KR0131207B1 - 스테로이드-5-α-환원효소 억제제 - Google Patents

스테로이드-5-α-환원효소 억제제

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KR0131207B1
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Abstract

내용 없음.

Description

스테로이드-5-α-환원효소 억제제
본 발명은 스테로이드의 합성화합물의 어떤 신규한 치환된 아크릴산염 동족체와 이들 화합물을 포함하는 약제조성물 및 포유동물의 스테로이드-5-α-환원효소를 억제하는데 이들 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다.
안드로겐으로 알려진 스테로이드 호르몬의 종류는 남자와 여자가 구별되는 물리적 특성에서 비롯된다. 안드로겐을 생성하는 몇가지 기관에 있어서, 후사구체는 최대량으로 이들 호르몬을 생성한다. 치의 중앙은 안드로겐의 수준이상으로 최초의 조절력을 발휘한다. 수많은 물리적 발현과 질병상태는 비효과적인 생성대조구가 과잉의 안드로겐 호르몬 생성을 가져올 때 일어난다. 예를들면, 보통의 여드름, 지루, 여성의 다모증 및 양성의 전립선 비대는 높은 안드로겐 수준과 관련이 된다. 이외에도, 남성형 대머리의 빈도는 높은 안드로겐 수준과 연관되어 왔다.
테스토스테론은 후사구체에 의하여 배출된 원래의 안드로겐이 남성의 혈장에 있는 최초의 안드로겐성 스테로이드이다. 5-α-환원된 안드로겐은 전립선 및 피지선과 같은 몇가지 조직내에서의 활성 호르몬이다. 그래서 선회하는 테스토스테론은 디히드로테스토스테론(DHT), 이들 조직내에서 그러나 근육이나 고환과 같은 다른 조직내가 아닌 그것의 5-α-환원된 동족체용 프로호르몬으로서 작용한다. 스테로이드-5-α-환원효소는 테스토스테론을 DHT로 전환시키는 NADPH-의존 효소이다. 남성개발에서 이 효소의 중요성은 남성의 가성반음양환자에 있어서 유전적 스테로이드 5-α-환원효소결핍을 발견함으로서 극적으로 알려졌다. 임페라토-멕긴리, 제이등(1979), 저널 스테로이드 생화학 11:637-648.
수많은 질환상태에서 높은 DHT수준의 중요성 인식은 이들 효소에 억제제를 합성하기 위한 많은 노력을 경주하였다. 몇가지 공지된 스테로이드 5-α-환원효소 억제제의 구조가 표 1에 나타나 있다.
Figure kpo00001
최초 억제제로서 설명된 것은 1973년, 흐시아 및 보우트에 의한 17-β-카복실산 (1)이었다. 세코스테로이드 (2)는 설명할 다음 억제제이며 또한 5-α-환원효소에 대한 친화력 표시로서의 이용을 알았다. 로바이레, 비등, (1977), 저널 스테로이드 생화학, 8:307-310. 디아조케톤 (3)은 스테로이드 5-α-환원효소의 강력한, 시간-의존 억제제로서 보고된 바 있다. 브롬, 티. 알. 등 (1980), 생화학, 생물리학연구위원회 95:273-280: 미국특허 제 4,317,817, 1982.3.2. 화합물 (4)는 1983.3.22에 허영된 미국특허 제 4,377,584와 리앙 티. 등의 (1983)저널 스테로이드 생화학 19, 385-390에서 설명되어 있는 스테로이드생화학 19, 385-390에서 설명되어 있는 스테로이드 5-α-환원효소의 4-아자 스테로이드 억제제 그룹의 실예이다. 6-메틸 스테로이드 (5) 또한 스테로이드 5-α-환원효소의 시간-의존 불활성제인 것으로 알려져 있다. 피트로우 브이. 등의 91981), 스테로이드 38:121-140.
또다른 스테로이드 5-α-환원효소 억제제도 설명되어 있다. 1986. 6. 2에 특허된 미국특허 제 4,361,578은 호모스테로이드 효소억제제류를 설명하고 있다. 미국특허 4,191,759는 스테로이드 5-α-환원효소 억제제로서 작용하는 17 β-카복시-4-안드로스텐-3-온의 아미드류를 소개하고 있다. 일본특허 J60146855-A 및 J60116657-A는 5-α-환원효소 억제작용을 포함한 수많은 작용을 하는 여러 가지 아닐린 유도체를 소개하고 있다. 일본특허 I60142941-A는 5-α-환원효소 억제작용을 가진 페닐-치환된 케톤이 소개되어 있고 유럽특허 EP173516-A는 이와 유사한 작용을 하는 여러 가지 페닐-치환된 아미드류를 소개하고 있다. 쉬세이도라고 부르는 테르펜 유도체들은 스테로이드 5-α-환원효소의 활성 억제제들이다. 일본 특허제 J59053417-A, 치환된 안드로스텐의 팔라듐-촉매에 의한 카보닐화가 설명되어 있다. 카씨. 에스. 등;(1985), 테트 제터 26:1109-1112. 그러나 합성된 화합물에 대한 생리학적 작용은 아무런 소개가 없다. 스테로이드성 3-클로로-3, 5-디엔의 제조는 데겐기, 알. 및 알. 카우드리, 카나디안 저널 케미스트리 (1962) 40:81 8-820.
스테로이드성 △ -3-케톤을 상응하는 3-할로-3,5-디엔으로 전환시키기 위한 포스포러스 트리할라이드의 용도가 보고되어 있다. 로스, 제이. 에이. 및 엠. 디. 마르츠, 제이. 유가화학 (1964) 29:2784-2785.
본 발명은 스테로이드 5-α-환원효소가 스테로이드성 합성화합물의 어떤 치환된 아크릴산염 동족체에 의하여 억제되는 것을 발견한 데에 있다. 이 화합물들은 강력한 효소억제제들이다.
현재 본 발명의 바람직한 화합물과 발명한 제약적 조성물 및 발명방법에서 사용되는 화합물은 다음의 것들이 포함된다.
20-α-(히드록시메틸)-5-α-프레근-3-엔-3-카르복실산,
N,N-디이소프로필-5-α-안드로스트-3-엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산,
N,N-디이소프로필-안드로스트-3,5-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산
17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-4-플루오로-5-α-안드로스트-3-엔-3-카르복실산,
20-α-(히드록시메틸)-4-플루오로-5-α-프렌근-3-엔-3-카르복실산,
20-α-(히드록시메틸)-A-노르-5-α-프레근-1-엔-2-카르복실산,
17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드-5-α-안드로스트-1,3-디엔-3-카르복실산,
N-t-부틸안드로스트-3,5-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산,
N,N-디이소프로필 5-α-안드로스트-2-엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산,
N,N-디이소프로필 안드로스트-2,4-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산,
N,N-디이소프로필 5-α-안드로스탄-17β-카르복스아미드-3β-카르복실산,
N,N-디이소프로필 에스트르-3,5(10)-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산,
N,N-디이소프로필 에스트르-3,5-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산,
17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-안드로스트-3,5,11-트리엔-3-카르복실산,
17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-안드로스트-3,5-디엔-3-카르복실산,
17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-안드로스트-3,5,11-트리엔-3-카르복실산, 및
17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-안드로스트-3,5-디엔-3-티오카르복실산.
본 발명의 또다른 특징으로는 본 발명의 5-α-환원 효소를 억제하는 화합물에 유용한 신규의 중간체와 신규 공정을 제공하는 것이다.
본 발명은 또 인간을 포함한 포유동물에서 5-α-환원효소 작용을 억제하는 방법인데, 그 방법은 본 발명의 5-α-환원 효소억제화합물의 효과적 양을 이것을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것으로 구성되어 있다.
본 발명에 포함되는 것으로는 본 발명의 방법에서 유용한 제약적 담체와 화합물로 구성되는 제약적 조성물이다.
5-α-환원 효소억제하는 본 발명 화합물은 다음 구조식(1) 및 이것의 제약적 허용염을 갖는다.
Figure kpo00002
상기식에서, A고리는 2개까지의 이중결합을 가지며;
B, C와 D고리는 절단선으로 표시된 임의의 이중결합을 갖는데 여기서 C고리는 B고리가 C7-C8이중결합을 가질 때 C8-C14이중결합을 가지 않는 조건이며,
M은 0이거나 S이며;
Z는 (CH2)n이고 n은 0-2이며;
X는 H, Cl, F, Br, I, CF3또는 C1-6알킬이고;
Y는 H, CF3, F 또는 Cl, CH3인데 이때 Y는 C5-C6이중결합이 없을 때 H이며;
R1이 H이거나 C1-8알킬이고; R2는 존재하지 않거나 H나 CH3로서 존재하는데, 이때 R2는 부착된 탄소가 이중으로 결합된 탄소일 경우 존재하지 않으며; R10은 C4-C5, C5-C6난 C5-C10이중결합일 때 존재하지 않거나 알파수소로서 존재하여;
R3는 (1) α-수소, α-히드록실, 또는 α-아세록시 및/또는 0
(a) β-W-C-R4(여기서 W는 일중결합이거나 C1-12알킬이며 R4는
ⅰ) 수소,
ⅱ) 히드록실,
ⅲ) C1-8알킬,
ⅳ) 히드록실 C1-8알킬,
ⅴ) C1-8알콕시,
ⅵ) β-NR5R6, (이식에서 R5와 R6는 수소, C1-8알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐에서 각기 독립적으로 선택되거나; 그것들이 부착된 질소와 함께 취택된 R5와 R6는 산소와 질소에서 선택된 하나 이하의 또다른 이종원자를 함유한 5-6원의 포화된 고리를 나타냄); 또는
ⅶ) OR7(이식에서 R7은 수소, 알카리금속, C1-18알킬, 베질임) 또는
(B) β-Alk-OR8(이식에서 Alk는 C1-12알킬이고 R8은
ⅰ) 페닐 C1-6알킬카보닐,
ⅱ) C5-10사이클로알킬카보닐,
ⅲ) 벤조일,
ⅳ) C1-8알콕시카보닐,
ⅴ) 아미노, 또는 C1-8알킬 치환된 아미노, 카보닐,
ⅵ) 수소 또는,
ⅶ) C1-8알킬임.
(2) =CH-W-CO-R4나 =CH-W-OR8, (이식에서 W는 일중결합이나 C1-12알킬이며 R4과 R8은 상기에서와 같은 의미를 가지며, R8도 수소이거나 C1-20알킬카보닐임.)
(3)
Figure kpo00003
(여기에서 절단선으로 표시된 결합은 17-α-수소로 대체함)
(4) α-수소 및 β-NHCOR9(여기서 R9은 C1-12알킬임) 또는 -NR5R6(이식에서 R5와 R6은 위에서와 같은 의미를 갖는다)
(5) α-수소 및 β-시아노,
(6) α-수소 및 β-테트라졸릴 또는
(7) 케토이다
단 여기에서 다음 화합물들은 제외된다.
B고리는 C3-C4및 C5-C6이중결합을 가지며, R1은 CH3이고 R3은 케토이며; B고리는 C3-C4및 C5-C6이중결합을 가지며 R1은 CH3이고 R3는 COOCH3이고; B고리는 C5-C6이중결합을 가지며, R1은 CH3이고 R3는 COCH3인 화합물.
여기에서 사용된 바와같이, 특별히 특정지우지 않는 한 C1-n'알킬과 C1-nAlk는 1내지 N' 탄소를 갖는 직쇄 및 측쇄의 탄화수소 사슬을 의미하며 Alk는 1내지 12개 탄소를 갖는 직쇄나 측쇄로된 탄화수소 사슬을 의미한다.
일반식(1)의 화합물중에서 바람직한 것은 Z가 -CH2-인 것들이다.
또한 본 발명 화합물중에서 바람직한 것은 일반식(Ⅱ)을 갖는 것들이다.
Figure kpo00004
상기식에서,
A고리는 그이상의 이중결합을 가지며,
B와 C고리들은 절단선으로 표시된 임의의 이중결합을 가지고;
M은 O이나 S이며;
X는 H1 또는 할로이고;
R1은 H이거나 C1-8알킬이며;
R10은 C4-C5, C5-C6또는 C5-C10이중결합일때는 없거나 알파수소로서 존재하며;
R13은
(a) C(CH3)CH20R20(이식에서 R20은 H이거나 C1-6알킬임)이거나,
(b) CONR21R22(이식에서 R21과 R22는 독립적으로 H이거나 C1-8알킬임)이다.
특히 바람직하기로는 A고리가 C3-C4, 이중결합인 일반식(Ⅰ) 화합물들이다.
또한 본 발명 화합물들중에서 바람직한 것은 일반식(Ⅲ)을 갖는 것들이다.
Figure kpo00005
상기식에서,
R1,R2,R13및 B 고리 절단선은 식(Ⅱ)에서와 같고 M은 O이거나 S이다.
이외에도, 본 발명화합물중에서 바람직한 것은 일반식(Ⅳ)을 갖는 것들이다.
Figure kpo00006
상기식에서, R1,R2및 R13는 식(Ⅲ)에서와 같고 M은 식(Ⅰ)에서와 같다.
일반식(Ia)의 화합물이나 이것의 제약상 허용가능한 염은 본 발명의 제약적 조성물내에 포함되며 본발명 방법에서 사용된다.
Figure kpo00007
상기식에서, A고리는 2개까지의 이중결합을 가지며;
B,C와 D고리는 절단선으로 표시된 임의의 이중결합을 갖는데 여기서 C고리는 B고리가 C9-C8이중결합을 가질때 C8-C14이중결합을 갖지 않는 조건이며;
M은 O이거나 S이며;
Z는 (CH2)n이고 n은 0-2이며;
X는 H, Cl, F, Br, I, CF3또는 C1-6알킬이고;
Y는 H, CF3, F 또는 Cl, CH3인데 이때 Y는 C5-C6이중결합이 없을대 H이며;
R1이 H이거나 C1-8알킬이고;
R2는 존재하지 않거나 H나 CH3로서 존재하는데, 이때 R2는 부착된 탄소가 이중으로 결합된 탄소일 경우 존재하지 않으며;
R10은 C4-C5, C5-C6나 C5-C10이중결합일 때 존재하지 않거나 알파수소로서 존재하며;
R3는
(1) α-수소, α-히드록실 또는 α-아세록시 및/또는 0
(a) β-W-C-R4(여기서 W는 일중결합이거나 C1-12알킬이며 R4는,
ⅰ) 수소,
ⅱ) 히드록실,
ⅲ) C1-8알킬,
ⅳ) 히드록실 C1-8알킬,
ⅴ) C1-8알콕시,
ⅵ) β-NR5R6, (이식에서 R5와 R6는 수소, C1-8알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐에서 각기 독립적으로 선택되거나; 그것들이 부착된 질소와 함께 취택된 R5와 R6는 산소와 질소에서 선택된 하나 이하의 또다른 이종원자를 함유한 5-6원의 포화된 고리를 나타냄); 또는
ⅶ) OR7(이식에서 R7은 수소, 알카리금속, C1-18알킬, 벤질임) 또는
(b) β-Alk-OR8(이식에서 Alk는 C1-12알킬이고 R8은
ⅰ) 페닐 C1-6알킬가보닐,
ⅱ) C5-10사이클로알킬카보닐,
ⅲ) 벤조일,
ⅳ) C1-8알콕시카보닐,
ⅴ) 아미노, 또는 C1-8알킬 치환된 아미노, 카보닐,
ⅵ) 수소 또는,
ⅶ) C1-8알킬임).
2) =CH-W-CO-R4나 =CH-W-OR8, (이식에서 W는 일중결합이나 C1-12알킬이며 R4과 R8은 상기에서와 같은 의미를 가지며, R8도 수소이거나 C1-20알킬카보닐임.
(3)
Figure kpo00008
(여기에서 절단선으로 표시된 결합은 17-α-수소로 대체함)
(4) α-수소 및 β-NHCOR9(여기서 R9은 C1-12알킬임) 또는 β-NR5R6(이식에서 R5와 R6는 위에서와 같은 의미를 갖는다)
(5) α-수소 및 β-시아노,
(6) α-수소 및 β-테트라졸릴 또는
(7) 케토이다
위에서 사용되고 명세서의 나머지와 청구범위 전체를 통하여 다음과 같이 스테로이드 핵의 탄소는 번호를 붙이고 고리는 문자를 표시했다.
Figure kpo00009
일반식 (Ia) 화합물은 R2와 X가 식(Ia)에서 정의한 바와 같은 개요도 Ⅰ내지 X에서 나타낸 바와같이 제조된다. R14는 R3이거나 바노스트란드레인홀드 캄퍼니(1972)에서 출간한 2제이. 프레이드와 제이. 에드와드의 스테로이드 화학에 있어서 유기반응에서 설명된 바와같이 공지된 화확반응에 의하여 R3의 것으로 화학적으로 전환될수 있는 성분인데 이때 R14는 개요도 1 내지 10 공정에 효력을 나타내지 않게되는 어떤 성분을 포함하지 않는 조건이다. 다음 실시예에 입증된 바와 같이, R14를 R3로 전환하는 반응은 개요도 1 내지 9의 합성 경로의 생성물에 의하거나, 적절하거나 바람직한 경우는 이들 합성경로에 있는 어떤 중간체에 의해서 실시된다.
[개요도 1]
Figure kpo00010
개요도 1 은 X 가 H 이고 n이 1인 C3-C4에서 이중결합을 가진 일반식 (Ia)화합물의 형성을 설명한 것이다. 출발물질 4-엔-3-온 화합물은 공지되어 있고 쉽게 이용할수 있으며 공지 공정을 이용하여 이용가능한 전개물로 합성한다. 개요도 1에 따라, 4-엔-3-온 화합물(a)와 t-부타놀이나 바람직하기는, 적절한 유기용매중의 아닐린, 바람직하기는 테트라히드로푸란 (THF)와 같은 적절한 유기양자공여체를 환원 금속아민, 좋기는 리튬/암모니아(Li/NH3)용액에 첨가하여 반응혼합물을 형성한다. 이 반응 혼합물을 -100℃ 내지 -30℃에서, 좋기는 -78℃에서 교반한여 리튬제거물 이를테면 디브로모에탄, 브로모벤젠, 또는 바람직하기는 이스프렌에 담금질하고 증발시켜서 잔사물을 형성시킨다. 그다음 일반식(b)화합물을 적절한 유기용매 좋기는 THF에 녹인 잔사물을, N-이리트리할로알킬슬폰이미드와 -20℃ 내지 20℃의 온도에서 반응시켜서 제조한다.
일반식(c)화합물은 디메틸 포름아미드(DMF)와 같은 적절한 유기용매, 트리메틸아민 또는 좋기는 트리에틸아민관 같은 유기염기, 비스(디페닐포스피노)프로판, 또는 좋기는 트리페닐포스핀과 같은 포스핀, 염화팔라듐(Ⅱ) , 또는 바람직하기는 팔라듐(Ⅱ) 초산염과 같은 팔라듐 화합물 및 C1-6알킬알콜(C1-6alKOH) 에 용해시킨 일반식 (b)화합물에 첨가한 다음 일산화탄소(CO)를 첨가하여 제조한다. 수산화나트륨, 수사노화칼륨, 또는 바람직하기는 수산화리튬과 같은 강염기를 THF와 메타놀과 같은 적절한 유기용매에 용해시킨 일반식 (c)화합물에 첨가한 다음 강산, 좋기는 염산을 첨가하여 일반식(d)화합물을 얻는다.
[개요도 2]
Figure kpo00011
개요도 2는 C5-C6이중결합있고 n이 1인 일반식(Ia)화합물 (Ia)의합성에 관한 개요도이다. 그 출발물질은 개요도에 있는 일반식 (a) 4-엔-3-온화합물이다. 개요도 2에 따라, 적절한 유기용매, 바람직하기는 염화메틸렌에 용해시킨 일반식 (a)화합물에 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘을 첨가한다. 트리할로알킬 슬폰산무수물, 바람직하기는 트리플루오로메탄슬폰산 무수물을 첨가하여 일반식 (f)화합물을 얻는다. DMF와 같은 적당한 유기용매, 트리메틸아민과 같은 유기염기, 또는 바람직하기는, 트리에틸아민, 팔라듐 (Ⅱ)화합물, 이를테면 비스(디페닐포스피노) 포로판, 팔라듐 (Ⅱ)초산염, 또는 좋기는 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (Ⅱ)초산염 및 C1-6 alKOH에 일반식 (f)화합물을 용해한 후 CO를 첨가하여 일반식 (g)화합물을 얻는다. 그 다음 일반식 (h)화합물의 염을 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화포타슘과 같은 강한 염기나 바람직하기는 탄산칼륨으로 일반식 (g)에스텔 화합물을 가수분해시켜서 제조한다. 일반식 (h)유리산은 염산, 황산 또는 취산과 같은 강산으로 염을 처리하여 제조한다.
[개요도 3]
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
개요도 3은 X가 플루오로인 일반식 (Ia)화합물의 합성을 예시한 것이다. 출발화합물은 개요도 Ⅰ과 2에서 사용된 4-엔-3-온 화합물 (a)이다. 개요도 3에 따라, THF와 t-부틸알콜과 같은 적당한 유기용매에 용해시킨 일반식 (a)화합물을 금속아민용액, 바람직하기는 Li/NH3용액에 첨가하여 반응 혼합물을 형성시키고 -100℃ 내지 -30℃까지, 좋기는 -78℃까지 냉각시켜서 디브로모에탄, 브로모벤젠, 또는 바람직하기는 이소프렌과 같은 리튬제거제로 담금질하여 에놀레이틀를 형성시켰다. 그 다음 이 에놀레이트를 강산과 강염기의 염으로, 바람직하기는 염화암모늄 (NH4Cl)로 처리하여 일반식 (j)화합물을 얻는다. 페닐셀레닐 클로라이드를 적당한 유기용매, 바람직하기는 초산에틸에 녹인 일반식 (j)화합물에 첨가한 다음 산화제, 바람직하기는 과산화수소(H2O2)를 첨가하여 일반식 (k)화합물을 얻는다. 그다음 일반식 (1)에포사이드 화합물을 적당한 유기용매, 바람직하기는 메타놀에 녹인 일반식 (k)화합물에 산화제를 첨가하여 5℃ 내지 25℃까지, 좋기는 15℃까지 냉각시켜 제조한 다음 NaOH와 같은 강염기를 첨가하여 제조한다.
그 다음 일반식 (1) 화합물을 적절한 유기용매, 바람직한 THF에 녹이고 -20℃에서 0℃까지 냉각시켜 불화수소, 또는 좋기는 피리디늄 폴리 (불화수소)와 같은 불소화제를 첨가하여 X가 플루오로인 일반식(m) 화합물을 얻는다. 일반식 (m) 화합물을 THF와 같은 적당한 유기용매에 용해시킨 다음 리튬 디이소흐포필아미드와 같은 메탈로아미드 용액을 첨가하거나 바람직하기는 리튬 비스 (트리메틸실릴)아미드를 적절한 유기용매 예컨대 THF에 녹인 용액을 첨가한다. 그 다음 이 반응 혼합물을 트리플루오로 메탄슬폰산무수물, 또는 좋기는 N-페닐트리플루오로메탄 슬폰이미드와 같은 삼불소화제에 첨가하여 일반식 (0)화합물을 얻는다.
그 다음 일반식 (p) 화합물을 DMF와 같은 적당한 유기용매에 녹인 일반식 (0) 화합물에 트리메틸아민과 같은 유기염기, 또는 좋기는 트리에틸아민, 비스 (디페닐포스피노) 프로판이나 또는 좋기는 트리페닐포스핀과 같은 포스핀과 팔라듐 (Ⅱ) 염화물이나 좋기는 팔라듐 (Ⅱ) 초산염과 같은 팔라듐 (Ⅱ) 화합물을 첨가한 다음 CO를 첨가하여 합성한다. 이산화백금, 라니닉켈 또는 바람직하기는 탄소상의 팔라듐(Pd/탄소)과 같은 적절한 수소화제를 사용하여 초산에틸과 헥산과 같은 적당한 유기용매에 용해한 일반식 (p)화합물을 수소화하여 일반식(q) 화합물을 얻는다. 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬과 같은 염기나 또는 바람직하기는 C1-6알킬알콜용액, 좋기는 메타놀에 용해한 탄산칼륨으로 에스텔을 가수분해하여 일반식 (s)화합물의 염을 얻는다. 강산으로 염을 처리하여 일반식 (s)화합물을 얻는다.
X가 수소나 불소가 아닌 일반식 (s)화합물을 실시예 23,24 및 25에서 예시한 것과 같은 공정을 이용하여 제조한다.
[개요도 4]
Figure kpo00015
Figure kpo00016
개요도 4는 n이 0인 일반식 (Ia)화합물의 형성을 묘사한 것이다. 이 형성에 있어서 출발물질은 개요도 3에서 설명된 바와 같이 제조된 일반식 (j)화합물이다. 개요도 4에 의하면, 일반식 (j)화합물을 강산, 좋기는 빙초산에 분산시켜 초산탈린 시켄스 수화물로 처리하여 일반식(t) 화합물을 제조한다. 일반식(u) 화합물은 적절한 유기용매 좋기는 디에틸에테레 분산시킨 일반식 (t)화합물을 할로겐화 알킬 및 염기, 예컨대, 요오드화메틸과 탄산 나트륨 요옹드화에틸 및 1,8-디아지비사이클로-[5.4.0]-운데크-7-엔 또는 디아조메탄과 같은 알킬화제로 처리하여 제조한다.
그 다음 일반식 (u)화합물을 적절한 유기용매, 좋기는 THF에 용해하여-100℃ 내지 -30℃까지, 좋기는 -78℃까지 냉각시키고 메틸로아미드 염기, 좋기는 리튬이소프로필 사이클로헥실 아미드를 첨가한다. 그런후, 페닐셀레닐 취화물을 첨가한 다음 산화제 좋기는 관산화수소를 첨가하여 일반식(V)화합물을 얻는다. 그 다음 일반식 (w)화합물은 개요도 1에 있는 일반식(d)화합물 합성에서 적용한 공정으로 제조한다.
[개요도 5]
Figure kpo00017
Figure kpo00018
개요도 5는 △1이 -CH=CH-인 일반식(Ia)화합물의 형성에 개략 설명이다. 개요도 5에서 그 출발물질은 개요도 3에서 설명한 바와같이 제조된 일반식 (m)화합물이다. 개요도 5에 의하면, 일반식(aa)화합물은 개요도 2의 일반식 (f)화합물 제조에서 사용한 공정을 이용하여 제조한다. 다음 일반식(bb)화합물은 개요도 1에서 일반식 (c)화합물을 만드는데 이용한 반응으로 제조된다. 그 다음은, 개요도 3의 일반식 (s)혼합물을 제조하는데서 설명한 바와같이 일반식(bb)화합물을 처리하여 일반식 (cc)화합물을 얻는다.
[개요도 6]
Figure kpo00019
Figure kpo00020
개요도 6은 C8-C14이중결합이 있는 일반식 (Ia)화합물의 합성을 나타낸 것이다. 그 일반식(dd)의 출발물질은 공지되어 있고 구하기가 용이하며 공지된 방법으로 입수가 용이한 물질로 합성할 수 있다. 일반식 (ee)화합물은 먼저 헥산과 같은 적당한 유기용매내의 일반식 (dd)화합물을, 취화제 이를테면 N-브로모석신이미드나 좋기는 디브로모만틴과 약염기, 좋기는 중탄산 나트륨으로 처리하여 가열시키고, 좋기는 환류시켜서 제조한다. 그후 그 혼합물을 취화 리튬(LiBr)으로 처리하여 -20℃ 내지 20℃좋기는 0℃까지 냉각시키고 트리에틸아민과 벤제에티올로 처리한 요요오드화 나트륨, 과산화수소, 또는 좋기는 m-클로로퍼벤조인산과 같은 산화제로 처리한 다음 40℃ 내지 100℃까지, 좋기는 70℃까지 가열시켜 트리메틸아민, 좋기는 트리에틸아민과 같은 유기염기로 처리한다. 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬과 같은 강염기나 좋기는 탄산칼륨으로 처리하여 일반식 (ee)화합물을 얻는다.
그 다음 일반식(ee)화합물을 적절한 유기 용매 좋기는 톨루엔에 녹여서 알킬게톤제 이를테면 사이클로헥산이나 좋기는 부타논으로 처리한 다음 알루미늄 이소프로폭사이드로 처리한 다음 알루미늄 이소프로폭사이드로 처리하여 가열하고 바람직하기는 환류시켜 일반시 (ff)화합물을 제조한다. 개요도 3와 일반식 (j)을 제조하는데서 설명한 바와 같이 일반식 (ff)화합물을 반응시켜 일반식 (gg)화합물을 얻는다. 적절한 촉매 이를테면 이산화백금, 라니닉켈, 또는 좋기는 Pd/탄소를 사용하여 일반식(gg)화합물을 수소화시켜 일반식 (gg')화합물을 얻는다. 일반식 (hh)화합물은 페닐세레닐 염화물을 적절한 유기용매 좋기는 초산에틸에 녹인 일반식 (gg')화합물에 첨가한 다음 산화제 좋기는 H2O2를 첨가하여 제조한다. 개요도 Ⅲ에서 일반식 (m)화합물 대신에 일반식 (hh)화합물을 치환하여 일반식 (kk)화합물을 얻는다.
[개요도 7]
Figure kpo00021
개요도 7은 △5와 △7이 개요도 1, 일반식 (a)에서의 -CH=CH인 이반식 (Ia)화합물의 제조를 개설한 것이다. t-부티놀과 같은 적절한 용매내에 있는 일반식 (a)화합물을 하로페닐로 처리하여 가열하되, 바람직하기는 환류하면서 가열하여 일반식(Ⅱ) 화합물을 얻는다. 그후 개요도 2공정에 있는 일반식 (a)화합물대신에 일반식 (Ⅱ)화합물로 치환하여 일반식 (mm)화합물을 얻는다.
[개요도 8]
Figure kpo00022
개요도 8은 개요도 1. 일반식 (a)화합물에서 n이 2인 일반식 (Ia)화합물의 제조를 나타낸 것이다. 일반식 (nn)화합물은 디에틸에텔과메타놀과 같은 적절한 유기용매내의 일반식 (a)화합물을 -20℃ 내지 20℃까지, 좋기는 0℃까지 냉각시킨 것을 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 또는 좋기는 수산화칼륨 (KOH)와 같은 강염기로 처리한 다음 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘이나 좋기는 N-메틸니트로소우레아와 같은 디아조 메탄 전개물로 처리하여 제조한다. 개요도 2의 공정에서 일반식 (a)화합물 대신에 일반식(nn)화합물을 치환하여 일반식 (oo)화합물을 얻는다.
[개요도 9]
Figure kpo00023
Figure kpo00024
개요도 9는 개요도 1. 일반식 (a)화합물로부터 Y가 클로로이거난 플루오로 Y1인 일반식 (Ia)를 제조하는 개요를 나타낸 것이다. 일반식 (pp)화합물은 일반식 (a)화합물을 p-톨루엔 슬폰산과 같은 산촉매의 존재하에 에틸렌글리코과 같은 적당한 케토그룹보호제와 반응시켜서 제조한다. 일반식 (pp)화합물을 적절한 산화제, 좋기는 m-클로로퍼벤조인산으로 디클롤메탄과 같은 적절한 유기 용매내에서 처리하여 일반식(qq)에폭시드 화합물을 얻는다.
그 다음 일반식 (rr)화합물을 클로로포름과 같은 적절한 유기용매에서 일반식 (qq)화합물에 기체상의 불화수소나 염화수소를 첨가하거나, (Y'=F일때는)적절한 유기용매, 좋기는 벤젠;에텔내에서 일반식 (qq)화합물에 보론트리플루오라이드-에테레이틀를 첨가한 다음 강산으로 처리하여, 좋기는 빙초산내에서의 염화수소로 처리하여, 좋기는 빙초산내에서의 염화수소로 처리하여 제조한다. 다음은 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘으로 처리한 다음 트리플루오로메탄 술폰산 무수물로 처리한 것을 일반식 (rr)화합물에 첨가하여 일반식 (ss)화합물을 얻는다. 적당한 유기용매내에서, 바람직하기는 디메틸포름 아미드내에서 일반식 (ss)화합물을 트리에틸아미, C1-6alkOH, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트 및 일산화탄소와 반응시켜서 일반식 (tt)화합물을 얻는다. 일반식 (tt)의 유리산은 임의로 앞서 표시한 개요도에 나타낸 공정들로 제조한다. Y가 트리플루오로틸인 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 실시예 26에서 예시한 바와같은 공정으로 제조한다.
C11에서 이중결합을 갖는 화합물은 본기술분야에서 통상적인 지식을 가진자이면 누구나 알 수 있는 공정들로 개요도 1 내지 10을 변형시켜서 제조하며 아래 실시예 34에서 예시되어 있다.
M이 유황인 일반식 (Ia)의 화합물은 아래의 실시예 35에서 나타나 있는 것과 같은 공지공정을 사용하여 M이 산소인 일반식 (Ia)화합물로부터 제조한다.
[개요도 10]
Figure kpo00025
Figure kpo00026
개요도 10은 C3-C4와 C5-C6에서 이중결합을 갖는 일반식 (Ia)화합물을 제조하기 위한 바람직한 합성방버을 나타낸 것이다. 출발물질은 개요도 1에서의 일반식 (a)4-엔-3-온 화합물이다. X1은 취소나 염소, 불소 또는 효오드이다. 개요도 10에 따르면, 일반식 (i)화합물을 염화아세틸, 취화아세틸, 염화옥살릴, 또는 좋기는 취화옥살릴과 같은 카복실산 할로겐하물로 처리하여 일반식 (ii)화합물을 얻는다. 대체적 방법으로, 일반식 (ii)화합물은 일반식 (i)화합물을 아린산 삼할로겐화물 또는 아린산 펜타할로겐화물, 이를테면 포스포릴 염화물, 아린산 페타염화물이나 바람직하기는 아린산 삼취화물로, 산에서 좋기는 초산내에서 처리하여 제조한다. 이공정에 포함되는 것으로는 유기화학자들에게 알려진 표준공정을 사용하여 R14로 구성되어 있는 여러 가지 그룹중에서 상호전환을 필요로 할 수도 있다. 특히 에스텔을 카복실산으로 전환한 다음 산할로겐화물과 그 다음은 카복스아미드로 전환하는 것이 필요할 수도 있다.
일반식 (iii)화합물, C3-C4및 C5-C6에서 포함되지 않은 일반식 (Ia)화합물은 n-부틸리튬, s-부틸리튬이나 t-부틸리튬과 같은 알킬리튬시약을 화합물 (ii)에 첨가한 다음 디에틸카보네이트, 에틸클로로메이트 또는 바람직하기는 이산화 탄소와 같은 카복실화제로 처리하여 제조한다. 대체되는 방법으로는, 그 일반식 (iii)화합물을 팔라듐촉매, 좋기는 트리페닐포스핀 팔라듐 (II) 아세테이트롤, 염기의 존재하에 좋기는 트리에틸 아민과 C1-6알콜, 좋기는 메타놀의 존재하에, 일산화탄소 분위기에서 첨가하여 제조한다.
개요도 10은 X와 Y가 수소인 일반식 (Ia)화합물의 제조를 보여주는 것이다. 개요도 10은 일반식 (i)의 출발물질을 적절하게 치환된 교체물로 바꾸어서 X나 Y가 수소이외의 것인 일반식 (Ia)화합물을 제조하는데 사용된다. 화합물들은 그것들이 공지공정으로 예를 들어 취에서 언급한 바와같이 합성공정에서의 첨가단계에 의하여 표적 일반식 (Ia)화합물의 R2나 R3그룹으로 전환될 수 있도록 선택된다.
상기 개요도에서, 출발물질들은 일반식 (a)화합물에서 R2와 R14그룹이 합성할 일반식 (Ia)화합물에서의 R2과 R3그룹과 같도록 선택된다. 택일적으로는 일반식(a)화합물의 R2와 R14그룹은 그것들이 공지된 공정에 의하여 합성공정에서의 첨가 공정에 의한 표적 일반식 (Ia)화합물의 R2와 R3그룹으로 전환될 수 있도록 선택된다. 예를들면, R3가카복실산이 일반식 (Ia)화합물은 아민이나, 그에 상응하는 산염화물을 거쳐 치환된 아민과 반응하여 그 상응하는 아미드로 전환된다. 이와 유사하게, R3가 CH3CHCOOH인 일반식 (Ia)화합물은 이에 상응하는 알콜을 산화시켜 제조한다.
염기성 그룹을 함유하고 있는 본 발명 화합물의 제약학적으로 허용되는 산부가염은 공지된 기술방법으로 염기성아민의 존재하에 강하거나 적절히 강한 유기산이나 무기산으로 충당하여 제조한다. 예를들면, 염기를 에타놀과 같은 수혼용 용매내에서 유기산이나 무기산과 반응시켜서 그 용매를 제거하여 염을 분리하거나 산이 거기에서 용해할 경우 물에 불혼화성인 용매, 예컨대 엘틸에텔이나 클로로포름과 같은 용매내에서 무기산이나 유기산과 반응시켜서 필요한 염을 직접 분리하거나 그 용매를 제거하여 분리한다. 본 발명에 속하는 산부가염의 예로는 말레인산염, 푸마린산염, 젖산염, 옥살산염, 메탄슬폰산염, 에탄슬폰산염, 벤제슬폰산염, 주석산염, 구연산염, 염산염, 취산염, 황산염, 인산염과 질산염이 있다. 산성그룹을 포함하는 본 발명 화합물의 약제학상 허용 가능한 염기 부가염들은 비독성의 알카리금속과 알카리 토금속, 예컨데, 칼슘, 소듐, 및 수산화칼륨, 수산화알미늄 및 비독성의 유기염기 이를테면 트리에틸아민, 부틸아민, 피페라진 및 (트리히드록시메틸) 메틸아민을 포함한 유기 및 무기염기로부터 공지방법에 의하여 제조한다.
본 발명의 일반식(Ia)의 화합물의 제조에 있어서는 다음 일반식(V)의 신규한 중간체를 합성한다.
Figure kpo00027
상기식에서
A, B, C및 D 고리 이중결합, X, Y, Z, R2, R10, 및 R14는 일반식(Ia)에서 정의된 바와같다.
또한 본 발명의 일반식(Ia)를 합성에서 제조된 것은 다음 일반식(VI)의 신규중간체들이다.
Figure kpo00028
A, B, C및 D 고리 이중결합, X, Y, Z, R2, R10, 및 R14는 일반식(Ia)에서 정의된 바와같다.
일반식 (Ia)화합물들은 스테로이드 5-α-환원효소작용을 억제하기 때문에, 그것들은 질병의 치료에서 치료적 이용성을 가지며 DHT작용이 감소된 상태는 필요한 치료효과를 나타낸다. 그와같은 질환 및 상태로는 심상성좌창, 지루, 여성다모증, 양성 전립선 비대와 같은 전립선 질환과 남성원형 대머리가 포함된다. 본 발명의 몇가지 화합물의 효능을 과증식성 인간의 전립선에서 얻은 조직을 사용하여 인간의 스테로이드 5-α-환원효소를 억제하는데 있어서의 효능에 관하여 시험했다. 인간 효소를 억제하는 효능을 결정하는데 있어서, 다음 공정을 이용하였다.
냉동시킨 사람의 전립선을 용해시켜서 작은 조각(5mm3)으로 잘게 쓸었다. 그 조직을 브링크만 포리트론에 들어있는 0.33M자당 , 1mM 디티오트레이론 및 50μM NADPH를 함유한 3내지 5용량의 20mM 인산칼륨, pH 6.5의 완충액(시브론코퍼레이션, 뉴욕, 웨스트부리). 이용액을 고주파 분해기로 3분 내지 5분동안 고주파 분해시킨 다음 (브란손 소닉 파우어 캄파니)글라스대 글라스도운스 균질기(콘테스 글라스 캄파니, 뉴저지주, 바인랜드)내에서 손으로 균질화한다.
전립선 입자들을 4℃에서 20분간 600g 이나 1000xg 및 60분간 140,000xg 으로 서로 달리 원심분리시켜서 얻었다. 140,000xg 원심분리로 얻은 펠릿율 5 내지 10 조직 용량의 상기 설명한 완충액과 140,000xg 으로 재원심분리하였다. 그 결과 얻은 페릿을 20%글리세롤, 1mM 디티오트레이톨과 50μM NADPH를 함유한 pH 6.5의 20mM 인산칼륨 완충액에 현탁시켰다. 현탁시킨 미립자 용액을 -80℃로 저장시켰다.
일정량의 [14C]-테스토스테론 (52 내지 55 mCi/m mol, 뉴잉클랜드 뉴크리아, 마이아미주 보스톤시)의 에타놀 용액과 여러 가지 양의 강력한 억제제의 메타놀 용액을 시험관에 넣고 사반트 스피드 바큠내에서 농축시켜 건조하였다. 각 시험관에 완충액, 20μl의 10mM NADPH 와 부분 표본의 전립선 미립자 용액을 첨가하여 pH 5.0, 50mM 구연산 나트륨으로 최종용량 1.0ml로 하였다. 20내지 30분간 37℃에서 용액을 정온으로 한 후 4ml의 에틸아세테이트와 0.25μmol 각각의 테스토스테론, 디히드로테스토스테론, 안드로스탄디올 및 담체로서 안드로스탄디온을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 유기층을 제2시험관에 옮기고 스피드 바큠에서 증발시켜 건조하였다. 잔사물을 20 내지 30 μl 클로로포름에 용해시켜서 20×20㎝의 미리 체널을 만들어 놓은 실리카겔 TLC 판 (Si 250 F-PA, 베이커케미탈)의 각각의 선상에 반점을 표시하고 아세톤:클로로포름(1:9)으로 두 번 발현시켰다. 기질과 생성물의 띠에 있는 방사 화학적 함량을 비오스칸이메징 스켄너(비오스칸, 인크 워싱턴 디시)로 측정하였다. 생성물로 전환된 회수한 방사는 표시라벨의 퍼센트를 측정하여 거기에서 효소작용을 결정하였다. 모두 정온을 실시하여 12% 이내의 기질(테스토스테론)이 소모되도록 하였다.
실험적으로 얻은 자료를 변화가 가능한 억제제 농도에 대한 상호간의 효소작용(1/속도)을 도면으로 그려서 선형함수로 컴퓨터에 걸었다. (딕손, 엠.(1953), 생화학 저널 55,170). 스테로이드성 억제제가 테스토스테론에 대한 경쟁적인 억제제라는 가정하에 억제상수 (ki)에 대한 값을 방정식 1에서 계산할 수 있다.:
Ki = (B/A) (S/Km + 1) 방정식 1
이 식에서 B는 1/속도축에 관한 두선으로 자른 것이고 A는 선의 기울기이며, S는 이 실험에서 사용된 기질(테스토스테론)의 농도이며 Km은 별도의 실험에서 측정된 기질(테스토스테론)의 미체리스-멘톤 상수인 4.5 μM이다
표 2는 상기 시험 결과를 나탄낸 것이고 본 발명의 시험화합물들이 인간 스테로이드 5-α-환원효소의 강력한 억제제임을 보여준 것이다.
Figure kpo00029
Figure kpo00030
본 발명의 어떤 화합물 역시 스테로이드 5-α-환원효소 작용을 억제함에 있어서 그것들의 생체내의 효능에 대한 시험을 실시하였다. 찰스리버 CD쥐들을 48시간 길러서, 약 200gm 무게로 된 것에 프로필렌 글리콜에 녹여서 규정염수로 희석시킨 10mg/kg 의 N,N-디이소프로필-안드로스트-3,5-디 엔-17β-카복사미드-3-카복실산을 투여하였다. 화합물을 투여한 다음 그 동물을 죽여서 복부의 전립선을 절제하여 다음 공정으로 DHT수준을 측정하였다.
전립선 조직을 절제하여 정리한 다음 정량하여 잘게 썰어서 인산염 완충액으로 세척하였다. 그 다음 그 조직을 인산염 완충액에서 균질화시켜서 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고 45분간 궤도 믹서에서 혼합하였다. 에틸아세테이트를 증발시키고 잔사물을 에타놀에 재조성하여 0.45μM 여과지를 사용하여 여과한 것을 원심 분리하였다. 그다음 그 내용물을 DHT 유분 수거한 역상의 HPLC를 사용하여 분리하였다. 그 유분을 건조하여 줄이고 아메르스함에서 얻을 수 있는 표준 DHT 분석 완충액으로 재조성하였다. 그 다음 DHT수준을 방사능 면역 분석과 같은 표준기술을 이용하여 측정하였다.
화합물 처리한 쥐들에서, 전립선 DHT수준은 화합물 투여 후 4시간만에 부형제-처리한 대조구에 비하여 40% 감소했었다. 감소된 DHT수준을 투여후 8시간 이상 동안 유지되었고 처리 후 24시간만에 대조구 수준으로 환원되었다. 상기 화합물의 메틸에스텔 단 한번의 10mg/kg 투여량이 6시간 후 부형제-처리한 대조구에 비하여 48%의 전립선 DHT 수준을 감소시켰다. 그래서 이 화합물이 시험관내에서나 생체내에서 스테로이드-5-α-환원효소를 억제하지 않더라도 이 화합물을 투여하므로서 현저한 효소억제작용을 나타낸다.
N,N-디이소프로필-안드로스트-3, 5-디엔-17β-카복스아미드-3-카복실산 역시 전립선 성장에 관한 효과에 대하여 시험하였다. 미숙한 쥐에 이 화합물 0.5 내지 50mg/kg을 14일간 매일 두 번씩 경구 투여한 후 결과 전립선 성장이 투여량에 따라 감소를 나타냈다. 최대투여 그룹내의 동물에서의 전립선의 중량은 대조구보다 40내지 50% 적었다.
상기 설명한 것과 유사한 공정들을 이용하여 B17B-N-t-부틸카복스아미드 안드로스트-3, 5-디엔-3-카복실산의 생체내 효과를 연구하였다. 쥐들은 단일 경구 투여량의 부형제나 5,10,20 또는 50mg/kg의 본화합물을 흡수하였다. 모든 투여량으로, 전립선 디히드로테스토스테론 수준은 대조구 약 50%까지 현저하게 감소된 반면 나머지 테스토스테론 수준은 영향이 미치지 않았다.
쥐들은 또 24시간 이상 몇가지 지점에서 10mg/kg의 본화합물과 전립선 테스토스테론 및 디히드로 테스토스테론 수준을 나타냈다.
디히드로 테스토스테론 수준은 처리 후 두시간에서 8시간까지 모든 시점에서 대조구의 약 60%까지 현저하게 압축되었으며, 처리후 24시간만에 대조값으로 환원되었다. 전립선 테스노스테론수준은 일관된 경향이 없이 생존가능하였다.
이외에도, 반복된 치료로 복부전립선 중량의 감소원이 되는가를 결정하기 위해서 두주간 1일 두 번씩 1,5,10,25, 또는 50mg/kg으로 이 화합물을 쥐들에게 투여했다. 복부 전립선 무게는 5mg/kg투여 수준으로는 대조구의 90% 수준이었고 10mg/kg 및 50mg/kg 투여 수준으로는 대조구의 65%였다. 저정낭 무게는 모든 치료수준에서 현저하게 감소되었다.
일반식 (Ia)의 화합물들은 캡슐, 정제 또는 주사 가능한 제제와 같은 편리한 투여형태로 할 수 있다. 고체나 액체 제약적 담체를 이용한다. 고체 담체로는 녹말, 락토스, 황산칼슘이 수하화물, 백도토, 자당, 활성, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아린산 마그네슘 및 스테아린산이 포함된다.
액체담체는 시럽, 낙화생유 올리브유, 염수 및 물을 포함한다. 유사하게 담체나 희석제로는 어떤 지연방출물질 이를테면 글리세롤일스테아린산염이나 글리세롤이스테아린산염, 단독이나 왁스와 합친것이 포함될 수도 있다. 고체담체의 양은 폭넓게 변하지만 바람직하기는, 투여량 단위당 약 25mg 내지 약 1g이 된다. 액체담체를 사용할 경우, 그 제제는 시럽, 엘리시트, 유황액, 연질제라틴캡슐, 앰플이나 수성이나 비수성의 액체 유화액과 같은 무균의 주사 가능한 액체의 형태가 된다.
제약학적 제제는 목적하는 경구나 비경구생성물을 얻기 위해서 혼합, 과립 및 압축 필요한 경우 정제형태나 혼합, 충전 및 적절한 성분의 용해등을 포함한 제약학적 화학자들의 통상적인 기술에 따라 만들어 진다.
위에서 설명한 바와같은 제약학적 투여단위로서의 본 발명의 일반식 (Ia)화합물의 투여량은 0.1-1000mg/kg 의 활성 화합물, 바람직하기는 1-100mg/kg 의 범위에서 선택된 효능이 있는 비독성의 양이다. 선택된 양은 1일 1-6회, 국부로, 경구로, 직장으로, 주사에 의해서, 또는 연속적 주입으로, 스테로이드 5-α-환원효소억제를 필요로 하는 인간 환자에게 투여한다. 바람직하기는 인간투여용 경구투여단위는 1내지 500mg 의 활성화합물이다. 낮은 투여량을 이용하는 비경구 투여가 바람직하다. 그렇지만, 높은 투여단위로서 경구투여도 환자를 위해서 안전하고 편리할 경우에는 이용될 수 있다.
인간을 포함한 포유동물에서 스테로이드 5-α-환원효소 작용을 억제하는 본발명 방법은 일반식 (Ia)화합물의 효과적인 스테로이드 5-α-환원효소 억제량을 그 억제를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것으로 구성되어 있다.
일반식 I 화합물의 기대되는 균등물은 달리 거기에 상응하는 화합물들인데 여기에서 치환체들이 일반식 (Ia)화합물의 비치환된 위치의 어떤것에 추가되거나 C-13의 메틸그룹이 없거나 그 화합물이 일반식 (Ia)화합물의 약제학젝 이용성을 갖는 조건으로 C1-4알킬로 치환된다.
다음 실시예는 일반식 (Ia)화합물 및 이 화합물을 포함한 약제학적 조성물의 제조를 실예를 들어 설명한 것이다. 이 실시예들은 위에서 설명하고 아래에서 청구된 바와같은 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
20-α-(히드록시메틸)-5-α-프레근-3-엔-3-카복실산
(i) 20-α-(히드록시메틸)-프레근-4-엔-3-온
프레근-4-엔-3-온-20-α-카복스알데히드 (16.4g, 50m mol)의 에타놀(250ml) 및 THF (50ml)용액을 0℃까지 냉각시키고 125ml의 에타놀에 소듐보로하이드라이드 (Na BH4)를 녹인 용액을 적가하였다. 그 반은 혼합물을 25℃에서 하룻밤 교반하였다. 초산을 중성 pH가 될 때까지 그 반응 혼합물에 첨가한 다음 용액을 증발시켜 과잉의 에타놀을 제거하였다. 잔사물을 트리클로로메탄에 녹여서 포화된 중탄산나트륨용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 그때 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 건조하여 13.9g(82%)의 20-α-(히드록시메틸)-프레근-4-엔-온을 얻었다.
ii) 20-α-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-프레근-4-엔-3-온
20-α-(히드록시메틸)-프레근-4-엔-3-온 (1.2g, 3.5m mol), t-부틸디메틸실릴 염화물(627mg, 4.15m mol), 및 이미다졸(287mg, 4.22m mol)을 DMF (40ml)에 녹인 용액을 40℃에서 밤새 교반시켰다. 그 다음 반응혼합물을 얼음물에 붓고 그 유화액을 초산에틸로 3회 세척하였다. 유기층을 합쳐서 냉 회염산, 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하여 증발시켜서 건조하였다. 메타놀로 재결정시켜서 1.1g(70%)의 20-α-(t-부틸디메틸-실리옥시메틸)프레근-4-엔-3-온을 얻었다.
iii) 20-α-(t-부틸디메틸실리옥시메틸)-3-트리플루오로메틸설포네이드)-5-α-프레근-3-엔
암모니아 (200ml)를 드라이아이스 콘덴서와 아르곤 거품발생기가 장치된 3-목 둥근바닥 플라스크에서 이중 증류한다. 리튬 (Li)선 (120mg, 17.4m mol)을 암모니아 (NH3)용해한다. 20-α-(t-부틸디메틸실옥시메틸)프레근-4-엔-3-온 (3g, 6.76m mol)과 아닐린(49.5 1, 5.4m mol)을 THF (50ml)에 녹인 용액을 Li/NH3용액에 적가했다. 반응 혼합물을 -78。C에서 15분간 교반한 다음 청색이 사라질 때 까지 이소프렌으로 식힌다. 휘발분을 서서히 데워서 마지막에는 0.5mmHg로 1시간반 동안 서서히 증발시킨다(과잉의 포말이 형성되는 것을 막기 위해서). 잔사물을 THF(50ml)에 재용해시켜서 0도까지 냉각한다. THF (10ml)에 N-페닐트리플루오로메틸 슬폰이미드(7g, 20m mol)을 녹인 용액을 그 반응 혼합물에 첨가하고 4。C로 밤새 교반을 계속한다. 그 다음 용매를 증발시키고 잔사물을 3% 에틸아세테이트의 헥산 용액으로 용출시키면서 실리카겔로 색층분석하여 2.24g(57%)의 20-α-(t-부틸디메틸-실리옥시메틸)-3-(트리플루오로메틸슬포네이트)-5-프레근-3-엔을 얻는다.
iv)20-α-(t-부틸디메틸실옥시메틸)-3-카보메톡시-5-α-프레근 -3-엔
20-α-(t-부틸디메틸실옥시메틸)-3-(트리플루오로메틸슬포네이트)-5-α-프레근-3-엔 (100mg, 0.173mmol)을 메타놀 (0.5ml)과 DMF (1ml)에 용해하였다. 트리에틸아민 (55㎕, 0.386m mol), 트리페닐포스피(9mg, 0.034m mol) 및 팔라듐 (II) 아세테이트(3.8g, 0.017m mol)을 그 용액에 첨가하고 CO를 5분간 그 용액에 통과시켜 기포를 발생시켰다. 그 다음 그 반응 혼합물을 45。C에서 하룻밤 CO의 1기압하에 교반하고 초산에틸로 희석시켜서 중성 pH가 될 때까지 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 진한 오일을 10% 에틸아세테이트의 헥산 용액으로 용출시키면서 실리카겔로 색층분석하고 정제하여 52mg(61%)의 목적하는 생성물;20-α-(t-부틸디메틸실옥시메틸)-3-카보메톡시-5-α-프레근 -3-엔을 얻었다.
v) 20-α-(히드록시메틸)-3-카보메톡시-5-α-프레근 -3-엔
20-α-(t-부틸디메틸실옥시메틸)-3-카보메톡시-5-α-프레근 -3-엔(500mg, 1.05 m mol)을 THF (20ml)에 용해하여 2ml의 1그람분자의 THF에 테트라부틸암모늄 불화물을 녹인 용액을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 다음 물로 희석시켰다. 그 혼합물 수용액을 디클로로메탄으로 전체적으로 세척하였다. 유기층을 합하여 황산 나트륨을 건조하고 증발시켜서 건조하였다. 20%의 에틸아세테이트의 헥산용액으로 용출시키면서 섬광색층분서게 의한 정제를 하여 300mg(78%)의 20-α-히드록시메틸-3-카보메톡서-5-α-프레근 -3-엔을 얻었다.
(vi) 20-α-(히드록시메틸)-5-α-프레근 -3-엔-3-카복실산
20-α-(히드록시메틸)-3-카보메톡시-5-α-프레근 -3-엔(300mg, 0.802m mol)을 THF (15ml)과 메타놀 (15ml)에 녹였다. 수산화리튬 (8ml의 1N 수용액)을 첨가하여 반응혼합물을 밤새 교반하였다. 그 다음 반응혼합물을 물로 희석시키고 증발시켜 과잉의 메타놀과 THF를 제거하였다. 수용액을 5% 염산으로 산성화하여 초산에틸로 수회 세척하였다. 유기층을 모아서 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 증발켜서 건조하였다. 초산에틸과 헥산으로 재결정시켜 242mg(84%)의 목적하는 산; 20-α-(히드록시메틸)-5-α-프레근 -3-엔-3-카복실산을 얻었다. 융점 197-203℃
실시예 2
N,N-디이소프로필-5-α-안드로스트-3-엔-17β-카복스아미드-3-카복실산
(i) 17β-(허드록시메틸)-안드로스트-4-엔-3-올
약750ml 의 건조 THF를 냉각기, 아르곤 기포기 및 기계적 교반기로 장치된 3-목 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 플라스크를 0도까지 냉각시키고 리튬알루미늄 하이드라이드 (LAH) (11.39g, 03mol)을 서서히 첨가하였다. LAH 모두를 첨가후, 플라스크를 실온까지 따뜻하게 했다. 600ml의 THF에 메틸안드로스트-4-엔-3-온-17β-카복실산염 (66g, 0.2mol)을 녹인 용액을 LAH 슬러리에 아주 서서히 첨가하였다. 스테로이드를 첨가후 그 반응혼합물을 환류시키기 위해서 서서히 따뜻하게 했다. 2시간후 과잉의 LAH를 11.4㎖의 물, 11.4ml의 15% 수산화나트륨 (NaOH)와 28ml 물로 식혔다. 여과시켜서 그 염을 제거하고 약 11의 더운 THF로 세척하였다. 유기용액을 모아서 농축시켜 63g (94%)의 17β-(하이드록시메틸)-안드로스트-4-엔-3-온을 α 및 β 이성체의 혼합물로서 얻었다.
(ii) 3-옥소-17β-(히드록시메틸-4-안드로스텐)
1,200 ml의 트리클로로메탄에 17β-(히드록시메틸)-안드로스트-4-엔-3-올 (27g, 0.089 mol)을 녹인 용액을 활성 이산화 마그네슘 (66g)으로 처리하였다. 3시간 후 혼합물을 여과하였다. 농축시켜서 26g (96%)의 3-옥소-17β-(히드록시메틸)-4-안드로스텐 (융점 151℃을)얻었다.
(iii) 3-옥소-17β-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-4-안드로스텐
3-옥소-17β-(히드록시메틸)-4-안드로스텐 (15g, 0.05 mol)을 200ml DMF에 녹인 용액에 5.8g (0.085mol)의 이미다졸을 첨가한 다음 9.7g (0.065mol)의 t-부틸디메틸실릴 염화물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 그다음 반응 혼합물을 250ml의 얼음물에 붓고 초산에틸로 3번 세척하였다. 유기층을 모아 찬 5% 염산으로 두 번 세척하고 포화된 중탄산나트륨 용액과 염수로 각각 한번씩 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 메타놀로 재결정시켜 16.9g (82%)의 3-옥소-17β-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-4-안드로스텐을 백색 결정의 고체로서 얻었다.
(ⅳ)17β-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-3-트리플루오로-메틸설포네이트)-5-α-안드로스트-3엔
암모니아 (300ml)를 드라이아이스 냉각기와 아르곤 기포기가 장치된 3-목 둥근바닥 플라스크에서 이중으로 증류하였다. Li선, 250g, (3eq)을 암모니아에 녹여서 15분간 교반하여 완전히 건조하였다. 신선하게 증류한 아닐린, 0.53mol(0.8e q)을 그때 첨가하였다. 50ml의 건조 THF에 3-옥소-17β-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-4-안드로스텐 3g (7.2m mol)을 녹인 용액을 Li/NH3용액에 적가하였다. 추가로 50ml 건조 THF을 용해도를 돕기 위하여 첨가하였다. 반응혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음 청색이 없어질 때까지 이소프렌으로 식혔다. 휘발물질을 서서히 따뜻하게 하여 점차 증발시키고 (과잉의 기포발생을 피하기 위해서)마직막에는 1.5시간 동안 0.5 mmHg 로 증발시켰다. 오일상의 잔사물을 건조 THF (100ml)에서 재용해시켜 0℃까지 냉각시켰다. 7.7g (3eq)의 N-페닐트리플루오로메틸 슬폰이미드를 50ml THF에 녹인 용액을 첨가하여 플라스크를 단단히 밀봉하고 4℃에서 하룻밤 교반하였다. 그다음 혼합물을 농축시켜서 건조물로 하고 헥산으로 용출시켜 실리카겔로 색층분석하였다. 초산에틸로 재결정시켜 2.5g (63%)의 (융점 120-121℃)을 얻었다.
(ⅴ) 메틸 17β-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-5-α-안드로스트-3-엔-3-카복실산염
3g (5.46 m mol)의 17β-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-3-(트리플루오로메틸설포네이트)-5-α-안드로스트-3-엔 10ml DMF과 10ml 메타놀에 녹인 용액에 1.5ml (2eq) 트리에틸아민과 123mg (0.03 eq)의 촉매비스 (트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 초산염을 첨가하였다. 일산화탄소를 5분간 그 용액에 통과시켜 기포를 발생시키고 반응혼합물을 CO의 1기압하에 밤새 실온에서 교반하였다. 그 혼합물을 초산에틸로 희석시켜 중성 pH가 될 때까지 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜 증발시켰다. 5%, 10% 및 20%의 헥산중의 초산에틸 용액으로 연속적으로 용출시켜 실리카겔로 색층 분석한 다음 메탄놀로 재결정시켜 메틸 17β-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-5-α-안드로스트-3-엔-3-카복실산염을 얻었다.
(ⅵ) 3-카보메톡시-3-안드로스텐-17β-카복실산
메틸 17β-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-5-α-안드로스트-3-엔-3-카복실산염 (500mg)을 150ml 아세톤에 용해시켰다. 존스 시약을 적색이 잔존할 때까지 첨가했다. 그 다음 이소프로판올을 과잉의 존스시약을 제거하기 위해서 첨가했다. 아세톤을 따뤄내고 잔류한 크로뮴 용액을 물에 녹여서 디클로로메탄으로 세 번 세척하였다. 유기층을 모아서 플로로실의 플러그에 통과시키고 농축시켜 360mg (99%)의 3-카보메톡시-3-안드로스텐-17β-카복실산을 얻었다.
(ⅶ) 3-카보메톡시-3-안드로스텐-17β-N,N-디오소프로필카복스아미드
3-카보메톡시-3-안드로스텐-17β-카복실산 (360 mg, 0.78m mol)을 10ml의 건조 톨루엔에 현탁시키고 0.4ml의 옥살릴 염화물로 아르곤하에 2시간 동안 처리하였다. 그때 반응혼합물을 증발시키고 (1mmHg) 잔사물을 10ml 건조 THF에 용해시켰다. 2ml 건조 THF에 0.6ml의 디이소프로필 아민을 녹인 용액을 첨가하고 그 반응혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 그 다음 유기층을 찬 5% 염산과 가성소다 및 염수로 두 번 세척하고; 황산나트륨으로 건조하여 증발시켰다. 20%의 헥산에 초산에틸을 녹인 용액으로 용출하는 실리카겔로 색층 분석한 다음 디에틸에텔로 재결정시켜 3-카보메톡시-3-안드로스텐-17β-N,N-디오소프로필카복스아미드를 얻었다.
(ⅷ) N,N-디이소프로필-5-α-안드로스트-3-엔-17β-카복스아미드-3-카복실산
3-카보메톡시-3-안드로스텐-17β-N,N-디오소프로필카복스아미드 (300mg, 0.7m mol)과 300mg 의 K2CO3를 20ml 의 10:1 메타놀:물 용액에 첨가하고 아르곤하에 20시간 동안 환류시켰다. 그 다음 혼합물을 농축시켜 건조물로 하고 물로 희석시켰다. 수층을 초산에틸로 헹구어서 산성화하였다. 유화액을 디클로로메탄으로 수회 세척했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하여 증발시켰다. 생성물을 에틸에텔에 용해하여 초산에틸을 가하면서 재결정시키고 농축시켜 N,N-디이소프로필-5-α-안드로스트-3-엔-17β-카복스아미드-3-카복실산을 얻었다. 융점 159-162℃
실시예 3
N,N-디이소프로필-안드로스트-3,5-디엔-17β-카복스아미드-3-카복실산
(i)안드로스트-4-엔-3-온-17β-카복실산
메틸 안드로스트-4-엔-3-온-17β-카복실산염 (20g, 60m mol)을 700ml 의 20:1의 메타놀:물 용액에 녹이고 수산화칼륨 (7g)을 첨가하여 용액을 아르곤하에 24시간 동안 환류시켰다. 그 반응 혼합물을 그때 5% 염삼으로 산성화시키고 250ml의 물을 첨가하였다. 1시간 동안 숙성후, 혼합물을 여과하고 건조하여 18g(94%)의 안드로스트-4-엔-3-온-17β-카복실산을 백색결정의 고체로서 얻었다.
(ii) 안드로스트-4-엔-3-온-17β-N,N-디오소프로필-카복스아미드
안드로스트-4-엔-3-온-17β-카복실산 (18g, 0.06mol)을 350ml의 톨루엔에 녹인 용액을 약 100ml 증류물을 수거할 때까지 항정비등점으로 건조시켰다. 그다음 용액을 10℃까지 냉각시켰다. 피리딘(6.7ml, 0.08mol)을 첨가한 다음 10ml의 톨루엔에 옥살릴염화물 (7.2ml, 0.08mol)로 녹인 용액을 서서히 첨가한다. 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 아르곤하에 교반시킨 다음 0℃까지 냉각시켰다. 디이소프로필아민 (89ml, 0.6mol)을 40ml의 톨루엔에 녹인 용액을 적가하여 온도가 40℃를 초과하지 않도록한다. 그 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 300ml 얼음물로 식힌다. 그 층들을 분리하여 수층을 초산에틸 (800ml)로 4회 추출하였다. 유기층을 모아서 5% 염산과 염수로 세척한다. 그 다음 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 농축시켜서 건조물로 했다. 10ml 톨루엔에 녹이고 200ml 헥산을 가하면서 재결정시켜 16.5g (69%)의 안드로스트-4-엔-3-온-17β-N,N-디오소프로필카복스아미드 (융점 236-239℃)를 얻었다.
안드로스트-4-엔-3-온-17β-N,N-디오소프로필카복스아미드 (5g, 12.5m mol)를 50ml의 염화메틸렌에 용해시켰다. 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘 (3.08mg, 17.0m mol)을 스테로이드 용액에 첨가하고 실온에서 15분간 교반하였다. 무수 트리플루오로메탄슬폰산 (3.5ml, 19m mol)을 용액에 첨가하고 30분간 교반을 계속하였다. 반응혼합물을 50ml 염화메틸렌으로 희석시켜서 여과하였다. 유기층을 5% 염산과 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 두 번 세척하였다. 그 다음 황산 나트륨으로 건조시켜 증발시켰다. 트리플레이트를 20%의 초산에틸의 헥산용액으로 용출하는 실리카겔에 의하여 색층 분석하여 정제하여 4g (61%)의 17β-(N,N-디이소프로필카복스아미드)-3-(트리플루오로 메틸설폰산염)-안드로스트-3,5-디엔을 얻었다.
(ⅳ) 3-카보메톡시-안드로스트-3,5-디엔-17β-N,N-디이소프로필카복스아미드
17β-(N,N-디이소프로필카복스아미드)-3-(트리플루오로 메틸설폰산염)-안드로스트-3,5-디엔 (4g, 7.5mmol)을 60ml의 1:1의 메타놀:DMF 용액에 녹인 용액에 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (II)초산염 (570mg)과 과량(20ml)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 일산화탄소를 5분간 그 용액에 통과시켜 기포를 발생시키고 CO의 1기압하의 밤새 65℃로 반응물을 교반하였다. 그 다음 혼합물을 초산에틸로 희석하고 중성 pH까지 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음 갈색오일이 되도록 증발시켰다. 20%의 초산에틸의 헥산 용액으로 용출시키는 실리카겔로 크로마토그라피시켜 정제한 다음 에틸에텔과 헥산으로 재결정시켜 2.1g (64%)의 3-카보메톡시-안드로스트-3,5-디엔-17β-N,N-디이소프로필카복스아미드를 얻었다. 융점 159-162℃
(ⅴ) N,N-디오소프로필-안드로스트-3,5-디엔-17β-카복스아미드-3-카복실산
3-카보메톡시-안드로스트-3,5-디엔-17β-N,N-디이소프로필카복스아미드 (1.4g, 3.17m mol)과 1g의 K2CO3를 88ml 의 10:1의 메타놀:물의 용액에 첨가하고 아르곤하에 20시간 동안 환류시켰다. 그다음 혼합물을 건조물이 되도록 농축시키고 물로 희석시켰다. 수층을 초산에틸로 헹구고 산성화하였다. 유화액을 디클로로메탄으로 수회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜 증발시켰다. 생성물을 초산에틸을 가하면서 에틸에텔에 용해시켜서 재결정시키고 농축시켜 N,N-디오소프로필-안드로스트-3,5-디엔-17β-카복스아미드-3-카복실산 (융점 230-234℃)을 얻었다.
실시예 4
17β-(N,N-디이소프로필카복스아미드)-4-플루오로-5-α-안드로스트-3-엔-3-카복실산
(i)3-옥소-17β-(히드록시메틸)-5-α-안드로스탄
암모니아 (500ml)를 드라이아이스 냉각기와 아르곤 기포기가 장치된 3-목 둥근바닥 플라스크에서 증류하였다. Li선 (3g)을 암모니아에 녹이고 15분간 교반하여 완전히 건조시켰다. 3-옥소-17β-(히드록시메틸)-4-안드로스텐(실시예 2(ii)에서 제조된 37.5g 0.123 mol)을 625ml THF와 t-부틸알콜(6.25 ml, 0.8eq)에 녹인 용액을 Li/NH3 용액에 적가했다. 그 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고 청색이 사라질 때까지 이소프렌으로 처리하였다. 그 다음 그 결과 얻은 에놀레이트를 염화 암모늄으로 순멸시켜 암모니아를 증발시켰다. 아세톤을 잔사물에 첨가하고 부드럽게 환류시켰다. 그 다음 아세톤용액을 여과하여 증발시키고 건조하여 24.7g(79%)의 3-옥소-17β-(히드록시메틸) -5-α-안드로스탄을 얻었다.
(ii)3-옥소-5-α-안드로스탄-17β-카복실산
표제화합물을 메틸 17β-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-5-α-안드로스트-3-엔-3-카복실산염 대신에 3-옥소-17β-(히드록시메틸)-5-α-안드로스탄으로 바꾸어 실시예 2(vi)에 따라서 제조하였다.
(iii) 3-옥소-5-α-안드로스탄-17β-N,N-디이소프로필 카복스아미드
3-옥소-5-α-안드로스탄-17β-카복실산을 톨루엔 (100ml)에 현탁시키고 과잉의 옥살릴 염화물 (8ml)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 (아르곤하에)교반하였다. 그다음 휘발물질을 제거(0.5mmHg, 2시간 동안)하였다. 잔사물을 THF (25ml)에 재현탁시키고 0℃로 냉각시켜 디오소프로필아민 (10ml)을 첨가하였다. 반응혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반한 다음 물로 희석시켰다. 수성혼합물을 초산에틸로 추출하고 증발시켰다. 헥산에 초산에틸을 용해한 20%용액으로 용출시키는 실리카겔에 의한 크로마토그라피로 정제하여 3.15g (78%)의 3-옥소-5-α-안드로스탄-17β-N,N-디이소프로필 카복스아미드를 얻었다.
(ⅳ) 3-옥소-5-α-안드로스트-1-엔-17β-N,N-디이소프로필 카복스아미드
3-옥소-5-α-안드로스탄-17β-N,N-디이소프로필 카복스아미드 (2.3g, 5.74m mol)을 100ml 초산에틸에 녹인 용액에 염화페닐셀레닐 (1.1g, 5.74m mol)을 첨가하고 반응혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그다음 반응혼합물을 5% 중탄산나트류용액과 염수로 세척하였다. 초산에틸용액을 0℃까지 냉각시키고 50ml THF를 첨가하였다. 과산화수소 (6ml의 30%용액)을 서서히 첨가하고 반응혼합물을 2시간동안 교반하였다. 그 다음 반응혼합물을 5% 중탄산나트륨 용액과 염수로 세척하고 증발시켜 건조하였다. 20% 초산에틸의 헥산용액으로 용출하는 실리카겔에 의한 크로마토그라피로 정제하여 1.3g (56.5%)의 3-옥소-5-α-안드로스트-1-엔-17β-N,N-디이소프로필 카복스아미드를 얻었다.
(ⅴ) 3-옥소-5-α-안드로스탄-1,2-알파-에폭시드-17β-N,N-디이소프로필카복스아미드
3-옥소-5-α-안드로스트-1-엔-17β-N,N-디이소프로필 카복스아미드 (4.6g, 11.5m mol)을 50ml 메타놀에 용해하고 15℃로 냉각시켰다. 그 용액에 과산화수소 (0.8ml의 30%)를 첨가한 다음 2ml 메타놀에 수산화나트륨 (0.16ml의 10% 용액)을 녹인 것을 첨가하였다. 얼음욕조를 옮겨서 실온에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 그 다음 그 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 디클로로메탄으로 두 번 세척하였다. 유기층을 모아서 물과 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하여 증발시켰다. 아세톤에서 붕괴시켜 40g (83.7%)의 목적하는 에폭시드: 3-옥소-5-α-안드로스탄-1,2-α-에폭시드-17β-N,N-디이소프로필 카복스아미드를 얻었다.
(ⅵ) 3-옥소-4-플루오로-5-α-안드로스트-1-엔-17β-N,N-디이소프로필카복스아미드
3-옥소-5-α-안드로스탄-1,2-α-에폭시드-17β-N,N-디이소프로필카복스아미드 (17g, 4m mol)를 25ml THF에 녹여서 -20℃까지 냉각시켰다. 피리디늄 폴리(하이드로진 풀루오라이드)(10ml)를 그 용액에 (아르곤하에) 서서히 첨가하였다. 반응혼합물을 0℃까지 데운 다음 30분간 교반하여 실온까지 데워서 15분간 교반하였다. 반응혼합물을 물에 붓고 초산 에틸로 세척하였다. 유기층을 물, 5% 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하여 황산나트륨으로 건조하여 증발시켰다. 20%의 초산에틸의 헥산용액으로 용출 시키는 실리카겔에 의한 크로마토그라피로 정제하여 750mg (44%)의 목적하는 3-옥소-4-플루오로-5-α-안드로스트-1-엔-17β-N,N-디이소프로필카복스아미드를 얻었다.
(vii)17β-(N,N-디이소프로필카복스아미드)-3-(트리플루오로메틸슬포네이트)-4-플루오로-5-α-안드로스트-1,3-디엔
2ml THF에 리튬 비스 (트리메틸실릴) 아미드 (4.2m mol, 2.2eq)를 녹인 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. 3-옥소-4-플루오로-5-α-안드로스트-1-엔-17β-N,N-디이소프로필카복스아미드 (800mg, 1.9m mol)을 10ml THF에 녹인 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. N-페닐트리 플루오로메탄슬폰이미드 (857mg, 2.4m mol)을 8ml THF에 녹인 용액을 첨가하고 그 반응혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 반응혼합물을 증발시켜 건조물로 하고 20%의 초산에틸의 헥산용액으로 용출하는 실리카겔로 크로마토그라피하였다. 헥산 및 에텔 용액에서 분쇄하는 460mg (46%)의 목적하는 생성물; 17β-(N,N-디이소프로포필카복스아미드)-3-(트리플루오로메틸슬포네이트)-4-플루오로-5-α-안드로스트-1,3-디엔을 얻었다.
(ⅷ) 3-카보메톡시-4-플루오로-5-α-안드로스트-1,3-디엔-17β-N,N-디이소프로필카복스아미드
표제화합물을 20α-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-3-(트리플루오로메틸슬포네이트)-5-α-프레근-3-엔대신에 17β-(N,N-디이소프로포필카복스아미드)-3-(트리플루오로메틸슬포네이트)-4-플루오로-5-α-안드로스트-1,3-디엔으로 바꾸어서 실시예 1 (ⅳ)에 따라 제조했다.
(ⅸ) 카보메톡시-4-플루오로-5-α-안드로스트-3-엔-17β-N,N-디이소프로필카복스아미드
15ml의 2:1의 초산에틸과 헥산의 용액에 3-카보메톡시-4-플루오로-5-α-안드로스트-1,3-디엔-17β-N,N-디이소프로필카복스아미드 (120mg, 0.26m mol)을 녹인 용액을 25℃, 1기압하에 20mg의 10% 탄소의 팔라듐으로 수소 첨가 반응시켰다. 용액을 여과하여 촉매를 제거하고 농축시켜 백색고체(120mg)로 하였다.
메타놀과 아세톤으로 재결정시켜 55mg (46%)의 목적하는 3-카보메톡시-4-플루오로-5-α-안드로스트-3-엔-17β-N,N-디이소프로필카복스아미드(융점 171-172℃)를 얻었다.
(ⅹ) 17β-(N,N-디이소프로필카복스아미드)-4-플루오로-5-α-안드로스트-3-엔-3-카복실산
표제화합물을 3-카보메톡시-5-α-안드로스트-3-엔-17β-N,N-디이소프로필카복스아미드 대신에 3-카보메톡시-4-플루오로-5-α-안드로스트-3-엔-17β-N,N-디이소프로필카복스아미드로 바꾸어서 실시예 2(ⅷ)에 따라 제조하였다.
실시예 5
20-α-(히드록시메틸)-4-플루오르-5-α-프레근-3-엔-3-카복실산
(i) 20-α-(히드록시메틸)-5-α-프레근-3-온
표제화합물을 3-옥소-17β-(히드록시메틸)-4-안드로스텐 대신에 20-α-(히드록시메틸)-프레근-4-엔-3-온으로 치환하여 실시예 4(i)에따라 제조하였다.
(ii) 20-α-(히드록시메틸)-5-α-프레근-1-엔-3-온
표제화합물을 3-옥소-5-α-안드로스탄-17β-N,N-디이소프로필카복스아미드 대신에 20-α-(히드록시메틸)-5-α-프레근-3-온으로 바꾸어 실시예 4(ⅳ)에 따라 제조하였다.
(iii) 20-α-(히드록시메틸)-1,2-α-에폭시드-5-α-프레그난-3-온
표제화합물을 3-옥소-5-α-안드로스트-1-엔-17β-N,N-디이소프로필카복스아미드 대신에 20-α-(히드록시메틸)-5-α-프레근-1-엔-3-온으로 치환하여 실시예 4(ⅴ)에 따라 제조하였다.
(ⅳ) 20-α-(히드록시메틸)-4-플루오로-5-α-프레근-1-엔-3-온
표제화합물을 3-옥소-1,2-α-에폭시드-5-α-안드로스탄-17β-N,N-디이소프로필카복스아미드대신에 20-α-(히드록시메틸)-1,2-α-에폭시드-5-α-프레그난-3-온으로 바꾸어서 실시예 4(ⅳ)에 의하여 제조하였다.
(ⅴ) 20-α-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-4-플루오로-5-α-프레근-1-엔-3-온
표제화합물을 20-α-(히드록시메틸)-프레근-4-엔-3-온 대신에 20-α-(히드록시메틸)-4-플루오로-5-α-프레근-1-엔-3-온으로 바꾸어서 실시예 1(ii)에 의하여 제조하였다.
(ⅵ) 20-α-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸슬포네이트)-5-α-프레근-1,3-디엔
표제화합물을 3-옥소-4-플루오로-5-α-안드로스트-1-엔-17β-N,N디이소프로필카복스아미드 대신에 20-α-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-4-플루오로-5-α-프레근-1-엔-3-온으로 바꾸어서 실시예 4(ⅶ)에 의하여 제조하였다.
(ⅶ) 3-카보메톡시-20-α-(t-부틸디메틸-실릴옥시메틸)-4-플루오로-5-α-프레근-1,3-디엔
표제화합물을 17β-(N,N-디이소프로필카복스아미드)-3-(트리플루오로메틸슬포네이트)-4-플루오로-5-α-안드로스트-1,3-디엔 대신에 20-α-(t-부틸디메틸실옥시메틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸슬포네이드)-5-α-프레근-1,3-디엔으로 바꾸어서 실시예 4(ⅷ)에 의하여 제조하였다.
(ⅷ) 3-카보메톡시-20-α-(t-부틸디메틸-실릴옥시메틸)-4-플루오로-5-α-프레근-3-엔
표제화합물을 3-카보메톡시-4-플루오로-5-α-안드로스트-1,3-디엔-17β-N,N-디이소프로필카복스아미드 대신에 바꾸어서 실시예 4(ix)에 의하여 제조하였다.
(ⅸ) 3-카보메톡시-20-α-(히드록시메틸)-4-플루오로-5-α-프레근-3-엔
THF 20ml에 1.2m mol)을 녹인 용액에 2.4m mol의 테트라 부틸암모늄 플루오라이드를 가하고 그 반응 혼합물을 25℃에서 3.5시간 동안 아르곤하에 교반하였다. 그 다음 반응혼합물을 에텔에 붓고 물과 염수로 세척하여 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 15%의 초산에틸의 헥산용액으로 용출하는 실리카겔로 크로마토그라피하여 200mg (43%)의 목적하는 3-카보메톡시-20-α-(히드록시메틸)-4-플루오로-5-α-프레근-3-엔 (융점 177℃)을 얻었다.
(ⅹ) 20-α-(히드록시메틸)-4-플루오로-5-α-프레근-3-엔-3-카복실산
표제화합물 (융점 233-236℃, 메타놀:아세톤으로부터)을 20-α-(히드록시메틸)-3-카보메톡시-5-α-프레근-3-엔 대신에 3-카보메톡시-20-α-(히드록시메틸)-4-플루오로-5-α-프레근-3-엔으로 대치하여 실시예 1(ⅳ)에 따라 제조하였다.
실시예 6
20-α-(히드록시메틸)-A-노르-5-α-프레근-1-엔-2-카복실산
(i)20-α-(히드록시메틸)-A-노르-5-α-프레근-2-α-카복실산
20-α-(히드록시메틸)-5-α-프레그난-3-온 (8g, 24.1 m mol)을 160ml을 95% 초산에 현탁시키고 탈린산 초산염, 1/2수화물 (30.4g, 74.5m mol)로 처리하여 85。C까지 데웠다. 3시간 후 반응혼합물을 냉각시켜서 얼음물에 부었다. 침전물을 여과하고 초산에틸에 재용해시켜 물과 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하여 증발시켰다. 그 결과 얻은 오일을 메티놀에 녹여서, KOH 수용액(8g을 50ml 물에 녹인)으로 처리하고 40분간 100。C까지 따뜻하게 한 다음 실온까지 냉각시키고 18시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응혼합물을 물로 희석시켜 초산에틸로 세척하였다. 수용액을 농염산으로 산선화시켜 초산에텔로 수회 세척하였다. 유기층을 모아서 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하여 증발시켰다. 메타놀과 아세톤으로 재결정시켜 4.9g(58%)의 20-α-(히드록시메틸)-A-노르-5-α-프로그난-2-α-카복실산을 얻엇다.
(ii) 20-α-(히드로메틸)-2-α-카르보메톡시-A-노르-5-α-프로그난
20-α-(히드록시메틸)-A-노르-5-α-프로그난-2-α-카르복실산 (4.9g, 3.5m mol)을 디에틸에테르 200ml에 현탁하고 에테르성 용액에서 약 67m mol의 디아조메탄으로 처리하고 반응혼합물을 6시간 동안 교반했다. 초과량의 디아조메탄과 에테르를 진공에서 제거하고 메탄올로부터 재결정하여 20-α-(히드로메틸)-2-α-카르보메톡시-A-노르-5-α-프로그난 3.6g (72%)을 얻었다.
(iii) 20-α-카르보메톡시-20-α-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-A-노르-5-α-프레그난
20-α-(히드록시메틸)-프레근-4-엔-3-온 대신에 20-α-(히드록시메틸)-2-α-카르보메톡시-A-노르-5-α-프레그난으로 치환하여 실시예1 (ii)에 따라 표제 화합물을 제조했다.
(ⅳ) 2-카르보메톡시-20-α-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-A-노르-5-α-프레근-2-엔
20-α-카르보메톡시-20-α-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-A-노르-5-α-프레근난(960mg, 2m mol)을 THF 30ml에 용해하고 -78℃로 냉각했다. 리튬디이소프로필시클로헥실아미드 (0.72M 용액 5ml)를 가하고 그 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하고 실온까지 데워주어 1시간 동안 더 교반했다. 반응혼합물을 다시 -78℃로 냉각하고 THF 6ml 내의 페닐세레닐브로마이드용액 (960ml, 4m mol)을 가하여 30분 동안 교반했다. 그후에 반응혼합물을 실온까지 데워주고 1시간 교반하여; 차가운 포화된 NH4Cl에 붓고 에틸아세테이트로 세척했다. 유기층을 결합하여 차가운 5%염산, 5% 중탄산나트륨용액, 물과 염수로 세척했다. 그 다음에 에틸아세테이트 용액을 10℃로 냉각하고 과산화수소 (30%용액 1ml)를 가했다. 그후 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 물로 희석하고 포화된 K CO, 묽은 아황산나트륨과 염수로 세척하고 황산나트륨에서 건조하고 농축했다. 헥산에서 3% 에틸아세테이트로 용출하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제한 다음 메탄올로부터 재결정화하여 2-카르보메톡시-20-α-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-A-노르-5-α-프로근-1-엔과 바라던 이성체인 2-카르보메톡시-20-α-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-A-노르-5-α-프로근-2-엔의 5:1 혼합물 680mg (72%)을 얻었다. 이성체들을 분리 하여 바라던 표제화합물 100mg을 수득했다.
(ⅴ) 20-α-(히드록시메틸)-2-카르보메톡시-A-노르-5-α-프로근-2-엔
20-α-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-3-카르보메톡시-5-α-프레근-3엔 대신에 2-카르보메톡시-20-α-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-A-노르-5-α-프레근-2-엔으로 치환하여 실시예 1(ⅴ)에 따라 표제화합물을 제조했다.
(ⅵ) 20-α-(히드록시메틸)-A-노르-5-α-프레근-1-엔-2-카르복실산
20-α-(히드록시메틸)-3-카르보메톡시-5-α-프레근-3-엔 대신에 20-α-(히드록시메틸)-2-카르보메톡시-A-노르-5-α-프레근-2-엔으로 치환하여 실시예 1(ⅵ)에 따라 표제화합물 (메탄올로부터 융점 235℃)을 제조했다.
실시예 7
17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드-5-α-안드로스트-1,3-디엔-3-카르복실산
(i) 17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-3-(트리를루오로메틸설포네이트)-5-α-안드로스트-1,3-디엔
3-옥소-4-플루오로-5-α-안드로스트-1-엔-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드 대신에 3-옥소-5-α-안드로스트-1-엔-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드로 치환하여 실시예4(ⅶ)에 따라 표제화합물을 제조했다.
(ii) 3-카르보메톡시-5-α-안드로스트-1,3-디엔-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드
20-α-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-3-(트리풀루오로메틸설포네이트)-5-α-프레근-3-엔대신에 17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-3-(트리를루오로메틸설포네이트)-5-α-안드로스트-1,3-디엔로 치환하여 실시예1(ⅳ)에 따라 표제화합물 (융점 174-176℃)을 제조했다.
(iii) 17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드-5-α-안드로스트-1,3-디엔-디엔-3-카르복실산
3-카르보메톡시-5-α-안드로스트-3-엔-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드 대신에 3-카르보메톡시-5-α-안드로스트-1,3-디엔-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드포 치환하여 실시예 2(ⅷ)에 따라 표제화합물(융점, 163℃)을 제조했다.
실시예 8
19-노르-5-α-안드로스트-3-엔-17β-올-3-카르복실산
20-α-(히드록시메틸)-프레근-4-엔-3-온 대신에 19-노르테스토스테론으로 치환하여 실시예1(ii부터 vi까지)에 따라 표제화합물을 제조했다.
실시예 9
5-α-프레근-3-엔-(20R)-3,20-디카르복실산
(i)3-카르보메톡시-5-α-프레근-3-엔-(20R)-20-디카르복실산
25ml 아세톤내의, 실시예 1에서 제조된 20-α-(히드록시메틸)-3-카르보메톡시-5-α-프레근-3-엔) 용액(374mg, 1.0m mol)에 존시약을 붉은 색깔이 유지될 때까지 적가했다. 그후 이소프로판올을 가하여 초과량의 산화물을 냉각시켰다. 점착성의 크로뮴염으로부터 용액을 가만히 따라내어 농축하고 디클로로메틴과 물사이에서 분배했다. 그 염을 물에 용해하고 디클로메탄으로 추출했다. 결儺된 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨에서 건조하고 농축하여 3-카르보메톡시-5-α-프레근-3-엔-(20R)-20-디카르복실산을 수득했다.
(ii) 5-α-프레근-3-엔-(20R)-3,20-디카르복실산
20-α-(히드록시메틸)-3-카르보메톡시-5-α-프레근-3-엔 대신에 3-카르보메톡시-5-α-프레근-3-엔-(20R)-20-카르복실산으로 치환하여 실시예 1(ⅳ)에 따라 표제화합물을 제조했다.
실시예 10
N,N-디이소프로필-5-α-프레근-3-엔-(20R)-20-카르복스아미드-3-카르복실산
3-카르보메톡시-3-안드로스텐-17β-카르복실산 대신에 실시예 9에서 제조된 3-카르보메톡시-5-α-프레근-3-엔-(20R)-20-카르복실산으로 치환하여 실시예2(ⅶ-ⅷ)에 따라 표제화합물을 제조했다.
실시예 11
5-α-3-17β-카르복스알데히드-3-카르복실산
(i) 3-카르보메톡시-5-α안드로스트-3-엔-17β-카르복실염화물
3-카르보메톡시-3-안드로스트-17β-카르복실산용액(462mg, 1.0m mol)을 10ml 톨루엔에 현탁하고 염화옥살릴 0.5ml로 2시간 동안 처리했다. 그후에 1mmHg에서 휘발성물질을 제거하고 잔류물인 3-카르보메톡시-5-α-안드로스트-3-엔-17β-카르복실염화물이 남았다.
(ii)3-카르보메톡시-5-α-안드로스텐-3-엔-17β-카르복스 알데히드
10ml 테트라히드로푸란내의 3-카르보메톡시-5-α-안드로스트-3-엔-17β-카르복실 염화물(480 mg,1.0 m mol)용액을 0℃에서 1시간동안 트리-t-부톡시 알루미늄 수소화물(254mg, 1.0m mol)로 처리하고 수성 처리하여 3-카르보메톡시 -5-α-안드로스트-3-엔-17β-카르복스알데히드를 수득했다.
(iii)5-α-안드로스트-3-엔-17β-카르복스알데히드-3-카르복실산
3-카르보메톡시-3-안드로스텐-17β-N, N-디이소프로필카르복스아미드대신에 3-카르보메톡시-5-α-안드로스트-3-엔-17β-카르복스알데히드로 치환하여 실시예 2(viii)에 따라 표제화합물을 제조했다.
실시예 12
5-α-안드로스트-3-17β-(1-옥소부틸)-3-카르복실산
(i)3-카르보메톡시-17β-(1-옥소부틸)-5-α-안드로스트-3-엔
10ml THF 내의, 실시예 11에서 제조된 3-카르보메톡시-5-α-안드로스트-3-엔-17β-카르복실염화물(480mg 1m mol), 용액을 -78℃에서 디-n-부틸 리튬 구리 1.0m mol로 처리했다. 그 반응물을 수성의 염화암모늄으로 냉각했다. 디클로로메탄으로 추출한후 유기추출물응 농축하고 잔류물을 크로마토그래피 하여 3-카르보메톡시-17β-(1-옥소부틸)-5-α-안드로스트-3-엔을 수득했다.
(ii) 5-α-안드로스트-3-엔-17β-(1-옥소부틸)-3-카르복실산
20-α-(히드록시메틸)-3-카르보메톡시-5-α-프레근-3-엔 대신에 3-카르보메톡시-17β-(1-옥소부틸)5-α-안드로스트-3-엔으로 치환하여 실시예 1(ⅳ)에 따라 표제화합물을 제조했다.
실시예 13
안드로스트-3,5-디엔-17β-올-3-카르복실산
안드로스트-4-엔-3-온-17-N,N-디이소프로필 카르복스아미드 대신에 상업적으로 입수할 수 있는 테스토스테론 아세테이트로 치환하여 실시예 3(ⅲ-ⅴ)에따라 표제화합물을 제조했다.
실시예 14
안드로스트-3,5-디엔-17-온-3-카르복실산
20-α-(히드록시메틸)-3-카복시메톡시-5-α-프레근 -3-엔대신에 안드로스트-3,5-디엔-17β-올-3-카르복실산(실시예13)을 치환하여 실시예 9(i)에 따라 표제 화합물을 제조했다.
실시예 15
에틸프레근-3,5,17(20)-트리엔-3-카르복시-21-오에이트
5ml 엔탄올내의 소디움 에톡시드 (680mg, 10m mol)용액을 실시예14에서 제조된 안드로스트-3,5-디엔-17-온-3-카르복실산 (942mg, 3m mol)과 디메틸디에틸포스포노아세테이트 (2.12g, 10m mol)의 혼합물에 가하여 그 결과의 혼합물을 4시간 동안 환류에서 가열했다. 그 혼합물을 냉각, 농축 및 묽은 아세트산으로 희석하고 에테르로 세척했다. 결합된 에테르성 추출물을 물과 염수로 세척하고 농축하여 에틸프레근-3,5,17(20)-트리엔-3-카르복시-21-오에이트를 수득했다.
실시예 16
안드로스트-3,5,16-트리엔-17-N,N-디이소프로필 카르복스아미드-3-카르복실산
(i)안드로스트-3,5,16-트리엔-17-(트리플루오로메틸 설포네이트)-3-카르복실산
10ml 염화메틸렌내의 실시예 14에서 제조된 안드로스트-3, 5-디엔-17-온-3-카를복실산(314mg, 1mmol)용액에 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘(272mg, 1.5m mol)과 무수의 트리플루오로메탄설폰(0.3ml, 1.6mmol)을 가하고 그 용액을 4시간 동안 교반했다. 그후 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고 10%염산, 염수로 세척하고 농축하여 조안드로스트-3-5,16-트리엔-17-(트리플루오로메틸설포네이트)-3-카르복실산을 수득했다.
(ii) 안드로스트-3,5,16-트리엔-17-N,N-디이소프로필-카르복스아미드-3-카르복실산
4ml DMF 내의 안드로스트-3,5,16-트리엔-17-(트리플루오로메틸설포네이트)-3-카르복실산 (447mg, 1m mol), 트리에틸아민 (200mg, 2m mol), 디이소프로필아민 (4g, 40m mol)과 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 아세테이트 (22mg, 0.03m mol)의 혼합물을 4시간 동안 일산화탄소 대기하에서 교반했다. 그후 혼합물을 10%염산으로 희석하고 디클로로메탄으로 완전히 세척했다. 디클로로메탄 용액을 염수로 세척하고, 건조 및 농축한 후 잔류물을 재결정화 (디에틸에테르)하여 안드로스트-3,5,16-트리엔-17-N,N-디이소프로필카르복스아미드-3-카르복실산을 수득했다.
실시예 17
2',3'-α-테트라히드로푸탄-2--스피로-17-(3,5-안드로스타디엔-3-카르복실산
안드로스트-4-엔-3-온-17β-N,N-디이소프로필 카르복스아미드 대신에 2',3'-α-테트라히드로푸탄-2'-스피로-17-(안드로스트-4-엔-3-온)으로 치환하여 실시예3(ⅲ에서ⅴ까지)에따라 표제화합물을 제조했다.
실시예 18
3-카르보메톡시-17β-아세트아미도-3,5-안드로스타디엔
안드로스트-4-엔-3-온-17β-N,N-디이소프로필 카르복실산 대신에 17β-아세트아미도-4-안드로스텐-3-온으로 치환하여 실시예 3(ⅲ-ⅳ)에 따라 표제화하물을 제조했다.
실시예 19
안드로스트-3,5-디엔-17α-올-3,17β-디카르복실산
(i)17β-시아노-17-α-아세톡시안드로스트-4-엔-3-온4-안드로스텐-3,17-디온 (20g)을 아세톤시아노히드린 (30ml)에 천천히 데워주어서 용해했다. 몇분후에 형성된 결정체를 여과하고 펜탄으로 세척한 다음 피리딘 (50ml)과 무수초산(50ml)의 혼합물에 용해했다. 48시간 후에 저하된 압력하에서 휘발성물지를 제거한 후 잔류물을 에테르에 용해하고 5%염화 수소산과 수성중 탄산나트륨으로 계속해서 세척했다. 유기용액을 건조하고 농축하여 17-시아노-17-아세톡시안드로스트-4-엔-3-온의 C-17에피머(epimer)을 얻었다. 크로마토그래피하여 17β-시아노-17-α-아세톡시안드로스트-4-엔-3-온을 얻었다.
(ii) 3-카르보메톡시-17β-시아노-17-α-아세톡시안드로스트-3,5-디엔
안드로스트-4-엔-3-온-17β-N,N-디이소프로필-카르복스아미드대신에 17-시아노-17-아세톡시안드로스튼-4-엔-3-온으로 치환하여 실시예3(iii-ⅳ)에 따라 표제화합물을 제조했다.
(iii) 안드로스트-3,5,-디엔-17-α-올-3,17β-디카르복실산
메탄올내의 3-카르보메톡시-17β-시아노-17-α-아세톡시안드로스트-3,5-디엔 용액을 15℃로 냉각했다. 건조염화수소산으로 용액속에 거품을 일으키고 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 정치해 두었다. 그후에 저항된 압력하에서 용매를 제거했다. THF-물의 1:1 혼합물을 가한 다음 과량의 수산화 나트륨을 가하고 그 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 그후 반응혼합물을 산성화하고 클로로포름으로 추출했다. 유기용액을 농축하고 메탄올로부터 재결정화하여 안드로스트-3,5,-디엔-17-α-올-3,17β-디카르복실산을 얻었다.
실시예 20
5-α-안드로스트-3,8(14)-디엔-17β-올-3-카르복실산
(i) 안드로스트-5,7-디엔-3β,17β-디올
헥산 (200ml)내의 안드로스트-5-엔-β,17β-디올디아세테이트 (3.75g, 10m mol), 디브로마틴 (2.03g, 7m mol)과 중탄산나트륨 (4.54g, 54m mol)의 혼합물을 0.5시간 동안 환류하에서 가열했다. 그후 혼합물을 냉각하고 여과하여 그 여액을 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 50ml 톨루엔에 용해하고 5ml의 아세톤에서 취화리튬 (2g)으로 처리했다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음 2m 트리에틸아민과 1.5ml 벤젠티올로 처리햇다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후 에 100ml 에틸아세테이트를 가하고 유기용액을 1N 염화수소산과 물로 세척챘다. 유기층을 건조 및 농축시켰다. 그후 잔류물을 75ml 에틸아세테이트에 재용해시키고 0℃로 냉각하여 2시간동안 m-클로로퍼안식향산 2.6g으로 처리했다. 혼합물을 10% 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후 농축했다. 잔류물을 100ml 톨루엔에 용해하고 트리에틸아민 (3.6ml)으로 처리, 24시간 동안 70℃에서 가열, 냉각, 및 물로 세척했다. 유기용액을 농축하고 크로마토그래피하여 안드로스트-5,7-디엔-3β,17β-디올디아세테이트를 수득했다. 디아세테이트를 메탄올:물의 10:1 용액에서 K2CO3로 하룻밤 동안 처리하고 추출작업을 하여 안드로스트-5,7-디엔-3β,17β-디올을 수득했다.
(ii) 안드로스튼-4-7,-디엔-5,17-디온
톨루엔 150ml 내의 안드로스트-5,7-디엔-3β,17β-디올 (2.9g, 10m mol)용액을 1시간 동안 건조했다. 먼저 부타논(15ml)을 그후에 알루미늄 이소프록시드(1.7g, 8m mol)을 가하여 그 혼합물을 2.5시간 동안 환류에서 가열했다. 그후 용액을 농축하여 부피가 25ml까지 되게 하고, 트리클로로메탄으로 희석하고 5% 염화수소산, 수성중탄산나트륨과 염수로 세척했다. 농축 및 크로마토그래피하여 안드로스튼-4-7,-디엔-3,17-디온을 얻었다.
(iii) 5-α-안드로스트-7-엔-3-온-17β-올
3-옥소-17β-(히드록시메틸)-4-안드로스텐 대신에 안드로스트-4-7,-디엔-3,17-디온으로 치환하여 실시예 4(i)의 공정에 따라 표제화합물을 제조했다.
(iv) 5-α-안드로스트-8(14)-엔-3-온-17β-올
에틸아세테이트내의 5-α-안드로스트-7-엔-3-온-17β-올 용액을 탄소상의 10% 팔라듐 전반의 1기압의 실온에서 8시간 동안 수소로 처리했다. 여과하여 결정체를 제거하고 농축하여 5-α-안드로스트-8(14)-엔-3-온-17β-올을 얻었다.
(v) 5-α-안드로스트-1,8(14)-디엔-3-온-17β-올
20-α-(히드록시메틸)-5-α-프레그난-3-온대신에 5-α-안드로스트-8(14)-엔-3-온-17β-올로치환하여 실시예 5(ii)에 따라 표제화합물을 제조했다.
(vi) 5-α-안드로스트-3,8(14)-디엔-3-17β-올-3-카르복실산
20-α-(히드록시메틸)-프레근-4-엔-3-온대신에 5-α-안드로스트-1,8(14)-디엔-3-온-17β-올로 치환하여 실시예 5(v에서 x까지)에 따라 표제화합물을 제조했다.
실시예 21
N,N-디이소프로필 안드로스트-3,5,7-트리엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산
(i) 안드로스트-4-6-디엔-3-온-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드
700ml t-부탄올내의 안드로스트-4-엔-3-온-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드(12g, 30m mol)과 클로라닐 (8.95g, 36.4m mol)을 3.5시간 동안 환류에서 가열한후 냉각 및 여과했다. 여액을 농축하고 트리클로로메탄 700ml에서 잔류물을 취하여 4×150mlan물, 3×150ml 수성중탄산나트륨, 3×150ml, 5%수산화나트륨, 3×150ml 함수 순서로 계속해서 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 농축하여 안드로스트-4,6-디엔-3-온-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드를 수득했다.
(ii) N,N-디이소프로필안드로스트-3,5,7-트리엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산
안드로스트-4-엔-3-온-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드 대신에 안드로스트-4,6-디엔-3-온-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드로 치환하여 실시예 3(iii-v)에 따라 표제화합물을 제조했다.
실시예 22
A-동종(homo)-5-α-4-엔-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드-4-카르복실산
(i) A-동종-5-α-안드로스탄-4-온-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드
실시예 4에서 제조된 3-옥소-5-α-안드로스탄-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드 (15g)의 0℃용액, 에테르 (500ml) 내의 KOH (28g)와 메탄올 (850ml)에 20분 동안 N-메틸니트로소요소 20g를 가했다. 5시간 후에, 10% 염화수소산 300ml를 가하고 혼합물을 여과 및 농축하여 유기용매를 제거했다. 그 결과의 수성현탄액을 에테르로 추출하고 에테르성용액을 건조 및 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피하여 A-동종-5-α-안드로스탄-4-온-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드-4를 수득했다.
(ii)A-동종-5-α-4-엔-17β-N, N-디이소프로필-카르복스아미드-4-카르복실산
실시예 3 (iii-v)의 계획안을 이용하고, 안드로스트-4-엔-3-온-17β-N, N-디이소프로필카르복스아미드 대신에 A-동종-5-α-안드로스탄-4-온-17β-N, N-디이소프로필카르복스이미드로 치환하여 3-엔 및 4-엔 A-동종-4-카르복실산을 수득했다. 크로마토그래피 및 재결정화하여 순수한 A-동종-5-α-안드로스트-4-엔-17β-N, N-디이소프로필카르복스아미드-4-카르복실산을 수득했다.
실시예 23
N,N-디이소프로필-4-클로로-안드로스트-3,5-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산
(i) 3-옥소-안드로스탄-4,5-α-에폭시드-17β-N,N-디오소프로필카르복스아미드
3-옥소-5-α-안드로스트-1-엔-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드 대신에 안드로스트-4-엔-3-온-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드로 치환하여 실시예 4(v)에 따라 표제화합물을 제조했다.
(ii) 3-옥소-4-클로로-4-안드로스텐-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드
염화수소가스를 3-옥소-안드로스탄-4,5-α-에폭시드-17β-N,N-디오소프로필카르복스아미드의 클로로포름용액에 2분동안 흘러 통과시켰다. 그후에 용액을 물로 세척하고 (MgSO4)로 건조하고 농축하여 3-옥소-4-클로로-4-안드로스텐-17β-N,N-디오소프로필카르복스아미드를 수득했다.
(iii) N,N-디이소프로필-4-클로로-안드로스트-3,5-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산
안드로스트-4-엔-3-온-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드대신에 3-옥소-4-클로로-4-안드로스텐-17β-N,N-디오소프로필카르복스아미드로 치환하여 실시예 3(iii부터 v까지)에 따라 표제화합물을 제조했다.
실시예 24
N,N-디이소프로필-4-메틸-안드로스트-3-엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산
(i) 3-옥소-17β-(히드록시메틸)-4-메틸-4-안드로스텐
100ml t-부탄올내의 칼륨-t-부톡시드(5g) 혼합물을 가열하여 환류시켰다. t-부탄올내의 3-옥소-17β-(히드록시메틸)-4-안드로스텐 (10g) 용액을 가한 후 t-부탄올내의 요오드화메틸 (2.7g) 용액을 가했다. 3시간 동안 계속해서 가열했다. 그후 혼합물을 냉각, 산성화 및 디클로로메탄으로 추출했다. 디클로로메탄 용액을 함수로 세척, 건조 및 농축하여 3-옥소-17β-(히드록시메틸)-4-메틸-4-안드로스텐을 수득했다.
(ii) N,N-디이소프로필-4-메틸-안드로스트-3-엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산
3-옥소-17β-(히드록시메틸)-4-안드로스텐 대신에 3-옥소-17β-(히드록시메틸)-4-메틸-4-안드로스텐으로 치환하여 실시예 2(iii에서 viii까지)에 따라 표제화합물을 제조했다.
실시예 25
N,N-디이소프로필-4-트리플루오로메틸-안드로스트-3,5-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산
(i) 3-옥소-4-트리플루오로메틸-4-안드로스텐-17β-N,N-디오소프로필카르복스아미드
10ml 피리딘내의 3-옥소-4-안드로스텐-17β-N,N-디오소프로필카르복스아미드 (1g) 용액을 -78℃로 냉각했다. 용오드화 트리플루오로메틸 가스를 건조 얼음-아세톤용기에서 액화시켜서 스테로이드-피리딘 냉각된 용액에 가했다. 그 결과의 용액을 실온에서 중압 (medium pressure) 450와트 수은등을 이용하여 18시간 동안 광분해시켰다. 그후 그 결과의 혼儺물을 에틸 아세테이트로 희석하고 차가운 묽은 염산, 5%중아황산나트륨, 물, 염수로 세척하고, 무수황산나트륨상에서 건조 및 농축시켜서 건조상태로 만들었다. 헥산애의 20% 에틸아세테이트로 용출하는 실리카겔 칼럼에서 정제하여 3-옥소-4-트리플루오로메틸-4-안드로스텐-17β-N,N-디오소프로필카르복스아미드를 수득했다.
(ii) N,N-디이소프로필-4-트리플루오로메틸-안드로스트-3,5-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산
안드로스트-4-엔-3-온-17β-N,N-디오소프로필카르복스아미드 대신에 3-옥소-4-트리플루오로메틸-4-안드로스텐-17β-N,N-디오소프로필카르복스아미드로 치환하여 실시예 3(iii부터 v까지)따라 표제화합물을 제조했다.
실시예 26
N,N-디이소프로필-6-트리플루오로메틸-안드로스트-3,5-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산
(i) 3-옥소-6-트리플루오로메틸-4-안드로스텐-17β-N,N-디오소프로필카르복스아미드
10ml 피리딘에 용해하고 하노비아 중압 450와트 수은등을 사용하여 실온에서 18시간 동안 광분해시켰다. 반응 용액을 에틸아세테이트로 희석한 다음 차가운 묽은 염산, 물, 염수로 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조하고 증발시켜서 건조상태가 되게 했다. 헥산에서 20%에틸아세테이트로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 3-옥소-6-트리플루오로메틸-4-안드로스텐-17β-N,N-디오소프로필카르복스아미드를 수득했다.
(ii) N,N-디이소프로필-6-트리플루오로메틸-안드로스트-3,5-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산
안드로스트-4-엔-3-온-17β-N,N-디오소프로필카르복스아미드 대신에 3-옥소-6-트리플루오로메틸-4-안드로스텐-17β-N,N-디오소프로필카르복스아미드로 치환하여 실시예 3(iii부터 v까지)따라 표제화합물을 제조했다.
실시예 27
17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드-6-플루오로-안드로스트-3,5-디엔-3-카르복실산
(i) 17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드-5-α-안드로스텐-3-스피로-2'-디옥소란
300ml 벤젠내의 3-옥소-4-안드로스텐-17β-N,N-디오소프로필카르복스아미드 (8g) 용액에 에틸렌글리콜 30ml과 p-톨루엔설폰산 (240mg)을 가했다. 그후 그 결과의 혼합물을 딘스타크 트랩을 이용하여 30시간 동안 물로 아르곤하에서 환류시켰다. 그후에 반응혼합물을 실온까지 냉각하고 에틸아세테이트로 희석했다. 유기층을 5% 중탄산나트륨, 염수로 세척, 무수황산마그네슘상에서 건조 및 증발시켜서 건조상태로 만들었다. 헥산에서 20%에틸아세테이트로 용출하는 실리카겔 칼럼에서 조생성물을 정제하여 17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드-5-α-안드로스텐-3-스피로-2'-디옥소란 7g (80%)을 수득했다.
(ii) 17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드-5-α,6-α-엑폭시-안드로스탄-3-스피로-2'-디옥소란
건조디클로로메탄 100ml 내의17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드-5-안드로스텐-3-스피로-2'-디옥소란 (4.43g, 10m mol) 용액에 디클로로메탄 40ml 내의 m-클로로퍼안식향산 용액을 적하 깔때기를 통해 0℃에서 적가했다. m-클로로퍼안식향산을 완전히 가한 후에 반응혼합물을 실온까지 데워주고 다시 30분 동안 교반했다. 그후에 반응혼합물을 10%수성 아황산나트륨용액으로 4번 세척하고 다시 5% 수성중탄산나트륨용액, 염수로 세척하고 무수황산마그네슘에서 건조시키고 시럽으로 농축시켰다. 헥산에서 30% 에틸아세테이트로 용출하는 칼럼 크로마토그래피로 흰색의 고형물인 17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드-5-α,6-α-에폭시-안드로스텐-3-스피로-2'-디옥소란 2.76g (61%)을 수득했다.
(iii) 3-옥소-6-플루오로-4-안드로스텐-17β-N,N-디오소프로필카르복스아미드
17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드-5-α,6-α-에폭시-안드로스텐-3-스피로-2'-디옥소란 (2.5g)을 벤젠과 에테르의 50:50(v/v) 혼합물에 용해했다. 아르곤하에서 보론트리플루오리드-에테레이트 (2.5ml)을 이 용액에 가했다. 반응용액을 아르곤하의 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 5% 수성탄산나트륨으로 냉각시켰다. 그후에 잔류물을 빙초산내의 포화된 염화 수소 15ml로 처리했다. 그 결과의 용액을 아르곤하의 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후 에틸아세테이트로 희석했다. 에틸아세테이트 용액을 5% 수성중탄산나트륨, 물, 염수로 세척하고 무수황산마그네슘에서 건조하고 증발시켜 건조했다. 헥산에서 25% 에틸아세테이트로 용출하는 실리카겔 칼럼상에서 조생성물을 정제하여 3-옥소-6B-플루오로-4-안드로스텐-17β-N,N-디오소프로필카르복스아미드 (675mg, 30%)와 3-옥소-6-플루오로-4-안드로스텐-17β-N,N-디오소프로필카르복스아미드 (900mg, 40%)를 수득했다.
(iv) 17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드-3-(트리플루오로메틸설포네이트)-6-플루오로-안드로스트-3,5-디엔
건조디클로로메탄내의 3-옥소-6-플루오로-4-안드로스텐-17β-N,N-디오소프로필카르복스아미드(1.4g)의 에피머(epimer) 용액에 아르곤하에서 2,6-디-t-부틸-4-메틸리리딘 (850mg)을, 그 다음에 무수트리 플루오로메탄설폰을 가했다. 그결과의 용액을 아르곤하의 실온에서 3시간 동안 교반했다. 그후 저하된 압력하에서 용매를 제거했다. 잔류물을 에틸아세테이트에 다시 용해한 후 차가운 묽은 염산, 물, 염수로 차례차례 세척하고 무수 황산마그네슘에서 건조하고 농축하여 기름을 생성했다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산에서 10% 에틸아세테이트)하여 17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드-3-(트리플루오로메틸설포네이트)-6-플루오로-안드로스트-3,5-디엔과 17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드-3-(트리플루오로메틸설포네이트)-6-플루오로안드로스트-2,4-디엔을 수득했다.
(v) 에틸 17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드-6-플루오로-안드로스트-3,5-디엔-3-카르복실레이트
17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드-3-(트리플루오로메틸설포네이트)-6-플루오로-안드로스트-3,5-디엔 (250mg), 트리에틸아민 (0.12ml), 엔탄올 (1.5ml), N,N-디메틸포름아미드 (2ml)와 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 아세테이트 (25mg)의 혼합물을 일산화탄소로 한분위기하의 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음 에틸아세테이트로 희석했다. 그후에, 에틸아세테이트 용액을 차고 묽은 염산, 물, 염수로 세척하고, 무수황산마그네슘에서 건조하고 농축하여 건조시켰다. 헥산에서 10% 에틸아세테이트로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 에틸 17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드-6-플루오로-안드로스트-3,5-디엔-3-카르복실레이트 108mg (55%)를 수득했다.
(vi) 17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드-6-플루오로-안드로스트-3,5-디엔-3-카르복실산
3-카르보메특시-3-안드로스탠-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드대신에-에틸 17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드-6-플루오로-안드로스트-3,5-디엔-3-카르복실레이트로 치환하고 실시예 2(viii)에 따라 표제화합물을 제조했다. 생성물의 융점은 225-226℃(아세토니트릴로부터 재결정화됨)이었다.
실시예 28
N-t-부틸안드로스트-3,5-디엔-17β-카르복스이미드-3-카르복실산
(i) 안드로스트-4-엔-3온-17β-N-t-부틸카르복스아미드
디이소프로필아민대신에 테르트-부틸아민을 사용하고 실시예 3(ii)에 따라 표제화합물을 제조했다.
(ii) 17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-3-(트리플루오로메틸설포네이트)-안드로스트-3,5-디엔
안드로스트-4-엔-3온-17β-N,N디이소프로필아미드대신에 안드로스트-4-엔-3온-17β-N-t-부틸카르복스아미드를 사용하고 실시예 3(iii)에 따라 수율이 45%인 표제화합물을 제조했다.
(iii) 3-카르보메톡시안드로스트-3,5-디엔-17β-N-t-부틸카르복스아미드
17β-(N,N-디오소프로필카르복시아미드)-3-(트리플루오로메틸설포네이트)-안드로스트-3,5-디엔 대신에 17β-(N,t-부틸카르복스아미드)-3-(트리플루오로메틸설포네이트)-안드로스트-3-디엔을 사용하고 실시예 3(iv)에 따라 표제화합물을 제조했다.
(iv) N-t-부틸안드로스트-3,5-디엔-17β-카르복스이미드-3-카르복실산
3-카르보메톡시안드로스트-3,5-디엔-17β-N,N-디이소프로필-카르복스아미드 대신에 3-카르보메톡시안드로스트-3,5-디엔-17β-N-t-부틸카르복스아미드를 사용하고 실시예 3(v)에 따라 표제화합물을 제조했다. 표제화합물을 아세토니트릴로부터 재결정화했다. 융점, 247-250℃.
실시예 28A
N-t-부틸안드로스트-3,5-디엔-17β-카르복스이미드-3-카르복실산
(i) N-t-부틸안드로스트-3,5-디엔-3-브로모-17β-카르복스이미드
톨루엔 (100mL)내의 3-옥소-안드로스트-4-엔-17-카르복실산 (1g, 30m mol)의 얼음냉각된 용액에 톨루엔 (100mL)내의 취화옥살릴 (24.2g, 11mL, 112mol)용액을 가했다. 기체증발이 멈출 때까지 반응혼합물을 실온으로 데워주었다.
과량의 취화옥살릴을 실온에서 증발시키고 톨루엔 용액내의 잔류 안드로스트-3-,5-디엔-3-브로모-17β-산성취화물을 얼음냉각시켰다. 톨루엔 (70mL)내의 T-부틸아민 (40mL)을 천천히 가하여 그 혼합물을 19시간 동안 교반했다.
반응 혼합물을 물 (200mL)과 톨루엔 (100mL)로 희석했다. 유기가용물질을 분리하고 물 (2×250mL)로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조하고 증발시켰다. 기름/고체 잔류물을 헥산:에틸아세트 5:1로 용출하며, 실리카겔 섬광도를 사용하는 섬광크로마토그래피를 하여 흰색의 고형물 5.5g을 얻었다. 융점 174-177℃ (40.3%).
(ii) N-t-부틸안드로스트-3,5-디엔-17β-카르복스이미드-3-카르복실산
N-부틸리튬 (헥산에서 2.5M, 90mL, 225m mol)을 -64℃까지 냉각된 건조 테트라히드로푸란 (650mL) 내의 안드로스트-3,5-디엔-브로모-17β-N-부틸카르복스아미드 (25g, 57.7m mol)용액에 가했다. 2.5시간후에 반응 혼합물을 1시간 동안 건조 CO로 냉각하고, 톨루엔 (500mL), 10%염산용액 (100mL)과 물 (500mL)로 희석했다. 유기 가용 추출물을 분리하여 물 (2×300mL)로 세척하고 황산마그네슘에서 건조하고 증발시켰다. 회색을 띤 흰빛의 조고형물을 에틸아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 242-49℃인 흰색의 고형물 3.5g을 얻었다.
실시예 28B
N-t-부틸안드로스트-3,5-디엔-브로모-17β-카르복스이미드-3-카르복실산
(i) 메틸안드로스트-3,5-디엔-3-브로모-17β-카르복실레이트
메틸안드로스트-4-엔-17β-카르복실레이트 (100g, 3.16m mol)을 빙초산 (500mL)에 용해하고 삼취화아린산 (119g, 80ml, 40m mol)을 15분 동안 가했다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후 에 형성된 노란 침전물을 여과하여 메탄올 (400mL)로 세척하고 진공에서 건조하여 융점이 178-180℃인 흰색의 고형물 97.6g (81.4%)을 얻었다.
(ii) 안드로스트-3,5-디엔-3-브로모-17β-카르복실산
메탄올:물의 9:1 (500mL)내의 수산화칼륨 (50g, 890m mol)용액을 메틸안드로스트-3,5-디엔-3-브로모-17β-카르복실레이트의 슬러리에 가했다. 41시간 동안 환류시킨 다음에 그 결과의 노란 용액을 냉각시키고 10% 염산용액으로 pH4가 되게했다. 형성된 흰색의 고형물을 물로 세척했다. 40℃의 진공에서 건조한 후에 융점이 248-250℃인 생성물 49g(100%)을 얻었다.
(iii) N-t-부틸안드로스트-3,5-디엔-브로모-17β-카르복스이미드
염화옥살릴 (17mL, 190m mol)을 건조 톨루엔 (300mL)내의 안드로스트-3,5-디엔-3-브로모-17β-카르복실산(30g, 79m mol)의 냉각된 혼합물에 14분동안 가했다. 기체증발이 멈출때까지 (약 1.5시간)반응 혼합물을 실온에서 교반했다.
과량의 염화옥살릴을 실온의 진공에서 농축하여 제거했다. 반응혼합물을 얼음 냉각하고 t-부틸아민 (102mL, 954m mol)을 10분 동안 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반했다.
혼합물을 물 (300mL)과 톨루엔 (50mL)으로 희석했다. 유기층을 분리하고, 물 (2×300mL)로 세척하고 황산마그네슘에서 건조하고 증발했다. 그 결과의 엷은 황색고형물을 먼저 메탄올:물(7:3, 200mL)에 슬러리시키고 그 다음에 아세토니트릴:물(39:11, 300mL)에 슬러리시켰다. 여과후 진공에서 건조하여 흰색의 고체생성물 33.2g(77.5%)를 얻었다.
(iv) N-t-부틸안드로스트-3,5-디엔-브로모-17β-카르복스이미드-3-카르복실산
N-부틸리튬(헥산에서 2.5M, 90mL, 225m mol)을 -64℃까지 냉각된 건조 테트라히드로푸란 (650mL)내의 안드로스트-3,5-디엔-3-브로모-17-N-부틸카르복스아미드 (25g, 57.7m mol)에 20분동안 가했다. 2.5시간후에 반응혼합물을 1시간 동안 건조 CO로 냉각하고 톨루엔 (500mL), 10% 염산용액 (100mL)과 물 (500mL)로 희석했다. 유기가용 추출물을 분리하여 물 (2×300mL)로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조하고 증발시켰다. 회색을 띤 흰빛의 조고형물을 에틸아세테이트로부터 재결정화허여 융점이 242-49℃인 흰색의 고형물 3.5g을 얻었다.
실시예 28C
N,N-디이소프로필-안드로스트-3,5-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산
실시예 28B의 공정에서 t-부틸아민 대신에 디이소프로필아민으로 치환하여 표제화합물을 제조했다.
실시예 28D
안드로스트-3,5-디엔-3-메톡시카르보닐-17β-t-부틸카르복스아미드
실시예 28B에서 제조된 N-t-부틸안트로스-3,5-디엔-3-브로모-17β-카르복스아미드 (42mg), 팔라듐(II) 아세테이트 (20mg) 트리페닐포스핀 (40mg), 메탄올 (5mL), 디메틸포름아미드 (5mL)와 트리에틸아민 (3mL)의 혼합물을 출발물질이 없어질 때까지 일산화탄소대기하의 85-95℃에서 가열했다. 6:1 헥산:에틸아세테이트로 실리카겔상의 섬광크로마토그래피에 의해 표제화합물을 분리했다.
실시예 28E
안드로스트-3,5-디엔-3-메톡시카르보닐-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드
N-t-부틸아민대신에 N,N-디이소프로필아민으로 치환하고 실시예 28D에 따라 표제화합물을 제조했다.
실시예 29
N,N-디이소프로필-5-α-안드로스트-2-엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산
(i) 17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-3-(트리플루오로메틸설포네이트)-5-α-안드로스트-2-엔
3-옥소-4-플루오로-5α-안드로스트-1-엔-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드대신에 3-옥소-5α-안드로스탄-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드를 사용하고 실시예 4(vii)에 따라 표제화합물을 제조했다.
(ii) 3-카르보메톡시-5-α-안드로스트-2-엔-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드
17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-(트리플루오로메틸설포네이트)-안드로스트-3,5-디엔 대신에 17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-3-(트리플루오로메틸설포네이트)-5α-안드로스트-2엔을 사용하고 실시예 3(iv)에 따라 표제화합믈을 제조했다.
(iii) N,N-디이소프로필 5α-안드로스트-2-엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산
3-카르보메톡시-5-α-안드로스트-3,5-디엔-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드 대신에 3-카르보메톡시-5-α-안드로스트-2-엔-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드를 사용하고 실시예 3(v)에 따라 표제화합물을 제조했다. 아세토니트릴로부터 표제화합물을 재결정화했으며, 융점은 203-205℃였다.
실시예 30
N,N-디이소프로필안드로스트-2,4-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산
(i) 17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-3-트리플루오로메틸설포네이트) 안드로스-2,4-디엔
3-옥소-4-플루오로-5α-안드로스트-1-엔-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드 대신에 3-옥소-안드로스트-4-엔-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드를 사용하고 실시예 4(vii)에 따라 표제화합물을 제조했다. 메탄올로부터 표제화합물을 재결정화했으며, 융점은 16-168℃였다.
(ii) 3-카르보메톡시안드로스트-2,4-디엔-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드
17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-3-트리플루오로메틸설포네이트)-안드로스트-3,5-디엔대신에 17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-3-트리플루오로메틸설포네이트)를 사용하고 실시예 3(iv)에 따라 표제화합물을 제조했다. 메탄올로 연화한 후의 표제화합물의 융점은 162℃였다.
(iii) N,N-디이소프로필안드로스트-2,4-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산
3-카르보메톡시안드로스트-3,5-디엔-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드 대신에 3-카르보메톡시안드로스트-2,4-디엔-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드를 사용하고 실시예 3(v)에 따라 표제화합물을 제조했다. 메탄올-아세톤으로부터 표제화합물을 재결정화했다. 융점은 227℃.
실시예 31
N,N-디이소프로필-5-α-안드로스탄-17β-카르복스아미드-3β-카르복실산
(i) 3β-카르보메톡시-5α-안드로스탄-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드
에틸아세테이트와 초산의 10:1 용액 15ml 내의 3-카르보메톡시-5-α-안드로스트-2-엔-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드 (87mg, 0.19m mol), (실시예;29 (ii))을 탄소상의 10% Pd 20mg 에 걸쳐 25℃, 1기압에서 수소처리를 했다. 용액을 여과하여 결정체를 제거하고 농축하여 표제화합물 77mg (88%)을 수득했다.
(ii) N,N-디이소프로필-5-α-안드로스탄-17β-카르복스아미드-3β-카르복실산
3-카르보메톡시안드로스트-3,5-디엔-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드 대신에 3β-카르보메톡시-5α-안드로스탄-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드를 사용하고 실시예 3(v)에 따라 표제화합물을 제조했다. 아세토니트릴로부터 표제화합물을 재결정화했다. 융점 142-144℃.
실시예 32
N,N-디이소프로필에스테르-3,5(10)-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산
(i) 3-메톡시-에스트르-1,3,5(10),16-테트라엔-17-N,N-디이소프로필카르복스아미드 안드로스트-4-엔-3-온-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드대신에 메틸 에스트론을 그리고 메탄올 대신에 디이소프로필아민을 사용하고 실시예3(iii,iv)의 두 단계에 따라 표제화합물을 제조했다.
(ii) 3-메톡시-에스트르-1,3,5(10),16-트리엔-17-N,N-디이소프로필카르복스아미드
에틸아세테이트와 에탄올의 3;1용액 100ml 내의 3-메톡시-에스트르-1,3,5(10),16-테트라엔-17-N,N-디이소프로필카르복스아미드(4.45g,11.3mmol)을 PtO2(350mg ) 상의 1기압, 25℃에서 6시간 동안 수소처리했다. 용액을 여과하여 결정체를 제거하고 농축하여 표제화합물 4.36g (98%)을 얻었다.
(iii) 3-옥소-에스트르-5(10)-엔-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드
액체암모니아 (25ml), THF (10ml) 및 t-부탄올 (10ml)내의 3-메톡시-에스트르-1,3,5(10),16-트리엔-17-N,N-디이소프로필카르복스아미드(1.4g, 3.5m mol)용액에 -33℃에서 리튬선 0.5g을 가했다. 용액을 5시간 동안 교반한 다음 천천히 메탄올을 가했다. 암모니아를 증발시킨후 그 잔류물을 물과 클로로포름사이에서 분배했다. 유기상을 농축하여 흰색의 고형물을 얻고 메탄올-물 혼합물에서 현탁한 다음 수산으로 1.5시간 동안 처리했다. 그후 반응혼합물을 물로 희석하고 그 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 1:9 에틸아세테이트-헥산)하여 표제화합물 0.4g을 수득했다.
(iv) N,N-디이소프로필에스테르-3,5(10)-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산
3-옥소-5-α-안드로스탄-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드 대신에 3-옥소-에스트르-5(10)-엔-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드를 사용하여 실시예 29 (i-iii)에 따라 표제화합물을 제조했다. 아세토니트릴로부터 표제화합물을 재결정화했다. 융점 250-253℃.
실시예 33
N,N-디이소프로필에스테르-3,5-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산
(i) 3-옥소에스테르-4-엔-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드
3-옥소에스테르-5(10)-엔-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드 (실시예 29(iii))를 메탄올과 10%수성 HCl (2:1)에 용해하고 65℃에서 1시간 동안 가열하고, 냉각하고 클로로포름으로 완전히 추출했다. 유기추출물을 농축하여 희색의 고형물인 표제화합물을 수득했다.
(ii) N,N-디이소프로필에스테르-3,5-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산
안드로스트-4-엔-3-온-17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드 대신에 3-옥소에스테르-4엔-17β-N,N-디이소프로필카르복스아민을 사용하고 실시예 (iii-v)에 따라 표제화합물을 제조했다. 표제화합물의 융점은 215℃이다.
실시예 34
17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-안드로스트-3,5,11-트리엔-β-카르복실산
(i) 안드로스트-4-엔-3-온-11-올-17β-카르복실산
코르티코스테론을 메탄올에 용해하고 실온에서 18시간 동안 수성과 요오드산 용액으로 처리했다. 그후에 용액을 물로 희석하고 여과하여 안드로스트-4-엔-3-온-11-올-17β-카르복실산을 수거했다.
(ii) 안드로스트-4-엔-3,11-디온-17β-카르복실산
아세톤내의 안드로스트-4-엔-3-온-11-올-17β-카르복실산 용액에 존시약을 적가하되 용액이 붉은색이 지속될 때까지 적가했다. 그후에 이소프로판올을 가하여 초과량의 산화체를 냉각했다. 용액을 가만히 따라 내고 그 잔류의 크롬염을 완전히 아세톤으로 세척했다. 그후에 결합된 유기용액을 황산마그네슘으로 여과하고 농축하여 안드로스트-4-엔-3,11-디온-17β-카르복실산을 수득했다.
(iii) 안드로스트-4-엔-3,11-디온-17β-(N,N-디이소프로필-카르복스아미드)
안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산 대신에 안드로스트-4-엔-3,11-디온-17β-카르복실산으로 치환하여 실시예 3(ii)에 따라 표제화합물을 제조했다.
(iv) 17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-3-(트리플루오로메틸설포네이트)-11-옥소-안드로스트-3,5-디엔안드로스트-4-엔-3-온-17β-(N,N-디이소프로필 카르복스아미드) 대신에 안드로스트-4-엔-3,11-디온-17β-(N,N-디이소프로필-카르복스아미드)로 치환하여 실시예 3(iii)에 따라 표제화합물을 제조했다.
(v) 3-카르보메톡시-11-옥소-안드로스트-3,5-디엔-17β-(N,N-디이소프로필 카르복스아미드) 17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-3-(트리플루오로메틸설포네이트)-안드로스트-3,5-디엔 대신에 17β-(N,N-디이소프로필-카르복스아미드)-3-(트리플루오로메틸설포네이트)-11-옥소-안드로스트-3,5-디엔으로 치환하여 실시예 3(iv)에 따라 표제화합물을 제조했다.
(vi) 3-카르보메톡시-11-(트리플루오로메틸설포네이트)-안드로스트-3,5,11-트리엔-17β-(N,N-디이소프로필 카르복스아미드)
3-옥소-4-플루오로-5α-안드로스트-1-엔-17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드) 대신에 3-카르보메톡시-11-옥소-안드로스트-3,5-디엔-17β-(N,N-디이소프로필 카르복스아미드)로 치환하여 실시예 4(vi)에 따라 표제화합물을 제조했다.
(vii) 3-카르보메톡시-안드로스트-3,5,11-트리엔-17β-(N,N-디이소프로필 카르복스아미드)
17β-아세톡시안드로스타-3,5-디엔-3-일 트리플레이트대신에 3-카르보메톡시-11-(트리플루오로메틸설포네이트)-안드로스트-3,5,11-트리엔-17β-(N,N-디이소프로필 카르복스아미드)로 치환하여 카치의 방법(테트. 레트. 25 (42) 4821-4824 (1984))에 따라 표제화합물을 제조했다.
(viii) 17β-(N-t-디이소프로필카르복스아미드)-안드로스트-3,5,11-트리엔-3-카르복실산
3-카르보메톡시-안드로스트-3,5-디 엔-17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)대신에 3-카르보메톡시안드로스트-3,5,11-트리엔-17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)로 치환하여 실시예 3(v)에 따라 표제화합물을 제조했다.
실시예 35
17β-(N-t부틸카르복스아미드)-안드로스트-3,5,11-트리엔-3-카르복실산
디이소프로필아민 대신에 N-t-부틸아민을 사용하고 실시예 34의 방법에 따라 표제화합물을 제조했다.
실시예 36
17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-안드로스트-3,5-디엔-3-티오카르복실산
17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-안드로스트-3,5-디엔-3-카르복실산용액 (1m mol)을 톨루엔 10mL에 현탁하고 염화옥살릴 0.5mL로 두 시간동안 처리했다. 그 결과의 용액을 황화수소 거품이 일고 있는 THF와 황화수소 용액에 가했다. 그후 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 물로 세척, 건조 및 잔류물을 농축하고 아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제화합물을 제조했다.
실시예 37
17β-(N,t-부틸카르복스아미드)-안드로스트-3,5-디엔-3-티오카르복실산
17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-안드로스트-3,5-디엔-3-카르복실산 대신에 17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-안드로스트-3,5-디엔-3-카르복실산으로 치환하여 표제화합물을 제조했다.
실시예 37-47
다음의 화합물들은 각각 실시예 2,3,4,7,27,29,30,31,32와 33의 공정을 이용하고 디이소프로필아민 대신에 t-부틸아민으로 치환하여 제조했다.
N-t-부틸-5-α-안드로스트-3-엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산; 17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-6-플루오로-5-α-안드로스트-3-엔-카르복실산; 17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-6-플루오로-안드로스트-3,5-디엔-카르복실산;3-카르보메톡시-N-t-안드로스트-3,5-디엔-17β-카르복스아미드; 17β-N-t-부틸카르복스아미드-5-α-안드로스트-1,3-디엔-3-카르복실산; N-t-부틸카르복스아미드-5-α-안드로스트-2-엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산; N-t-부틸카르복스아미드-5-α-안드로스텐-17β-카르복스아미드-3-카르복실산; N-t-부틸-에스트르-3,5(10)-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산;및 N-t-부틸-에스트르-3,5-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산.
실시예 48
일반식(Ia)화합물을 투여함에 있어 경구 적량형태는 선별, 혼합 및 경질의 젤라틴 캡슐속에 채워넣어서 제조했으며 성분비를 아래의 표 V에 나타내었다.
표 VI
Figure kpo00031
실시예 49
자당, 이수산화황산칼슘, 및 아래표 VI에 나타낸 일반식 (Ia)화합물 10% 젤라틴 용액과 함께 아래의 비율로 혼합하여 과립상으로 만들었다. 축축한 과립을 선별하여 건조하여 전분, 활석, 스테아린산과 혼합하고 선별하여 정제로 압축했다.
표 VI
Figure kpo00032
실시예 50
20-α-(히드록시메틸)-4-플루오로-5-α-프레근-3-엔-3-카르복실산 75mg을 규정염수 25ml 에 분산시켜서 주사가능한 제제를 제조했다.
상기 실시예에 의해서 본발명을 아주 잘 구체적으로 예증하고 있으나 본 발명이 본원에서 나타낸 상세한 설명에 제한되는 것이 아니라 다음의 특허청구 범위이내에서 나타나는 모든 변형에도 그 권리가 유보됨은 물론이다.

Claims (17)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 제약하적으로 허용되는 염;
    Figure kpo00033
    상기식에서, A고리는 2개까지의 이중결합을 가지며; B와 C와 고리는 절단선으로 표시된 임의의 이중결합을 가지며; M은 0이거난 S이며; X는 H 도는 할로이고;R1은 H이거나 C1-8알킬이고: R2는 H 또는 CH3로서 존재하거나, R2에 연결된 탄소가 이중결합일 때 존재하지 않으며; R10은 알파수소로서 존재하거나 C4-C5, C|5-C6또는 C5-C10위치가 이중결합일 때 존재하지 않으며; R13은 C(CH3)CH2OH, C(CH3)CH2OC1-6알킬, CONH2, CONHC1-8알킬 또는 CONC1-8알킬 C1-18알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, N-t-부틸-안드로스트-3,5-디엔-β-카르복스아미드-3-카르복실산 또는 N,N-디이소프로필-안드로스트-3,5-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 20α-(히드록시메틸)-5-α-프레근-3-엔-3-카르복실산, N,N-디이소프로필-5-α-안드로스트-3-엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산,17-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-4-플루오로-5-α-안드로스트-3-엔-3-카르복실산, 20-α-(히드록시메틸)-4-플루오로-5-α-프레근-3-엔-3-카르복실산, 17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드-5-α-안드로스트-1,3-디엔-3-카르복실산,N,N-디이소프로필 5-α-안드로스트-2-엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산,N,N-디이소프로필 안드로스트-2,4-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산,N,N-디이소프로필 5-α-안드로스트-17β-카르복스아미드-3α-카르복실산,N,N-디이소프로필 에스트르-3,5(10)-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산,N,N-디이소프로필 에스트르-3,5-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산,17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-안드로스트-3,5,11-트리엔-3-카르복실산,17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-안드로스트-3,5-디엔-3-카르복실산,N-t-부틸-5-α-안드로스트-3-엔-17β카르복스아미드-3-카르복실산,17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-6-플루오로-5-α-안드로스트-3-엔-3-카르복실산,17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-6-플루오로-안드로스트-3,5-디엔-3-카르복실산,3-카르보메톡시-N-t-부틸-안드로스트-3,5-디엔-17β-카르복스아미드,17β-N-t-부틸카르복스아미드-5-α-안드로스트-1,3-디엔-3-카르복실산,N-t-부틸-5-α-안드로스트-2-엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산,N-t-부틸-안드로스트-2,4-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산,N-t-부틸-5-α-안드로스탄-17β-카르복스아미드-3-카르복실산,N-t-부틸-에스트르-3,5(10)-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산, 또는N-t-부틸-에스트르-3,5-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산인 화합물.
  4. 하기 일반식의 화합물:
    Figure kpo00034
    상기식에서, B고리는 점선으로 표시된 임의의 이중결합을 가지며, R1은 H이거나 C1-8알킬이고; R2는 H 또는 CH3이며; R13은 C(CH3)CH2OH, C(CH3)CH2OC1-6알킬, CONH2, CONHC1-8알킬 또는 CONC1-8알킬C1-18알킬이며; M은 O 또는 S이다.
  5. 제4항에 있어서, 20-α-(히드록시메틸)-A-노르-5-α-프레근-1-엔2-카르복실산인 화합물.
  6. 제1항에 청구된 하기 일반식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염과 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하여 포유동물의 스테로이드 5-α-환원효소를 억제하는데 효과적인 제약학적 조성물:
    Figure kpo00035
    상기식에서, A 고리는 2개까지의 이중결합을 가지며; B 와 C 고리는 절단선으로 표시된 임의의 이중결합을 가지며;M은 O이거나 S이며;X는 H 또는 할로이고;R1은 H이거나 C1-8알킬이고;R2는 H 또는 CH3로서 존재하거나, R2에 연결된 탄소가 이중결합일 때 존재하지 않으며;R10은 알파수소로서 존재하거나 C4-C5, C5-C6또는 C5-C10위치가 이중결합일 때 존재하지 않으며; R13은 C(CH3)CH2OH, C(CH3)CH2OH2OC1-6알킬, CONH2, CONHC1-8알킬 또는 CONC1-8알킬C1-18알킬이다.
  7. 제6항에 있어서, N-t-부틸-안드로스트-3,5-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산 또는 N,N-디이소프로필-안드로스트-3,5-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산인 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 화합물이 20-α-(히드록시메틸)-5-α-프레근-3-엔-3-카르복실산, N,N-디이소프로필-5-α-안드로스트-3-엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산,17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-4-플루오로-5-α-안드로스트-3-엔-3-카르복실산, 20-α-(히드록시메틸)-4-플루오로-5-α-프레근-3-엔-3-카르복실산,17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드-5-α-안드로스트-1,3-디엔-3-카르복실산,N,N-디이소프로필5-α-안드로스트-2-엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산,N,N-디이소프로필안드로스트-2,4-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산,N,N-디이소프로필5-α-안드로스트-17β-카르복스아미드-3β-카르복실산,N,N-디이소프로필 에스트르-3,5(10)-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산,N,N-디이소프로필 에스트르-3,5-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산,17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-안드로스트-3,5,11-트리엔-3-카르복실산,17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-안드로스트-3,5-디엔-3-티오카르복실산,N-t-부틸-5-α-안드로스트-3-엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산,17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-6-플루오로-5-α-안드로스트-3-엔-3-카르복복실산,17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-6-플루오로-안드로스트-3,5-디엔-3-카르복복실산,3-카르보메톡시-N-t-부틸-안드로스트-3,5-디엔-17β-카르복스아미드,17β-N,t-부틸카르복스아미드-5-α-안드로스트-1,3-디엔-3-카르복복실산,N-t-부틸-5-α-안드로스트-2-엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산,N-t-부틸-안드로스트-2,4-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산,N-t-부틸-5-α-안드로스탄-17β-카르복스아미드-3-카르복실산,N-t-부틸-에스트르-3,5(10)-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산, 또는N-t-부틸-에스트르-3,5-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산인 조성물.
  9. 하기 일반식의 화합물:
    Figure kpo00036
    상기식에서,A 고리는 2개까지의 이중결합을 가지며;B와 C고리는 절단선으로 표시된 임의의 이중결합을 가지며;X는 H 또는 할로이고;R2는 H 또는 CH3로서 존재하거나, R2에 연결된 탄소가 이중결합일 때 존재하지 않으며;R10은 C4-C5, C5-C6또는 C5-C10위치가 이중결합일 때 존재하지 않으며 알파수소로서 존재하거나;R14은 C(CH3)CH2OH, C(CH3)CH2OH2OC1-6알킬, CONH2, CONHC1-8알킬 또는 CONC1-8알킬C1-18알킬 또는 이들로 화학적으로 전환될 수 있는 잔기이다.
  10. 제9항에 있어서, 20-α-(t-부틸디메틸 실릴옥시메틸)-3-(트리플루오로메틸설폰에이트)-5-α-프레근-3-엔,
    20-α-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸 설폰에이트)-5-α-프레근-1,3-디엔,
    17β-(N, t-부틸카르복스아미드)-3-(트리플루오로-메틸설폰에이트)-안드로스트-3,5-디엔 또는 화합물.
    17β-(N, N-디이소프로필카르복스아미드)-3-트리플루오로메틸설폰에이트-4-플루오로-5-α안드로스트-1,3-디엔,
    20-α-(t-부틸디메틸 실릴옥시메틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸설폰에이트)-5-α-프레근-1,3-디엔,
    17β-(N, N-디이소프로필카르복스아미드)-3-(트리플루오로메틸설폰에이트)-5-α안드로스트-1,3-디엔,
    17β-(N, t-부릴카르복스아미드)-3-(트리플루오로-메틸설폰에이트)-안드로스트-3,5-디엔
    17β-(N, N-디이소프로필카르복스아미드)-3-(트리플루오로메틸설폰에이트)-5-α안드로스트-2엔,또는
    17β-(N, N-디이소프로필카르복스아미드)-3-(트리플루오로메틸설폰에이트)-안드로스트-2,4-디엔인 화합물.
  11. 하기 일반식(I)의 화합물을 할로겐화 카르복실산 또는 다할로겐화인과 반응시켜, 하기 일반식(VIa)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure kpo00037
    상기식에서, X1은 브로모, 클로로, 플루오르 또는 요오드이고; R2는 H 또는 CH3로 존재하며; X는 H, Cl, F, Br, I, CF3, 또는 C1-6알킬이고 ; Y는 H, CF3, F, Cl 또는 CH3 이고 이때 Y는 C5-C6위치에 이중결합이 없을 때 H이며; R14은 C(CH3)CH2OH, C(CH3)CH2OH2OC1-6알킬, CONH2, CONHC1-8 알킬 또는 CONC1-8 알킬C1-18알킬 또는 이들로 화학적으로 전환될 수 있는 잔기이다.
  12. 제11항에 있어서, 제조된 화합물이 N-t-부틸-안드로스트-3,5-디엔-3-브로모-17β-카르복스아미드 는 N,N-디이소프로필-안드로스트-3,5-디엔-3-브로모-17β-카르복스아미드인 방법.
  13. 11항에 청구된 하기 일반식(VIa)화합물을 알킬 리튬시약으로 처리한 다음 카르복실화제로 처리하거나 또는 염기의 존재하에서 팔라듐촉매, C1-4 알칸올과 일산화탄소로 처리하여 하기 일반식(VIb) 화합물을 제조하는 방법:
    Figure kpo00038
    상기식에서, R1은 H 또는 C1-8이며, M은 O 또는 S이며 R2는 H 또는 CH3로 존재하며; X는 H, Cl, F, Br, I, CF3 또는 C1-6알킬이고; X1은 Cl, F, Br 또는 I 이고; Y는 H, CF3, F, Cl 또는 CH3이고 이때 Y는 C5-C6위치에 이중결합이 없을 때 H이며; R14은 C(CH3)CH2OH, C(CH3)CH2OH2OC1-6알킬, CONH2, CONHC1-8 알킬 또는 CONC1-8 알킬C1-18알킬 또는 이들로 화학적으로 전환될 수 있는 잔기이다.
  14. 제13항에 있어서, 제조된 화합물이 N-t-부틸-안드로스트-3,5-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산 또는 N,N-디이소프로필-안드로스트-3,5-디엔-3-17β-카르복스아미드-3-카르복실산인 방법.
  15. 하기 일반식(Va) 화합물을 유기염기, 포스핀, 팔라듐(II) 화합물 및 C1-6 알킬알코올로 처리한 다음 일산화탄소를 가하여 하기 일반식(II) 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00039
    Figure kpo00040
    상기식에서, A 고리는 2개까지의 이중결합을 가지며; B와 C고리는 절단선으로 표시된 임의의 이중결합을 가지며;M은 O이거나 S이며; X는 H 또는 할로이고;R1은 H 이거나 C1-8 알킬이고;R2는 H 또는 CH3로서 존재하거나 R2에 연결된 탄소가 이중결합일 때 존재하지 않으며;R10은 알파수소로서 존재하거나 C4-C5, C5-C6 또는 C5-C10 위치가 이중결합일 때 존재하지 않으며;R13은 C(CH3)CH2OH, C(CH3)CH2OH2OC1-6알킬, CONH2, CONHC1-8 알킬 또는 CONC1-8 알킬C1-18알킬이며;R14은 C(CH3)CH2OH, C(CH3)CH2OH2OC1-6알킬, CONH2, CONHC1-8 알킬 또는 CONC1-8 알킬C1-18알킬 또는 이들로 화학적으로 전환될 수 있는 잔기이다.
  16. 제15항에 있어서, 제조된 화합물이 N-t-부틸-안드로스트-3,5-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산 또는 N,N-디이소프로필-안드로스트-3,5-디엔-3-17β-카르복스아미드-3-카르복실산인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 제조된 화합물이 20-α-(히드록시메틸)-5-α-프레근-3-엔-3-카르복실산, N,N-디이소프로필-5-α-안드로스트-3-엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산, 17β-(N-N-디이소프로필카르복스아미드)-4-플루오로-5-α-안드로스트-3-앤-3-카르복실산,20-α-(히드록시메틸)-4-플루오로-5-α-프레근-3-엔-3-카르복실산,17β-N,N-디이소프로필카르복스아미드-5-α-안드로스트-1,3-디엔-3-카르복실산,N,N-디이소프로필 5-α-안드로스트-2-엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산,N,N-디이소프로필 안드로스트-2,4-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산,N,N-디이소프로필 5-α-안드로스탄-17β-카르복스아미드-3β-카르복실산,N,N-디이소프로필 에스트르-3,5(10)-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산,N,N-디이소프로필 에스트르-3,5-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산,17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-안드로스트-3,5,11-트리엔-3-카르복실산,17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-안드로스트-3,5-디엔-3-티오카르복실산,N-t-부틸-5-α-안드로스트-3-엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산,17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-6-플루오로-5-α-안드로스트-3-엔-3-카르복복실산,17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-6-플루오로-안드로스트-3,5-디엔-3-카르복복실산,3-카르보메톡시-N-t-부틸-안드로스트-3,5-디엔-17β-카르복스아미드,17β-N-t-부틸카르복스아미드-5-α-안드로스트-1,3-디엔-3-카르복복실산, N-t-부틸-5-α-안드로스트-2-엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산, N-t-부틸-안드로스트-2,4-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산, N-t-부틸-5-α-안드로스탄-17β-카르복스아미드-3-카르복실산,N-t-부틸-에스트르-3,5(10)-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산, 또는 N-t-부틸-에스트르-3,5-디엔-17β-카르복스아미드-3-카르복실산인 방법.
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