oppløsning i ingrediensene etter som det passer for å gi de ønskete orale eller parenterale produktene. ;Dosene av de foreliggende forbindelsene i ©n farma-søytisk doseringsenhet som beskrevet ovenfor vil være en virksom, ikke-toksisk mengde valgt i området fra 0,1-1000 mg/kg av aktiv forbindelse, fortrinnsvis 1-100 mg/kg. Den valgte dose administreres til en human pasient som trenger inhibitering av steroid 5-a-reduktase fra 1-6 ganger daglig, lokalt, oralt i rektum ved injisering, eller kontinuerlig ved infusjon. Orale doseringsehheter for human administrasjon inneholder fortrinnsvis fra 1-500 mg aktiv forbindelse. Det foretrekkes parenteral administrasjon, som bruker lavere doser. Det kan dog også anvendes oral administrasjon, ved høyere doser, når det er trygt og behagelig for pasienten. ;Fremgangsmåten for å inhibitere steroid 5-a-reduktase-aktiv: teten i pattedyr, inklusive mennesker, omfatter administrering tii et subjekt i behov av slik inhibitering av en effektiv inhibiterende mengde av steroid 5-a-reduktase åv en forbindelse av formel (la). ;Følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene. ;Eksempel 1 ;20- g-( hydroksymetyl)-5-a-pregn-3- en- 3- karboksylsyre (i) 20- g-( hvdroksymetyl)- pregn- 4- en- 3- on Pregn-4-en-3-on-20-a-karboksaldehyd (16,4 g, 50 mmol) i etanol (250 ml) og THF (50 ml) ble nedkjølt til 0°C, og en løsning av natriumborhydrid (NaBH4) i 125 ml etanol ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved 25°C. Eddiksyre ble tilsatt til reaksjonsblandingen inntil nøytral pH, og deretter ble løsningen inndampet for å fjerne overskudd av etanol. Residuet ble løst i triklormetan og vasket med mettet natriumbikarbonatløsning, vann og saltløsning. Det organiske laget ble deretter tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet for å gi 13,9 g (82%) av 20-a-(hydroksymetyl)-pregn-4-en-3-on. (ii) 2 0- a-( t- butyldimety1sily1oksyrnety1-pregn- 4- en- 3- on ;En løsning av 2O-a-(hydroksymetyl)-pregn-4-en-3-on (1,2 g, 3,5 mmol), t-butyldimetylsilylklorid (627 mg, 4,15 mmol) og imidazol (287 mg, 4,22 mmol) i DMF (40 ml) ble omrørt over natten ved 40°C. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i isvann, og emulsjonen ble vasket tre ganger med etylacetat. De organiske lagene ble slått sammen, vasket med kald, fortynnet saltsyre, vann og saltløsning; tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Omkrystallisering fra metanol ga 1,1 g (70%) av 20-a-(t-buty1-d imety1sily1oksymety1)pregn-4-en-3-on. ;(iii) 20- a-( t- butyldimetvlsiloksvmetyl)- 3-tr i fluormety1sulfonat)- 5- a- pregn- 3- en Ammoniakk (200 ml) ble dobbeltdestillert over i en 3-halset rundbunnet flaske utstyrt med en tørriskondensator og argonbobler. Litium (Li)-tråd (120 mg, 17,4 mmol) ble løst i ammoniakk (NH3) . En løsning av 20-a-(t-butyldimetylsiloksymetyl)-pregn-4-en-3-on (3 g, 6,76 mmol) og anilin (49,5 ml, 5,4 mmol) i THF (50 ml) ble tilsatt dråpevil til Li/NH3-løsningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved - ;78"C i 15 minutter og deretter undertrykket med isopren inntil den blå fargen forsvant. De flyktige bestanddelene ble sakte inndampet (for å unngå for mye skumming) ved forsiktig oppvarming, og til slutt ved 0,5 mmHg i 1 og 1/2 time. Residuet ble løst igjen i THF (50 ml) og nedkjølt til 0°C. En løsning av N-fenyltrifluormetylsulfonimid (7 g, 20 mmol) i THF (10 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og omrøringen ble fortsatt over natten ved 4°C. Løs-ningsmiddelet ble deretter inndampet, og residuet ble kromatografert på silikagel og eluert med 3% etylacetat i heksan, og ga 2,24 g (57%) av 20-a-(t-butyldimetylsiloksymetyl)-3-(trifluormetyl-sulfonat)-5-a-pregn-3-en. (iv) 20- a-( t- butyldimetylsiloksymetyl)- 3- karbometoksv- 5- a- preqn- 3- en ;20-a-(t-butyldimetylsiloksymetyl)-3-(trifluormetylsulfonat)-5-a-pregn-3-en (100 mg, 0,173 mmol) ble løst i metanol (0,5 ml) og DMF (1 ml). Trietylamin (55 ul, 0,386 mmol), trifenylfosfin (9 mg, 0,034 mmol) og palladium(II)acetat (3,8 g, 0,017 mmol) ble deretter tilsatt til løsningen, og CO ble boblet gjennom løsningen i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt over natten ved 45°C under en atmosfære av CO, fortynnet med etylacetat og vasket med vann inntil nøytral pH. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Den mørke oljen ble renset ved kromatografi på silikagel, og eluert med 10% etylacetat i heksan, og ga 52 mg (61%) av det ønskete produktet; 20-a-(t-butyldimetylsiloksy-metyl )-3-karbometoksy-5-a-pregn-3-en. (v) 2 0- a-( hydroksymetyl)- 3karbometoksy-5- a- preqn- 3- en ;20-a-(t-butyldimetylsiloksymetyl)-3-karbometoksy-5-a-pregn-3-en (500 mg, 1,05 mmol) ble løst i THF (20 ml) og 2 ml av en 1 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i THF ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer og deretter fortynnet med vann. Den vandige blandingen ble vasket svært godt med diklormetan. De organiske lagene ble slått sammen, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Rensing ved flash kromatografi og eluering med 20% etylacetat i heksan ga 300 mg (78%) av 2 0-a-hydroksymetyl-3-karbometoksy-5-a-pregn-3-en. ;(vi) 20- a- fhydroksymetyl)- 5- a- preqn- 3-en- 3- karboksylsyre ;20-a-(hydroksymetyl)-3-karbometoksy-5-a-pregn-3-en (300 mg, 0,802 mmol) ble løst i THF (15 ml) og metanol (15 ml). Litium-hydroksyd (8 ml av en 1 N vandig løsning) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann og inndampet for å fjerne overskudd av metanol og THF. Den vandige løsningen ble surgjort med 5% saltsyre og vasket flere ganger med etylacetat. De organiske lagene ble slått sammen, vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Omkrystallisering fra etylacetat og heksan ga 242 mg (84%) av den ønskete syren; 20-a-(hydroksymetyl)-5-a-pregn-3-en-3-karboksylsyre, sp. 197-203°C ;Eksempel 2 ;N. N- diisopropyl- 5- a- androst- 3- ene-17 B - karboksamid- 3- karboksylsyre ;(i) 17/ 3- ( hydroksymetyl- androst- 4- en- 3- ol ;Omlag 750 ml av tørr THF ble tilsatt til en 3-halset rundbunnet flaske utstyrt med kondensator, argonbobler og mekanisk rører. Flasken ble nedkjølt til 0°C og litiumaluminiumhydrid (LAH) ;(11,39 g, 0,3 mol) ble tilsatt sakte. Etter at hele LAH-mengden var tilsatt, ble flasken oppvarmet til romtemperatur. En løsning av metylandrost-4-en-3-on-17/3-karboksylat (66 g, 0,2 mol) i 600 ml av THF ble tilsatt svært langsomt til LAH-suspensjonen. Etter tilsetningen av steroidet ble reaksjonsblandingen langsomt oppvarmet til tilbakeløp. Etter 2 timer ble overskuddet av LAH undertrykket med 11,4 ml vann, 11,4 ml 15% natriumhydroksyd (NaOH) og 28 ml vann. Saltene ble fjernet ved filtrering og vasket med omlag 1 1 varm THF. Oppkonsentrering av de sammenslåtte organiske løsningene ga 63 g (94%) av 17/3-(hydroksymetyl) -androst-4-en-3-ol som en blanding av a og B isomerer. ;(ii) 3- okso- 176-( hydroksymetyl)- 4- androsten ;En løsning av 17/3-(hydroksymetyl)-andros-4-en-3-ol (27 g, 0,089 mol) i 1200 ml triklormetan ble behandlet med aktivert mangandioksyd (66 g). Etter 3 timer ble blandingen filtrert. Oppkonsentrering ga 26 g (96%) av 3-okso-17/3-(hydroksymetyl)-4-androsten (sp. 151°C). ;(iii) 3- okso- 17/ 3- ( t- butvldimetylsilyloksymetyl) - 4- androsten ;Til en løsning av 3-okso-17/9- (hydroksymetyl) -4-androsten (15 g, 0,05 mol) i 200 ml DMF ble tilsatt 5,8 g (0,085 mol) imidazol, etterfulgt av 9,7 g (0,065 mol) t-butyldimetylsilylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under argon i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i 250 ml isvann og vasket 3 ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske lagene ble vasket 2 ganger med kald 5% saltsyre og én gang hver med mettet natriumbikarbonatløsning og saltløsning. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Omkrystallisering fra metanol ga 16,9 g (82%) av 3-okso-17/3-(t-butyldimetylsilyloksy-metyl)-4-androsten som et hvitt krystallinsk faststoff. ;(iv) 17 B -( t- butyldimetylsilvloksymetyl)- 3-( trifluormetvlsulfonat)- 5- g- androsten- 3- en ;Ammoniakk (300 ml) ble dobbeltdestillert over i en 3-halset rundbunnet flaske utstyrt med en tørriskondensator og argonbobler. 250 mg Li-tråd (3 meq) ble løst i ammoniakken og omrørt i 15 minutter for å sikre tørrhet. Frisk destillert anilin, 0,53 ml (0,8 meq) ble deretter tilsatt. En løsning av 3 g (7,2 mmol) *av 3-okso-17jS-(t-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-androsten i 50 m tørr THF ble tilsatt dråpevis til Li/NH3-løsningen. Ytterligere 50 ml tørr THF ble tilsatt for å øke løseligheten. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved-78°C i 2 timer og deretter undertrykket med isopren inntil blåfargen forsvant. De flyktige bestanddelene ble langsomt fordampet (for å unngå for mye skumming) ved langsom oppvarming, og til slutt ved 0,5 mmHg i 1,5 timer. Det oljeaktige residuet ble løst igjen i tørr THF (100 ml) og nedkjølt til 0°C. En løsning av 7,7 g (3 meq) av N-fenyltrifluormetylsulfonimid i 50 ml THF ble tilsatt, flasken ble tett forseglet, og omrørt over natten ved 4°C. Blandingen ble deretter konsentrert til tørrhet og kromatografert på silika og eluert med heksan. Omkrystallisering fra etylacetat ga 2,5 g (63%) av 17/3 (t-butyldimetyldilyloksymetyl) -3-(trif luormetylsulf onat)-5-a-androst-3-en (sp. 120-121°C). (v) Metyl 17 B -( t- butvldimetvlsilvloksymetyl)-5- g- androst- 3- en- 3- karboksylat

Til en løsning av 3 g (5,46 mmol) av 17/3-(t-butyldimetylsil-yloksymetyl) -3-(trifluormetylsulfonat)-5-g-andost-3-en i 10 ml DMF og 10 ml metanol ble tilsatt 1,5 ml (2 meq) trietylamin og 123 mg (0,03 meq) av katalysatoren bis(trifenylfosfin)palladium(II)acetat. Karbonmonoksyd (CO) ble boblet gjennom løsningen i 5 minutter, og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur over natten under 1 atmosfære av CO. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann til nøytral pH. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Kromatografi på silikagel og suksessiv eluering med 5%, 10% og 20% etylacetat i heksan, etterfulgt av omkrystallisering fra metanol, ga metyl 176-(t-butyldimetylsilyloksymetyl)-5-a-androst-3-en-3-karboksylat.

(vi) 3- karbometoksv- 3- androsten- 176 - karboksvlsyre

Metyl 176- (t-butyldimetylsilyloksymetyl)-5-a-androst-3-en-3-karboksylat (500 mg) ble løst i 150 ml aceton. Jones reagens ble tilsatt til rødfargen holdt seg. Isopropanol ble deretter tilsatt for å undertrykke overskudd av Jones reagens. Aceton ble dekantert fra, og de gjenværende kromsaltene ble deretter løst i vann og vasket 3 ganger med diklormetan. De organiske lagene ble slått sammen og passert gjennom en plugg av florosil og konsentrert, slik at de ga 360 mg (99%) av 3-karbometoksy-3-androsten-17/3-karboksylsyre.

(vii) 3- karbometoksy- 3- androsten- 17g- N. N-diisopro<p>ylkarboksamid

3-karbometoksy-3-androsten-17/?-karboksylsyre (360 mg, 0,78 mmol) ble suspendert i 10 ml tørr toluen og behandlet med 0,4 ml oksalylklorid i 2 timer under argon. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet (1 mmHG), og residuet ble løst i 10 ml tørr THF. En løsning av 0,6 ml diisopropylamin i 2 ml tørr THF ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Blandingen ble fortynnet med isvann og ekstrahert med diklormetan. Det organiske laget ble deretter vasket 2 ganger med kald 5% saltsyre, natriumhydroksyd og saltløsning; tørket over natriumsulfat og inndampet. Kromatografi på silikagel og eluering med 20% etylacetat i heksan, etterfulgt av omkrystallisering fra dietyleter ga 3-karbometoksy-3-androsten-17/?-N,N-diisopropylkarboksamid.

(viii) N, N- diisopropyl- 5- Q!- androst- 3- en- 17i8-karboksamid- 3- karboksylsyre

3-karbometoksy-3-androsten-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid (300 mg, 0,7 mmol) og 300 mg K2C03 ble tilsatt til 20 ml av 10:1 metanol:vann-løsning og kokt med tilbakeløp under argon i 20 timer.

Blandingen ble deretter konsentrert til tørrhet og fortynnet med vann. Det vandige laget ble vasket med etylacetat og surgjort. Emulsjonen ble vasket flere ganger med diklormetan. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Produktet ble omkrystallisert ved oppløsning i etyleter, tilsetning av etylacetat og oppkonsentrering, og ga N,N-diisopropyl-5-oe-androst-3-en-17/3-karboksamid-3-karboksylsyre, sp. 159-162°C.

Eksempel 3

N. N- diisopropyl- androst- 3 f 5- dien- 17/ 3 karboksamid- 3- karboksylsyre

(i) Androst- 4- en- 3- on- 17fl- karboksvlsyre Metylandrost-4-en-3-on-17/3-karboksylat (20 g, 60 mmol) ble løst i 700 ml av en 20:l-løsning av metanol:vann, og kaliumhydroksyd (7 g) ble tilsatt, og løsningen ble kokt med tilbakeløp under argon i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter surgjort med 5% saltsyre, og 250 ml vann ble tilsatt. Etter 1 times henstand ble løsningen filtrert og tørket og ga 18 g (94%) av androst-4-en-3-on-170-karboksylsyre som et hvitt krystallinsk faststoff. (ii) Androst- 4- en- 3- on- 17fi- N. N- diisopropylkarboksamid

En løsning av androst-4-en-3-on-17/?-karboksylsyre (18 g, 0,06 mmol) i 350 ml toluen ble tørket azeotropisk inntil omlag 100 ml destillat var oppsamlet. Løsningen ble deretter nedkjølt til 10°C. Pyridin (6,7, ml, 0,08 mol) ble tilsatt, etterfulgt av forsiktig tilsetning av en løsning av oksalylklorid (7,2 ml, 0,08 mol) i 10 ml toluen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur (under argon) i 2 timer, og deretter nedkjølt til 0°C. En løsning av diisopropylamin (89 ml, 0,6 mol) i 40 ml toluen ble tilsatt dråpevis, slik at temperaturen ikke oversteg 40"C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og deretter undertrykket med 300 ml isvann. Lagene ble separert, og det vandige laget ble ekstrahert 4 ganger med etylacetat (800 ml). De organiske lagene ble slått sammen og vasket med 5% saltsyre og saltløsning. Det organiske laget ble deretter tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet. Omkrystallisering ved oppløsning i 10 ml toluen og tilsetning av 200 ml heksan ga 16,5 g (69%) androst-4-en-3-on-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid (sp. 236-239°C).

(iii) 17 B -( N. N- diisopropylkarboksamid)-3-( trifluormetylsulfonat)- androst-3. 5- dien

Androst-4-en-3-on-17j3-N,N-diisopropylkarboksamid (5 g, 12,5 mmol) ble løst i 50 ml metylenklorid. 2,6-di-t-butyl-4-metylpyridin (3,08 g, 17,0 mmol) ble så tilsatt til steroidløsningen og omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Trifluormetansulfonanhydrid (3,5 ml, 19 mmol) ble tilsatt til løsningen, og omrøring fortsatt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 50 ml metylenklorid og filtrert. Det organiske laget ble vasket 2 ganger med 5% saltsyre, mettet natriumbikarbonat og saltløsning. Den ble deretter tørket over natriumsulfat og inndampet. Triflatet ble renset ved kromatografi på silikagel og eluert med 20% etylacetat i heksan, og ga 4 g (61%) av 17)3- (N,N-diisopropylkarboksamid) -3-(trifluormetylsulfonat)-androst-3,5-dien.

(iv) 3- karbometoksv- androst- 3 , 5- dien- 17/ 8- N. N-diiso<p>ropylkarboksamid

Til en løsning av 11B-(N,N-diisopropylkarboksamid)-3-(tri-fluormetylsulfonat)-androst-3,5-dien (4 g, 7,5 mmol) i 60 ml av en l:l-løsning av metanol i DMF ble tilsatt bis(trifenylfosfin)-palladium(II)acetat (570 mg) og et stort overskudd (20 ml) av trietylamin. Karbonmonoksyd ble boblet gjennom løsningen i 5 minutter, og reaksjonen ble omrørt ved 65°C over natten under 1 atmosfære av CO. Blandingen ble deretter fortynnet med etylacetat og vasket med vann inntil nøytral pH. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og inndampet til en brun olje. Rensning ved kromatografi på silikagel og eluering med 20% etylacetat i heksan, etterfulgt av omkrystallisering fra etyleter og heksan ga 2,1 g (64%) av 3-karbometoksy-androst-3,5-dien-170-N,N-diisopropylkarboksamid, sp. 159-162°C.

(v) N. N- diisopropvl- androst- 3, 5- dien- 17g-karboksamid- 3- karboksylsvre

3-karbometoksy-androst-3,5-dien-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid (1,4 g, 3,1 mmol) og 1 g K2C03 ble tilsatt til 88 ml av en 10:1-løsning av metanol-vann og kokt med tilbakeløp under argon i 20 timer. Blandingen ble deretter konsentrert til tørrhet og fortynnet med vann. Det vandige laget ble vasket med etylacetat og surgjort. Emulsjonen ble vasket flere ganger med diklormetan. Det organiske

laget ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Produktet ble omkrystallisert ved oppløsning i etyleter, tilsetning av etylacetat og oppkonsentrering, og ga N,N-diisopropyl-androst-3,5-dien-17/3-karboksamid-3-karboksylsyre (sp. 230-234°C).

Eksempel 4

170-( N. N- diisopropylkarboksamid)- 4-fluor- 5- a- androst- 3- en- 3- karboksvlsvre (i) 3- okso- 17lf( hydroksymetyl)- 5- a- androstan Ammoniakk (500 ml) ble destillert over ie n 3-halset rundbunnet flaske utstyrt med tørriskondensator og argonbobler. Li-tråd (3 g) ble løst i ammoniakken og omrørt i 15 minutter for å sikre tørrhet. En løsning av 3-okso-17)8-(hydroksymetyl)-4-androsten (fremstilt som beskrevet i eksempel 2 (ii), 37,5 g, 0,123 mol) i 625 ml THF og t-butylalkohol (6,25 ml, 0,8 meq) ble tilsatt dråpevis til LI/NH3-løsningen. Reaksjonen ble omrørt ved -78°C i to timer og undertrykket med isopren inntil den blå fargen forsvant. Det resulterende enolatet ble deretter undertrykket med ammonium-klorid, bg ammoniakken ble tillatt å fordampe. Aceton ble tilsatt til residuet og forsiktig kokt med tilbakeløp. Acetonløsningen ble deretter filtrert og inndampet til tørrhet for å gi 24,7 g (79%) av 3-okso-17)3- (hydroksymetyl) -5-a-androstan.

(ii) 3 - oks o- 5- a- androstan- 17 fl- karboksylsyre

Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 2 (vi) ved å erstatte metyl 17B-(t-butyldimetylsilyloksymetyl)-5-a-androst-3-en-3-karboksylat med 3okso-17fl- (hydroksymetyl) -5-a-androstan.

(iii) 3- okso- 5- a- androstan- 17fl- N, N-diisopropvlkarboksamid

3-okso-5-a-androstan-17/3-karboksylsyre ble suspendert i toluen (100 ml), og et overskudd av oksalylklorid (8 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 25°C (under argon). De flyktige bestanddelene ble deretter fjernet (0,5 mmHg i 2 timer). Residuet ble resuspendert i THF (25 ml), nedkjølt til 0°C, og diisopropylamin (10 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer og deretter fortynnet med vann. Den vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat og inndampet. Rensing med kromatografi på silikagel og eluering med 20% etylacetat i heksan ga 3,15 g (78%) 3-okso-5-a-androstan-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid.

(iv) 3- okso- 5- g- androst- l- en- 17i8- N. N-diisopropylkarboksamid

Til en løsning av 3-okso-5-a-androstan 17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid (2,3 g, 5,74 mmol) i 100 ml etylacetat ble tilsatt fenylselenylklorid (1,1 g, 5,74 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med 5% natriumbikarbonatløsning og saltløsning. Etylacetatløsningen ble nedkjølt til 0°C, og 50 ml THF ble tilsatt. Hydrogenperoksyd (6 ml av en 30% løsning) ble langsomt tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med 5% natriumbikarbonatløsning, saltløsning og inndampet til tørrhet. Rensning ved kromatografi på.silikagel og eluering med 20% etylacetat i heksan ga 1,3 g (56,5%) 3-okso-5-a-androst-l-en-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid.

(v) 3- okso- 5- Q!- androstan- l. 2- g- eposkvd-17/ 3- N, N- diisopropylkarboksamid

3-okso-5-a-androst-l-en-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid (4,6 g, 11,5 mmol) ble løst i 50 ml metanol og nedkjølt til 15°C. Til løsningen ble tilsatt hydrogenperoksyd (0,8 ml av en 3 0% løsning), etterfulgt av natriumhydroksyd (0,16 ml av en 10% løsning i 2 ml metanol. Isbadet ble fjernet, og omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i isvann og vasket to ganger med diklormetan. De organiske lagene ble slått sammen og vasket med vann og saltløsning; tørket over natriumsulfat og inndampet. Utgnidning i aceton ga 4.0 g (83,7%) av det ønskete epoksydet; 3-okso-5-a-androstan-l,2-a-epoksyd-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid.

(vi) 3- okso- 4- f luor- 5- a- androst- l- en- 17) 9-N, N- diisopropylkarboksamid

3-okso-5-a-androstan-l,2-a-epoksyd-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid (1,7 g, 4 mmol) ble løst i 25 ml THF og nedkjølt til 20°C. Pyridinpoly(hydrogenfluorid) (10 ml) ble langsomt tilsatt til løsningen (under argon). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 0°C, omrørt i 30 minutter og deretter oppvarmet til romtemperatur og

omrørt i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt opp i isvann og vasket med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, 5% natriumbikarbonatløsning og saltløsning; tørket over natriumsulfat og inndampet. Rensning med kromatografi på silikagel og eluering med 20% etylacetat i heksan ga 750 mg (44%) av den ønskete 3-okso-4-fluor-5-a-androst-l-en-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid.

(vii) 17/ 3-( N. N- diisopropylkarboksamid) - 3-( trifluormetylsulfonat)-4-fluor-5- a- androst- l, 3- dien

En løsning av litium bis(trimetylsilyl)amid (4,2 mmol, 2,2 eq) i 2 ml THF ble nedkjølt til -78°C. En løsning av 3-okso-4-fluor-5-a-androst-l-en-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid (800 mg, 1,9 mmol) i 10 ml THF ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. En løsning av N-fenyltrifluormetansulfonimid (857 mg, 2,4 mmol) i 8 ml THF ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,5 timer ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet til tørrhet og krornatografert på silikagel og eluert med 20% etylacetat i heksan. Utgnidning i en heksan- og eterløsning ga 460 mg (46%) av det ønskete produktet, 17)3-(N,N-diisopropylkarboksamid) -3-(trifluormetylsulfonat)-4-fluor-5-a-androst-l,3-dien.

(viii) 3- karbometoksv- 4- fluor- 5- a- androst- l, 3-dien- 17g- N, N- diisopropvlkarboksamid

Ovennevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 1 (iv) ved å substituere 20-a-(t-butyldimetylsilyloksymetyl)-3-(trifluorm-etylsulfonat) -5-a-pregn-3-en med 17)3-(N,N-diisopropylkarboksamid) - 3-(trifluormetylsulfonat)-4-fluor-5-a-androst-l,3-dien.

(ix) 3- karbometoksv- 4- fluor- 5- a- androst- 3-en- 17g- N, N- diisopropylkarboksamid 3-karbometoksy-4-f luor-5-a-androst-l, 3-dien-17)3-N,N-diisopropylkarboksamid (120 mg, 0,26 mmol) i 15 ml av en 2:1-løsning av etylacetat og heksan ble hydrogenert ved 25"C og 1 atmosfære over 20 mg 10% palladium på karbon. Løsningen ble filtrert for å fjerne katalysatoren og konsentrert til et hvitt faststoff (120 mg). Omkrystallisering fra metanol og aceton ga 55 mg (46%) av den ønskete 3-karbometoksy-4-fluor-5-a-androst-3-en-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid, sp. 171-172°C.

(x) 176 - ( N, N- diisopropylkarboksamid) -4-f luor-5-g- androst- 3- en- 3- karboksylsyre

Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 2 (viii) ved å substituere 3-karbometoksy-5-a-androst-3-en-17)3-N,N-diisopropylkarboksamid med 3-karbometoksy-4-fluor-5-a-androst-en-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid.

Eksempel 5

2 O- a-( hydroksymetyl)-4-fluor-5-a-preqn- 3- en- 3- karboksylsyre

(i) 20- a-( hydroksymetyl)-5-g-preqnan- 3- on

Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 4 (i) ved å substituere 3-okso-17Æ-(hydroksymetyl)-4-androsten med 20-g<->(hydroksymetyl)-pregn-4-en-3-on.

(ii) 20- g-( hydroksymetyl)- 5- g- preqn-l-en-3-on

Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 4 (iv) ved å substituere 3-okso-5-g<->androstan-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid med 20-g<->(hydroksymetyl)-5-g<->pregnan-3-on.

(iii) 20- g-( hydroksymetyl)- 1. 2- g- epoksyd-5- g- preqnan- 3- on

Ovennevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 4 (v) ved å substituere 3-okso-5-g<->androst-l-en-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid med 20-g<->(hydroksymetyl)-5-g<->pregn-l-en-3-on.

(iv) 20- g-( hydroksymetyl)- 4- fluor- 5- g-preqn- l- en- 3- on

Ovennevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 4 (vi) ved å substituere 3-okso-1,2-g<->epoksyd-5-g<->androstan-17/3-rN,N-diisopropylkarboksamid med 20-g<->(hydroksymetyl)-1,2-g<->epoksyd-5-a-pregnan-3-on.

(v) 20- g-( t- butvldimetvlsilyloksvmetyl)-4- fluor- 5- g- preqn- l- en- 3- on

Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 1 (ii) ved å substituere 20-g<->(hydroksymetyl-pregn-4-en-3-on med 20-g<->(hydroksymetyl) -4-fluor-5-g-pregn-l-en-3-on.

(vi) 20- a-( t- burvldimetylsilyloksvmetyl)-4- fluor- 3-( trifluormetylsulfonat)-5-g- preqn- 1, 3- dien

Ovennevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 4 (vii) ved å substituere 3-okso-4-fluor-5-a-androst-l-en-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid med 20-g<->(t-buryldimetylsilyloksymetyl)-4-fluor-5-g<->pregn-l-en-3-on.

(vii) 3- karbometoksv- 20- a-( t- butyldimetyl-s i1v1oksvmety1)- 4- fluor-5-a-preqn-1, 3- dien

Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 4 (viii) ved å substituere 170-(N,N-diisopropylkarboksamid)-3-(trifluormetylsul-fonat)-4-fluor-5-a-androst-l,3-dien med 20-a-(t-butyldimetylsilul-oksymetyl)-4-fluor-3-(trifluormetylsulfonat)-5-a-pregn-l,3-dien.

(viii) 3- karbometoksy- 20- a-( t- butvldimetyl-s i1vloksymetvl)-4- fluor- 5- a- preqn- 3- en

Ovennevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 4 (ix) ved å substituere 3-karbometoksy-4-fluor-5-a-androst-l, 3-dien-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid med 3-karbometoksy-20-a-(t-butyldi-metylsilyloksymetyl)-4-fluor-5-a-pregn-l,3-dien.

(ix) 3- karbometoksv- 20- a-( hydroksymetyl)- 4-fluor- 5- g- preqn- 3- en

Til en løsning av 3-karbometoksy-20-a-(t-butyldimetylsilyl-oksymetyl)-4-fluor-5-g<->pregn-3-en (610 mg, 1,2 mmol) i THF 20 ml ble tilsatt 2,4 mmol tetrabutylammoniumfluorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 3,5 timer under argon. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i eter og vasket med vann og saltløsning; tørket over natriumsulfat og inndampet. Kromatografi på silikagel og eluering med 15% etylacetat i heksan ga 200 mg (43%) av den ønskete 3-karbometoksy-20-g<->(hydroksymetyl)-4-fluor-5-g<->pregn-3-en, sp. 177°C.

(x) 20- g-( hydroksymetyl)- 4- fluor- 5- g-preqn- 3- en- 3- karboksylsyre

Nevnte forbindelse (sp. 233-236"C fra metanol:aceton) ble fremstilt ifølge eksempel 1 (vi) ved å substituere 20-g<->(hydroksymetyl) -3-karbometoksy-5-g-pregn-3-en med 3-karbometoksy-20-g<->(hydroksymetyl)-4-fluor-5-g<->pregn-3-en.

Eksempel 6 20- g-( hydroksvmetyl- A- nor- 5- g preqn- l- en- 2- karboksylsyre

(i) 20- g-( hydroksymetyl)-A-nor-5-a-pregnan- 2- g- karboksylsvre

20-g<->(hydroksymetyl)-5-g<->pregnan-3-on (8 g, 24,1 mmol) ble suspendert i 160 ml 95% eddiksyre, behandlet med talliumacetat-sesquihydrat (30,4 g, 74,5 mmol) og oppvarmet til 85°C. Etter 3

timer ble reaksjonsblandingen nedkjølt og helt over i isvann. Utfellingen ble filtrert, løst igjen i etylacetat, vasket med vann og saltløsning; tørket over natriumsulfat og inndampet. Den resulterende oljen ble løst i metanol, behandlet med vandig KOH (8 g i 50 ml vann), oppvarmet til 100°C i 40 minutter og deretter nedkjølt til romtemperatur og tillatt omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann og vasket med etylacetat. Den vandige løsningen ble surgjort med konsentrert saltsyre og vasket flere ganger med etylacetat. De organiske lagene ble slått sammen, vasket med vann og saltløsning; tørket over natriumsulfat og inndampet. Omkrystallisering fra metanol og aceton ga 4,9 g (58%) av 20-a-(hydroksymetyl)-A-nor-5-a-pregnan-2-a-karboksylsyre.

(ii) 20- a-( hydroksymetyl)- 2- a-karbometoksy- A- nor- 5- a- preqnan

20-a-(hydroksymetyl)-A-nor-5-a-pregnan-2-a-karboksylsyre (4,9 g, 13,5 mmol) ble suspendert i 200 ml dietyleter og behandlet med omlag 67 mmol diazometan i en eterløsning, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 6 timer. Overskuddet av diazometan og eter ble fjernet i vakuum, og omkrystallisering fra metanol ga 3,6 g (72%) av 20-a-(hydroksymetyl) -2-a-karbometoksy-A-nor-5-a-pregnan.

(iii) 2- as- karbometoksy- 2 O- a-( t- butyl-dimetylsilvloksymetyl)- A- nor- 5- a-preanan

Ovennevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 1 (ii) ved å substituere 20-a-(hydroksymetyl)-pregn-4-en-3-on med 20-a-(hydroksymetyl) -2-a-karbometoksy-A-nor-5-a-pregnan.

(iv) 2- karbometoksy- 20- a-( t- butyldimetyl-silyloksvmetvl)- A- nor- 5- a- precm- 2- en 2-a-karbometyoksy-20-a-(t-butyldimetylsilyloksymetyl)-A-nor-5-a-pregnan (960 mg, 2 mmol) ble løst i 30 ml THF og nedkjølt til - 78°C. Litiumisopropylcykloheksylamid (5 ml av en 0,72 M løsning) ble tilsatt, og løsningen ble omrørt i 30 minutter ved -78"C, oppvarmet til romtemperatur og omrørt i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen ble atter nedkjølt til -78°C; en løsning av fenyl-selenylbromid (960 ml, 4 mmol) i 6 ml THF ble tilsatt og omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til romtemperatur og omrørt 1 time; helt over i kald, mettet NH^Cl og vasket med etylacetat. De organiske lagene ble slått sammen og vasket med kald 5% saltsyre, 5% natriumbikarbonatløsning, vann og saltløsning. Etylacetatløsningen ble deretter nedkjølt til 10°C, og hydrogenperoksyd (1 ml av en 30% løsning) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer, fortynnet med vann og vasket med mettet K2C03, fortynnet natriumsulfitt og saltløsn-ing, tørket over natriumsulfat og inndampet. Rensing ved kromatografi på silikagel og eluering med 3% etylacetat i heksan, etterfulgt av omkrystallisering av metanol ga 680 mg (72%) av en 5:1-blanding av isomerer: 2-karbometoksy-20-a-(t-butyldimetylsilyloksy-metyl) -A-nor-5-a-pregn-l-en og den ønskete isomer 2-karbometoksy-20-a-(t-butyldimetylsilyloksymetyl)-A-nor-5-a-pregn-2-en. Isomerene ble separert, slik at utbyttet ble 100 mg av den ønskete forbindelsen.

(v) 20- a-( hydroksymetyl)- 2- karbometoksy- A-nor- 5- o:- prean- 2 - en

Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 1 (v) ved å substituere 20-a-(t-butyldimetylsilyloksymetyl)-3-carbometoksy-5-a-pregn-3-en med 2-karbometoksy-20-a-(t-butyldimetylsilyloksymetyl)-A-nor-5-a-pregn-2-en.

(vi) 20- a-( hydroksymetyl)- A- nor- 5- a-preqn- l- en- 2- karboksylsyre

Nevnte forbindelse (sp. 235°C fra metanol) ble fremstilt ifølge eksempel 1 (vi) ved å erstatte 20-a-(hydroksymetyl)-3-karbometoksy-5-a-pregn-3-en med 20-a-(hydroksymetyl)-2-karbometoksy-A-nor-5-a-pregn-2-en.

Eksempel 7

17/ 3- N. N- diisopropvlkarboksamid- 5- a androst- 1, 3- dien- 3- karboksylsyre (i) 17B -( N. N- diisopropylkarboksamid)-3-( trifluormetylsulfonat)- 5- a- androst- l, 3- dien Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 4 (vii) ved å substituere 3-okso-4-fluor-5-a-androst-l-en-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid med 3-okso-5-a-androst-l-en-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid. (ii) 3- karbometoksy- 5- a- androst- l, 3- dien 170- N. N- diisopropylkarboksamid

Nevnte forbindelse (sp. 174-176°C) ble fremstilt ifølge eksempel 1 (iv) ved å substituere 20-a-(t-butyldimetylsilyloksy-metyl) -3- (trif luormetylsulf onat) -5-a-pregn-3-en med 17/3- (N,N-diisopropylkarboksamid)-3-(trifluormetylsulfonat)-5-a-androst-l,3-dien.

(iii) 17fl- N, N- diisopropylkarboksamid- 5- a-androst- 1. 3- dien- 3- karboksylsyre

Nevnte forbindelse (sp. 163°C) ble fremstilt ifølge eksempel 2 (viii) ved å substituere 3-karbometoksy-5-a-androst-3-en-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid med 3-karbometoksy-5-a-androst-l,3-dien-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid.

Eksempel 8

N. N- diispropyl androst- 3 , 5, 7- trien- 17/ 3-karboksamid- 3- karboksylsyre

(i) Androst- 4. 6- dien- 3- on- 17/ 3- N, N- diisopropylkarboksamid

Androst-4-en-3-on-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid (12 g, 30 mmol) og kloranil (8,95 g, 36,4 mmol) i 700 ml t-butanol oppvarmes med tilbakeløp i 3,5 timer, og blir deretter nedkjølt og filtrert. Filtratet oppkonsentreres og residuet tas opp i 700 ml triklormetan og vaskes etter tur med 4 x 150 ml vann, 3 x 150 ml vandig bikarbo-nat, 3 x 150 ml 5%-ig natriumhydroksyd, 3 x 150 ml saltløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres, slik at det gir androst-4,6-dien-3-on-17/3-N, N-diisopropylkarboksamid.

(ii) N, N- diisopropyl androst- 3 , 5. 7- trien- 17/ 3-karboksamid- 3- karboksvlsvre

Nevnte forbindelse fremstilles ifølge eksempel 3 (iii-v) ved å substituere androst-4-en-3-on-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid med androst-4,6-dien-3-on-17/3-N, N-diisopropylkarboksamid.

Eksempel 9

A- homo- 5- a- 4- en- 17/ 3- N. N- diisopropylkarboksamid- 4- karboksvlsyre

(i) A- homo- 5- a- androstan- 4- on- 17/ 3- N, N-diisopropylkarboksamid

Til en 0°C løsning av 3-okso-5-g<->androstan-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid (15 g), fremstilt som i eksempel 4, og KOH (28 g ) i eter (500 ml) og metanol (850 ml) tilsettes 20 g av N-metyl-nitrosourea over 20 minutter. Etter 5 timer tilsettes 300 ml 10%-ig saltsyre, og blandingen filtreres og oppkonsentreres for å fjerne de organiske løsningsmidlene. Den resulterende vandige suspensjonen ekstraheres med eter, og eterløsningen tørkes og oppkonsentreres. Kromatografi av residuet gir A-homo-5-o:-androstan-4-on-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid.

(ii) A- homo- 5- o:- 4- en- 17g- N, N- diisopropylkarboksamid- 4- karboksvlsyre

Ved å anvende protokollen fra eksempel 3 (iii-v), gir sub-stitusjon av androst-4-en-3-on-17jØ-N,N-diisopropylkarboksamid med A-homo-5-a-androstan-4-on-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid en blanding av 3-en, og 4-en A-homo-4-karboksylsyrer. Kromatografi og omkrystallisering gir ren A-homo-5-a-androst-4-en-17/3-^N-diisopropylkarboksamid^-karboksylsyre.

Eksempel 10

N, N- diisopropyl- 4- klor- androst- 3 . 5- dien- 17<9-karboksamid- 3- karboksvlsvre

(i) 3- okso- androstan- 4- 5- o:- epoksyd- 17i9- N. N-diisopropvlkarboksamid

Nevnte forbindelse fremstilles ifølge eksempel 4(v) ved å substituere 3-okso-5-a-androst-l-en-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid med androst-4-en-3-on-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid.

(ii) 3- okso- 4- klor- 4- androsten- 17/ 3- N, N-diiso<p>ropylkarboksamid

En strøm av hydrogenkloridgass passeres gjennom en kloroform-løsning av 3-okso-androstan-4,5-a-epoksyd-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid i 2 minutter. Løsningen vaskes deretter med vann, tørkes (Na2S04) og oppkonsentreres, slik at den gir 3-okso-4-klor-4-androsten-17/3-N, N-diisopropylkarboksamid.

(iii) N, N- diisopropyl- 4- klor- androst- 3. 5- dien-17 B - karboksamid- 3- karboksylsyre

Nevnte forbindelse fremstilles ifølge eksempel 3 (iii-v) ved å substituere androst-4-en-3-on-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid med

3- okso-4-klor-4-androsten-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid.

Eksempel 11

N. N- diisopropyl- 4- metvl- 5- o:- androst- 3- en- 17/ 3-karboksamid- 3- karboksvlsvre

(i) 3- okso- 17/ 3-( hydroksymetyl) -4-metyl-4-androsten

En blanding av kalium-t-butoksyd (5 g ) i 100 ml t-butanol oppvarmes med tilbakeløp. En løsning av 3-okso-17/3-(hydroksymetyl)-4- androsten (10 g) i t-butanol tilsettes, etterfulgt av en løsning av metyljodid (2,7 g) i t-butanol. Oppvarmingen fortsettes i 3 timer. Blandingen blir deretter nedkjølt, surgjort og ekstrahert med diklormetan. Diklormetanløsningen vaskes med saltløsning, tørkes og oppkonsentreres og gir 3-okso-17/3-(hydroksymetyl)-4-mety1-4-androsten.

(ii) N. N- diisopropvl- 4- metvl- 5- g- androst- 3-en- 17g- karboksamid- 3- karboksylsyre

Nevnte forbindelse fremstilles ifølge eksempel 2 (iii-viii) ved å substituere 3-okso-17/3- (hydroksymetyl) -4-androsten med 3-okso-17/3- (hydroksymetyl) -4-metyl-4-androsten.

Eksempel 12

N. N- diisopropyl- 4- trifluormetvl- androst- 3, 5-dien- 17i8- karboksamid- 3- karboksylsyre

(i) 3- okso- 4- trifluormetyl- 4- androsten- 17/ 3- N, N-diiso<p>ropylkarboksamid

En løsning av 3-okso-4-androsten-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid (lg) i 10 ml pyridin nedkjøles til -78°C. Trifluormetyl jodidgass kondenseres i et tørris-acetonbad og tilsettes til den nedkjølte løsningen av steroidpyridin. Den resulterende løs-ningen fotolyseres ved bruk av en mellomtrykks 450 watt kvikk-sølvdamplampe ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen blir deretter fortynnet med etylacetat, vasket med kald, fortynnet saltsyre, 5%-ig natriumbisulfitt, vann, saltløsning, blir tørket over vannfri natriumsulfat og oppkonsentrert til tørrhet. Rensning på silikagelkolonne og eluering med 20% etylacetat i heksan gir 3-okso-4-trifluormetyl-4-androsten-17/3-N, N-diisopropylkarboksamid.

(ii) N. N- diisopropyl- 4- trifluormetyl- androst-3. 5- dien- 17/ 3- karboksamid- 3- karboksvlsvre

Nevnte forbindelse fremstilles ifølge eksempel 3 (iii-v) ved å substituere androst-4-en-3-on-17/3-N,N-diisppropylkarboksamid med 3-okso-4-trifluormetyl-4-androsten-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid.

Eksempel 13 N. N- diisopropvl- 6- trifluormetyl- androst- 3,5-dien- 17/ 3- karboksamid- 3- karboksylsvre

(i) 3- okso- 6- trifluormetyl- 4- androsten- 17fi- N, N-diisopropylkarboksamid

17/?-N,N-diisopropylkarboksamid-3- (trif luormetyl sul f onat) - androst-3,5-dien (1 g) løses i 10 ml pyridin og fotolyseres ved bruk av en Hanovia mellomtrykks 450 kvikksølvdamplampe ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsløsningen fortynnes med etylacetat som i sin tur vaskes med kald, fortynnet saltsyre, vann, saltløsning, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Kromatografi på silikagelkolonne og eluering med 20% etylacetat i heksan gir 3-okso-6-trifluormetyl-4-androsten-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid.

(ii) N. N- diisopropyl- 6- trifluormetyl- androst-3. 5- dien- l7fi- karboksamid- 3- karboksylsvre Nevnte forbindelse fremstilles ifølge eksempel 3 (iii-v) ved å substituere androst-4-en-3-onl7Æ-N, N-diisopropylkarboksamid med 3-okso-6-trifluormetyl-4-androsten-17jø-N, N-diisopropylkarboksamid.

Eksempel 14

17<3- N. N- diisopropylkarboksamid- 6- f luor-androst- 3, 5- dien- 3- karboksylsyre

(i) 17/ ?- N, N- diisopropylkarboksamid- 5- o:-androsten- 3- spiro- 2'- dioksolan

Til en løsning a<y> 3-okso-4-androsten-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid (8 g) i 300 ml benzen ble tilsatt 30 ml etylenglykol og p-toluensulfonsyre (240 mg). Den resulterende løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp under argon med vannoppsamling og bruk av en Dean Stark felle i 30 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tillatt å kjøle seg ned til romtemperatur og fortynnet med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med 5% natriumbikarbonat, saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Det rå produktet ble renset på en silikagelkolonne ved bruk av 20% etylacetat i heksan som elueringsmiddel, for å gi 7 g 17/3-N,N-diisopropylkarboksamid-5-a-androsten-3-spiro-2'-dioksolan (80%).

(ii) 17A- N. N- diisopropylkarboksamid- 5- af 6a-epoksv- androstan- 3- spiro- 2'- dioksolan

Til en løsning av 17)3-N,N-diisopropylkarboksamid-5-androsten-3-spiro-2'-dioksolan (4,43 g, 10 mmol) i 100 ml tørr diklormetan ved 0°C ble tilsatt en løsning av m-klorperbenzosyre (2,8 g) i 40 ml diklormetan dråpevis gjennom en dråpetrakt. Etter avslutningen av tilsetningen av m-klorperbenzosyren, ble reaksjonsblandingen tillatt å varme seg opp til romtemperatur og omrørt i ytterligere 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med 10% vandig natriumsulfittløsning 4 ganger, etterfulgt av 5% vandig natriumbi-karbonatløsning, saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentrert til en sirup. Kolonnekromatografi og eluering med 30% etylacetat i heksan ga 2,76 g 17/3-N,N-diisopropylkarboksamid-5-a,6a-epoksy-androstan-3-spiro-2'-dioksolan som et hvitt faststoff

(61%).

(iii) 3- okso- 6- fluor- 4- androsten- 17fl- N, N-diisopropvlkarboksamid

17/3-N,N-diisopropylkarboksamid -5-a, 6a-epoksy-androstan-3-spiro-2'-dioksolan (2,5 g) ble løst i en blanding av 50:50 (v/v) benzen og eter. Til denne løsningen ble tilsatt bortrifluorideterat (2,5 ml) under argon. Reaksjonsløsningen ble omrørt ved romtemperatur under argon i 4 timer og deretter undertrykket med 5% vandig natriumkarbonat. Det organiske laget ble vasket med vann, saltløs-ning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble deretter behandlet med 15 ml mettet hydrogenklorid i iseddiksyre. Den resulterende løsnin-gen ble omrørt ved romtemperatur under argon i 1,5 timer og deretter fortynnet med etylacetat. Etylacetatløsningen ble vasket med 5% vandig natriumbikarbonat, vann, saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Det rå produktet ble renset på silikagelkolonne og eluert med 25% etylacetat i heksan for å gi 3-okso-6/3-fluor-4-androsten-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid (675 mg, 30%) og 3-okso-6-a-f luor-4-androsten-17)3-N,N-diisopropylkarboksamid (900 mg, 40%).

(iv) 17/ S- N. N- diisopropylkarboksamid- 3 - ( trifluormetylsulfonat)-6-fluor- androst- 3. 5- dien

Til en løsning av epimerene av 3-okso-6-fluor-4-androsten-17)8-N,N-diisopropylkarboksamid (1,4 g) i 50 ml tørr diklormetan ble tilsatt 2,6-di-t-butyl-4-metylpyridin (850 mg), etterfulgt av trifluormetansulfonanhydrid (0,75 ml) under argon. Den resulterende løsningen ble omrørt ved romtemperatur under argon i 3 timer. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst igjen i etylacetat, som i sin tur ble vasket med kald, fortynnet saltsyre, vann, saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Kolonnekromatografi (silikagel, 10% etylacetat i heksan) ga 17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid-3- (trif luormetylsulf onat) -6-f luor-androst-3,5-dien og 17/3-N,N-diisopropylkarboksamid-3-(trifluormetylsulfonat)-6-fluor-androst-2,4-dien.

(v) Et yl 17/ 3- N, N- diisopropvlkarboksamid- 6-fluor- androst- 3, 5- dien- 3- karboksylat

En blanding av 17/S-N,N-diisopropylkarboksamid-3-(trifluor-metylsulf onat)-6-f luor-androst-3,5-dien (250 mg), trietylamin (0,12 ml), etanol (1,5 ml), N,N-dimetylformamid (2 ml) og bis(trifenylfosfin)palladium(II)acetat (25 mg) ble renset ved gjennomstrømning med karbonmonoksyd i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt under 1 atmosfære karbonmonoksyd ved romtemperatur over natten og deretter fortynnet med etylacetat. Etylacetatløsningen ble deretter vasket med kald, fortynnet saltsyre, vann, saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentrert til tørrhet. Silikagel-kolonnekromatografi og eluering med 10% etylacetat i heksan ga 108 mg av etyl 17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid-6-fluor-androst-3,5-dien-3-karboksylat (55%).

(vi) 17/ 3- N, N- diisopropylkarboksamid- 6- f luor-androst- 3 , 5- dien- 3- karboksylsyre

Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 2 (viii) ved å substituere 3-karbometoksy-3-androsten-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid med etyl 17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid-6-fluor-androst-3 ,5-dien-3-karboksylat. Produktet hadde et smeltepunkt på 225-226°C (omkrystallisert fra acetonitril).

Eksempel 15

N- t- butyl androst- 3. 5- dien- 17/ 3-karboksamid- 3- karboksylsyre

(i) Androst-4-en-3-on-17/3-N-t-butyl-karboksamid

Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 3 (ii) ved å anvende tert-butylamin i stedet for diisopropylamin.

(ii) ' 17/ 3- ( N- t- vutylkarboksamid) - 3- ( trif luormetylsulf onat) - androst- 3 r 5- dien

Nevnte forbindelse ble fremstilt med 45% utbytte i overens-stemmelse med eksempel 3 (iii) ved å anvende androst-4-en-3-on-17/3-N-t-butylkarboksamid i steden for androst 4-en-3-on-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid .

(iii) 3- karbometoksyandrost- 3 , 5- dien- 17/ 3- N- t-butvlkarboksamid

Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 3 (iv) ved å anvende 175-(N-t-butylkarboksamid)-3-(trifluormetylsulfonat)-androst-3 ,5-dien i steden for 17/3-(N,N-diisopropylkarboksamid) -3-(trifluormetylsulfonat)-androst-3,5-dien.

(iv) N- t- butyl androst- 3. 5- dien- 17/ 3-karboksamid- 3- karboksylsyre

Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 3 (v) ved å anvende 3-karbometoksy-androst-3,5-dien-17Æ-N-t-butylkarboksamid i steden for 3-karbometoksyandrost-3,5-dien-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid. Nevnte forbindelse ble rekrystallisert fra acetonitril, sp. 247-250°C.

Eksempel 15A

N- t- butvl androst- 3. 5- dien- 17fl-karboksamid- 3- karboksylsyre

(i) N- t- butyl androst- 3, 5- dien- 3-brom- 17/ 3- karboksamid

Til en iskjølt løsning av 3-okso-androst-4-en-17-karboksylsyre (10 g, 30 mmol) i toluen (100 ml) ble tilsatt en løsning av oksalylbromid (24,2 g, 11 ml, 112 mmol) i toluen (100 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur inntil gassutviklingen stoppet.

Overskudd av oksalysbromid ble fordampet ved romtemperatur, og det gjenværende androst-3,5-dien-3-brom-17/?-syrebromidet i toluenløsning ble nedkjølt med is. T-butylamin (40 ml) i toluen (70 ml) ble langsomt tilsatt, og blandingen ble omrørt 19 timer.

Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (200 ml) og toluen (100 ml). Det organisk løselige materialet ble separert og vasket med vann (2 x 250 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Det olje/faste residuet ble flash-kromatografert på silikagel, flashkvalitet, eluert med 5:1 heksan:etylacetat for å gi 5,5 g av et hvitt faststoff, sp. 174-77°C (40,3%).

(ii) N- t- butyl- androst- 3. 5- dien-17/ 3- karboksamid- 3- karboksylsyre

N-butyllitium (2,5 M i heksan, 90 ml, 225 mmol) ble tilsatt over 20 minutter til en løsning av androst-3,5-dien-3-brom-17/3-N-t-butylkarboksamid (25 g, 57,7 mmol) i tørr tetrahydrofuran (650 ml) nedkjølt til -64°C. Etter 2,5 timer ble reaksjonsblandingen undertrykket med tørr CO i 1 time, fortynnet med toluen (500 ml), 10% saltsyreløsning (100 ml) og vann (500 ml). Det organisk løselige ekstraktet ble separert fra, vasket med vann ( 2 x 300 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Det rå, nesten hvite faststoffet ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi 3,5 g av et hvitt faststoff, sp. 242-49°C.

Eksempel 15B

N- t- butvl androst- 3, 5- dien- 3- brom- 17/ 3-karboksamid- 3- karboksylsyre

(i) Metyl androst- 3 , 5- dien- 3- brom- 17fl-karboksylat

Metyl androst-4-en-17/3-karboksylat (100 g, 316 mmol) ble løst i iseddiksyre (500 ml), og fosfortribromid (119 g, 80 ml, 440 mmol) ble tilsatt over 15 minutter. Etter røring ved romtemperatur i 2 timer ble det dannete gule bunnfallet frafiltrert, vasket med metanol (400 ml) og tørket i vakuum for å gi 97,6 g (81,4%) av et hvitt faststoff, sp. 178-180°C.

(ii) Androst- 3, 5- dien- 3- brom- 17/ 3- karboksvlsvre

En løsning av kaliumhydroksyd (50 g, 890 mmol) i 9:1 metanol: vann (500 ml) ble tilsatt til en velling av metyl androst-3,5-dien-3-brom-17Æ-karboksylat. Etter tilbakeløp i 41 timer ble den resulterende gule løsningen nedkjølt og bragt til pH 4 ved bruk av 10% saltsyreløsning. Det hvite faste stoffet som dannet seg ble filtrert fra og vasket med vann. Etter tørking i vakuum ved 40°C ble oppnådd 49 g (100%) av produktet, sp. 248-250°C.

(iii) N- t- butyl androst- 3. 5- dien- 3- brom-17 B - karboksamid

Oksalylklorid (17 ml, 190 mmol) ble tilsatt til en nedkjølt blanding av androst-3,5-dien-3-brom-175-karboksylsyre (30 g, 79 mmol) i tørr toluen (300 ml) i løpet av 14 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil gassutviklingen stanset (omlag 1,5 timer).

Overskudd av oksalylklorid ble fjernet ved oppkonsentrering i vakuum ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble nedkjølt med is, og t-butylamin (102 ml, 954 mmol) ble tilsatt i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer.

Blandingen ble fortynnet med vann (300 ml) og toluen (50 ml) . Det organiske laget ble fraseparert, vasket med vann (2 x 300 ml) , tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Det resulterende svakt gule faste stoffet ble rørt ut til en velling først i metanol:vann (7:3, 200 ml) deretter i acetonitril:vann (39:11, 300 ml). Etter filtrering og tørking i vakuum ble oppnådd 33,2 g (77,5%) av et hvitt fast produkt.

(iv) N- t- butvl androst- 3. 5- dien- 17fl-karboksamid- 3- karboksylsyre

N-butyllitium (2,5 M i heksan, 90 ml, 225 mmol) ble tilsatt

over 20 minutter til en løsning av androst-3,5-dien-3-brom-17-N-t-butylkarboksamid (25 g, 57,7 mmol) i tørr tetrahydrofuran (650 ml) nedkjølt til -64°C. Etter 2,5 timer ble reaksjonsblandingen undertrykket med tørr CO i én time, fortynnet med toluen (500 ml), 10% saltsyreløsning (100 ml) og vann (500 ml). Det organisk løselige ekstraktet ble fraseparert, vasket med vann (2 x 300 ml) , tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Det rå, nesten hvite faste stoffet ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi 3,5 g av et hvitt faststoff, sp. 242-49°C.

Eksempel 15C

N, N- diisopropvl- androst- 3, 5- dien 17/ 3- karboksamid- 3- karboksylsyre

Nevnte forbindelse ble fremstilt ved å substituere t-butylamin i fremgangsmåten i eksempel 28B med diisopropylamin.

Eksempel 15D

Androst- 3, 5- dien- 3- metoksykarbonyl-17/ 3- t- butylkarboksamid

En blanding av N-t-butyl androst-3,5-dien-3-brom-17Æ-kar-boksaid (42 mg), fremstilt som i eksempel 28B, palladium(II)acetat (20 mg), trifenylfosfin (40 mg) , metanol (5 ml) , dimetylformamid (5 ml) og trietylamid (3 ml) ble oppvarmet ved 85-95°C under karbon-monoksydatmosfære inntil utgangsmaterialet hadde forsvunnet. Nevnte forbindelse ble isolert ved flash-kromatografi på silikagel med 6:1 heksan:etylacetat.

Eksempel 15E

Androst- 3, 5- dien- 3- metoksvkarbonvl-170- N, N- diisopropvlkarboksamid

Nevnte forbindelse fremstilles ifølge eksempel 28D ved å substituere N-t-butylamin med N,N-diisopropylamin.

Eksempel 16

N, N- diisopropvl- 5- a- androst- 2- en

17fl- karboksamid- 3- karboksvlsvre

(i) 176 -( N. N- diisopropylkarboksamid)- 3-( tri-fluormetylsulfonat)- 5a- androst- 2- en

Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 4 (vii) ved å anvende 3-okso-5a-androstan-17/3-N, N-diisopropylkarboksamid i steden for 3-okso-4-f luor-5a-androst-l-en-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid .

(ii) 3- karbometoksy- 5a- androst- 2- en- 17fl- N. N-diisopropvlkarboksamid

Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 3 (iv) ved å anvende 17/3- (N, N-diisopropylkarboksamid) -3- (trif luormetylsulf onat) - 5a-androst-2-en i steden for 17/3-(N, N-diisopropylkarboksamid)-3-(trifluormetylsulfonat)androst-3,5-dien.

(iii) N. N- diisopropvl 5a- androst- 2- en- 17fi karboksamid- 3- karboksylsyre

Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 3 (v) ved å anvende 3-karbometoksy-5a-androst-2-en-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid i steden for 3-karbometoksyandrost-3,5-dien-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid. Nevnte forbindelse ble omkrystallisert fra acetonitril; sp. 203-205°C.

Eksempel 17

N. N- diisopropvl androst- 2. 4- dien- 17fl-karboksamid- 3- karboksylsyre (i) 17 B -( N, N- diisopropylkarboksamid)- 3-( trifluormetylsulfonat) androst- 2. 4- dien Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 4 (vii) ved å anvende 3-oksoandrost-4-en-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid i steden for 3-okso-4-fluor-5-a-androst-l-en-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid. Nevnte forbindelse ble omkrystallisert fra metanol; sp. 165-168°C. (ii) 3- karbometoksyandrost- 2. 4- dien- 17fl- N. N-diisopropvlkarboksamid

Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 3 (iv) ved å anvende 175-(N,N-diisopropylkarboksamid)-3-(trifluormetylsulfonat)-androst-2,4-dien i steden for 11B-(N,N-diisopropylkarboksamid)-3-(trifluormetylsulfonat)-androst-3,5-dien. Nevnte forbindelse hadde et smeltepunkt på 162°C etter utgnidning med metanol.

(iii) N. N- diisopropvl androst- 2. 4- dien- 17fl-karboksamid- 3- karboksylsyre

Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 3 (v) ved å anvende 3-karbometoksy-androst-2,4-dien-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid i steden for 3-karbometoksy-androst-3,5-dien-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid. Nevnte forbindelse ble omkrystallisert fra metanol-aceton; sp. 227°C.

Eksempel 18

N, N- diisopropyl 5- o:- androstan- 17g-karboksamid- 3 lf- karboksylsyre

(i) 3/ 3- karbometoksv- 5o;- androstan- 17g- N. N-di isopropylkarboksamid

3-karbometoksy-5-a-androst-2-en-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid (87 mg, 0,19 mmol) (eksempel 29 (ii)) i 15 ml av en 10:1 løsning av etylacetat og eddiksyre ble hydrogenert ved 25°C og 1 atm over 20 mg 10% Pd på karbon. Løsningen ble filtrert for å fjerne katalysatoren og oppkonsentrert, slik at utbyttet ble 77 mg (88%) av den nevnte forbindelsen.

(ii) N, N- diisopropyl 5- a- androstan- 17i8-karboksamid- 3 B - karboksylsyre

Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 3 (v) ved å anvende 3Æ-karbometoksy-5-a-androstan-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid i steden for 3-karbometoksyandrost-3,5-dien-17/3-N, N-diisopropylkarboksamid. Den nevnte forbindelsen ble omkrystallisert fra acetonitril; sp. 142-144°C.

Eksempel 19

N, N- diisopropyl estr- 3, 5( 10)- dien-17/ 3- karboksamid- 3- karboksylsyre

(i) 3- metoksy- estr- l. 3. 5( 10), 16- tetraen- 17-N, N- diisopropylkarboksamid

Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge de to trinnene i eksempel 3 (iii, iv) ved å anvende metylestron i steden for androst-4-en-3-on-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid og diisopropylamin i steden for metanol.

(ii) 3- metoksy- estr- l . 3, 5( 10) - trien- 17/ 3- N. N-diisopropvlkarboksamid

3-metoksy-estr-l,3,5(10),16-tetraen-17-N,N-diisopropylkarboksamid (4,45 g, 11,3 mmol) i 100 ml av en 3:l-løsning av etylacetat og etanol ble hydrogenert ved 25°C og 1 atm. over Pt02 (350 mg) i 6 timer. Løsningen ble filtrert for å fjerne katalysatoren og oppkonsentrert, slik at resultatet ble 4,36 g (98%) av den nevnte forbindelse.

(iii) 3- okso- estr- 5( 10)- en- 17fl- N, N-diisopropylkarboksamid

Til en løsning av 3-metoksyestr-l, 3,5 (10)-trien-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid (1,4 g, 3,5 mmol) i flytende ammoniakk (25 ml), THF (10 ml) og t-butanol (10 ml) ved -33°C ble tilsatt 0,5 g litiumtråd. Løsningen ble omrørt i 5 timer, og deretter ble metanol (10 ml) langsomt tilsatt. Ammoniakken ble tillatt å fordampe, og residuet ble deretter fordelt mellom vann og kloroform. Den organiske fasen ble oppkonsentrert til et hvitt faststoff som ble suspendert i en metanol/vann-blanding og deretter behandlet med 1,4 f oksalsyre i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble oppkonsentrert og residuet kromatografert (silika, 1:9 etylacetat-heksan), slik at resultatet ble 0,4 g av den nevnte forbindelsen.

(iv) N, N- diisopropyl estr- 3, 5( 10)- dien 17jS- karboksamid- 3- karboksylsvre

Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 29 (i-iii) ved å anvende 3-oksoestr-5(10)-en-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid i steden for 3-okso-5-a-androstan-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid. Den nevnte forbindelsen ble omkrystallisert fra acetonitril; sp. 250-253°C.

Eksempel 20

N. N- diisopropyl estr- 3. 5- dien- 17fi- karboksamid- 3- karboksylsvre (i) 3- oksoestr- 4- en- 17if- N, N- diisopropyl karboksamid 3-oksoestr-5(10)-en-175-N,N-diisopropylkarboksamid (eksempel 29 (iii)) ble løst i metanol og 10% vandig HC1 (2:1) og oppvarmet ved 65"C i 1 time, nedkjølt og inngående ekstrahert med kloroform. De organiske ekstraktene ble oppkonsentrert for å gi den nevnte forbindelsen som et hvitt faststoff.

(ii) N. N- diisopropyl estr- 3. 5- dien- 17/ 3-karboksamid- 3- karboksylsyre

Nevnte forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 3 (iii-v) ved å anvende 3-okso-estr-4-en-17/3-N,N-diisopropylkarboksamid i steden for androst-4-en-3-on-17Æ-N,N-diisopropylkarboksamid. Den nevnte forbindelsen hadde et smeltepunkt på 215°C

Eksempel 21

17/ 3- ( N. N- diisopropylkarboksamid) - androst-3. 5. ll- trien- lf- karboksylsyre

(i) Androst-4-en-3-on-ll-ol-117/3-karboksylsyre

Corticosteron løses i metanol og behandles med en vandig løsning av perjodsyre ved romtemperatur i 18 timer. Løsningen fortynnes deretter med vann, slik at det felles ut androst-4-en-3-on-ll-ol-17/3-karboksylsyre som samles opp ved filtrering.

(ii) Androst- 4- en- 3 . ll- dion- 17j3- karboksylsyre

Til en løsning av androst-4-en-3-on-ll-ol-17fi-karboksylsyre i aceton tilsettes Jones reagens dråpevis inntil rødfargen holder seg. Deretter tilsettes isopropanol for å undertrykke overskuddet av oksydasjonsmiddel. Løsningen dekanteres, og de resulterende kromsaltene vaskes inngående med aceton. De sammenslåtte organiske løsningene filtreres deretter gjennom magnesiumsulfat og oppkonsentreres til å gi androst-4-en-3, ll-dion-17/3-karboksylsyre.

(iii) Androst- 4- en- 3 , ll- dion- 17/ 3- N. N-diisopropylkarboksamid

Den nevnte forbindelsen fremstilles ifølge eksempel 3 (ii) ved å substituere androst-4-en-3-on-17/3-karboksylsyre med androst-4-en-3, ll-dion-17/3-karboksylsyre.

(iv) 170- fN. N- diisopropylkarboksamid)- 3-( trifluormetylsulfonat)-11-okso-androst- 3 f 5- dien

Den nevnte forbindelsen fremstilles ifølge eksempel 3 (iii) ved å substituere androst 4-en-3-on-17Æ-(N,N-diisopropylkarboksamid) med androst-4-en-3,ll-dion-17Æ-(N,N-diisopropylkarboksamid).

(v) 3- karbometoksy- ll- okso- androst- 3. 5- dien 170-( N. N- diisopropvlkarboksamid)

Den nevnte forbindelsen fremstilles ifølge eksempel 3 (iv) ved å substituere 170-(N,N-diisopropylkarboksamid)-3-(trifluor-metylsulf onat)-androst-3,5-dien med 170-(N,N-diisopropylkarboksamid) -3-(trifluormetylsulfonat)-ll-okso-androst-3,5-dien.

(vi) 3- karbometoksy- 11- f tri fluormetyl-sulfonat)- androst- 3, 5. ll- trien- 170-( N. N- diisopropylkarboksamid)

Den nevnte forbindelsen fremstilles ifølge eksempel 4 (vi) ved å substituere 3-okso-4-fluor-5a-androst-l-en-170-(N,N-diisopropylkarboksamid) med 3-karbometoksy-ll-okso-androst-3,5-dien-17fl-(N,N-diisopropylkarboksamid) .

(vii) 3- karbometoksy- androst- 3. 5. 11- trien 170-( N, N- diisopropylkarboksamid)

Den nevnte forbindelsen fremstilles ifølge fremgangsmåten etter Cacchi ( Tet. Lett. 25 (42) 4821-4824 (1984) ved å substituere 170-acetoksyandrosta-3,5-dien-3-yl triflat med 3-karbometoksy-ll-(trif luormetylsulf onat) -androst-3,5, ll-trien-170- (N, N-diisopropylkarboksamid) .

(viii) 170-( N, N- diisopropylkarboksamid)-androst- 3. 5. ll- trien- 3- karboksylsyre

Den nevnte forbindelsen fremstilles ifølge eksempel 3 (v) ved å substituere 3-karbometoksy-androst-3,5-dien-170-(N,N-diisopropylkarboksamid) med 3-karbometoksy-androst-3,5,ll-trien-170-(N,N-diisopropylkarboksamid).

Eksempler 22 og 23

Den følgende forbindelse fremstilles ved å substituere t-butylamin med diisopropylamin ved anvendelse av fremgangsmåten i eksemplene 2, 3, 4, 7, 14, 16, 17, 18, 19 og 20 henholdsvis:

N-t-butyl-5-a-androst-3-en-170-karboksamid-3-karboksylsyre;

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen: hvor R<1> er hydrogen eller Cj_8alkyl; og M er oksygen eller svovel, R<2> mangler eller foreligger som hydrogen eller metyl, forutsatt at det foreligger en 1,10-dobbeltbinding når R2 mangler. X er hydrogen, klor, fluor, brom, iod, trifluormetyl, eller Ci-galkyl; Y er hydrogen, trifluormetyl, fluor eller klor, metyl, forutsatt at Y er hydrogen når det ikke er noen C5-C6 dobbeltbinding; og R<14> er (1) a-hydrogen, a-hydroksyl eller a-acetoksy og 15 R er (a) hvor W er en binding eller C1.12-alkyl og R<4> er (i) hydrogen, (ii) hydroksyl, (iii) C^-alkyl, (iv) hydroksy Ci-e-alkyl, (v) Cj-s-alkoksy, (vi) NR5R<6>, hvor R<5> og R<6> begge velges uavhengig fra hydrogen, C^-alkyl, C3.6-cykloalkyl, fenyl; eller (vii) OR<7>, hvor R<7> er hydrogen, alkalimetall, Cx-is-alkyl, benzyl, eller (b) Æ-Alk-OR8, hvor Alk er C1.12-alkyl, og R<8> er (i) fenyl C^-alkylkarbonyl, (ii) C5-10-cykloalkylkarbonyl, (iii) benzoyl, (iv) C1.8-alkoksykarbonyl, (v) amino- eller Cx-g-alkyl-substituert amino, karbonyl, (vi) hydrogen, eller (vii) Ci.g-alkyl, (2) =CH-Alk-CO-R<4> eller =CH-Alk-OR<8>, hvor Alk er tilstede eller fraværende, og R<4> og R<8> har samme betydning som ovenfor, og R<8 >også er hydrogen eller C^o-alkylkarbonyl; (4) a-hydrogen og fi-NHCOR9 hvor R<9> er C^^-alkyl eller Æ-NR5R6 hvor R<5> og R<6> har samme betydning som ovenfor, (5) a-hydrogen og Ø-cyano, karakterisert ved at man behandler en forbindelse med formelen: hvor R2, R1<4>, X og Y er som definert ovenfor, X<1> er brom, klor, fluor eller jod; med et alkyllitiumreagens, etterfulgt av et karboksyleringsmid-del såsom dietylkarbonat, etylklorformiat eller fortrinnsvis karbondioksyd, eller eventuelt med en palladiumkatalysator i nærvær av basa og en C^ alkanol.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av N-t-butyl-androst-3,5-dien-17/3-karboksamid-3-karboksylsyre eller N,N-diisopropyl-androst-3,5-dien-17Æ-karboksamid-3-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.