CZ397291A3 - Synthetické steroidní deriváty a farmaceutické prostředky sjejich obsahem - Google Patents

Abstract

Řešení se týká syntetických steroidních derivátů obecnéh vzorce I, v němž jednotlivé symboly mají význam, uvedený v hlavním nároku. Tyto látky jsou inhibitory 5-alfareduktázy a je možno je použít ve formě farmaceutických prostředků, které rovněž tvoří součást řešení, k léčbě poruch způsobených příliš vysokou hladinou uvedeného hormonu. Jde například o hypertofii prostaty, akné, mazotok a zvýšené ochlupení u žen. Řešení se rovněž týká nových meziproduktů použitelných při výrobě syntetických derivátů obecného vzorce I.

Description

Syntetická steraidní deriváty a farmaceutické^pros-třeěk^ s jejich obsahem

Oblast techniky ,_w

Vynález sa týká syntetických steroidních derivátů, které jsou inhibitory 5-alfa-reduktázy. Vynález se rovněž týká způsoou výrooy těchto látek a farmaceutických prostředků, která tyto látky obsahují.

Dosavadní stav techniky

Skupina steroidních hormonů, známých jako androgeny je odpovědná za vlastnosti, která odlišují samce od samic. Z několika orgánů, v nichž se androgeny produkují, jaou varlata orgánem, která tyto hormony produkují v nejvyssím množství. Určitá centra v mozku primárně řídí úroveň produkce androgenů. V příoada, že dojde k chybám v řízení, může dojít k řadě chorobných projevů, zejména při příliš vysoká produkci těchto hormonů. Se zvýšenou hladinou tohoto hormonu se spojuje například hypertrofie prostaty, akné, seborrhea a zvýšené ochlupení u žen. Na druhé straně snížená produkce androgenů nebo snížení produkce tohoto hormonu může mít příznivý vliv v případě znoubnýcn nádorů prostaty.

Testosteron je hlavní androgen, který je vylučován varlaty a je primárním androgenním steroidním hormonem v plasmě u mužů. De známo, že 5-alfa-redukované androgeny jsou účinnými hormony v některých tkáních, například v prostatě a v mazových žlázách. Testosteron v krevní plasmě je tedy prohormonem pro dihydrotestosteron DHT, což je 5-alfa-redukovaný analog, který však není účinný v jiných tkáních, například ve svalu a ve varlatech. Steroidní 5-alfa-reduktáza je enzym, závislý na NADPH, který převádí testosteron na DHT. Důležitost tohoto enzymu při vývoji mužů je nesmírně velká, jak bylo prokázáno skutečností, že u mužského pseudohermafrodi2 tismu chybí geneticky právě tento enzym. Jev byl popsán v publikaci Imperato-McGinley J., a další, 1979, J. Steroid. 3iocnem. 11:637 - 643.

Poznání důležitosti zvýšené hladiny OHT v řadě onemocnění podpořilo snahy, syntetizovat inhibitory tonoto enzymu. Struktura některých známých steroidních inhibitorů 5-alfa-reduktázy je znázorněna v následující tabulce I.

Tabulka I inhibitory 5-alfa-reduktázy

1)

2)

K,=l,l x 10‘⁶M (reversibilně)

Hsia a Voight 1973 x 10“⁶‘1 (irreversibilnš) Robaire a další, 1977

Tabulka I - pokračovaní inhibitory 5-alfa-reduktázy

x 10'⁹M (reversibilní)

Liang a další, 1933

1,25 x 10^óM (irreversibilně)

5)

Petrov/ a další, 1931

Prvním popsaným inhibitorem byla kyselina 17-beta-karboxylová 1) z publikace Hsia a Voight, 1973, 3. Invest. Dermat. 62:224 - 227. Dalším popsaným innibotorem byl secostsroid 2), který se používá také jako afinitní značení pro

5-alfa-reduktázu podle publikace kobaire 3. a další, 1977,

3. Steroid. Oiocnem., 3:3-37 - 310. Diazoketon 3) js účinným inhibitorem 5-alfa-rsduktázy, jehož účinnost se mění s časem, jak bylo popsáno v publikaci Blonm T. 3. a další, 1931, 3iochern. 3iophys.3es. Comm. 95:273 až 230 a v US patentovém spisu č. 4 317 317 z 2. března 1932. Sloučenina 4) může být příkladem skupiny 4-azasteroidních inhibitorů stsroidní-5-alfa-reduktázy a byla popsána v US patentovém spisu č.

377 534 z 22. března 1933 a v publikaci Liang T. a další, 1933, 3. Steroid Biochem., 19, 335 - 390. 6-methylensteroid

5) je rovněž schopen v závislosti na čase způsobi inaktivaci steroidní 5-alfa-reduktázy, jak bylo popsáno v publikaci Petrow V. a další, 1931, Steroids 33:121 - 140.

3yly popsány ještě další inhibitory 5-alfa-reduktázy.

US patentový spis č. 4 361 573 z 2. června 1936 popisuje skupinu inhibitorů homosteroidního enzymu. V US patentovém spisu č. 4 191 759 se popisují amidy 17-beta-karboxy-4-androstsn-3-onu, která jsou účinnými inhibitory 5-alfa-reduktázy.

V japonských patentových spisech č. 360146355 A a 360116657 A se popisují různá anilinové deriváty s celou řadou účinků včetně inhibičního účinku na 5-alfa-reduktázy. 3aponský patentový spis 160142941 A popisuje fenylsubstituované ketony s inhibičním účinkem na 5-alfa-reduktázu a evropský patentový spis EP 173 516 A popisuje různé fenylsubstituované amidy s podobným účinkem. V japonském patentovém spisu č.

359053417 A se popisují terpenové deriváty jako účinné inhibitory steroidní-5-alfa-reduktázy.

3yla popsána taká karbonylace substituovaných androstenových derivátů v publikaci Cacchi S. a další, 1935, Tet.

Letters 26:1109 - 1112. Pro syntetizované sloučeniny však nebyla popsána žádná biologická účinnost.

Příprava steroidnícn 3-chlor-3,5-dienů byla popsána v publikaci Oegnengi L a Oaudry ÍL , Canadian J. Chem. 1962, 40:313 - 320.

Použití halogenidů fosfořitých k přeměně steroidnícn

4- en-3-ketonů na odpovídající 3-halogen-3,5-dienu bylo popsáno v publikaci koss 0. A., a M. 0. Martz, 0. Org. Chem. 1964, 29:2734 - 2735.

Podstata vynálezu

Podstata vynálezu je založena na objevu, že steroidní

5- alfa-reduktáza je inhibována některými substituovanými akrylátovými analogy syntetických steroidnícn sloučenin. Uvedená látky jsou účinnými inhibitory tohoto enzymu.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu, která jsou účinnou složkou farmaceutických prostředků podle vynálezu jsou například následující látky:

20-alfa-(hydroxymethyl)-5-alfa-pregn-3-en-3-karboxylová kyselina,

N,N-diisopropyl-5-alfa-androst-3-en-17beta-karboxamid-3-karboxylová kyselina,

H,M-diisopropylandrost-3,5-dien-17beta-karboxamid-3-karboxylová kyselina,

17beta-(N,N-diisopropylkarboxamid)-4-fluor-5-alfa-androst-3-en-3-karboxylová kyselina,

20alfa-(hydroxymethyl )-4-fluor-5-alfa-pregn-3-en-3-karboxylová kyselina, — bet a_t 1,Π-diisopropylkarboxamid-5-alfa-androst-l, 3-dien-3-karboxylová kyselina, íl-terc.butylandrast-3,5-dien-17-beta-karboxyamid-3-karbo~ xylová kyselina, il,tl-diisopropyl-5-alfa-androst-2-3n-17-deta-kardoxamid-3-karboxylová kyselina,

N,N-diisopropylandrost-2,4-dien-17-b3ta-karboxamid-3-karboxylová kyselina, ί I,N-diisopropyl-5-alfa-androstan-17-beta-karboxamid-3-beta-karboxylová kyselina,

N,N-diisopropylestr-3,5(10)-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxylová kyselina,

N,N-diisopropylestr-3,5-di3n-17-beta-karboxamid-3-karboxylová kyselina,

17-beta-(N, N-diisoprcpylkarboxamid)-androst-3,5,11-trien-3-karboxylová kyselina,

17-beta-(ii,N-diisopropylkarboxamid)-androst-3,5-dien-3-thiokarboxylová kyselina,

17-bet a- (N-terc. duty lkarboxamid)-androst-3,5,11-trien-3-karboxylová kyselina a

17-beta-(N-terc.butylkardoxamid)-androst-3,5-dien-3-thiokarboxylová kyselina.

Podstatu vynálezu tvoří také nové meziprodukty a nové postupy, která je možno použít při výrobě nových inhibitorů

5-alfa-reduktázy.

Podstatu vynálezu tvoří rovněž farmaceutické prostředky, které obsahují farmaceutický nosič a jako účinnou složku inhibitory podle vynálezu. Tyto farmaceutické prostředky je možno použít k innibici 5-alfa-redu<tázy u savců včetně člověka .

Podstatu vynálezu tvoří tedy nová innibitory 5-alfa-reduktázy, obecného vzorce I

kde kruh Λ obsahuje až dvě dvojné vazby, kruhy 3, C a 0 mohou obsahovat případné dvojné vazby za před* pokladu, že kruhy A a 3 a kruhy 3 a C neobsahují přilehl dvojné vazby a kruh 0 neobsahuje dvojnou vazbu v polohách 16, 17 v případě, že íP znamená dva substituenty nebo dvojvazný substituent,

M znamená atom kyslíku nebo síry,

Z znamená skupinu Cl^ nebo v případě, že jde o část dvojná vazby skupinu CH,

X znamená atom vodíku, chloru, fluoru, bromu, jodu, trifluormethyl nebo alkyl o 1 až 6 atonrch uhlíku,

Υ znamená atom vodíku, fluoru, chloru, methyl nebo trifluormethyl za předpokladu, že v případě, že v poloze

5,6 není dvojná vazba, znamená Y atom vodíku,

R^ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R znamená atom vodíku nebo methyl nebo tento substituent není přítomen v případě, že uhlíkový atom, na nějž je vázán, se účastní dvojné vazby,

R znamená atom vodíku v poloze alfa nebo není přítomen v případě, že je obsažena dvojná vazba v polohách 4,5,

5,6 nebo 5,10 a

R znamená

1) atom vodíku, hydroxyl nebo acetoxyskupinu vždy v poloze alfa a/nebo

a) beta-U-C-R⁴ kde

U znamená vazbu nebo alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku,

R znamena

i) atom vodíku, ii) hydroxyl, iii) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, iv) hydroxyalkyl o 1 až 3 atomch uhlíku,

v) alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku,

A 5 ň vi) Nil R , kde R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkyl □ 3 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl nebo tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pěti- nebo šestičlenný nasycený kruh, popřípadě obsahující jeden další heteroatom ze skupiny kyslík nebo dusík, nebo vii) OR?, kde R? znamená atom vodíku, atom alkalického kovu, alkyl o 1 až 13 atomech uhlíku nebo benzyl nebo

b) beta-alk-OR³, kde Alk je alkyl o 1 až 12 atomech unlíku a R³ znamená

i) fenylalkylkarbonyl o 1 až 6 atomecn uhlíku v alkylové části, ii) cykloalkylkarbonyl o 5 až 10 atomech uhlíku v cykloalkylové části, iii) bsnzoyl, iv) alkoxykarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,

v) aminokarbonyl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, vi) atom vodíku nebo vii) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

2) =CH-U-C0-R⁴ nebo =CH-W-0R³, kde 'J znamená vazbu nebo alkylový zbytek o 1 až 12 atomech uhlíku a

3 3

R a R mají svrchu uvedený význam a mimoto muže R znamenat také atom vodíku nebo alkylkarbonyl o 1 až 20 atomech uhlíku v alkylové části, kde přerušovaná vazba nahrazuje atom vodíku v poloze 17-alfa,

3)

Q

4) atom vodíku v poloze alfa nebo beta-UHCOR , kde

R znamená alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, nebo skupinu bsta — i 1F?R, kde 5 6 i? a 8 mají svrcnu uvedený význam,

5) atom vodíku v poloze alfa nebo kyanoskupinu v poloze beta,

6) atom vodíku v poloze alfa nebo tetrazolylovou skupinu v poloze beta, nebo

7) ketoskupinu, jakož i soli těchto látek, přijatelné z farmaceutického Hlediska, s výjimkou sloučenin, v nichž

- kruh A obsahuje dvojnou vazbu v poloze 3,4, kruh 3 obsahuje

3 dvojnou vazbu v poloze 5,6, 3 je methyl a R znamená ketoskupinu,

- kruh ,4 obsahuje dvojnou vazbu 3,4, kruh B obsahuje dvojnou vazbu v poloze 5,6, kruh D obsahuje dvojnou vazbu v poloze 16,17, R^1- znamená methyl a íP skupinu COOCHj, a

- 3 obsahuje dvojnou vazbu v poloze 5,6, R^ je methyl a R^ znamená skupinu COCH^.

Zbytkem Alk se označují alkylová zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 12 atomech uhlíku, jinak je v odlišných případech vždy přímo uveden počet atomů uhlíku, který alkylový zbytek obsahuje.

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou látky obecného vzorce II

kde kruh A obsahuje až dvě dvojně vazby, kruhy 3 a C popřípadě obsahují dvojné vazby v místech, označených přerušovanou čarou, avšak neobsahují přilehlá dvojné vazby,

M znamená atom kyslíku nebo atom síry,

X znamená atom vodíku nebo atom halogenu, pl znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku,

R znamená atom vodíku nebo methyl nebo'chybí v případě, že atom uhlíku, na nějž je vázán se účastní tvorby dvojné vazby,

R znamená atom vodíku v poloze alfa nebo chybí v případě, že jsou obsaženy dvojné vazby, nacházející se v poloze

4,5 nebo 5,6 nebo 5,13 a r!3 znamená

a) skupinu CH(CH^)CH₂OR²^, kde 20

R znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku nebo

b) skupinu COIIR²¹·,!²², kde 21 22

R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomecn uhlíku.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného v němž kruh A obsahuje dvojnou vazbu v poloze vzorce II, 3,4.

Výhodná jsou také sloučeniny podle vynálezu, které lze vyjádřit obecným vzorcem Ila

kde

2 13

R , R a R mají vyznám, uvedený ve vzorci II a

M znamená atom kyslíku nebo atom síry.

Mimoto jsou výhodnými sloučeninami podle vynálezu taká sloučeniny obecného vzorce lib

(lib) kde R¹, R² a Μ znamená mají význam, uvedený ve vzorci II a atom kyslíku nebo síry.

látkou ve farmaceutických prostředcích podle sloučeniny obecného vzorce III

Účinnou vynálezu jsou

(III) kde kruh Λ obsahuje až dvě dvojná vazby, kruhy 3, C a 0 popřípadě obsahují dvojné vazby v místech, označených přerušovanými čarami za předpokladu, že kruny A a 3 a kruhy 3 a C neobsahují přilehlá dvojná vazby a kruh 0 neobsahuje dvojnou vazbu v poloze 16,17 v případe, že znamená dva substituenty nebo avojvazný substituent,

M znamená atom kyslíku nebo atom síry,

Z znamená skupinu CH₂ nebo skupinu CH v případě, že tvoří dvojnou vazbu,

X znamená atom vodíku,chloru, bromu, fluoru, jodu, trifluormethyl nebo alkyl o 1 až 6 atomecn uhlíku,

Y znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, methyl nebo trifluormethyl za předpokladu, že v případě, že není obsažena dvojná vazba v poloze 5,6, znamená Y atom vodíku, znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R znamená atom vodíku nebo methyl nebo chybí v případě, že se atom uhlíku, na nějž je vázán, účastní tvorby dvojné vazby, rIG znamená atom vodíku v poloze alfa nebo chybí v případě, že sloučenina obsahuje dvojnou vazbu v poloze 4,5 nebo

5,6 nebo 5,10, a

R^ znamená

1) atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo acetoxyskupinu vždy v poloze alfa a/nebo

a) beta-U-C-R kde U znamená vazbu nebo alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, 4

R znamená

i) atom vodíku, ii) hydroxyl, iii) 3lkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, iv) hydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylová části,

v) alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, vi) íJR^R°, kde F a R^ znamenají nezávisle na sobe atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl nebo tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pěti- nebo šestičlenný nasycený kruh, popřípadě pbsahující další heteroatpm ze skupiny atpm kysli ku nebo dusíku, nebo

7 vii) OR , kde R znamená atom vodíku, atom alkalického kovu, alkyl o 1 až 13 atomech uhlíku nebo benzyl,

b) beta-alk-OR^, kde

Alk znamená alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku a

R znamená

i) fenylalkylkarbonyl o 1 až ó atomech uhlíku v alkylová části, ii) cykloalkylkarbonyl o 5 až 10 atomech uhlíku v cykloalkylová části, iii) benzoyl, iv) alkoxykarbonyl o 1 až 3 atomech unlíku v alkoxylové části,

v) aminokarbonyl nebo aminokarbonyl, substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 13 atomech uhlíku, vi) atom vodíku nebo vii) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

2) = CH-V/-C0-R⁴ nebo = CH-i/-3R³, kde ',1 znamená vazbu nebo alkylový zbytek o 1 až 12 atomech uhlíku a

3 3 a 8 znamenají totéž co svrchu a mimoto může R znamenat ještě atom vodíku nebo alkylkarbonyl o 1 až 20 atomech uhlíku v alkylové části,

3)

kde přerušovaná čára nahrazuje atom vodíku v poloze

17-alfa, □

4) atom vodíku v poloze alfa a beta-NHCQR , kde i? znamená alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku nebo beta-Mft^n^, kde a R° mají svrchu uvedený význam,

5) atom vodíku v poloze alfa a kyanoskupinu v poloze beta,

6) atom vodíku v poloze alfa a tetrazolylovou skupinu v poloze beta, nebo

7) ketoskupinu, jakož i soli těchto látek, přijatelné z farmaceutického hlediska.

V průběhu přihlášky a nároků jsou uhlíková atomy steroidní struktury číslovány následujícím způsobem, podobně jsou následujícím způsobem označeny velkými písmeny jednotlivé kruhy

Sloučeniny obecného vzorce III je možno získat způsobem, který je znázorněn v následujících schématech I až VIII, v

14 nichž R a X mají význam, uvedený ve vzorci III, R znamená

3

R nebo skupinu, kterou je možno na R převést známými chemie kými reakcemi, které byly popsány například v publikaci

3. Fried a 3. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry 14

Van Nostrand Reinhold Company, 1972, za předpokladu, že R nezahrnuje žádná skupiny, které by mohly způsobit neproveditelnost postupů podle reakčních schémat I až VIII. Jak bude prokázáno, v následující příkladová části, provádějí se reakc 14 3 za účelem přeměny R na R naoroduktech syntetických stupňu schémat I až VIII nebo v případě potřeby nebo tam, kde je to výhodné, na některých meziproduktech, získaných v těchto syntetických stupních.

Schéma I

(a)

1) Li/ilik

-2.-—

2) n-fenyltrifluormethylsulfonimid

tristhylamin trifenylfosfin octan paladnatý

C₁__óalkQH, CO

1) LiOH

-?

2) HC1

Ve schématu I je vysvětlena výroba sloučenin obecného vzorce III s dvojnou vazbou v poloze 3,4. Symbol X znamená atom vodíku a n znamená 1. Výchozí 4-en-3-onová sloučeniny jsou známá a snadno dostupné a je možno je syntetizovat z dostupných prakursorů při použití známých postupů. Podle schématu I se postupuje tak, že se roztok 4-en-3-onováho derivátu vzorce a) a vhodného organického donoru protonů, například terč.butanolu nebo s výhodou anilinu ve vhodném organickém rozpouštědle, s výhodou tetrahydrofuranu THF přidává k redukujícímu aminu kovu, s výhodou k amoniakálnímu roztoku lithia, čímž vzniká reakční směs, která se míchá při teplotě -100 až -30, s výhodou -73 °C, pak se reakce zastaví přidáním látky, která váže lithium, jako je dibromethan, brombenzen nebo s výhodou isopren a odpaří, čímž se získá odparek. Sloučeniny vzorce b) se pak získají tak, že se odparek, rozpuštěný ve vhodném organickém rozpouštědle, s výhodou Ti-IF uvede do reakce s (1-aryltrihalogenalkylsulfonimidem s výhodou H-fenyltrifluormethylsulfonimidem při teplotě v roz mezí -20 až 20 °C.

Sloučeniny vzorce c) se získají tak, že se k roztoku sloučeniny vzorca b) ve vhodném organickém rozpouštědle, například dimethylformamidu Di-IF přidá organická baze, na20 příklad trimetnylamin, nebo s výhodou triathylamin, fosfin, například bis(difenylfosfin)propan nebo s výhodou trifenylfosfin, sloučenina dvojmocnéno oaladia, například chlorid paladnatý nebo s výhodou octan paladnatý a jednosytný alkohol o 1 až 6 atomech uhlíku, načež se přidá oxid uhelnatý. Pak se přidá silná baze, například hydroxid sodný, hydroxid draselný nabo s výhodou hydroxid lithný k roztoku sloučeniny vzorce c) va vhodném organickém rozpouštědle, například ve směsi Tl-IF a methanolu, načež se přidá ještě silná kyselina, s výhodou kyselina chlorovodíková, čímž se získá výsledná látka vzorce d).

Schéma II

1) 2,6-di-terc.butyl -4-methylpyridin

2) anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (a)

triathylamin, bis(trifenyl)fosfin, octan paladnatý

C₁__óalkOH,CO

(o)

Ve schématu II je vysvětlena syntéza sloučenin obecného vzorce II, v němž sa nachází dvojná vazba v poloze 5,6. Výchozím materiálem je 4-en-3-onový derivát a) ze schématu I. K roz toku táto látky ve vhodném organickém rozpouštědle, s výhodou methylenchloridu se přidá 2,6-di-terc.butyl-4-methylpyridin. Pak se přidá ještě anhydrid kyseliny trihalogenalkylsulfonové, s výhodou trifluormethansulfonové, čímž se získá sloučenina obecného vzorce f). K roztoku této'látky ve vhodném organickém rozpouštědle, například DMF sa přidá organická baze, například trimetnylamin nebo s výhodou triethylamin, sloučenina dvojmocnáho paladia, například bis(difenylfosfin)prooan, octan paladnatý nebo s výhodou bis(trifenylfosfin)paladiumacetát a jednosytný alkohol o 1 až 6 atomech uhlíku, načež se přidá ještě oxid uhelnatý, čímž se získá sloučenina vzorce g). Soli sloučeniny vzorce h) se pak připraví nydrolýzou pomocí silná baze, jako Hydroxidu sodného, hydroxidu lithného, hydroxidu draselného nebo s výhodou uhličitanu draselného, čímž dojde k rozkladu esteru vzorce g). Volná kyselina vzorce h) se pak připraví tak, že se na získanou sůl působí silnou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, sírovou nebo bromovodíkovou.

Schéma III

1) Li/HH_?

2) MH₄C1

1) fenylselenylchlorid

---—>

2) ll₂0₂

(k)

(1)

1) lithiumbis(trimsthylsilyl)amid

2) fsnyltrifluormethylsulfonimid tríethylamin, trifenylfosf in paladiumacetát

, _zalk!<0H, CO l — o

Schéma III ilustruje syntézu sloučenin obecného vzorce III, v němž X znamená atom fluoru. Výchozí látky jsou tytéž

4-en-3-onové sloučeniny a), užité ve schématech I a II.

POdle schématu III se tyto látky, rozpuštěné ve vhodném organickém rozpouštědle, například ve směsi THF a terc.butylalkoholu přidávají k roztoku aminu kovu, s výhodou k roztoku, obsahujícímu lithium a amoniak za vzniku reakční směsi, která se pak zchladí na -100 až -30, s výhodou -78 °C, reakce se zastaví přidáním látky, která váže lithium, například dibromethanu, brombenzenu nebo s výhodou isoprenu za vzniku enolátu Tento enolát se pak vaří pod zpětným chladičem se solí silné kyseliny a baze, s výhodou s chloridem amonným, čímž se získá sloučenina j). Přidáním fenylselenylchloridu ke sloučenině

j) , rozpuštěné ve vhodném organickém rozpouštědle, s výhodou ethylacetátu, s následným přidáním oxidačního činidla, s výhodou peroxidu vodíku se získá sloučenina k). Následující epoxidové sloučeniny 1) se získají tak, že se ke sloučenině

k) rozpuštěné ve vhodném organickém rozpouštědle, s výhodou methanolu po zchlazení na 5 až 25, s výhodou 15 °C přidá oxidační činidlo, s výhodou peroxid vodíku a pak silná baze, například hydroxid sodný.

Sloučeniny 1) se pak rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, s výhodou THF a roztok se zchladí na -20 až 0 °C a přidá se fluorační činidlo, například fluorovodík nebo s výhodou pyridiniumpoly(hydrogenfluorid), čímž se získají sloučeniny m), v nichž X znamená atom fluoru. Tyto látky se rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, například THF a pak se přidá roztok amidu kovu, například lithiumdiisopropylamid nebo s výhodou lithiumbis(trimethylsilyDamid ve vhodném organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu. K této reakční směsi se pak přidá triflační činidlo, například anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové nebo s výhodou N-fenyltrifluormethansulfonimid, čímž se získají sloučeniny vzorce o).

Sloučeniny p) se pak syntetizují tak, že se ke sloučenině o), rozpuštěné ve vhodném organickém rozpouštědle, například OMF přidá organická baze, například trimethylamin nebo s výhodou triethylamin, fosfin, například bis(difenylfosfin)propan nebo s výhodou trifenylfosfin a sloučenina dvoumocného paladia, například chlorid paladnatý nebo s výhodou octan paladnatý s následným přidáním oxidu uhelnatého Hydrogenací sloučenin vzorce p), rozpuštěný ve vhodném organickém rozpouštědle, například ethylacetátu a hexanu se při použití příslušného hydrogenačního činidla, jako oxidu platičitáho, Raneyova niklu nebo s výhodou paladia na aktiv ním uhlí získají sloučeniny vzorce q). Hydrolýzou esteru pů sobením baze, například hydroxidu sodného, draselného, lithnáho nebo s výhodou uhličitanu draselného v roztoku ve vod né alkylalkoholu o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou methano lu se získá sůl vzorce s). Působením silné kyseliny na tuto sůl se získá volná látka.

Sloučeniny vzorce s), v nichž X je odlišné od atomu fluoru nebo vodíku je možno získat způsobem podle příkladů 20, 21 a 22.

Schéma IV

H

1) 2,6-di-terc.butyl-4-methyl-pyridin

2) anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (k)

(aa) tríethylamin, trifenylfosfin octan paladnatý

C₁__óalkOH, CO

K₉C0, }

H⁺

(bb)

C^galkO

Schéma IV popisuje výrobu sloučenin obecného vzorce III, v nichž je obsažena dvojná vazba v poloze 1, 2. Výchozí látky jsou sloučeniny vzorce k), připravené podle schématu III. Ve * schématu IV se sloučeniny aa) získají stejně jako sloučeniny f) ve schématu II. Následující sloučeniny vzorce bb) se připravují reakcemi, užitými pro přípravu sloučenin vzorce c) ve schématu I. Pak se na sloučeniny vzorce bb) působí stejně jako při výrobě sloučenin vzorce s) ve schématu III, čímž se získají výsledné produkty vzorce cc).

Schéma V

1) dibromancín

2) Li'3r

3) triethylamin/ benzenthiol

4) kyselina m-chlorperbenzoová

5) triethylamin

6) K₂CO₃

1) butanon

2) Al(iPrO)₃

1) Li/NHj

2) NH,.Cl

Pd/uhlík

Η (gg¹)

1) fenylselenylchlorid

2) H₂0₂

(hh)

Ve schématu V je znázorněna syntéza sloučenin obecného vzorce III, které obsahují dvojnou vazbu v poloze 3,14. Výchozí látky vzorce dd) jsou známé a dostupné a je možno je syntetizovat z dostupných materiálů při použití známých postupů. Sloučeniny vzorce ee) se připravují tak, že se nejprve působí na sloučeniny vzorce dd) ve vhodném organickém rozpouštědle, například hexanu bromačním činidlem, například U-bromsukcinimidem nebo s výhodou dibromancínem a mírnou baží, s výhodou nydrogenuhličitanem sodným za zahřívání, s výhodou na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se na směs působí bromidem lithným, za současného chlazení na teplotu -20 až 20, s výhodou 0 °C a přidá se triethylamin a benzenthiol. Pak se působí oxidačním činidlem, například jodistanem sodným, peroxidem vodíku nebo s výhodou kyselinou m-chlorper benzoovou, načež se směs zahřeje na 40 až 100, s výhodou 7Q°C a přidá se organická baze, například trimethylamin nebo s výhodou triethylamin. Působením silné baze, například hydroxidu sodného, draselného nebo lithného nebo s výhodou uhličitanu draselného se získají sloučeniny vzorce ee).

Tyto látky se pak rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, s výhodou toluenu a přidá se alkylketon, například cyklohexanon nebo s výhodou butanon a pak se působí isopropoxidem hlinitým za zahřívání, s výhodou pod zpětným chladičem, čímž se získají sloučeniny vzorce ff). Reakcí sloučenin ff) stejným způsobem jako při výrobě sloučenin j) ve schématu III se získají sloučeniny vzorce gg).

Tyto látky se pak hydrogenují při použití vhodného katalyzátoru, například oxidu platičitého, Raneyova niklu nebo s výhodou paladia na aktivním uhlí, čímž se získají sloučeniny vzorce gg). Sloučeniny hh) se připraví tak, že se ke sloučeninám vzorce gg*) v roztoku ve vhodném organickém rozpouštědle, s výhodou ethylacetátu přidá fenylselenylchlorid a pak ještě oxidační činidlo, s výhodou peroxid vodíku. V případě, že se sloučeniny vzorce hh) zpracovávají stejně jako sloučeniny m) ve schématu III, získají se výsledné produkty obecné ho vzorce kk).

(II)

Ve schématu IV je znázorněna výroba sloučenin obecného vzorce III, v němž se nachází dvojné vazby v poloze 5,6 a 7,3, vychází se ze sloučeniny a) ze schématu I, na tyto látky se působí chloranilem ve vhodném rozpouštědle, například terč.butanolu za současného zahřívání, s výhodou za varu pod zpětným chladičem, čímž se získají sloučeniny vzor ce 11). V případě, že se tyto látky zpracovávají stejným způsobem jako sloučeniny a) ve schématu II, získají se výsledné látky vzorce mm).

Schéma VII

ethylenglykol kyselina p-toluensulfonová (a)

kyselina m-chlo perbenzoová (pp)

1) 2,6-di-terc.butyl -4-methylpyridin

2) anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové triethylamin

bis(trifenylfosfin)paladium(II)acetát C₁__óalkQH, CO

Ve schématu VII je uvedena výroba sloučenin obecného vzorce II, v nichž Y znamená atom chloru nebo fluoru (Y^), vychází se ze sloučenin vzorce a) ze schématu I. Sloučeniny vzorce pp) se připravují tak, že se sloučenina vzorce a) uvede do reakce s vhodnou látkou, chránící ketoskupinu, například ethylenglykolem za přítomnosti kyselého katalyzátoru, například kyseliny p-toluensulfonové. Na sloučeniny pp) se pak působí vhodným oxidačním činidlem, s výhodou kyselinou m-chlorperbenzoovou ve vhodném organickém rozpouštědle, například dichlormethanu za získání epoxidu qq).

Sloučeniny vzorce rr) je pak možno získat tak, že se přivádí plynný fluorovodík nebo chlorovodík k roztoku sloučeniny qq) ve vhodném organickém rozpouštědle, například chloroformu, nebo v případě, že znamená atom fluoru, přidáním trifluoretherátu boru ke sloučenině vzorce qq) ve vhod něm organickém rozpouštědle, s výhodou ve směsi benzenu a etheru s následným působením silné kyseliny, s výhodou kyseliny chlorovodíkové v ledové kyselinš octové. Pak se ke sloučenině vzorce rr) přidá 2,6-di-terc.butyl-4-methylpyridin a pak ještě anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové, čímž se získá sloučenina vzorce ss). Tato látka se ve vhodném organickém rozpouštědle, s výhodou dimethylformamidu, uvede do reakce s triethylaminem, alkoholem o 1 až 6 atomech uhlíku, bis(trifenylfosfin)paladiumacetátem a oxidem uhelnatým, čímž se získá sloučenina vzorce tt). Volná kyselina vzorce tt) se získá postupy v předchozích schématech. Sloučeniny vzorce I, v němž Y znamená trifluormethyl, je možno získat způsobem podle příkladu 23.

Sloučeniny s dvojnou vazbou, vycházející z atomu uhlíku v poloze 11 je možno připravit modifikací způsobů podle sche mat I až VIII obvyklým způsobem, například tak, jak bude dál uvedeno v příkladu 31.

Sloučeniny obecného vzorce III, v němž M znamená atom síry je možno získat ze sloučenin obecného vzorce III, v němž M znamená atom kyslíku známými postupy, například způsobem podle příkladu 33.

Schéma VIII

triethylamin, trifenylfosfinpaladium(II)acetát C₁__óalkOH, CO

(iii)

Ve schématu VIII je znázorněn výhodný postup výroby sloučenin obecného vzorce III se dvěma dvojnými vazbami v polohách 3,4 a 5,6. Výchozí látkou je sloučenina a) ze schématu I. znamená atom bromu, chloru nebo jodu. Podle schématu VIII se na sloučeniny vzorce i) působí halogenidem karboxylové kyseliny, jako acetylchloridem, acetylbromidem, oxalylchloridem nebo s výhodou oxalylbromidem, čímž se získají sloučeniny vzorce ii). Sloučeniny ii) je možno připravit také tak, že se na sloučeniny vzorce i) působí halogenidem fosforitým nebo fosforečným, například fosforylchloridem, chloridem fosforečným nebo s výhodou bromidem fosforitým v kyselině, s výhqdou kyselině octové. Součástí tohoto postupu může být požadovaná výměna různých skupin ve významu R^⁴, která se provádí běžnými postupy, zejména může jít o přeměnu esterů na karboxylové kyseliny s následnou přeměnou na halogenidy kyselin a pak na karboxamidy.

Sloučeniny iii), to znamená sloučeniny obecného vzorce III s dvojnými vazbami v poloze 3,4 a 5,6 je pak možno připravit tak, že se ke sloučenině ii) přidá alkyllithium, například n-butyllithium, s-butyllithium nebo terč.butyllithium a pak )9 se působí karboxylačním činidlem, například diethylkarbonátem, ethylchlormravenčanem nebo s výhodou oxidem uhličitým. Sloučeniny vzorce iii) je možno připravit také tak, že se přidá jako katalyzátor paladium, s výhodou trifenylfosfinpaladiumacetát za přítomnosti baze, s výhodou triethyl aminu a alkoholu o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou methanolu v atmosféře oxidu uhelnatého.

Ve schématu VIII je uvedena výroba sloučenin obecného vzorce III, v němž X a Y znamenají atomy vodíku. Schéma VIII je však možno užít také pro výrobu sloučenin obecného vzorce

III, v němž X a Y mají odlišný význam od atomu vodíku tak, že se užije výchozí látka vzorce i), příslušně substituovaná

Sloučeniny se volí tak, aby je bylo možno převést známými 2 3 způsoby na výsledné substituenty R a R vzorce III v násled ných stupních, napřík.lad tak, jak již bylo uvedeno svrchu.

Ve svrchu uvedeném schématu se výchozí látky volí tak,

14 2 3 aby R a R ve vzorci a) odpovídaly symbolům R a R ve výsledných produktech obecného vzorce III. Je také možno vo2 14 lit skupinu R a R ve vzorci a) tak, aby je bylo možno 2 3 převést známými postupy na skupinu R a R výsledných látek vzorce III dalšími stupni postupu. Například sloučeniny vzorce III, v němž R³ znamená karboxylovou skupinu, je možno převést na odpovídající amidy reakcí s aminy nebo substituovanými aminy přes odpovídající chloridy kyseliny. Podobně sloučeniny vzorce III, v němž R³ znamená skupinu CHjCHCOOH je možno připravit oxidací odpovídajícího alkoholu Mimoto je možno sloučeniny obecného vzorce III připravit také způsobem .podle příkladu 25Λ.

Z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli sloučenin podle vynálezu s obsahem bazických skupin s kyselinami je možno v případě potřeby tvořit při použití silných nebo středně silných organických nebo anorganických kyselin za přítomnosti bazických aminů při použití známých postupů. Postupuje se například tak, že se baze uvede do reakce s anorganickou nebo organickou kyselinou v rozpouštědle, mísitelném s vodou, například ethanolu a sůl se izoluje odpařením rozpouštědla nebo se užije s vodou nemísitelného rozpouštědla, v němž je kyselina rozpustná, například ethyletheru nebo chloroformu a požadovaná sůl se přímo oddělí nebo se izoluje odpařením rozpouštědla. Příkladem adičních solí s kyselinami, které vynález zahrnuje jsou maleáty, fumaráty, laktáty, oxaláty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, vinany, citronany, hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty a nitráty.

AdiČní soli sloučenin podle vynálezu s bázemi, přijatelné z farmaceutického hlediska je možno v případě sloučenin podle vynálezu, obsahujících bazickou skupinu připra_ vit známými postupy při použití organických a anorganických baží, například netoxických hydroxidů alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako jsou hydroxid vápenatý, sodný a draselný, hydroxid amonný a netoxické organické baze, například triethylamin, butylamin, piperazin a (trihydroxymethyl)methylamin.

Při výrobě sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu dochází současně k syntéze nových meziproduktů obecného vzorce IV

X

Y kde

A, 3, C a D znamenají kruhy s dvojnými vazbami stejně jako svrchu,

10

X, Y, Z, R“ a R mají význam, uvedený ve vzorci III a

R^⁴ znamená skupinu R^ ze vzorce III nebo skupinu, kterou je možno na R^ převést známým způsobem.

Převedení symbolu R na některou ze skupin ve významu symbolu R^ je možno provést například způsobem podle publikace J. Fried a 3. Edwards, Qrganic Reactions in Steroid Chemistry, Van Mostrand Reinhold Company, 1972.

Při syntéze nových sloučenin obecného vzorce III dochází taká k výrobě nových meziproduktů, které je možno vyjádřit obecným vzorcem VI.

kde

14

X, Y, Z, R , R a dvojné vazby v kruzích A, B, C a 0 mají význam, uvedený ve vzorci IV a halo znamená atom halogenu.

Vzhledem k tomu, že farmaceuticky účinné sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory steroidní 5-alfa-reduktázy, je tyto látky možno v lékařství užít k léčení takových onemocnění a stavů, u nichž je možno snížením účinnosti OHT dosáhnout požadovaného léčebného účinku. Těmito onemocněními a chorobnými stavy mohou být například akné vulgaris, seborrhea, zvýšené ochlupení u žen, onemocnění prostaty, například benigní hypertrofie prostaty a adenokarcinom prostaty. Účinnost řady sloučenin podél vynálezu byla sledována při inhibici lidské 5-alfa-reduktázy, při zkouškách byla užita tkáň z hyperplastické prostaty člověka. V průběhu zkoušek bylo užito následujícího postupu pro stanovení účin?· nosti při inhibici uvedeného enzymu:

Zmrazené lidské prostaty byly rozmraženy a byly rozděleny na malé části o velikosti přibližně 5 mm³ v průměru.

Pak byla tkáň homogenizována při použití třech až pěti objemů 20 mM fosforečnanu draselného o pH 6,5, pufr obsahoval 0,33 M sacharosy, 1 mM dithiothreitolu a 50 mikroM MaOPH, zkoušky byly prováděny při použití zařízení Brinkmann Polytron (Sybron Corporation, Westbury, M.Y.). Roztok byl zpracováván 3 až 5 minut působením ultrazvuku, bylo použito zařízení Sonifier Sranson (Sonic Power Co.). Pak byla homogenizace dále prováděna ručně ve skleněném homogenizátoru Oounce (Kontes Glass Company, Vineland, M.J.).

Částice f prostatické tkáně byly získány diferenciálním odstředěním při 600 nebo 1000 g po dobu 20 minut a pak 140 OOOg po dobu 60 minut při teplotě 4°C. Získaná usazenina z druhého odstředění při 140 000 g byla promyta pětinásobným až desetinásobným objemem pufru, vztaženo na objem tkáně, k promytí byl užit svrchu uvedený pufr, pak byla tkáň znovu odstředěna při 140 QQO g. Výsledná usazenina byla uvedena do suspenze ve 20 mM pufru s fosfátem draselným o pH 6,5, pufr obsahoval ještě 20 ^Ss glycerolu, 1 mM dithiothreitolu a 50 mikroM MAOPH.

Suspenze jednotlivých částí v roztoku v uvedeném pufru pak byla skladována při teplotě -80 °C.

Do zkumavek bylo uloženo konstantní množství ^⁴C-testosteronu (52 až 55 mCi/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) v ethanolu a různá množství potenciálního inhibitoru enzymu v ethanolu a směs byla odpařena do sucha v příslušném zařízení (SAVAUT, Speed Vac.). Do každé zkumavky byl pak přidán pufr, 20 mikrolitrů 10 mil NADPH a podíl roztoku s obsahem částic prostaty do konečného objemu 1,0 ml v 50 mM citrátu sodném o pH 5,0. Roztok byl inkubován 20 až 30 minut při teplotě 37 °C, pak byla reakce zastavena přidáním 4 ml ethylacetátu a 0,25 mikromolu testosteronu, dihydrotestosteronu, androstendiolu a androstandionu jako nosičů. Organická vrstva byla odebrána do druhé zkumavky a pak byla odpařena do sucha (Speed Vac). Získaný odparek byl rozpuštěn ve 20 až 30 mikrolitrech chloroformu a pak byl nanesen na jednotlivá dráhy silikagelové plotny k provádění chromatografie na tenké vrstvě s rozměrem 20 x 20 cm s předem připravenými kanálky (Si 250F PA, Baker Chemical) a plotna byla dvakrát vyvíjena směsí acetonu a chloroformu v objemovém poměru 1 : 9. Obsah radioaktivně značené látky v pásech pro substrát a pro produkty byl stanoven pomocí zařízení Bioscan Imaging Scanner (Bioscan. Inc., Washington, D.C.). Pak bylo vypočítáno v procentech množství radioaktivně značená látky, která byla převe děna na produkt a z této hodnoty byla vypočítána účinnost enzymu. Všechny inkubace byly prováděny tak, aby bylo spotřebováno nejvýše 12 % substrátu (testostaron).

Experimentálně získané údaje byly zpracovány pomocí počítače na lineární funkci tak, že byla vynesena převrácená hodnota účinnosti enzymu (1/rychlost) proti různým koncentracím inhibitoru způsobem podle publikace Dixon M., 1953, Biochem. 0., 55, 170. Za předpokladu, že steroidní inhibitor je vzhledem k testosteronu kompetitivním inhibitorem, je je možno vypočítat hodnotu pro inhibiční konstantu (Kp z následující rovnice 1:

K. = (3/A)/(S/K +1)S/K +1) (1) x Cu ul kde je úsečka na ose pro 1/rychlost,

A znamená sklon čáry,

S znamená koncentraci substrátu (testosteron), která byla při pokusu použita a !<_m je Michaelis-Mentonova konstanta pro použitý substrát (testosteron).

V odděleném pokusu bylo prokázáno, že Michaelis-Mentonova konstanta pro testosteron má hodnotu 4,5 mikroM.

V následující tabulce II jsou shrnuty výsledky, získané při provádění svrchu uvedených testů. Z výsledků je zřejmá, že všechny zkoumaná sloučeniny podle vynálezu jsou účinný mi inhibitory lidské steroidní 5-alfa-reduktázy.

^Ki (nM) sloučenina

Tabulka II

H sloučenina (nM)

4000

sloučenina

Κ^(ηΜ)

Η sloučenina

K^(nM)

2200 '0

- 49 sloučenina

Κ^πΜ)

Η sloučenina

K. (nM)

CH sloučenina

K_i (nM)

790

170

CH

110

Některá sloučeniny podle vynálezu byly zkoumány na svou schopnost způsobit inhibici steroidní-5-alfa-reduktázy.

Krysím samcům kmene Charles River CO ve stáří 40 dnů s hmotností přibližně 200 g bylo podáno 10 mg/kg kyseliny H,N-diisopropylandrost-3,5-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxylové, rozpuštěné v propylenglykolu a zředěné fyziologickým roztokem. Pak byla zvířata usmrcena, ventrální části prostat byly odebrány a bylo mořeno množství DUT následujícím způsobem.

Tkáň prostaty byla vyříznuta, zvážena, rozemleta a promyta fosfátovým pufrem. Pak byla tkáň ve fosfátovém pufru nomogenizována a extrahována přidáním ethylacetátu a míšením v mísícím zařízení po dobu 45 minut. Ethylacetát byl odpařen, odparek byl rekonstituován v ethanolu odstředěn a zfiltrován při použití filtračního papíru s průměrem otvorů 0,45 mikrometrů. Pak byly složky odděleny vysokotlakou kapalinovou chromatografií v reverzní fázi a frakce s obsahem OHT byla oddělena. Pak byla frakce odpařena do sucha a rekonstituována v pufru pro provedení zkoušky na ONT (Amersham).

Pak bylo zmněřeno množství OHT při použití standardních postupů, například radioimunologickou zkouškou.

U zvířat, jimž byla podána účinná látka, došlo ke snížení množství OHT v prostata o 40 % ve srovnání se zvířaty, jimž bylo podáno pouze nosné prostředí, zvířata byla usmrcena 4 hodin po podání účinné látky nebo nosného prostředí. Tato snížená hladina OHT byla udržována po dobu více než 8 hodin po podání, návrat k předběžným hodnotám bylo možno pozorovat až 24 hodin po podání účinné látky. V případě, že byla podána jediná dávka 10 mg/kg methylesteru svrchu uvedené sloučeniny, došlo ke snížení OHT v prostatě o 48 % ve srovnání s hodnotou u zvířat, jímž bylo podáno pouze nosné prostředí, zkouška byla prováděna 6 hodin po podání zkoumaných látek. To znamená, že přestože uvedená látka nepůsobí inhibici steroidní

5-alfa-reduktázy in vitro, při podání této látky in vivo je možno pozorovat statisticky významnou inhibici enzymu.

Kyselina il,N-diisopropylandrost-3,5-dien-17-betakarboxamid-3-karboxylová byla rovněž zkoumána na své účinky na růst prostaty. V případě, žs tato látka byla podávána 14 dnů 2x denně v dávce 0,5 až 50 mg/kg nezralým krysám, došlo ke snížení růstu prostaty v závislosti na dávce. Hmotnost prostat ze zvířat, jímž byla podána maximální dávka, byla o 40 až 50 % nižší než hmotnost prostat u kontrolních zvířat.

Při použití podobných postupů jako svrchu byly sledovány účinky kyseliny 17-beta-M-terc.butylkarboxamidandrost-3,5-dien-3-karboxylová in vivo. Krysám byla podána perorálně jediná dávka nosného prostředí nebo 5, 10, 20 nebo 50 mg/kg uvedené látky. Při podání všech dávek bylo možno pozorovat statisticky významné snížení množství dihydrotestosteronu v prostatě, přibližně na 50 % kontrolních zvířat, u nichž při podání nosného prostředí zůstalo množství testosteronu nezměněno.

Krysám byla rovněž podána dávka 10 mg/kg uvedená látky a pak byla v průběhu 24 hodin v několika časových intervalech měřena koncentrace testosteronu a dihydrotestosteronu v prostatě. Koncentrace dihydrotestosteronu byla statisticky významně snížena na úroveň přibližně 60 % hodnoty kontrolních zvířat ve všech časových intervalech od 2 až do 13 hodin po podání a kontrolních hodnot bylo dosaženo až 24 hodin po podání účinné látky. Koncentrace testosteronu v prostatě zůstala nezměněna bez větších výkyvů.

Mimoto byla tatáž látka podávána krysám 14 dnů dvakrát denně v dávkách 1, 5, 10, 25 nebo 50 mg/kg, aby bylo možno stanovit, zda opakované podání této látky může způsobit pokles hmotnosti ventrálního laloku prostaty. Při podání dávky

5 mg/kg byla hmotnost ventrálního laloku prostaty 90 % hmotnosti této části prostaty u kontrolních zvířat, v dávkách 10 až 50 mg/kg byla hmotnost ventrálního laloku prostaty 65 % hmotnosti u kontrolních zvířat. Hmotnost semenných váčků byla statisticky významné snížena po podání všech dávek.

Farmakologícky účinné sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovat na farmaceutická prostředky všech obvyklých lékových forem, například na kapsle, tablety nebo prostředky pro injekční podání. Při výrobě je možno použít obvykle pevné nebo kapalné farmaceutické nosiče. Z pevných nosičů je možno uvést škrob, laktosu, dihydrát síranu vápenatého, bílou hlinku, sacharosu, mastek, želatinu, agar, pektin, akaciovou pryž, stearan hořečnatý a kyselinu stearovou. Z kapalných nosičů je možno uvést sirup, arašídový olej, olivový olej, fyziologický roztok chloridu sodného a vodu. Nosič nebo ředidlo mohou obsahovat také materiály, zaručující prodloužené uvolňování účinné látky, a to glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, a to jako takové nebo společně s voskem. Množství pevného nosiče se může pohybovat v širokém rozmezí, avšak s výhodou se nosič užije v množství 25 mg až 1 g na jednotlivou dávku. V případě, že se užije kapalný nosič, může mít farmaceutický prostředek formu sirupu, elixíru, emulze, kapslí z měkké želatiny, sterilní kapaliny pro injekční použití, uložené například v ampulích nebo suspen ze vodné nebo nevodné povahy.

Farmaceutické prostředky je možno vyrobit obvyklými postupy ve farmaceutické chemii, které zahrnují míšení, granulaci a lisování v případě tablet nebo míšení, plnění a rozpuštění složek podle potřeby při výrobě prostředků pro perorální nebo parenterální podání.

Farmaceuticky účinné sloučeniny podle vynálezu je možno podávat ve formě svrchu uvedených lékových forem v dávkách, které jsou účinné a netoxické a pohybují se v rozmezí 0,1 až 1000, s výhodou 1 až 100 mg/kg. Zvolená dávka se podává k dosažení inhibice steroidní 5-alfa-reduktázy 1 až 6x denně místně peroráině, rektálně, ve formě injekce nebo kontinuálně ve formě infuze. Prostředky pro peroráiní podání u člověka s výhodou obsahují 1 až 500 mg účinná látky. V případě parenterálního podání je možno užít i nižších dávek. Výhodné je peroráiní podání, při němž je možno užít v případě potřeby i vyšších dávek.

Při podání farmaceutických prostředků podle vynálezu, zejména sloučenin obecného vzorce III, v němž znamená atom vodíku je možno dosáhnout u savců včetně člověka účinné inhibice steroidní 5-alfa-reduktázy.

Případnými ekvivalenty sloučenin obecného vzorce I jsou látky, které obsahují v obecném vzorci III substituenty, které byly navázány do těch poloh sloučenin obecného vzorce III, které dosud nejsou substituovány, nebo může jít o sloučeniny, v nichž chybí methylová skupina na uhlíkovém atomu v poloze 13 nebo je nahrazena alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku za předpokladu, ža uvedené látky mají farmaceutickou účinnost, která odpovídá účinnosti sloučenin obecného vzorce III.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno v následujících příkladech, které popisují zejména přípravu slou.

cenin obecného vzorce III a farmaceutických prostředků s jejich obsahem. Tyto příklady však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Kyselina 20-alfa-(hydroxymethyl)-5-alfa-prsgn-3-en-3-karboxylová

i) 20-alfa-(hydroxymethyl)pregn-4-en-3-on

16,4 g, 50 mmol pregn-4-en-3-on-2Q-alfa-karboxaldenydu ve směsi 250 ml ethanolu a 50 ml THF se zchladí na 0 °C a po kapkách se přidá roztok hydroborátu sodného ve 125 ml ethanolu. Reakční směs se pak míchá přes noc při teplotě 25 °C. Pak se přidává k reakční směsi kyselina octová až do neutrálního pH, načež se roztok odpaří k odstranění přebytku ethanolu. Odparek se rozpustí v trichlormethanu a roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se do sucha, čímž se ve výtěžku 32 % získá 13,9 g 20-alfa-(hydroxymethyl)pregn-4-en-3-on.

ii) 20-alfa-(terč.butyldimethylsilyloxymethyl)pregn-4-en-3-on

Roztok 1,2 g, 3,5 mmol 20-alfa-(hydroxymetnyl)pregn-4-en-3-onu, 627 mg, 4,15 mmol terč.butyldimethylsilylchloridu a 237 mg, 4,22 mmol imidazolu ve 40 ml DMF se míchá pres noc při teplotě 40 °C. Pak se reakční směs vlije do směsi vody a ledové drti a vzniklá emulze se třikrát promyje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje zředěnou chladnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří do sucha. Po překrystalování z methanolu se ve výtěžku 70 % získá 1,1 g 20-alfa-(terč. butyldimethylsilyloxymethy1)pregn-4-en-3-onu.

iii) 20-alf a-(terč. bu ty ldirnethy lsiloxymethyl )-3-(trif luorme thy1sulfonát)-5-alfa-pregn-3-en

200 ml amoniaku se dvakrát destiluje v baňce s okrouhlým dnem, se třemi hrdly, opatřené chladičem se suchým ledem a přívodem pro argon. V amoniaku se rozpustí 120 mg,

17,4 mmol lithiového drátu. Pak se k roztoku lithia v amonia ku přidá po kapkách roztok 3 g, 6,76 mmol 20-alfa-(terc. butyldimethylsiloxymethyl)pregn-4-en-3-onu a 49,5 mg, 5,4 mmol anilinu v 50 ml THF. Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě -73 °C a pak se do reakční směsi přidává isopren tak dlouho, až zmizí modré zabarvení. Těkavé složky se pomalu odpaří mírným zahříváním tak dlouho, aby nedošlo k příliš velkému pěnění, zahřívání trvá 1,5 hodiny, popřípadě za sníženého tlaku 65 Pa. Odparek se znovu rozpustí v 50 ml THF a zchladí na 0 °C. Pak se k reakční směsi přidá roztok 7 g, 20 mmol N-fenyltrifluormethylsulfonimidu v 10 ml THF a směs se míchá přes noc při teplotě 4 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu, k eluci se užije 3¾ ethylacetát v hexanu, čímž se ve výtěžku 57 % získá 2,24 g, 20-alfa-(terc.butyldimethylsiloxymethyl)-3-(trifluormethylsulfonát)-5-alfa-pregn-3-enu.

iv) 20-alfa-(terc.butyldimetnylsiloxymethyl)-3-karbomethoxy-5-alf a-pregn-3-en

100 mg, 0,173 mmol 20-alfa-(terc.butyldimethylsiloxymethyl )-3-(trifluormethylsulfonát)-5-alfa-pregn-3-enu se rozpustí v 0,5 ml methanolu a 1 ml OMF. Pak se k roztoku přidá 55 mikrolitrů, 0,336 mmol triethylaminu, 9 mg, 0,034 mmol trifenylfosfinu a 3,3 g, 0,017 mmol octanu paladnatého a roztokem se nechá 5 minut probublávat oxid uhelnatý. Pak se reakční směs míchá přes noc při teplotě 45 °C při tlaku 0,1 MPa oxidu uhelnatého, načež se zředí ethylacetátem a pak se promývá vodou až do neutrálního pH. Organická vrstva síranem sodným a odpaří. Tmavý olej se čistí chromatografií na silikagelu, k eluci se užije 10% ethylacetát v hexanu, čímž se ve výtěžku 61 % získá 52 mg požadovaného produktu, 2Q-alfa-(terc.butyldimethylsiloxymethyl)-3-karbomethoxy-5-alfa-pregn-3-enu.

v) 20-alfa-(hydroxymethyl)-3-karbomsthoxy-5-alfa-pregn-3-en

500 mg, 1,05 mmol 20-alfa-(terc.butyldimethylsiloxymethyl )-3-karbomethoxy-5-alfa-pregn-3-enu se rozpustí ve směsi 20 ml THF a 2 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v THF. Reakční směs se míchá 3,5 hodiny při teplotě místnosti a pak se zředí vodou. Vodný roztok se důkladně promyje dichlormethanem. Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Produkt se čistí rychllou chromatografií, k eluci se užije 20% ethylacetát v hexanu, čímž se ve výtěžku 73 % získá 300 mg 20-alfa-hydroxymethyl-3-karbomethoxy-5-alfa-pregn-3-enu.

vi) Kyselina 20-alfa-(hydroxymethyl)-5-alfa-pregn-3-en-3-karboxylová

300 mg, 0,302 mmol 20-alfa-(hydroxymethyl)-3-karbomethoxy-5-alfa-pregn-3-enu se rozpustí ve směsi 15 ml THF a 15 ml methanolu. Přidá se 3 ml IN vodného roztoku hydroxidu lithnéno a reakční směs se míchá přes noc. Pak se reakční směs zředí vodou a odpaří k odstranění přebytku methanolu a THF. Vodný roztok se okyselí 5% kyselinou chlorovodíkovou a několikrát se promyje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Po překrystalování z ethylacetátu a hexanu se ve výtěžku 34 % získá 242 mg výsledné kyseliny 20-alf a-fhydr oxy methyl) -5-alf a-pregn-3-en-3-karboxylová s teplotou tání 197 až 203 °C.

Příklad 2

Kyselina I1,N-diisopropyl-5-alfa-androst-3-en-17-beta-karboxamid-3-karboxylová

i) 17-beta-(hydroxymethyl)androst-4-en-3-ol

750 ml bezvodého THF se vloží do baňky s okrouhlým dnem se třemi hrdly, opatřené chladičem, mechanickým míchadlem a přívodem pro probublávání argonem. 3aňka se zchladí na 0 °C a pomalu se přidá 11,39 g, 0,3 molu lithiumaluminiumhydridu. Po přidání této látky se baňka zahřeje na teplotu místnosti a k suspenzi se přidá roztok 66 g, 0,2 molu methylandrost-4-en-3-on-17-beta-karboxylátu v 600 ml THF, roztok se přidává velmi pomalu. Po skončeném přidávání steroidu se reakční směs pomalu zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem Po 2 hodinách se přebytek lithiumaluminiumhydridu rozloží př dáním 11,4 ml vody, 11,4 ml 15¾ roztoku hydroxidu sodného a 20 ml vody. Soli se oddělí filtrací a promyjí přibližně 1 li rem teplého THF. Orgaické roztoky se spojí a odpaří, čímž se ve výtěžku 94 % získá 63 g, 17-beta-(hydroxymethyl)androst-4-en-3-olu ve formě směsi isomerů alfa a beta.

ii) 3-αχα-17-beta-(hydroxymethyl)-4-androsten

Roztok 27 g, 0,039 molu 17-beta-(hydroxymethyl)androst-4-en-3-olu v 1200 ml trichlormethanu se smísí se 66 g aktivovaného oxidu manganičitého. Po 3 hodinách se směs zfiltruje, odpařením filtrátu se ve výtěžku 96 % získá 26 g, 3-oxo-17-beta-(hydroxymethyl)-4-androstenu s teplotou tání 151 °C iii) 3-oxo-17-beta-(terc.butyldimethylsilyloxymethyl)-4-androsten

K roztoku 15 g, 0,05 molu 3-oxo-17-beta-(hydroxymethyl)·

-4-androstenu ve 200 ml DMF se přidá 5,3 g, 0,035 mol imida60 zolu a pak ještě 9,7 g, 0,065 molu terč.butyIdimethylsilylchloridu. Reakční směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti pod argonem. Pak se reakční směs vlije do 250 ml směsi vody a ledové drti a třikrát se promyje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se dvakrát chladnou 5¾ kyselinou chlorovodíkovou a vždy jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří.

Po překrystalování z methanolu se ve výtěžku 32 % získá

16,9 g 3-oxo-17-beta-(terc.butyldimethylsilyloxymetnyl)-4-androstenu ve formě bílé krystalické pevné látky.

iv) 17-beta-(terc.butyldimethylsilyloxymethy1)-3-(trifluormethylsulfonát)-5-alfa-androst-3-en

300 ml amoniaku se dvakrát destiluje v baňce s okrouhlým dnem se třemi hrdly, opatřená chladičem se suchým ledem a přívodem pro probublávání argonem. V amoniaku ss rozpustí 250 ml, 3 ekvivalenty lithia a roztok se 15 minut míchá. Pak se přidá 0,53 ml, 0,3 ekvivalentu čerstvě destilovaného anilinu, načež se k roztoku lithia v amoniaku po kapkách přidá roztok 3 g,

7,2 mmol 3-oxo-17-bsta-(terc.butyldimethylsilyloxymethyl)-4-androstenu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Pak se přidá ještě 50 ml bezvodého THF pro snažší rozpouštění a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě -73 °C, načež se přidává isopren tak dlouho, až zmizí modré zbarvení. Pak se pomalu odpaří těkavé složky za pomalého zahřívání tak, aby nedošlo k příliš velké tvorbě pěny a popřípadě při tlaku 65 Pa celkem

1,5 hodiny. Olejovitý zbytek se znovu rozpustí ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu a roztok se zchladí na 0 °C. Pak se přidá roztok 7,7 g, 3 ekvivalenty N-fenyltrifluormethalsulfonimidu v 50 ml THF, banka se pevně uzavře a směs se míchá přes noc při teplotě 4 °C. Pak se směs odpaří do sucha a odparek se chromatografuje na oxidu křemičitém, jako eluční činidlo se užije hexan. Po překrystalování z ethylacetátu se ve vý61 těžku 63 % získá 2,5 g, 17-beta-(terc.butyldimathylsilyloxymethy1)-3-( trifluormethylsulfonát)-5-alfa-androst-3-enu s teplotou tání 120 až 121 °C.

v) Methyl-17-beta-(terč. butyldimethylsilyloxymethyl)-5-alfa-androst-3-en-3-karboxylát

K roztoku 3 g, 5,46 mmol 17-osta-(terc.butyldimethylsilyloxymethyl)-3-(trifluormethylsulfonát)-5-alfa-androst-3-enu va směsi 10 ml OMF a 10 ml methanolu se přidá 1,5 ml 2 ekvivalenty triethylaminu a 123 mg, 0,03 ekvivalentu bis(trifenylfosfin)paladium (II) acetátu jako katalyzátoru.

Pak se nechá roztokem 5 minut probublávat oxid uhelnatý, načež se směs míchá přes noc při teplotě místnosti pod tlakem 0,1 MPa oxidu uhelnatého. Pak se směs zředí athylacetátem a promývá sa vodou až do neutrálního pH. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu, jako eluční činidlo se postupně užije 5%, 10¾ a 20¾ ethylacetát v hexanu, načež se produkt nechá překrystalovat z methanolu, čímž se získá požadovaný methyl 17-beta-(terc.butyldimethylsilyloxymethyl)-5-alfa-androst-3-en-3-karboxylát.

iv) Kyselina 3-karbomethoxy-3-androsten-17-beta-karboxylová

500 mg methyl-17-beta-(tarc.butyldimetnylsilyloxymethyl)-5-alfa-androst-3-en-3-karboxyIátu se rozpustí ve 150 ml acetonu. Pak se přidává Oonesovo činidla tak dlouho, až přetrvává červené zbarvení. Pak se přidá isopropanol k rozložení přebytku Oonesova činidla. Pak se aceton slije a zbývající soli chrómu se rozpustí ve vodě a roztok se třikrát promyje dicnlormethanem. Organické vrstvy se spojí a nechají projít vrstvou florosilu a filtrát se odpaří, čímž se ve výtěžku 99 ¾ získá 360 mg kyseliny 3-karbomethoxy-3-androsten-17-beta-karboxylové.

(vii) 3-karbomethoxy-3-androsten-17-beta-N,H-diisopropylkarboxamid

363 mg, 0,73 mmol kyseliny 3-karbometnoxy-3-androsten-17-beta-karboxylová se uvede do suspenze v 10 ml bezvodého toluenu a k suspenzi se přidá 3,4 ml oxalylchloridu a směs se nechá reagovat 2 hodiny pod argonem. Pak se reakční směs odpaří při tlaku 65 Pa a odparek se rozpustí v 10 ml bezvodeho THF. Pak se přidá roztok 0,6 ml diisopropylaminu ve 2 ml bezvodého THF a reakční směs se ještě jednu hodinu míchá. Pak se směs zředí směsí vody a ledové drti a výsledná směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se pak promyje dvakrát chladnou 5^?s kyselinou chlorovodíkovou, hydroxidem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší síranem sodným a pak se odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 20¾ ethylacetát v hexanu a produkt se nechá překrystalovat z diethyletheru, čímž se získá výsledný 3-karbomethoxy-3-androsten17-beta-íJ, N-diisopropylkarboxamid.

(viii) Kyselina N,M-diisopropyl-5-alfa-androst-3-en-17-beta-karboxamid-3-karboxylová

300 mg, 0,07 mmol 3-karbomethoxy-3-androsten-17-beta-H,N-diisopropylkarboxamidu a 300 mg uhličitanu draselného se přidá k 20 ml roztoku methanolu ve vodě v poměru 10 : 1 a směs se pod argonem zahřívá 20 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs odpaří do sucha a zředí vodou. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem a okyselí. Vzniklá emulze se několikrát promyje dichlormethanem. Organická vrstva ss vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se nechá překrystalovat rozpuštěním v ethyletheru s následným přidáním ethylacetátu a odpařením, čímž se získá výsledná kyselina Μ,N-diisopropyl-5-alfa-androst-3-en-17-beta-karboxamid-3-karboxylová s teplotou tání 159 až 162 °C.

- 63 Příklad 3

Kyselina N,!l-diisopropyl-androst-3,5-dien-17-beta-karboxamid-3-kaΓboxylová (Ί) Kyselina androst-4-en-3-on-17-beta-karboxylová g, 60 mmol methylandrost-4-en-3-on-17-bsta-karboxylátu se rozpustí v 700 ml roztoku methanolu ve vodě v poměru 20 : 1, přidá se 7 g hydroxidu draselného a roztok se vaří 24 hodin pod argonem pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs okyselí 5⁵s kyselinou chlorovodíkovou a přidá se 250 ml vody. Pak se směs nechá ještě 1 hodinu stát, načež se zfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se ve výtěžku 94 % získá 13 g kyseliny androst-4-en-3-on-17-beta-karboxylová ve formě bílé krystalické pevné látky.

(ii) Androst-4-en-3-on-17-beta-M,M-diisopropylkarboxamid

Roztok 13 g, 0,06 molu kyseliny androst-4-en-3-on-17-beta-karboxylová ve 350 ml toluenu se azeotropně suší tak dlouho, až se oddělí přibližně 100 ml destilátu. Roztok se pak zchladí na 10 °C, přidá se 6,7 ml, 0,03 melu pyridinu a pak se pomalu přidá ještě roztok 7,2 ml, 0,03 molu oxalylchloridu v 10 ml toluenu. Reakční směs se 2 hodiny míchá pod argonem při teplotě místnosti a pak se žehla dí na 0 °C. Pak se po kapkách přidá roztok 39 ml, 0,6 molu diisopropylaminu ve 40 ml toluenu tak, aby teplota nspřevýšila 40 °C. Pak se reakční směs ještě 1 hodinu míchá, načež se reakce zastaví přidáním 300 ml směsi vody a ledová drti. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 4 x 300 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí a promyjí se 5% kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Pak se organická vrstva vysuší síranem sodným a odpaří se do sucha. ‘Produkt se nechá překrystalovat tak,

- 64 že se rozpustí v 10 ml toluenu a přidá se 200 ml hexanu, čímž se ve výtěžku 69 % získá 16,5 g androst-4-en-3-on-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamidu s teplotou tání 236 až 239 °C.

(iii) 17-beta-(II, íl-diisopropylkarboxamid )-3-( trif luorme thylsulfonát)androst-3,5-dien g, 12,5 mmol androst-4-en-3-on-17-beta-íl, M-diisopropylkarboxamidu se rozpustí v 50 ml methylenchloridu.

Pak se k roztoku steroidu přidá 3,03 g, 17,0 mmol 2,6-di-terc.butyl-4-methylpyridinu a směs se míchá 15 minut při teolotš místnosti. Pak se k roztoku přidá ještě 3,5 ml.

mmol anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové a směs se ještě 30 minut míchá. Pak se reakční směs zředí 50 ml methylenchloridu a zfiltrujě. Organická vrstva se dvakrát promyje 5¾ kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenunličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Pak se roztok vysuší síranem sodným a odpaří. Trifluormethansulfonát se čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 20¾ ethylacetát v hexanu, čímž se ve výtěžku 61 ¾ získaní 4 g 17-beta(II, íl-dii sop ropy lkarboxamid )-3-( trif luorme thyl sulf onát )androst-3,5-dien.

(iv) 3-karbomethoxyandrost-3,5-dien-17-beta-N,II-d iisopropylkarboxamid

K roztoku 4 g, 7,5 mmol 17-beta-(i'l,M-diisopropylkarboxamid )-3-(trifluormethylsulfonát)androst-3,5-dienu v 60 ml směsi methanólu a DMF v poměru 1 : 1 se přidá 570 mg bis-(trifenylfosfin)paladium(II)acetátu a velký přebytek 20 ml triethylaminu. Pak se nechá roztokem 5 minut probublávat oxid uhelnatý, reakční směs se pak míchá přes noc při teplotě 65 °C pod tlakem 0,1 MPa oxidu uhelnatého. Pak se směs zředí ethylacetátem a promývá se vodou až do neutrálního pH. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří na hnědý olej. Olej se čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 20¾ ethylacetát v hexanu, produkt se pak nechá překrystalovat z ethyletheru a hexanu, čímž se ve výtěžku 64 ¾ získá 2,1 g

3-karbomethoxyandrost-3,5-dien-17-beta-íl, N-diisapropylkarboxamid s teplotou tání 159 až 162 °C.

(v) Kyselina iJ,N-diisopropylandrost-3,5-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxylové

1,4 g, 3,17 mmol 3-karbornethoxyandrost-3,5-dien-17-beta-N,il-dii5opropylkarboxamidu a 1 g uhličitanu draselného se přidá k 33 ml směsi methanolu a vody v poměru 10 : 1 a roztok se zahřívá pod argonem na teplotu varu pod zpětným chladičem celkem 20 hodin. Pak se směs odpaří do sucha a zředí se vodou. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem a pak se okyselí. Vzniklá emulze se několikrát promyje dichlormetha nem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a pak se odpaří. Výsledný produkt se nechá překrystalovat tak, že se rozpustí v ethyletheru, přidá se ethylacetát a směs se odpaří, čímž se získá kyselina N,N-diisopropylandrost-3,5-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxylová s teplotou tání 230 až 234 °C.

Příklad 4

Kyselina 17-beta-(!l, N-diisopropylkarboxamid)-4-f luor-5-alfa-androst-3-en-3-karboxylová (i) 3-oxo-17-beta-(hydroxymethyl)-5-alfa-androstan

500 ml amoniaku se destiluje v baňce s okrouhlým dnem se třemi hrdly, opatřené chladičem se suchým ledem a přívodem pro probublávání argonem. V amoniaku se rozpustí 3 g kovového lithia a směs sa 15 minut míchá k úplnému vysušení. Pak se k roztoku lithia v amoniaku po kapkách přidá roztok 37,5 g, 0,123 molu 3-oxo-17-beta-(hydroxymethyl)-4-androstenu, připraveného podle příkladu 2(ii), v 625 ml THF a 6,25 ml,

50,3 ekvivalentů terč.butylalkoholu. Pak se reakční směs míchá 2 hodiny při teplotě -73 °C, načež se přidává k reakčníc směsi isopren tak dlouho, až zmizí modré zabarvení. K výslednému enolátu se pak přidá chlorid amonný a amoniak sa odpaří. K odparku se přidá aceton a smšs se pomalu vaří pod zpětným chladičem. Pak se acetonový roztok zfiltruje a odpaří do sucha, čímž se ve výtěžku 79 % získá 24,7 g 3-oxo-17-beta-(hydroxymethyl)-5-alfa-androstanu.

(ii) Kyselina 3-oxo-5-alfa-androsten-17-beta-karboxylová

Výsledný produkt se připraví způsobem podle příkladu 2(vi) tak, že se užije 3-oxo-17-beta-(hydroxymethyl)-5-alfa-androstan místo 17-beta-(terc.butyldimethylsilyloxymethyl)-5-alfa-androst-3-en-3-karboxylátu.

(iii) 3-oxo-5-alfa-androstan-17-beta-N,íl-diisopropylkarboxamid

Kyselina 3-oxo-5-alfa-androstan-17-beta-karboxylová z předchozího stupně se rozpustí ve 100 ml toluenu a přidá se přebytek 3 ml oxalylchloridu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 25 °C pod argonem. Těkavé složky se pak odstraní odpařováním 2 hodiny při tlaku 33 Pa. Odparek se znovu uvede do suspenze ve 20 ml THF, suspenze se zchladí na 0°0 a přidá se 10 ml diisopropylaminu. Pak se reakční směs míchá ještě 2 hodiny při teplotě 0 °C, načež se zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem a pak se odpaří. Čištěním chromatografií na silikagelu s následnou elucí 20% ethylacetátem v hexanu se ve výtěžku 73 % získá 3,15 g 3-oxo-5-alfa-androstan-17-beta-M,N-diisopropylkarboxamidu.

- 6Ί (iv) 3-oxo-5-alfa-androst-l-en-17-beta-M,M-diisopropy1karboxamid

K roztoku 2,3 g, 5,74 mmol 3-oxo-5-alfa-androstan-17-bsta-íl, IJ-diisopropylkarboxamidu va 130 ml ethylacetátu se přidá 1,1 g, 5,74 mmol řenylsalenylchloridu a reakční směs sa 2 hodiny míchá. Pak sa reakční směs promyja 5¾ roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Pak se ethylacetátový roztok zchladí na 0 °C a přidá se 50 ml THF. Pak se ještě pomalu přidá 6 ml 30¾ roztoku peroxidu vodíku a reakční směs se ještě 2 hodiny míchá. Pak se reakční směs promyje 5¾ roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a odpaří se do sucha.

Po čištění chromatografií na silikagelu při eluci 20¾ ethylacetátam v hexanu se ve výtěžku 56,5 ¾ získá 1,3 g

3-oxo-5-alf a-andr os t-l-sn-17-bet a-fl, fl-diisopropy lkarboxamidu.

(v) 3-oxo-5-alfa-androstan-l,2-alfa-epoxid-17-beta-M,H-diisopropylkarboxamid

4,6 g, 11,5 mmol 3-oxo-5-alfa-andrast-ll-en-17-beta-M,N-diisopropylkarboxamidu se rozpustí v 50 ml methanolu a roztokse zchladí na 15 °C. Pak se k roztoku přidá 0,3 ml 30¾ peroxidu vodíku a pak ještě 0,16 ml 10¾ roztoku hydroxidu sodného a 2 ml methanolu. Pak se ledová lázeň odstraní a směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě místnosti.

Pak se reakční směs vlije do směsi vody a ledové drti a směs se dvakrát promyje dichlormethanem. Organická vrstvy se spojí a promyjí vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Rozetřením v acetonu se ve výtěžku 33,7 ¾ získají 4 g požadovaného epoxidu, a to 3-oxo-5-alfa-androstan-1,2-alfa-epoxid-17-beta-il, íl-diisopropylkarboxamidu.

(vi) 3-oxo-4-fluor-5-alfa-androst-l-en-17-beta-tl,M-diisopropylkarboxamid

1,7 g, 4 mmol 3-oxo-5-alfa-androstan-l,2-alfa-epoxid-17-bsta-il, U-diisopropylkarboxamidu se rozpustí ve 25 ml THF a roztok se zchladí na -20 °C. Pak se k roztoku pod argonem pomalu přidá IQ ml pyridiniumpolyhydrogenfluoridu. Reakční směs se zahřeje na 0 °C, míchá se 30 minut, pak se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se ještě 15 minut. Pak se reakční směs vlije do směsi vody a ledové drti a promyje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, 5¾ roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří, čištěním chromatografií na silikagelu při použití 20% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla se ve výtěžku 44 % získá 750 mg výsledného 3-oxo-4-fluor-5-alfa-androst-l-en-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamidu.

(vii) 17-beta-(M,M-diisopropylkarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonát)-4-fluor-5-alfa-androst-l,3-dien

Roztok 4,2 mmol 2,2 ekvivalentu lithium-bis-(trimethylsilyDamidu ve 2 ml THF se zchladí na -73 °C. Přidá se roztok 300 mg 1,9 mmol 3-oxo-4-fluor-5-alfa-androst-l-en-17-beta-H,N-diisapropylkarboxamidu v 10 ml THF a reakční směs se 1 hodinu míchá. Pak se přidá roztok 857 mg, 2,4 mmol N-fenyltrifluormethansulfonimidu v 3 ml THF a reakční směs se míchá ještě 1,5 hodin při teplotě -73 °C. Pak se reakční směs odpaří do sucha a chromatografuje se na silikagelu při použití 20% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Produkt se rozetře se směsí hexanu a ethyletheru, čímž se ve výtěžku 46 % získá 460 mg požadovaného produktu, 17-beta-(N,!J-diisopropylkarboxamid)-3-(trifluormethalsulfonát)-4-fluor-5-alfa-androst-l,3-dienu.

(viii) 3-karbomethoxy-4-fluor-5-alfa-androst-1,3-dien-17-beta-M,M,-diisopropylkarboxamid

Výslednou látku je možno připravit způsobem podle příkladu l(iv) tak, že se užije 17-beta-Ql,U-diisopropylkarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonát)-4-fluor-5-alfa-androst-l,3-dien místo 20-alfa-(terc.butyldimethylsilyloxymethyl)-3-(trifluormethylsulfonát)-5-alfa-pregn-3-enu.

(ix) 3-karbomethoxy-4-fluor-5-alfa-androst-3-en-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamid

120 mg, 0,26 mmol 3-karbomethoxy-4-fluor-5-alfa-androst -1,3-dien-17-beta-M,M-diisopropylkarboxamidu v 15 ml směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 2 : 1 se hydrogenuje při teplotě 25 °C a tlaku 0,1 MPa při použití 20 mg 10¾ paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru. Roztok se pak zfiltruje k odstranění katalyzátoru a odpaří, čímž se získá 120 mg bíle pevné látky. Po překrystalování z methanolu a acetonu se ve výtěžku 46 % získá 55 mg požadovaného 3-karbomethoxy-4-f lu oř-5-alf a-androst-3-en-17-be ta-ÍJ, N-diisopropylkarbox amidu s teplotou tání 171 až 172 °C.

(x) Kyselina 17-beta-(N,N-diisopropylkarboxamid)-4-fluor-5-alfa-androst-3-en-3-karboxalová

Výsledný produkt je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 2(viii) tak, že se užije 3-karbomethoxy-4-fluor-5-alf a-androst-3-en-17-beta-diisopropylkarboxamid místo 3-karbomethoxy-5-alfa-androst-3-en-l7-beta-M, íl-diisopropylkarboxamidu.

Příklad 5

Kyselina 20-alfa-(hydroxymethyl)-4-fluor-5-alfa-pregn-3-en-3-karboxylová (i) 20-alf a-(hydroxy methy 1)-5-alf a-pregnan-3-οπ

Výsledný produkt je možno získat způsobem podél příkladu 4(i) tak, že se užije 20-alfa-(hydroxymethyl)preg-4-en-3-on místo 3-oxo-17-beta-(hydroxymetnýl)-4-androstenu.

(ii) 20-alfa-(hydroxymethyl)-5-alfa-pregn-l-en-3-on

Výsledný produkt js možno získat způsobem podle příkladu 4(iv) tak, že se užije 20-alfa-(hydroxymethyl)-5-alfa-pregnan-3-on místo 3-oxo-5-alfa-androstan-17-beta-M,H-diisopropylkarboxamidu.

(iii) 20-alfa-(hydroxymethy1)-1,2-alfa-epoxid-5-alfa-pregnan-3-on

Výsledný produkt je možno získat způsobem podle příkladu 4(v) tak, že se užije 20-alfa-(hydroxymethyl)-5-alfa-pregn-l-en-3-on místo 3-oxo-5-alf a-androst-l-en-17-beta-fl, H-diisopropylkarboxamidu.

(iv) 20-alfa-(hydroxymethyl)-4-fluor-5-alfa-pregn-l-en-3-on

Výsledný produkt je možno získat způsobem podle příkladu 4(vi) tak, ža se užije 20-alfa-(hydroxymethyl)-!,2-alfa-epoxid-5-alfa-pregnan-3-on místo 3-oxo-l,2-alfa-epoxid-5-alfa-androstan-17-beta-M,M-diisopropylkarboxamidu.

(v) 20-alfa-(t3rc.butyldimethylsilyloxymsthyl)-4-fluor-5-alfa-pregn-l-en-3-on

Výsledný produkt je možno získat podle příkladu l(ii) tak, že*se užije 20-alfa-(hydroxymethyl)-4-fluor-5-alfa-pregn-l-en-3-on místo 20-alfa-(hydroxymethyl)-pregn-4-en-3-onu.

(vi) 20-alfa-(terc,butyldimethylsilyloxymethyl)-4-fluor-3-(trifluormethylsulfonát)-5-alfa-pregn-l,3-dien

Výslednou látku je možno získat způsobem oodle Příkladu 4(vi i) tak, že se užije 20-alfa-(terc.butyldimethylsilyloxy,netnyl)-4-fluor-5-alfa-pregn-l-en-3-on místo 3-oxo-4-Fluor-5-alfa-androst-l-3n-17-oeta-M,íJ-diÍ3opropylkar’ooxamidu (vii) 3-karbomethoxy-20-alfa-(terc.butyldimethylsilyloxymsthyl)-4-fluor-5-alfa-pregn-1,3-dien

Výsledná látka se získá způsobem podle oříkladu 4(viii) tak, že se užije 2Q-alfa-(terc.butyldimethylsilyloxymetnyl)-4-fluor-3-(trifluormethylsulfonat)-5-alfa-pregn-1,3-dien místo 17-beta-(H,H-diisopropylkarboxyamid)-3-(trifluormathylsulfonát)-4-fluor-5-alfa-androst-l,3-dienu.

(viii) 3-karbomethoxy-2Q-alfa-(terc.butyldimethylsilyloxymethyl)-4-fluor-5-alfa-pregn-3-en

Výslednou látku ja možno získat způsobem podle příkladu 4(ix) tak, že sa užije 3-karbomethoxy-20-alfa-(terc.butyldimethylsllyloxymetnyl)-4-fluor-5-alfa-pregn-l,3-dien místo 3-karbomethoxy-4-fluor-5-alfa-androst-1,3-dien-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamidu.

(ix) 3-karbomethoxy-20-alfa-(hydroxymethyl)-4-fluor-5-alfa-pregn-3-en

K roztoku 610 mg, 1,2 mmol 3-karbomethoxy-20-alfa(terč.butyldimethylsilylosymethyl)-4-fluor-5-alfa-pregn-3-enu ve 20 ml THF se přidá 2,4 mmol tetrabutylamoniumfluoridu a reakční směs se míchá 3,5 hodiny pod argonem oři teplote 25 °c. Pak se reakční směs vlije do etheru a promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší a odpaří. Chromatografii na silikagelu při použití 15¾ ethylacetátu v hexanu se ve výtěžku 43 % získá 200 mg požadovaného 3-karbomethoxy-2o-alfa-(hydroxymsthyl)-4-fluor-5--alfa-pregn-3-enu s teplotou tání 177 °C.

(x) 2Q-alfa-(hydroxymethyl)-4-Lluor-5-alfa-oregn-3-en-3-karooxylová kyselina

Výsledná látka s teplotou tání 233 až 236 °C oo překrystalování ze směsi metnanolu a acetonu se připraví způsobem podle příkladu l(vi) při použití 3-karbomethoxy-20-alfa-(hydroxymethyl)-4-fluor-5-alfa-oregn-3-enu místo 2Q-alfa-(hydroxymethyl)-3-karbomethoxy-5-alfa-pregn-3-enu.

Příklad 6

Kyselina 17--beta-M, il-diisoprooy lkarboxamid-5-alf a-androst-l,3-dien-3-karboxylová (i) 17-beta-(U, ií-di i sooropy lkarboxamid )-3-( tri f luorme thy 1sulfonát)-5-alfa-androst-l,3-dien

Výsledná látka se získá způsobem podle příkladu 4 (vii) tak, že se užije 3-oxo-5-alf a-androst-l-en-17-beta-ií, ,’l-diisopropylkarboxamid místo 3-oxo-4-fluor-5-alfa-androst-l-en-17-beta-íJ, il-diisopropylkarhoxamidu.

(i i) 3-karbomethoxy-5-alfa-androst-l,3-dien-17-beta-N,.'l-diisopropylkarboxamid

Výslednou látku s teplotou tání 174 až 176 °C je možno získat způsobem podle příkladu l(iv) tak, že se užije 17-beta— C N, tl-diisooropy lkarboxamid )-3-( trií luorme thy lsulfonát)- 5-alfa-pregn-3-en.

(iii) Kyselina 17-beta-!l,H-diisopropylkarboxamid-5-alfa-androsfe-l,3-dian-3-karboxylová

Výslednou látku s teplotou tání 163 °3 je možno získat způsobem podle příkladu 2(viii) tak, že se užije 3-karbometho xy-5-alfa-androst-l,3-dien-17-bata-il,,^!!-diisoprooylkarooxamid místo 3-karbomethoxy-5-alfa-androst-3-en-17-beta-H,il-diisopropylkarboxamidu.

Příklad 7

Kyselina 5-alfa-pregn-3-en-(23R)-3,20-dikarbaxylová (i) Kyselina 3-karbomethoxy-5-alfa-pregn-3-en-(23R)-20-karboxylové

K roztoku 374 mg, 1,3 mmol 23-alfa-(hydroxymethyl)-3-karbomathoxy-5-alfa-pregn-3-enu, připraveného způsobem podle příkladu 1, ve 25 ml acetonu se po kapkách přidává Jonesovo reakční činidlo tak dlouho, až přetrvává červená zbarvení. Pak se přidá isopropanol k rozkladu přebytečného oxidačního činidla. Roztok sa slije od pryžovitých solí chrómu, zahustí a dělí mezi dichlormethan a vodu. Soli se rozpustí ve vodě a extrahují dichlormethanem. Qrgaická vrstvy se spojí, promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří, čímž se získá kyselina 3-karbomethoxy-5-alfa-pregn-3-en(20R)-23-karboxylová.

(ii) Kyselina 5-alfa-pregn-3-en-(20R)-3,20-dikarboxylové

Výslednou látku je možno získat způsobem podle příkladu I(vi) tak, že se užije kyselina 3-karbomethoxy-5-alfa-pregn-3-en-(20R)-23-karboxylové místo 20-alfa-(hydroxymethy1)-3-karbomethoxy-5-alfa-pregn-3-enu.

Příklad a

Kyselina il,íi-diisopropyl-5-alfa-pregn-3-3n-(20R)-20-karboxamid-3-karboxylové

Výslednou látku je možno přioavit způsobem podle příkladu 2 (vii-viii) tak, že se užije kyselina 3-karbomethoxy-5-alfa-pregn-3-en-(20R)-2Q-karboxylová, přioravená způsobem podle příkladu 7 místo kyseliny 3-karbomethoxy-3-androsten-17-bata-karboxylová.

Příklad 9

Kyselina 5-alfa-androst-3-en-17-beta-karboxaldehyd-3-karboxylová (i) 3-karbomethoxy-5-alfa-androst-3-en-17-beta-karboxychlorid

462 mg, 1,0 mmol 3-karbomethoxy-3-androsten-l7-beta-karboxylové kyseliny se smísí s 10 ml toluenu, čímž vznikne suspenze, přidá se 0,5 ml oxalylchloridu a směs se nechá stát 2 hodiny. Těkavý materiál se pak odpaří při tlaku 65 Pa, čímž se získá 3-karbomethoxy-5-alfa-androst-3-en-17-beta-karboxychlorid.

(ii) 3-karbomethoxy-5-alfa-androst-3-en-17-beta-karboxaldehyd

Roztok 430 mg, 1,0 mmol 3-karbomethoxy-5-alfa-androst-3-en-17-beta-karboxychloridu v 10 ml tetrahydrofuranu se smísí na 1 hodinu s 254 mg, 1,3 mmol lithiumtriterc.butoxyaluminiumhydridu, načež se po zpracování směsi získá 3-karOomethoxy-5-alfa-androst-3-en-17-beta-karboxaldehyd.

(iii) Kyselina 5-alfa-androst-3-en-17-beta-karboxaldehyd-3-karboxylová

Výslednou látku je m..„ožno získat způsobem podle příkladu 2(viii) tak, že se užije 3-karbomethoxy-5-alfa-androst-3-en-lV-beta-karboxaldehyd místo 3-karbomethoxy-3-androsten-17-beta-il, íi-diisopropylkarboxamidu.

Příklad 10 kyselina 5-alfa-androst-3-en-17-bata-(l-oxobutyl)-3karboxylová (i) 3-karbometnoxy-17-beta-(l-oxobutyl)-5-alfa-androst-3-en

Roztok 3-karbomethoxy-5-alfa-androst-3-en-17-betakarboxycnloridu (430 mg, 1 mmol), připraveného způsobem podle příkladu 9, v 10 ml THF sa smísí s 1,0 mmol di-n-butyimědi a lithia při -K°0. Reakce se zastaví ořidáním vodného roztoku chloridu amonného. Směs se extrahuje dichlormethanem a organické extrakty sa odpaří a odparek se chromatografuje, čímž se získá 3-karbomethoxy-17-beta-(l-axobutyl)-5-alfa-androst-3-en.

(ii) kyselina 5-alfa-androst-3-en-17-beta-(l-oxobutyl)-3-karboxylová

Výslednou látku je možno získat způsobem podle oříkladu l(vi) tak, že se užije 3-karbomethoxy-17-beta-(1-oxobuty 1)-5-alfa-androst-3-en místo 20-alfa-(’nydroxymethyl)-3-karbomethoxy-5-alfa-oregn-3-enu.

Příklad 11 kyselina androst-3,5-dien-17-beta-ol-3-karboxylová

Výslednou látku je možno získat způsobem podle příkladu (iii až v) tak, že se užije běžně dodávaný testosteronacetát místo andr os t-4-en-3-on-17-bet a-N, íi-diisopropylkarboxamidu

Příklad 12

Kyselina andra3t-3,5-dien-17-on-3-karboxylová

Výslednou látku je možno získat způsobem oodle příkladu 7(i) tak, že se užije kyselina androst-3,5-dien-17-beta-ol-3-karboxylová z příkladu 11 místo 20-alfa-(hydroxymethyl)-3-karbomethoxy-5-alřa-oregn-3-enu.

Přiklad 13

Ethyl-pregn-3,5,17(20)-trien-3-karboxy-21-lát

Roztok 630 mg, 13 inmol etnoxidu sodíku v 5 ml ethanolu se přidá ke směsi 942 mg, 3 mmol kyseliny androst-3,5-dien-17-on-3-karboxylové, připravená způsobem podle příkladu 12 a 2,12 g, 10 mmol methyldiethylfosfonacetátu a výsledná směs se zahřívá 4 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem.

Pak se směs zchladí, zahustí, zředí zředěnou kyselinou octovou a promyje etherem. Etherové extrakty se spojí, promyjí se vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se odpaří, čímž se získá 21-etnylester kyseliny pregn-3,5,17(20)-trien-3-kar'ooxylové.

Příklad 14

Kyselina androst-3,5,16-trien-17-Η,ίΙ-diiso o ropyl kar box amid-3-karboxylová (i) Kyselina androst-3,5,16-trien-17-(trifluormetnylsulfonát)-3-karboxylová

K roztoku 314 mg, 1 mmol kyseliny androst-3,5-dien-17-on-3-karboxylové, připravené způsobem podle příkladu 12, v 10 ml methylenchloridu se přidá 272 mg, 1,5 mmol 2,6-di77

-terč.butyl-4-methylpyridinu a 0,3 ml, 1,6 mmol annydridu kyseliny trifluormethansulfonové a roztok se 4 hodiny míchá. Pak se reakční směs zředí methylenchloridem, promyje se 10¾ kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se odpaří, čímž se získá surová kyselina nadrost-3,5,16-trien-17-(trifluormethylsulfonat)-3-karboxylová.

(ii) Kyselina androst-3,5,16-trien-17-ll, H-diisopropylkarboxamid-3-karboxylová

Směs 447 mg, 1 mmol kyseliny androst-3,5,16-trien-17-(trifluormethylsulfonát)-3-karboxylové, 200 mg, 2 mmoly triethylaminu, 4 g, 40 mmol diisopropylaminu a 22 mg, 0,03 mmol bis-(trifenylfosfin)paladium(II)-acetátu ve 4 ml OMF se míchá 4 hodiny v atmosféře oxidu uhelnatého. Pak se směs zředí 10¾ kyselinou chlorovodíkovou a důkladně se promyje dichlormethanem. Dichlormethanový roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří a odparek se nechá překrystalovat z diethyletheru, čímž se získá kyselina androst-3,5,16-trien-17-N,M-diisopropylkarboxamid-3-karboxylová.

Příklad 15

Kyselina 2^/,3^,-alfa-tetrahydrofuran-2^<-spiro-17-(3,5-androstadien)-3-karboxylová

Výslednou látku je možno zísxat způsobem podle příkladu

3(iii až v) tak, že se užije 2 ',3 '-alfa-tetrahydrofuran2'-spiro-17-(androst-4-en-3-on) místo androst-4-en-3-on-17-be ta-'1, íl-diisopropy lkarboxamidu.

Příklad 16

3-karOomethoxy-17-beta-acetamido-3,5-androstadien

Výslednou látku je možno získat způsobem podle příkladu 3(iii - iv) tak, že se užije 17-beta-acetamido-4-androsten-3-on .'místo androst-4-en-3-on-17-beta-ÍJ,ll-diisoprapylkarboxamidu.

Příklad 17

Kyselina androst-3,5-dien-17-alfa-ol-3,17-beta-dikarboxylová (i) 17-beta-kyano-17-alfa-acetoxyandrost-4-en-3-on g 4-androsten-3,17-dionu se rozpustí za mírného zahřátí ve 30 ml acetonkyanhydrinu. Krystalky, které se po několika minutách vytvoří, se zfiltrují, promyjí se pentanem a pak se rozpustí ve směsi 50 ml pyridinu a 50 ml anhydridu kyseliny octové. Po 48 hodinách se těkavé složky odstraní za sníženého tlaku. Pak se odparek rozpustí v etheru a postupně se promyje 5¾ kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se vysuší a odpaří, čímž se získá směs C-17-epimerů 17-kyano-17-acetoxyandrost-4-en-3-onu. Po chromatografií se získá 17-beta-kyano -17-alfa-acetoxyandrost-4-en-3-on.

(ii) 3-karbomethoxy-17-beta-kyano-17-alfa-acetoxyandrost-3,5-dien

Výsledný produkt je možno získat způsobem podle příkladu 3 (iii - iv) tak, že se užije 17-kyano-17-acetoxanadrost-4-en-3-on místo androst-4-en-3-on-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamidu.

(iii) Kyselina androst-3,5-dien-17-alfa-ol-3,17-betadikarboxylová

Roztok:- 3-karbomethoxy-17-beta-kyano-17-alfa-acetoxyandrost-3,5-dienu v methanolu se zchladí na teplotu 15 °C. Pak sa roztokem nechá probublávat bezvodý chlorovodík a směs se nechá stát 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Přidá se směs THFi a vody v poměru 1 : 1 a pak přebytek hydroxidu sodného a směs se 2 hodiny míchá. Pak se reakční směs okyselila extrahuje se chloroformem. Organické roztoky se odpaří, čímž se získá kyselina androst-3,5-dien-17-alfa-ol-3,17-beta-dikarboxylová, která se nechá překrystalovat z methanolu.

Příklad 13

Kyselina 3-alfa-androst-3,8(14)-dien-17-beta-ol-3-karboxylová (i) Androst-5,7-dien-3-beta-17-beta-diol

Směs 3,75 g, 10 mmol androst-5-en-3-beta-17-betal-diol diacetátu, 2,03 g, 7 mmol dibromantinu a 4,54 g, 54 mmol nydrogenuhličitanu sodného ve 200 ml hexanu se zahřívá půl hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak sa směs zchladí a zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Odparek se rozpustí v 50 ml toluenu a přidají sse 2 g lithiumbromidu v 5 mlacetonu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě 0°C a pak se přidají 2 ml triethylaminu a 1,5 ml benzenthiolu. Směs se míchá při teplotě místnosti ještě 1,5 hodiny, pak se při dá 100 ml ethylacetátu a organický roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Organická fáze se vysuší a odpaří. Odparek se znovu rozpustí v 75 ml ethylacetátu, zchladí na 0 °C a na 2 hodiny se přidá 2,6 g kyseliny m-chlorperbenzoové. Pak se směs promyje 10% roztokem hydrogenuh^ličitanu sodného a odpaří. Odparek se rozpustí ve 100 ml toluenu, k roztoku se přidá 3,6 ml triethylaminu, směs se 24 hodin zahřívá na teplotu 70 °C, zchladí se a promyje vodou. Organický roztok se odpaří a odparek se chromatografuje, čímž se získá androst-5,7-dien-3-beta-17-beta-diolacetát. Na tuto látku se působí uhličitanem draelným přes noc ve směsi methanolu a vody v poměru 10 : 1, čímž se po zpracování směsi extrakcí získá androst-5,7-dien-3-beta-17-beta-diol.

(ii) Androst-4,7-dien-3,17-dion

Roztok 2,9 g, 10 mmol androst-5,7-dienu-3ybeta-17-beta-diolu ve 150 ml toluenu se 1 hodinu suší za azeotropních podmínek. Pak se přidá 15 ml butanolu a 1,7 g, 8 mmol aluminiumisopropoxidu a směs se zahřívá 2,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se roztok odpaří na objem 25 ml, zředí se trichlormethanem a promývá 5% kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po odpaření a chromatografii se získá androst-4,7-dien-3,17-dion.

(iii) 5-alfa-androst-7-en-3-on-17-beta-ol

Výslednou látku je možno získat podle příkladu 4(i) tak, že se užije androst-4,7-dien-3,17-dion místo 3-oxo-17-beta-(hydroxymetnyl)-4-androstenu.

(iv) 5-alfa-androst-3(14)-en-3-on-17-beta-ol

Roztok 5-alfa-androst-7-en-3-on-17-beta-olu v ethylacetátu se hydrogenuje při teplotě místnosti a tlaku 0,1 MPa při použiti 10% paladia na aktivním uhlí celkem 3 hodin.

Katalyzátor se odfiltruje a směs se odpaří, čímž se získá

5-alf a-androst-3-(14)-en-3-on-17-beta-rol.

(v) 5-alfa-androst-1,3(14)-dien-3-on-17-beta-ol

Výsledný produkt je možno získat způsobem podle příkladu 5(ii) tak, že se užije 5-alfa-androst-3(14)-en-3-on-17-beta-ol místo 20-alfa-(hydroxymethyl)-5-alfa-pregnan-3-on (vi) Kyselina 5-alfa-androst-3,3(14)-dien-17-beta-ol-3-karboxylová

Výslednou látku je možno získat způsobem podle příkladu 5(v - x) tak, že se užije 5-alfa-androst-1,3(14)-dien-3on-17-ol místo 20-alfa-(hydroxymethyl)pregn-4-en-3-on.

Příklad 19

Kyselina N,M-diisopropy1androst-3,5,7-trien-17-beta-karboxamid -3-karboxylová (i) Androst-4,6-dien-3-on-17-beta-Ν,Ν-diisopropylkarboxamid g, 30 mmol androst-4-en-3-on-17-beta-íl,H-diisopropylkarboxamidu a 3,95 g, 36,4 mmol chloranilu v 700 ml terc.butanolu se zahřívá 3,5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se smšs zchladí a zfiltruje. Filtrát se odpaří a odparek se rozpustí v 700 ml trichlormethanu a roztok se postupně promývá.4 x 150 ml vody, 3 x 150 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 3 x 150 ml 5¾ hydroxidu sodného, 3 x 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se získá androst-4,6-dien- 3-on-17-be ta-!l, M-di isopropy lkarboxamid.

(ii) Kyselina N,N-diisopropylandrost-3,5,7-trien-17-beta-karboxamid-3-karboxylová

Výsledná látka se připraví podle příkladu 3(iii - v) tak, že se užije androst-4,6-dien-3-on-17-beta-N,N-diiso82 propylkarboxamid místo androst-4-en-3-on-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamidu.

Příklad 20

Kyselina II,N-diisopropyl-4-chlorandrost-3,5-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxylová (i) 3-oxoandrostan-4,5-alfa-epoxid-17-beta-N,N-diisoprapyÍ2. karboxamid

Výslednou látku je možno získat způsobem podle příkladu 4(v) tak, že se užije androst-4-en-3-on-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamid místo 3-oxo-5-alfa-androst-l-en-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamidu.

(ii) 3-oxo-4-chlor-4-aodrosten-17-beta-M,N-diisopropylkarboxamid

Proud plynného chlorovodíku se nechá procházet chloroformovým roztokem 3-oxoandrostan-4,5-alfa-epoxid-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamidu celkem 2 minuty. Pak se roztok promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří, čímž se získá 3-oxo-4-chlor-4-androsten-17-beta-N,U-diisopDopylkarboxamid.

(iii) Kyselina N,N-diisopropyl-4-chlorandrost-3,5-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxylová

Výsledný produkt je možno získat způsobem podle příkldu 3(iii - v) tak, že se užije 3-oxo-4-chlor-4-androsten-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamid místo androst-4-en-3-on-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamidu.

Příklad;21

Kyselina N,N-diisopropyl-4-methyl-5-alfa-androst-3-en-17-beta-karboxamid-3-+karboxylová (i) 3-oxo-17-beta-(hydroxymethyl)-4-methyl-4-androsten

Směs 5 g butoxidu draslíku ve 100 ml terč.butanolu se zanřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Přidá se roztok 10 g 3-oxo-17-beta-(hydroxymethyl)-4-androstenu v terč.butanolu a pak ještě roztok 2,7 g methyljodidu v terc.butanolu a směs se zahřívá ještě 3 hodiny. Pak se směs zchladí, okyselí a extrahuje dichlormethanem. Oichlormethanový roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří, čímž se získá 3-oxo-17-beta-(hydroxymethyl)-4-methy1-4-androsten.

(ii) Kyselina N,N-diisopropyl-4-methyl-5-alfa-androst-3-en-17-beta-karboxamid-3-karboxylová

Výsledný produkt je možno získat způsobem podle příkladu 2(iii - viii) tak, že se užige 3-oxo-17-beta-(hydroxymethyl)-4-methyl-4-androsten místo 3-oxo-17-beta-(hydroxymethyl)-4-androstenu.

Příklad 22

Kyselina N, fJ-di i sop ropy 1-4- trif luorme thyl andros t-3,5-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxyiová (i) 3-oxo-4-trifluormethyl-4-androsten-17-beta-H,N-diisopropylkarboxamid

Roztok 1 g 3-oxo-4-androsten-17-beta-N,M-diisopropylkarboxamidu v 10 ml pyridinu se zchladí na -73 °C. Trifluor34 methyljodid v plynné formě se kondenzuje v lázni ze suchého ledu a acetonu a přidá se ke chlazenému roztoku steroidu v pyridinu. Výsledný roztok se rozloží světlem při použití rtutové lampy s příkonem 450 >J při teplotě místnosti v průběhu 13 hodin. Pak sa reakční směs zředí ethylacetátem, promyje se chladnou zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, 5% hydrogen siřičitanem sodným, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha. Odparek se čistí na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije 20% ethylacetát v hexanu, čímž se získá 3eexo-4-trifluormethyl-4-androsten-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamid.

(ii) Kyselina N,N-diisopropyl-4-trifluormethylandrost-3,5-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxylová

Výsledný produkt je možno získat způsobem podle příkladu 3(iii - v) tak, že se užije 3^--oxo-4-trifluormethyl-4-androsten-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamid místo androst-4-en-3-on-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamidu.

Příklad 23

Kyselina N,N-diisopropyl-6-trifluormethylandrost-3,5-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxylová (i) 3-oxo-6-trifluormethyl-4-androsten-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamid g·17-beta-N,N-diisopropylkarboxamid-3-(trifluormethy1sulfonát)-androst-3,5-dienu se rozpustí v 10 ml pyridinu a směs se rozloží při teplotě místnosti v průběhu 13 hodin působením světla při použití rtutové lampy s příkonem 450 U (Hanovia). Pak se reakční roztok zředí ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje chladným zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným roztokem chloridu sod85 ného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a odpaří do sucha Chromatografií na silikagelu při použití 20¾ ethylacetátu v hexanu se získá 3-oxo-6-trifluormethyl-4-androsten-172.beta-N,N-diisopropylkarboxamid.

(ii) Kyselina N,íl-diisopropyl-6-trifluormethylandrost-3,5-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxylová

Výsledný produkt je možno získat způsobem podle příkladu 3(iii - v) tak, že se užije 3-oxo-6-trifluormethyl-4-androsten-17-bata-N,M-diisopropylkarboxamid místo androst-4-en-3-on-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamidu.

Příklad 24

Kyselina 17-beta-N,N-diisopropylkarboxamid-6-fluorandrost-3,5-dien-3-l<arboxylová (i) 17-beta-N,N-diisopropylkarboxamid-5-alfa-ondrosten-3-spiro-2 ’-dioxolan

K roztoku 3 g 3-oxo-4-androsten-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamidu ve 300 ml benzenu se přidá 30 ml ethylenglykolu a 240 mg kyseliny p-toluensulfonové. Výsledný roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem pod argonem 30 hodin a zachycuje se voda při použití Dean Stárková přístroje. Pak se nechá reakční směs zchladnout na teplotu místnosti a zředí se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje 5¾ hydrogenuhličitanem sodným, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpařítdo sucha. Surový materiál se čistí na sloupci silikagelu při použití 20¾ ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se ve výtěžku 80 ¾ získá 7 g.l7-bsta-H,fJ-diisopropylkarboxamid-5-alfa-androsten-3-spiro-2*-dioxolanu.

(ii) 17-beta-N,N-diisopropylkarboxamid-5-alfa-6-alfa-epoxyandrostan-3-spiro-2'-dioxolan !< roztoku 4,43 g, 10 mmol 17_beta-N,N-diisopropylkarboxamid-5-androsten-3-spiro-2 -dioxolanu ve 100 ml bezvodého dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá roztok. 2,3 g kyseliny m-chlorperbenzoové ve 40 ml dichlormethanu po kapkách pomocí kapací nálevky. Po skončeném přidávání kyseliny m-cnlorperbenzoové se reakční směs nechá zteplat při teplotě místnosti a pak se míchá dalších 30 minut. Pak se reakční směs promyje 10¾ vodným roztokem siřičitanu sodného celkem čtyřikrát a pak ještě 5¾ vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří na sirup, který se chromatografuje na sloupci, jako eluční činidlo se užije 30¾ ethylacetát v hexanu, čímž se ve výtěžku 2,76 g (61 $) získá 17-beta-N,N-diisopropylkarboxamid-5-alfa-6-alfa-epoxyandrostan-3-spiro-2'-dioxolan jako bílá pevná látka.

(iii) 3-oxo-6-fluor-4-androsten-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamid

2,5 g 17-beta-N,N-diisopropylkarboxamid-5-alfa-6-alfa-epoxyandrostan-3-spiro-2 '-dioxolanu se rozpustí ve směsi benzenu a etheru v objemovém poměru 50 : 50. Ke směsi se přidá 2,5 ml etherátu fluoridu boritého pod argonem. Reakční roztok se míchá 4 hodiny pod argonem při teplotě místnosti a pak se reakce zastaví přidáním 5¾ vodného uhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku. K odparku se přidá 15 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v ledové kyselině octové. Výsledný roztok se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti pod argonem a pak se zředí ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje 5¾ vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Surový materiál se čistí na sloupci silikagelu při použití 25¾ ethylacetátu v hexanu, čímž se ve výtěžku 30 % získá 675 mg 3-oxo-6-beta-fluor-4-androsten-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamidu a současně ve výtěžku 40 ⁵s ještě 900 mg 3-oxo-6-alfa-fluor-4-androsten-17-beta-[J, N-diisopropylkarboxamidu.

(iv) 17-beta-tl,i1-diisopropylkarboxamid-3-(trifluormethylsulfonát)-6-fluorandrost-3,5-dien

K roztoku 1,4 g epimerů 3-oxo-6-fluor-4-androsten-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamidu v 50 ml bezvodého dichlormethanu se přidá 850 mg 2,6-(7i-terc.butyl-4-methylpyridinu a pak ještě pod argonem 0,75 ml anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Výsledný roztok se míchá 3 hodiny pod argonem při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří za sní ženého tlaku, odparek se znovu rozpustí v ethylacetátu a roztok se promývá chladnou zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří na olej. Chromatografií na sloupci silikagelu při použití 10¾ ethylacetátu v hexanu se získá 17-beta-N,N-diisopropylkarboxamid3-(trifluormethylsulfonát)-6-fluorandrost-3,5-dien a odpovídající -2,4-dien.

(v) Ethyl-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamid-6-fluar-androst-3,5-dien-3-karboxylát

Směs 250 mg 17-beta-N,N-diisopropylkarboxamid-3-(trifluormethylsulfonát)-6-fluorandrost-3,5-dienu, 0,12 ml triethylaminu, 1,5 ml ethanolu, 2 ml N,N-dimethylformamidu a 25 mg bis-(trifenylfosfin)paladium(II)acetátu se nechá 10 minut probublávat oxidem uhelnatým. Pak se reakční směs míchá pod oxidem uhelnatým přes noc při teplotě místnosti, načež se zředí ethylacetátem·. Ethylacetátový roztok se promyje chladnou zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodoa, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší .se bezvodým síranem horečnatým·, a odpaří do sucha. Chromatografii na sloupci silikagelu při použití 10% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla se získá 108 mg ethyl-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamid-6-fluor-androst-3,5-dien-3-karboxylátu, výtěžek je 55 %.

(vi) Kyselina 17-beta-N,N-diisopropylkarboxamid-6-fluorandrost-3,5-dien-3-karboxylová

Výsledný produkt je možno získat způsobem podle příkladu 2 (viii) tak, že se užije ethyl-17-beta-H,N-diisopropylkarboxamid-6-fluorandrost-3,5-dien-3-karboxylát místo 3-karbomethoxy-3-androsten-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamidu. Teplota tání produktu je 225 až 226 °C po překrystalování z acetonitrilu.

Přikladl 25

Kyselina N-terc.butylandrost-3,5-dienůl7-beta-karboxamid-3-karboxylová (i) Androst-4-en-3-on-17-beta-N-terč.butylkarboxamid

Výslednou látku je možno získat způsobem podle příkladu 3(ii) při použití terč.butylaminu místo diisopropylaminu.

(ii) 17-beta-.(iN-terc-ibutylkarboxamid)-3-( trif luormethy 1sulfonát)-androst-3,5-dien

Výslednou látku je možno získat ve výtěžku 45 % způsobem podle příkladu 3 (iii) při použití androst-4-en-3-on-17-beta-terc.butylkarboxamidu místo androst-4-en-3-on-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamidu.

(iii) 3-karbomethoxyandrost-3,5-dien-17-beta-N-terc.buty1karboxamid

Výsledný produkt je možno získat způsobem podle příkladu 3(iv) při použití 17-beta-(N-terc.butylkarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonát)androst-3,5-dienu místo 17-beta-(M,N-diisopropyIkarboxamid )-3-(trifluormethylsulfonát)androst-3,5-dienu.

(iv) Kyselina N-terc.butylandrost-3,5-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxylová

Výslednou látku je možno získat způsobem podle příkladu ?.(v) při použití 3-karbomethoxyandrost-3,5-dien-17-beta-N-terc.butylkarboxamidu místo 3-karbomethoxyandrost-3,5-dien-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamidu. Teplota tání produtu po překrystalování z acetonitrilu je 247 až 250 °C.

Příklad 25A

Kyselina N-terc.butylandrost-3,5-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxylová (i) N-terc.butylandrost-3,5-dien-3-brom-17-beta-karboxamid

K roztoku 10 g, 30 mmol kyseliny 3-oxoandrost-4-en-17-karboxylová ve 100 ml toluenu, chlazenému ledem se přidá roztok 24,2 g, 11 ml, 112 mmol oxalylbromidu ve 100 ml toluenu. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a na této teplotě se ponechá tak dlouho, až se přestane vyvíjet plyn.

Přebytek oxalylbromidu se odpaří při teplotě místnosti a zbylý toluenový roztok androst-3,5-dien-3-brom-17-betabromidu kyseliny se zchladí ledem. Pak se pomalu přidá ml terč.butylaminu v 70 ml toluenu a směs se míchá ještě hodin.

Pak se reakční směs zředí 200 ml vody a 100 ml toluenu. Materiál, rozpustný v organickém roztoku se oddělí' a roztok se promyje 2 x 250 ml vody, vysuší se síranem horečnatým a odpaří. Získá se odparek ve formě tuhé olejovité látky, kts_r rý se podrobí rychlé chromatografii při použití silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs hexanu a ethylacetátu v poměru 5 : 1, čímž se ve výtěžku 40,3 % získá 5,5 g produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 174 až 177 °C.

(ii) Kyselina M-terc.butylandrost-3,5-dien-17-beta-karbox-‘ amid-3-karboxylová

2,5 M, 225 mmol roztoku N-butyllithia v 90 ml; hexanu se v průběhu 20 minut přidá k roztoku 25 g, 57,7 mmol androst-3,5-dien-3-brom-17-beta-N-terc.butylkarboxamidu v 650 ml bezvodého tetrahydrofuranu, zchlazeného na -64 °C. Po 2,5 hodinách se reakce zastaví probubláváním bezvodého oxidu uhličitého na 1 hodinu, zředí se 500 ml toluenu, 100 ml 10¾ kyseliny chlorovodíkové a 500 ml vody. Organický extrakt se oddělí, promyje se 2 x 300 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Surová, špinavě bílá pevná látka se nechá prekrystalovat z ethylacetátu, čímž se získá 35 g bílé pevné látky s teplotou tání 242 až 249°C.

Příklad 25B

Kyselina N-terc.butylandrost-3,5-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxylová (i) Methylandrost-3,5-dien-3-brom-17-beta-karboxylát

100 g, 316 mmol methylandrost-4-en-17-beta-karboxylátu se rozpustí v 500 ml ledové kyseliny octové a v průběhu 15 minut se přidá 19 g, 80 ml, 440 mmol bromidu fosforitého.

Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, vzniklá žlutá sraženina se zfiltruje, promyje se 400 ml methanolu a suší ve vakuu, čímž se ve výtěžku 31,4 % získá 97,6 g produktu jako bílá zpěvná látka s teplotou tání 173 až 130 °C.

(ii) Kyselina androst-3,5-dien-3-brom-17-beta-karboxylová

Roztok 50 g, 390 mmol hydroxidu draselného v 500 ml směsi methanolu a vody v poměru 9 : 1 se přidá k suspenzi methylandrost-3,5-dien-3-brom-17-beta-karboxylátu. Směs se 41 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, výsledný žlutý roztok se zchladí a pH se upraví na 4 přidáním 10¾ roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá bílá pevná látka se zfiltruje a promyje se vodou. Po vysušení ve vakuu při teplotě 40 °C se ve výtěžku 100 ¾ získá 49 g produktu s teplotou tání 243 až 250 °C.

(iii) N-terc.butylandrost-3,5-dien-3-brom-17-beta-karboxamid ml, 190 mmol oxalylchloridu se přidá ke zchlazené smě si 30 g, 79 mmol kyseliny androst-3,5-dien-3-brom-17-beta-karboxylové ve 300 ml bezvodého toluenu v průběhu 14 minut. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti tak dlouho, až se přestane vyvíjet plyn, přibližně 1,5 hodiny.

Přebytek oxalylchloridu se odstraní odpařením ve vakuu při teplotě místnosti. Reakční směs se zchladí v ledu a přidá se v průběhu 10 minut 102 ml, 954 mmol terc.butylaminu.

Pak se reakční směs míchá ještě 1,5 hodiny při teplotě místnosti .

Pak se směs zředí 300 ml vody a 50 ml toluenu. Organická vrstva se oddělí, promyje se 2 x 300 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Výsledná bleděžlutá pevná látka se uvede do suspenze nejprve ve 200 ml směsi methanolu a vody v poměru : 3, pak ve 300 ml směsi acetonitrilu a vody v poměru 39:11

Po filtraci a vysušení ve vakuu se ve výtěžku 77,5 % získá

33,2 g bílého pevného produktu.

(iv) Kyselina N-terc.butylandrost-3,5-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxylová

2,5 M N-butyllithium v 90 ml hexanu (225 mmol) se přidá v průběhu 20 minut k roztoku 25 g, 57,7 mmol N-terc.butylandrost-3,5-dien-3-brom-17-beta-karboxamidu v 650 ml bezvodého tetrahydrofuranu, zchlazeného na -1 °C. Po 2,5 hodinách se reakční směs nechá 1 hodinu probublávat bezvodým oxidem uhličitým k zastavení reakce, pak se zředí 500 ml toluenu,

100 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a 500 ml vody, organický extrakt se oddělí, promyje 2 x 200 ml vody, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Surový špinavěbílý produkt se nechá prekrystalovat z ethylacetátu, získá se 3,5 g bílé pevné látky s teplotou tání 242 až 249 °C.

Příklad 25C

Kyselina N,N-diisopropylandrost-3,5-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxylová

Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 253 tak, že se užije diisopropylamin místo terč.butylaminu.

Příklad 25D

Androst-3,5-dien-3-methoxykarbony1-17-beta-terc.butylkarboxamid

Směs 42 mg N-terc.butylandrost-3,5-dien-3-brom-17-beta-karboxamidu, připraveného podle příkladu 253, 20 mg octanu paladnatého, 40 mg trifenylfosfinu, 5 ml methanolu, 5 ml dimethylf ormamidu a 3 ml triethalaminu se zahřívá na teplotu 85 až 95 °C v atmosféře oxidu uhelnatého tak dlouho, až se spotřebuje, výchozí materiál. Výsledný produkt se izoluje rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 6 : 1.

Příklad 25E

Androst-3,5-dien-3-methoxykarbonyl-17-beta-N,M-diisopropylkarboxamid

Výsledný produkt je možno získat způsobem podle příkladu 250 při použití M,N-diisopropylaminu místo U-terc.butylaminu.

Příklad 26

Kyselina N,M-diisopropyl-5-alfa-androst-2-en-17-beta-karboxamid-3-karboxylová (i;) 17-beta-(N, N-diisoprapylkarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonát)-5-alfa-androst-2-en

Výsledný produkt je možno získat způsobem podle příkladu 4(vii) při použití 3-oxo-5-alfa-androstan-17-beta-N,U-diisopropylkarboxamidu místo 3-oxo-4-fluor-5-alfa-androst-l-en-7-beta-N,N-diisopropylkarboxamidu.

(ii) 3-karbomethoxy-5-alfa-androst-2-en-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamid

Výsledný produkt je možno připravit způsobem podle příkladu 3(iv) při použití 17-beta-(N,N-diisopropylkarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonát)-5-alfa-androst-2-enu místo 17-beta-(i1, ll-diisopropylkarboxamid )-3-(trifluormethylsulfonát) androst-3,5-dienu.

- 94 (iii) Kyselina N,N-diisopropyl-5-alfa-androst-2-en-17-beta-karboxamid-3-karboxy1ová

Výsledný produkt je možno získat způsobem podle příkladu 3(v) při použití 3-karbomethoxy-5-alfa-androst-2-en-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamidu místo 3-karbomethoxyandrost-3,5-dien-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamidu. Po překrystalování z acetonitrilu má výsledný produkt teplotu tání 203 až 205 °C.

Příklad 27

Kyselina N,N-diisopropylandrost-2,4-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxylová (i) 17-beta-(N,N-diisopropylkarboxamid)-3-4rif luorme thyl_ sulfonát)androst-2,4-dien

Výsledný produkt je možno připravit způsobem podle příkladu 4(vii) při použití 3-oxoandrost-4-en-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamidu místo 3-oxo-4-fluor-5-alfa-androst-1-en-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamidu. Po překrystalování z methanólu má produkt teplotu tání 165 až 168 °C.

(ii) 3-karbomethoxyandrost-2,4-dien-17-beta-N,N-diisopropy1karboxamid

Výsledný produkt je možno získat způsobem podle příkladu 3(iv) tak, že se užije 17-beta-(N,N-diisopropylkarboxamid)3-(trifluormethylsulfonát)-androst-2,4-dien místo 17-beta-N,N-(di i sopropy lkarboxamid )-3-( trif luormethylsulf onát) andros t-3,5-dienu. Po rozetření s methanolem má produkt teplotu tání 162 °C.

(iii) Kyselina N,N-diisopropylandrost-2,4-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxylová

Výslednou látku je možno získat způsobem podle příkladu 3(v) při použití 3-karbomethoxyandrost-2,4-dien-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamidu místo 3-karbomethoxyandrost-3,5-dien-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamidu. Po překrystalování ze směsi methanolu a acetonu má produkt teplotu tání 227 °C.

Příklad 23

Kyselina N,N-diisopropy1-5-alfa-androstan-17-beta-karboxi amid-3-beta-karboxylová (i) 3-karbomethoxy-5-alfa-andcostan-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamid mg, 0,19 mmol 3-karbomethoxY-5-alfa-androst-2-en-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamidu z příkladu 26(ii) v 15 ml směsi ethylacetátu a kyseliny octové v poměru 10 : 1 se hydrogenuje při teplote 25 °C a tlaku 0,1 MPa při použití 20 mg 10¾ paladia na aktivním uhlí. Roztok se zfiltruje k odstranění katalyzátoru a odpaří, čímž se ve výtěžku 33 ¾ získá 77 mg výsledného produktu.

(ii) Kyselina N,N-diisopropyl-5-alfa-androstan-17-beta-karboxamid-3-beta-karboxylová

Výsledný produkt se připraví způsobem podle příkladu 3(v) tak, že se užije 3-beta-karbomethoxy-5-alfa-androstan-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamidu místo 3-karbomethoxyandrost-3,5-dien-l7-beta-N,N-diisopropylkarboxamidu. Po překrystalování z acetonitrilu má výsledný produkt teplotu tání 142 až 144 °C.

- 96 Příklad 29

Kyselina N, Fi-diisopropy l-estr-3,5(10)-dien-17-beta-karbox-· · amid-3-karboxylová (i) 3-methoxyestr-l,3,5(-10),16-tetraen-17-il,N-.diisopropylkarboxamid

Výsledný produkt je možno získat podle příkladu 3(iii, iv) při použití methylestronu místo androst-4-en-3-on-17-beta-N,M-diisopropylkarboxamidu a diisopropylaminu místo methanolu.

(ii) 3-methoxyestr-l,3,5(10), 16-tetraen-17-N,N-diisopropylkarboxamid

Výsledný produkt je možno připravit tak, že se 4,45 g

11,3 mmol 3-methoxyestr-l,3,5(10),16-tetraen-17-N,N-diisopropylkarboxamidu ve 100 ml směsi ethylacetátu a ethanolu v poměru 3 : 1 hydrogenuje při teplotě 25 °C a tlaku 0,1 MPa při použití 350 mg oxidu platičitého 6 hodin. Roztok se zfiltruje k odstranění katalyzátoru a odpaří, čímž se ve výtěžku 93 % získá 4,36 g výsledného produktu.

(iii) 3-oxoestr-5(10)-en-17-beta-N,N-diisopropylkarboxamid

K roztoku 1,4 g, 3,5 mmol 3-methoxyestr-l,3,5(10)-trien-17-beta-FJ, N-diisopropylkarboxamidu ve 25 ml kapalného amoniaku, 10 ml THF a 10 ml terč.butanolu se při teplotě -33 °C přidá 0,5 g kovového lithia. Roztok se 5 hodin míchá a pak. se pomalu přidá 10 ml methanolu. Amoniak se odpaří a odparek se dělí mezi vodu a chloroform. Organická fáze se odpaří na bílou pevnou látku, která se uvede do suspenze ve směsi methanolu a vody a k suspenzi se přidá 1,4 g kyseliny štavelové a směs se nechá 1,5 hodiny stát. Pak se reakční směs zředí vodou a extrahuje se ethylacetátemu Organická fáze se odpaří a odpa97 rek se chromatografuje na oxidu křemičitém při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 9 jako elučního činidla, čímž se získá 0,4 g produktu.

(iv) Kyselina !l,ii-diisopropylestr-3,5(10)-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxylová

Výsledný produkt je možno připravit způsobem podle příkladu 26(i-iii) tak, že se užije 3-oxoestr-5(10)-en-17-beta-H,íl-diisopropylkarboxamid místo 3-oxo-5-alfa-androstan-17-beta-il, U-diisopropylkarboxamidu. Po překrystalování z acetonitrilu má výsledný produkt teplotu tání 250 až 253 °C.

Příklad 30

Kyselina M,N-diisopropylestr-3,5-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxylová (i) 3-oxoestr-4-eη-17-beta-H,N-diisopropylkarboxamid

3-oxoestr-5(lQ)-en-17-beta-N,N-diisopropylkarboxyamid z příkladu 26 (iii) se rozpustí v methanolu a 10¾ vodné kyselině chlorovodíková v poměru 2:1a směs se 1 hodinu zahřívá na teplotu 65 °C, pak se zchladí a extrahuje chloroformem. Organická extraktyzse odpaří, čímž se získá výsledný produkt jako bílá pevná látka.

(ii) Kyselina M,N-diisopropylestr-3,5-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxylová .

Výsledný produkt je možno získat způsobem podle příkladu (iii - v) tak, že se užije 3-oxoestr-4-en-17-bata-M,M-diisopropylkarboxamin místo androst-4-en-3-on-17-beta-N, Fl-diisopropylkarboxamidu. Produkt má teplotu tání 215 °C.

Příklad 31

Kyselina 17-beta-(N,N-diisopropylkarboxamid)androst-3,5,11-trien-17-beta-karboxylová (i) Kysslina andros-4-en-3-on-ll-ol-17-beta-karboxylová

Kortikosteron se rozpustí v methanolu, přidá se vodný roztok kyseliny jodisté a směs sa nechá stát 13 hodin při teplotě místnosti. Pak se roztok zředí vodou, čímž se vysráží kyselina androst-4-en-3-on-ll-ol-17-beta-karboxylová, která se oddělí filtrací.

(ii) Kyselina androst-4-en-3,ll-dion-17-beta-karboxylová

K roztoku kyseliny androst-4-en-3-onIll-ol-17-beta-karboxylové v acetonu se po kapkách přidává Jonesovo reakční činidlo tak dlouho, až přetrvává červené zbarvení. Pak se přidá isopropanol k rozložení přebytečného oxidačního činidl Roztok se slije a zbývající soli chrómu se důkladně promyjí acetonem. Organické roztoky se spojí, zfiltrují se přes síra horečnatý a odpaří, čímž se získá kyselina androst-4-en-3,ll -dion-17-beta-karboxylová.

(iii) Andrast-4-en-3,ll-dion-17-beta-(N,M-diisopropylkarboxamid)

Výsledný produkt je možno získat způsobem podle příkladu 3 (ii) tak, že se užije kyselina androst-4-en-3,11-dion-17-beta-karboxylová místo kyseliny androst-4-enf-3-on-17-beta-karboxylové.

(iv) 17-beta-(N, N-diisopropylkarboxamid)-3-( trif luorme.thylsulf onát )-ll-oxoandrost-3,5-dien··

Výsledný produkt je možno získat způsobem podle příkladu 3(iii) tak, že se užije androst-4-en-3,-ll-dion-17-beta99

-(N,N-diisopropylkarboxamid) místo androst-4-en-3-on-17-beta-(Ν,Ν-diisopropylkarboxamidu).

(v) 3-karbomethoxy-ll-oxoandrost-3,5-dien-17-beta-(N,N-diisopropylkarboxamid)

Výsledný produkt je možno získat způsobem podle příkladu 3(iv) tak, že se užije:· 17-beta-(N, N-diisoprooylkarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonát)-ll-oxoandrost-3,5-dien místo 17-be ta-(N, N-di i s op ropy lkarboxamid-)~-3-(trif luormethylsulf onát)-androst-3,5-dienu·.

(vi) 3-karbomethoxy-ll-(trifluormethylsulfonát)-androst-3,5-, 11-trien-17-beta-(N, N-diisopropylkarboxamid)

Výsledný produkt je možno získat způsobem podle příkladu 4(vi) tak, že se užije 3-karbomethoxy-ll-oxoandrost-3,5-dien-17-beta-(N,N-diisopropylkarboxamid) místo 3-oxo-4-fluor-5-alfa-androst-l-en-17-beta-(N,N-diisopropylkarboxamidu).

(vii) 3-karbomethoxyandrost-3,5,ll-trien-17-beta-(N,N-diisopropylkarboxamid)

Výsledný produkt je možno získat způsobem podle publikace Caccni (Tet. Lett. 25 (42) 4821 - 4324, 1934) tak, že se užije 3-karbomethoxy-ll-(trifluormethylsulfonát)-androst-3,5·, 1l-trien-17-beta-(N,N-diisopropylkarboxamid) místo 17-beta-aoetoxyandrost-3,5-dien-3-yl-trifluormethylsulfonátu.

(viii) Kyselina 17-betať-(N, N-diisopropylkarboxamid)-androst-3,5,ll-trien-3-kaboxylová

Výsledný produkt je možno připravit způsobem podle příkladu 3(v) tak, že se užije 3-karbomethoxyandrost-3,5,11trien-17-beta-(N,N-diisopropylkarboxamid) místo 3-karbomethoxyandrost-3,5-dien-17-beta-(N,N-diisopropylkarboxamidu).

100

Příklad 32

Kyselina 17-beta-(N-terc.butylkarboxamid)androst-3,5,ll-trien-3-karboxylová

Výsledný produkt je možno získat podle příkladu 31 tak, že se užije fl-terc. butylamin místo diisopropylaminu.

Příklad 33

Kyselina 17-bet a-(II, N-diisopropylkarboxamid)androst-3,5-dien-3-thiokarboxylová

Roztok 1 mmol kyseliny 17-beta-(!l,N-diisopropylkarboxamid)-androst-3,5-dien-3-karboxylové se uvede do suspenze v 10 ml toluenu a přidá se 0,5 ml oxalylchloridu, načež se směs nechá stát 2 hodiny. Výsledný roztok se pak pomalu přidá k roztoku tetrahydrofuranu a sirovodíku, kterým se nechá probublávat sirovodík. Pak se směs zředí ethylacetátem, promyje se vodou, vysuší a odpaří, po překrystalování odparku z acetonitrilu se získá výsledný produktu

Bříklad 34

Kyselina 17-beta-(fl-terc. butylkarboxamid)-androst-3,5-dien-3-thiokarboxylová

Opakuje se způsob podle příkladu 33 s tím rozdílem, že se kyselina 17-beta-(N,M-diisopropylkarboxamid)androst-3,5-dien-3-karboxylová nahradí kyselinou 17-beta-(fl-terc.butylkarboxamid)androst-3,5-dien-3-thiokarboxylovou.

101

Příklady 35 až 44

V případě, že se v postupech podle příkladů 2, 3, 4, 6, 24, 26, 27, 23, 29 a 30, nahradí terč.butylamin diisopropylaminem, získají se následující sloučeniny:

kyselina M-terc.butyl-5-alfa-androst-3-en-17-beta-karboxamid-3-karboxylová, kyselina 17-beta-(N-terc.butylkarboxamid)-6-fluor-5-alfa-androst-3-en-3-karboxylová, kyselina 17-beta-(N-terč.butylkarboxamid)-6-fluor-androst-3,5-dien-3-karboxylová,

3-karbomethoxy-M-terc.butylandrost-3,5-dien-17-beta-karboxamid, kyselina 17-beta-N-terc.butylkarboxamid-5-alfa-androst-1,3-dien-3-karboxylová, kyselina M-terc.butyl-5-alfa-androst-2-en-17-beta-karboxamid-3-karboxylová, kyselina N-terc.butylandrost-2,4-dien-17-beta-karboxamid-r3-karboxylová, kyselina N-terc.butyl-5-alfa-androstan-17-beta-karboxamid-3-karboxylová, kyselina N-terc.butylestr-3,5-(10)-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxylová a kyselina H-terč.butylestr-3,5-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxylová.

Příklad 45

Lékovou formu pro perorální podání s obsahem sloučeniny obecného vzorce III je možno získat tak, že se složky, jejichž množství je uvedeno v následující tabulce V prosejí, smísí a plní do‘kapslí z tvrdé želatiny.

102

Tabulka V složka množství v mg kyselina 20-alfa-(hydroxymethyl)-5-alfa-pregn-3-en-3-karboxylová 50 stearan hořečnatý 5

1aktosa /75

Příklad 46

Sacharosa, dihydrát síranu vápenatého a sloučenina obecného vzorce III, uvedená v následující tabulce VI se smísí a směs se granuluje v uvedených poměrech při použití 10% roztpku .želatiny. Granulát se za vlhka protlačí sítem, usuší, smísí se škrobem, mastkem a kyselinou stearovou, směs se znovu protlačí sítem a lisuje na tablety.

Tabulka VI složka množství v mg

Kyselina N,N-diisopropyl-5-alfa-androšt-3-en-17-beta-karboxamid-3-karboxylová 100 dihydrát síranu vápenatého 150 sacharosa 20 škrob 10 mastek 5 kyselina stearová 3

103

Příklad 47 mg kyseliny 20-alfa-(hydroxymethyl)-4-fluor-5-alfa-pregn-3-en-3-karbaxalová se disperguje ve 25 ml fyziologického roztoku chloridu sodného, čímž se získá farmaceutický prostředek pro injekční použití.

Vynález byl popsán v souvislosti s výhodnými provedeními, tak jak byla uvedena v příkladové části. Oe však zřejmá, že by bylo možno navrhnout ještě celou řadu modifikací, které by rovněž spadaly dp rozsahu vynálezu, takže vynález nemůže být na tato výhodná provedení omezen..

Zastupuje:

advokátka

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Syntetické stsroidní deriváty obecného vzorce I kde kruh A obsahuje až dvě dvojné vazby, kruhy B, C a D mohou obsahovat případné dvojné vazby za předpokladu, že kruhy A a B a kruhy 3 a C neobsahují přilehlé dvojné vazby a kruh 0 neobsahuje dvojnou vazbu v polohách 16, 17 v případě, že R^ znamená dva substituenty nebo dvojvazný substituent,

   M znamená atom kyslíku nebo síry,

   Z znamená skupinu CH₂ nebo v případě, že jde o část dvojné vazby skupinu CH,

   X znamená atom vodíku, chloru, fluoru, bromu, jodu, trifluormethyl nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

   105

   Y znamená atom vodíku, fluoru, chloru, methyl nebo trifluormsthyl za předpokladu, že v případě, že v poloze

   5,6 není dvojná vazba, znamená Y atom vodíku, r! znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

   R znamená atom vodíku nebo methyl nebo tento substituent není přítomen v případě, že uhlíkový atom, na nějž je vázán, se účastní dvojná vazby,

   IQ

   R znamená atom vodíku v poloze alfa nePo není přítomen v případě, že je obsažena dvojná vazba v polohách 4,5,

   5,6 nebo 5,10 a

   R³ znamená

   1) atom vodíku, hydroxyl nebo acetoxyskupinu vždy v poloze alfa a/nebo

   a) beta-U-C-R kde

   Ϊ1 znamená vazbu nebo alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, A

   R znamena

   i) atom vodíku, ii) hydroxyl, iii) ’ alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, iv) hydroxyalkyl o 1 až 3 atomcn uhlíku,

   v) alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, vi) ilR^R^, kde R^ a R^ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl nebo tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pěti- nebo šestičlenný nasycený kruh, popřípadě obsahující jeden další heteroatom ze skupiny kyslík nebo dusík, nebo

   106 vii) OR?, kde R? znamená atom vodíku, atom alkalického kovu, alkyl o 1 až 13 atomech uhlíku nebo benzyl nebo

   b) beta-alk-OR³, kde Alk je alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku a □

   R znamená

   i) fenylalkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, ii) cykloalkylkarbonyl o 5 až 10 atomech uhlíku v cykloalkylová části, iii) benzoyl, iv) alkoxykarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,

   v) aminokarbonyl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, vi) atom vodíku nebo vii) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
2. 2) =CH-U-C0-R⁴ nebo =CH-U-OR³, kde

   W znamená vazbu nebo alkylový zbytek o 1 až 12 atomech uhlíku a

   4 3 3

   R a R mají svrchu uvedeny vyznám a mimoto může R znamenat také atom vodíku nebo alkylkarbony1 o 1 až 20 atomech uhlíku v alkylová části, kde přerušovaná vazba nahrazuje atom vodíku v poloze 17-alfa
3. 3)

   107

   Q
4. 4) a tóra vodíku v poloze alfa nebo beta-NHCOR , kde

   R znamená alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, nebo skupinu beta-HpRp kde 5 6

   R a R mají svrchu uvedený význam,
5. 5) atom vodíku v poloze alfa nebo kyanoskupinu v poloze beta,
6. 6) atom vodíku v poloze alfa nebo tetrazolylovou skupinu v poloze beta, nebo
7. 7) ketoskupinu, jakož i soli těchto látek, přijatelné z farmaceutického Hlediska, s výjimkou sloučenin, v nichž

   - kruh A obsahuje dvojnou vazbu v poloze 3,4, kruh 3 obsahuje dvojnou vazbu v poloze 5,6, R^1- je methyl a P znamená ketoskupinu ,

   - kruh A obsahuje dvojnou vazbu 3,4, kruh B obsahuje dvojnou vazbu v poloze 5,6, kruh 9 obsahuje dvojnou vazbu v poloze 16,17, P znamená methyl a P skupinu COOCH^, a

   - 3 obsahuje dvojnou vazbu v poloze 5,6, R¹ je methyl a P znamená skupinu COCHj.

   2. Syntetický steroidní derivát podle nároku 1, obecného vzorce II

   108 (II) / kde kruh A obsahuje až dvě dvojná vazby, kruhy 3 a C popřípadě obsahují dvojné vazby v místech, označených přerušovanou čarou, avšak neobsahují přilehlá dvojná vazby, ,10 ,13 znamená atom kyslíku nebo atom síry, znamená atom vodíku nebo atom halogenu, znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku, znamená atom vodíku nebo methyl nebo chyoí v případě, že atom uhlíku, na nějž je vázán se účastní tvorby dvojné vazby, znamená atom vodíku v poloze alfa nebo chybí v případě, že jsou obsaženy dvojné vazby, nacházející se v poloze

   4,5 nebo 5,6 nebo 5,10 a znamená

   109

   a) skupinu CH(CH^)CH₂0f?²⁰, kde

   2 O

   R znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku nebo

   b) skupinu CONR^^R²², kde

   21 22

   R a R znamenají nezávisle na sobe atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.

   3. Syntetický steroidní derivát obecného vzorce II ?

   podle nároku 2, v němž R znamená methyl a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli tohoto derivátu.

   4. Sloučenina podle nároku 3, kyselina 20-alfa-(hydroxymethyl)-5-alfa-pregn-3-en-3-karboxylová nebo její sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.

   5. Sloučenina podle nároku 3, kyselina N,N-diisopropyl-5-alfa-androst-3-en-17beta-karboxamid-3-karboxylová nebo její sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.

   6. Sloučenina podle nároku 3, kyselina N,N-diisopropylandrost-3,5-dien-17beta-karboxamid-3-karboxylová nebo její sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.

   7. Sloučenina podlenároku 3, kyselina 17beta-(!l, N-diisopropylkarboxamid)-4-fluor-5-alfa-androst-3-en-3-karboxylová nebo její sůl přijatelná z farmaceutického hlediska.

   0. Sloučenina podle nároku 3, kyselina 17-beta-(N, řídi isopropylkarboxamid)-4-fluor-androst-3,5-dien-3-karboxylová nebo její sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.

   \

   -110

   9. Sloučenina podle nároku 3, kyselina 20-alfa-(hydroxymethyl)-4-fluor-5-alfa-pregn-3-en-3-karboxylová nebo její sůl přijatelná z farmaceutického hlediska.

   10. Sloučenina podle nároku 3, 3-karbomethoxy-N,N-diisopropylandrost-3,5-dien-17-beta-karboxamid nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.

   11. Sloučenina podle nároku 3, kyselina 17-beta-N,N-diisopropylkarboxamid-5-alfa-androst-1,3-dien-3-karboxylová nebo její sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.

   12. Sloučenina podle nároku 3, kyselina H-terc.butylandrost-3,5-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxylová nebo její sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.

   13. Sloučenina podle nároku 3, kyselina H,N-diisopropyl-5-alfa-androst-2-en-l7-beta-karboxamid-3-karboxylová nebo její sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.

   14. Sloučenina podle nároku 3, kyselina N,N-diisopropylandrost-2,4-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxylová nebo její sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.

   15. Sloučenina podle nároku 3, kyselina N,N-diisopropyl-5_alfa-androstan-17-beta-karboxamid-3-beta-karboxylová nebo její sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.

   16. Sloučenina podle nároku 3, kyselina M,N-diisopropylestr-3,5-(10)-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxylová nebo její sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.

   17. Sloučenina podle nároku 3, kyselina N,N-diisopropylestr-3,5-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxylová nebo její sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.

   111

   13. Sloučenina podle nároku 3, kyselina 17-beta-(N-terc.butylkarboxamid)androst-3,5,ll-trien-3-karboxylová nebo kyselina 17-beta-(N-terc. butylkarboxamid)androst-3,5-dien-3-thiokarboxylová nebo soli těchto kyselin, přijatelné z farmaceutického hlediska.

   19. Sloučeniny podle nároku 2,

   -kyselina N-terc.butyl-5-alfa-androst-3-en-17-beta-karboxamid-3-karboxylová, kyselina 17-beta-(M-terc.butylkarboxamid)-6-fluor-5-alfa-androst-3-en-3-karboxalová, kyselina 17-beta-(N-terc.butylkarboxamid)-6-fluorandrost-3,5-dien-3-karboxylová,

   3-karbomethoxy-N-terc.butylandrost-3,5-dien-17-beta-karboxamid, kyselina 17-beta-N-terc.butylkarboxamid-5-alfa-androst-l,3-dien-3-karboxylová, kyselina N-terc.butyl-5-alfa-androst-2-en-17-beta-karboxamid-3-karboxylová, kyselina N-terc.butyl-androst-2,4-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxylová, kyselina N-terc.butyl-5-alfa-androstan-17-beta-karboxamid-3-karboxylová, kyselina N-terc.butylestr-3,5(10)-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxylová nebo kyselina N-terc.butylester-3,5-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxylová.

   20. Farmaceutický prostředek se steroidním účinkem, vyznačující s e tím, že spolu s farmaceutickým nosičem obsahuje jako účinnou složku syntetický steroidní derivát obecného vzorce III

   112 (III)

   R

   CH a

   Y kde kruh A obsahuje až dvě dvojné vazby, kruhy 3, C a D popřípadě obsahují dvojné vazby v místech, označených přerušovanými čarami za předpokladu, že kruhy A a 3 a kruhy 3 a C neobsahují přilehlé dvojné vazby a kruh 0 neobsahuje dvojnou vazbu v poloze 16,17 v případe, že R³ znamená dva substituenty nebo dvojvazný substituent,

   M znamená atom kyslíku nebo atom síry,

   Z znamená skupinu CH₂ nebo skupinu CH v případě, že tvoří dvojnou vazbu,

   X znamená atom vodíku,chloru, bromu, fluoru, jodu, trifluormethyl nebo alkyl o 1 až 6 atomecn uhlíku,

   Y znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, methyl nebo trifluormethyl za předpokladu, že v případě, že není obsažena dvojná vazba v poloze 5,6, znamená Y atom vodíku,

   R^ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

   R znamená atom vodíku nebo methyl nebo chybí v případě, že se atom uhlíku, na nějž je vázán, účastní tvorby dvojná vazby,

   113

   1 o

   R znamená atom vodíku v poloze alfa nebo chybí v případě, že sloučenina obsahuje dvojnou vazbu v poloze 4,5 nebo

   5,6 nebo 5,13, a □ 3

   R znamena

   1) atom vodíku, nydroxylovou skupinu nebo acetoxyskupinu vždy v poloze alfa a/nePo

   a)

   A beta-U-C-R kde U znamená vazbu nebo alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, A

   R znamena

   i) atom vodíku, ii) hydroxyl, iii) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, iv) nydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v aikylová části,

   v) alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, vi) ÍJR R°, kde R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl nebo tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pěti- nebo šestičlenný nasycený kruh, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny atom kysli ku nebo dusíku, nebo vii) OR⁷, kde R⁷ znamená atom vodíku, atom alkalického kovu, alkyl o 1 až 13 atomech uhlíku nebo benzyl,

   b) beta-alk-QR^, kde

   Alk znamena alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku a □ 3 . i znamená

   114

   1) fenylalkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylová časti, ii) cykloalkylkarbonyl o 5 až 10 atomech uhlíku v cykloalkylová Části, iii) benzoyl, iv) alkoxykarbonyl o 1 až 8 atomech uhlíku v alkoxylová části,

   v) aminokarbonyl nebo aminokarbonyl, substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 13 atomech uhlíku, vi) atom vodíku nebo vii) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

   2) =CH-U-C0-R⁴ nebo =CH-W-0R³, kde

   W znamená vazbu nebo alkylový zbytek o 1 až 12 atomech uhlíku a

   R⁴ a R³ znamenají totéž co svrchu a mimoto může R³ znamenat ještě atom vodíku nebo alkylkarbonyl o 1 až 20 atomech uhlíku v alkylová části,

   3) kde přerušovaná čára nahrazuje atom vodíku v poloze

   17-alfa,

   4) atom vodíku v poloze alfa a bsta-NHCOR , kde R⁹ znamená alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku nebo beta-NR⁵R^ó, kde R⁵ a R° mají svrchu uvedený význam,

   5) atom vodíku v poloze alfa a kyanoskupinu v poloze beta,

   ó) atom vodíku v poloze alfa a tetrazolylovou skupinu v poloze beta, nebo

   115

   7) ketoskupinu, jakož i soli těchto látek, přijatelné z farmaceutického hlediska.

   21. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje steroidní derivát obecného vzorce III, v němž

   R znamená methyl a ostatní substituenty mají význam, uvedený v nároku 20, nebo jeho sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.

   22. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje kyselinu 20-alfa-(hydroxymethyl)-5-alfa-pregn-3-en-3-karboxylovou nebo její sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.

   23. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje kyselinu N,N-diisopropyl-5-alfa-androst-3-en-17beta-karboxamid-3-karboxyIovou nebo její sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.

   24. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje kyselinu íl,N-diisopropylandrost-3,5-dien-17-bata karboxamid-3-karboxylovou nebo její sůl, přijatelnou z farma ceutického hlediska.

   25. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje kyselinu 17-beta-(N,N-diisopropylkarboxamid)-4-fluor-5-alfa-androst-3-en-3-karboxYlovou nebo její sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.

   26. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku

   116 obsahuje kyselinu 20-alfa-(hydroxymethyl)-4-fluor-5-alfa-pregn-3-en-3-karboxylovou nebo její sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.

   27. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje kyselinu 17-beta-íl, N-diisopropylkarboxamid-5-alfa-androst-1,3-dien-3-karboxylovou nebo její sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.

   23. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje kyselinu 17-beta-(N,N-diisopropylkarboxamid)-4-fluorandrost-3,5-dien-3-karboxylovou nebo její sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.

   29. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím , že jako svou účinnou složku obsahuje kyselinu N-terc.butylandrost-3,5-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxylovou nebo její sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.

   30. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje kyselinu N,N-diisopropyl-5-alfa-androst-2-en-17-beta-karboxamid-3-karboxylovou nebo její sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.

   31. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje kyselinu N,N-diisopropylandrost-2,4-dien-17-beta-karboxamid-3-karboxylovou nebo její sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.

   32. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje kyselinu N,N-diisopropyl-5-alfa-androstan-17beta117

   -karboxamid-3beta-karboxylovou nebo její sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.

   33. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, v y z n a č u j í c í s e t í m , že jako svou účinnou složku obsahuje kyselinu N,N-diisopropylestr-3,5(10)dien-17beta-karboxamid-3-karboxylovou nebo její sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.

   34. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, v y z n a č u j í c í s e t í m, že jako svou účinnou složku obahuje kyselinu fl, N-diisopropylestr-3,5-dien-17beta-karboxamid-3-karboxylovou nebo její sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.

   35. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje kyselinu 17beta-(N-terc.butylkarboxamid)androst-3,5,ll-trien-3-karboxylovou nebo kyselinu 17beta-(N-terc.butylkarboxamid)androst-3,5-dien-3-thiokarboxylovou nebo její sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.

   36. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje

   - kyselinu il-terc.butyl-5-akfa-androst-3-en-17beta-karboxamid -3-karboxylovou,

   - kyselinu 17beta-(N-terc.butylkarboxamid)-6-fluor-5-alfa-androst-3-en-3-karboxylovou,

   - kyselinu 17beta-(N-terc.butylkarboxamid)-6-fluorandrost-3,5-dien-3-karboxylovou,

   - kyselinu 17beta-N-terc.butylkarboxamid-5-alfa-androst-1,3-dien-3-karboxylovou,

   - kyselinu N-terc.butyl-5-alfa-androst-2-en-17beta-karboxamid-3-karboxylovou,

   - kyselinu tl-t3rc.butylandrost-2,4-dien-17beta-karboxaínid-3_karboxylovou,

   - kyselinu N-terc.butyl-5-alfa-androstan-17beta-karboxanid-3-karboxylovou,

   -kyselinu N-terc.butylestr-3,5-(10)-dien-17beta-karboxamid-3-karboxylovou nebo

   - kyselinu N-terc.butylestr-3,5-dien-17beta-karboxamid-3-karboxylovou.

   37. Použití synthetického steroidního derivátu obecného vzorce III (III)

   - 119 kde kruh A obsahuje až dvě dvojné vazby, kruhy 3, C a 0 popřípadě obsahují dvojné vazby v místech, označených přerušovanými čarami za předpokladu, že kruhy A a 3 a kruhy 3 a C neobsahují přilehlé dvojné vazby a kruh 3 neobsahuje dvojnou vazbu v poloze 16,17 v případe, že R^ znamená dva substituenty nebo dvojvazný substituent,

   M znamená atom kyslíku nebo atom síry,

   Z znamená skupinu CH^ nebo skupinu CH v případě, že tvoří dvojnou vazbu,

   X znamená atom vodíku,chloru, bromu, fluoru, jodu, trifluormethyl nebo alkyl α 1 až 6 atomecn uhlíku,

   Y znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, methyl nebo trifluormethyl za předpokladu, že v případě, že není obsažena dvojná vazba v poloze 5,6, znamená Y atom vodíku, znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

   R znamená atom vodíku nebo methyl nebo chybí v případě, že se atom uhlíku, na nějž je vázán, účastní tvorby dvojné vazby,

   1 o

   R znamená atom vodíku v poloze alfa nebo chybí v případě, že sloučenina obsahuje dvojnou vazbu v poloze 4,5 nebo

   5,6 nebo 5,13, a

   R znamena

   1) atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo acetoxyskuoinu vždy v poloze alfa a/nebo

   a) beta-U-C-R*

   - 120 kde W znamená vazbu nebo alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku,

   Λ

   R znamena

   i) atom vodíku, ii) hydroxyl, iii) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, iv) hydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v aikylová části,

   v) alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku,

   5 ^z 5 6 vi) NR R°, kde R^ a R° znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomscn uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl nebo tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pěti- nebo šestičlenný nasycený kruh, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny atom kyslíku nebo dusíku, nebo vii) OR⁷, kde R⁷ znamená atom vodíku, atom alkalického kovu, alkyl o 1 až 13 atomech uhlíku nebo benzyl,

   b) beta-alk-OR³, kde

   Alk znamená alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku a η

   R znamená

   i) fenylalkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v aikylová části, ii) cykloalkylkarbonyl o 5 až 10 atomech uhlíku v cykloalkylove části, iii) benzoyl, iv) alkoxykarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylová části,

   v) aminokarbonyl nebo aminokarbony1, substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 13 atomech uhlíku, vi) atom vodíku nebo vii) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

   - 121 2) = CH-'J-C0-R⁴ nebo = CH-;/-3R³, kde \i znamená vazbu nebo alkylovv zbytek o 1 až 12 atomech uhlíku a ^Λ 3 j

   R’ a R znamenají totéž co svrchu a mimoto může R znamenat ještě atom vodíku nebo alkylksrbonyi o 1 až 23 atomech uhlíku v alkylové části,

   3) kde přerušovaná čára nahrazuje atom vodíku v poloze 17-alfa,

   4) atom vodíku v poloze alfa a beta-NHCQR , kde g

   R znamená alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku nebo beta-NR^R⁶, kde R⁵ a R° mají svrchu uvedený význam,

   5) atom vodíku v poloze alfa a kyanoskupinu v poloze beta,

   6) atom vodíku v poloze alfa a tetrazolylovou skupinu v poloze beta, nebo

   7) ketoskupinu, jakož i solí těchto látek, přijatelných z farmaceutického hlediska pro výrobu farmaceutického prostředku k inhibici steroidní 5-alf a-reduktázy.

   33. Použití podle nároku 37, vyznačující se tím, že se zpracovává steroidní derivát obecného vzorce III, v němž R* znamená methyl a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 37 nebo sůl těchto látek, přijatelná z farmaceutického hlediska.

   39.Použití podle nároku 37, vyznačující se t í m , že se zpracovává kyselina 20-alfa-(hydroxymethyl)-5-alfa-pregn-3-en-3-karboxylová nebo její sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.

   - 122 40. Použití podle nároku 37, vyznačující se tím, že se zpracovává kyselina Ν,Μ-diisopropyl-5-alfa-androst-3-en-17beta-karboxamid-3-karboxylová nebo její sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.

   41. Použití podle nároku 3⁷ vyznačující se tím, že se zpracovává kyselina N, tl-diisoprooylandrost-3,5-dien-17bsta-karboxamid-3-karboxylová nebo její sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.

   42. Použití podle nároku 37. vyznačující se tím, že se zpracovává kyselina 17beta-(N,N-dii sopropy lkarboxamid)*-4-f luor-5-alf a-androst-3-en-3-karboxylová nebo její sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.

   43. Použití podle nároku 37, vyznačující se t í m , že se zpracovává ·. kyselina 20-alf a-(hydroxymethyl)-4-fluor-5-alfa-pregn-3-en-3-karboxylová nebo její sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.

   44. Použití podle nároku 37, vyznačující se tím, že se zpracovává kyselina 17beta-diisopropylkarboxamid-5-alfa-androst-i,3-dien-3-karboxylová nebo její sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.

   45. Použití podle nároku 37, vyznačující se tím, že se zpracovává kyselina 17beta-(N,N-diisopropylkarboxamid)-4-fluoranorost-3,5-dien-3-karboxylová nebo její sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.

   46. Použití podle nároku 37, vyznačující se tím , že se zpracovává kyselina N-terc.butylandrost-3,5-dien-17beta-karboxamid-3-karboxylová nebo její sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.

   123

   47.Použití podle nároku 37, vyznačující se tí m, že se zpracovává kyselina U,H-diisopropyl-5-alfa-androst-2-en-17beta-karboxamid-3-karboxalová nebo její sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.

   43.Použití podle nároku 37, vyznačující se t í m , že se zpracovává kyselina íl, H-di isopropylandrost-2,4-dien-17beta-karboxamid-3-karboxylová nebo její sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.

   49. Použití podle nároku 37. vyznačující se tím, že se zpracovává kyselina N,N-diisopropyl-5-alfa-androstan-17beta-karboxamid-3-karboxylová nebo její sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.

   50. Použití podle nároku 37, vyznačující se tím, že se zpracovává kyselina N,M-diisopropylestr-3,5(10)-dien-17beta-karboxamid-3-karboxylová nebo její sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.

   51. Použití podle nároku 37, vyznačující se tím, že se zpracovává kyselina N,M-diisopropylestr-3,5-dien-17beta-karboxamid-3-karboxylová nebo její sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.

   52. Použití podle nároku 37, vyznačující se tím, že se zpracovává kyselina 17beta-(tl-terc. butylkarboxamid)-androst-3,5,11-trien-3-karboxylová nebo kyselina 17beta-(N-terc.butyIkarboxamid)androst-3,5-disn-3-thiokarboxylová nebo sůl některé z těchto kyselin, přijatelná z farmaceutického hlediska.

   53. Použití podle nároku 37, vyznačující se tím, že se na farmaceutický prostředek zpracovává

   - kyselina N-terc.butyl-5-alfa-androst-3-en-17beta-karboxamid -3 karboxylová,

   124 • kyselina 17beta-(fl-terc. butylkarboxaniid)-6-f luor-5-alf a-androst-3-sn-3-karboxylová, • kyselina 17beta-(N-tsrc.butylkarboxanid)-6-fluor-androst-3,5-dien-3-karboxylová, kyselina 17beta-H-t3rc.butylkaraoxanid-5-alfa-androst-l,3-dien-3-karboxylová, kyselina íJ-tsrc.butyl-5-alfa-androst-2-en-17beta-karbaxamid-3-karboxylová, kyselina M-terc.butylandrost-2,4-dien-17beta-karboxamid-3-karboxylová, kyselina N-tsrc.buty1-5-alfa-androstaň- 17beta-karboxamid-3-karbaxylová, kyselina N-terc.butylestr-3,5(10)-dien-17beta-karboxamid-3-karboxylová nebo kyselina N-terč.butylestr-3,5-dien-l7beta-karbaxamid-3-karboxylová.

   54. Použití synthetického steroidního derivátu obecného vzorce III (III)

   - 125 kde kruh A obsahuje až dvě dvojné vazby, kruny 3, C a 0 popřípadě obsahují dvojné vazby v místech, označených přerušovanými čarami za předpokladu, že kruny A a 3 a kruhy 3 a C neobsahují přilehlé dvojná vazby a kruh D neobsahuje dvojnou vazbu v poloze 16,17 v případe, že íP znamená dva substituenty nebo avojvazný substituent,

   M znamená atom kyslíku nebo atom síry,

   Z znamená skupinu CH_? nebo skupinu CH v případě, že tvoří dvojnou vazbu,

   X znamená atom vodíku,chloru, bromu, fluoru, jodu, trifluormethyl nebo alkyl o 1 až 6 atomecn uhlíku,

   Y znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, methyl nebo trifluormetnyl za předpokladu, žs v případě, že není obsažena dvojná vazba v poloze 5,6, znamená Y atom vodíku, iP znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

   R“ znamená atom vodíku nebo methyl nebo chybí v případě, že se atom uhlíku, na nějž je vázán, účastní tvorby dvojná vazby,

   R znamená atom vodíku v poloze alfa nebo chybí v případě, že sloučenina obsahuje dvojnou vazbu v poloze 4,5 nebo

   5,6 nebo 5,13, a

   P znamená

   1) atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo acetoxyskupinu vždy v poloze alfa a/nebo

   a) beta-tf-C-R⁴

   126 kde i/ znamená vazbu nebo alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku,

   Λ

   R znamená

   i) atom vodíku, ii) hydroxyl, iii) iv) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, v) alkoxyskuoinu o 1 až 3 atomech uhlíku, vi) c z c z iJR R°, kde R a R znamenají nezávisle na sobe atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl nebo tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pěti- nebo šestičlenný nasycený kruh, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny atom kyslíku nebo dusíku, nebo vii) OR⁷, kde R⁷ znamená atom vodíku, atom alkalického kovu, alkyl o 1 až 13 atomech uhlíku nebo benzyl,

   b) beta-alk-OR³,'kde

   Alk znamená alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku a

   1 l znamená i) fsnylalkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v ; , alkylová části, ii) cykloalkylkarbonyl o 5 až 10 atomech uhlíku v cykloalkylová části, iii) benzoyl, iv) alkoxykarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylová části, v) aminokarbonyl nebo aminokarbonyl, substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 13 atomech uhlíku, vi) atom vodíku nebo vii) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

   127

   2) = CH-’J-C3-R⁴ nebo = CH-i/-0R³, kde

   W znamená vazbu nebo alkylový zbytek o 1 až 12 atomech uhlíku a

   -4.,3 ...... . a π 3 iR znamenají totaz co švrcnu a mimoto múze R znamenat ještě atom vodíku nebo alkylkarbony1 o 1 až 23 atomech uhlíku v alkylové části,

   3) kde přerušovaná čára nahrazuje atom vodíku v poloze 17-alfa,

   Q

   4) atom vodíku v poloze alfa a beta-NHCOR , kde 9

   R znamená alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku nebo 5 ó 5 ^z bata-MR R , kde R a R° mají svrchu uvedený význam,

   5) atom vodíku v poloze beta, alfa a kyanoskupinu v poloze 6) atom vodíku v poloze alfa a tetrazolylovou skupinu v poloze beta, nebo 7) ketoskupinu,

   jakož i solí těchto látek,přijatelných z farmaceutického hlediska, k výrobě farmaceutických prostředků pro snížení nebo udržení velikosti prostaty u savců.

   55.Použití podle nároku 54, vyznačující se tím, že se zpracovává kyselina N-terc.butylandrost-3,5-dien-17beta-karboxamid-3-karboxylová nebo kyselina M,M-diisoprapylandrost-3,5-dien-17beta-karboxamid-3-karboxylavá nebo některá ze solí těchto kyselin, přijatelná z farmaceutického hlediska.

   123

   56. Meziprodukt obecného vzorce IV kde

   A kruh obsahuje až dvě dvojné vazby,

   3, C a D kruhy popřípadě obsahují dvojné vazby v méstech, označených přerušovanou čarou za předpokladu, že kruhy

   A-3 a 3-C neobsahují sousedící dvojné vazby a kruh 0 neobsahuje dvojnou vazbu v poloze 16-17 v případě, že 14

   R znamena dva substituenty nebo dvojvazný substituent.

   Z znamená skupinu nebo skupinu CH v případě, že se účastní tvorby dvojné vazby,

   X znamená atom vodíku, chloru, bromu, fluoru, jodu, trifluormethyl nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

   Y znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, trifluormethyl nebo methyl za předpokladu, že znamená atom vodíku v případě, že v poloze 5-6 není vytvořena dvojná vazba,

   R znamená atom vodíku nebo methyl nebo není obsaženo v případě, že se atom uhlíku, na nějž je vázán, účastní tvorby dvojné vazby,

   129 rIG znamená atom vodíku v poloze alfa nebo chybí v případe, že se vyskytuje dvojná vazba v poloze 4-5, 5-6 nebo

   5-10 a

   R znamená

   1) atom vodíku nebo nydroxylovou skupinu v poloze alfa nebo acetoxyskupinu nebo/a a) skupinu beta-U-C-R* kde W znamená vazbu nebo alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku a

   R znamena

   i) atom vodíku, ii) hydroxylovou skupinu, iii) alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, iv) hydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, v) alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku vi) skupinu NR⁵R^ó,

   kde R^ a R^ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pěti- až šestičlenný nasycený kruh, obsahující popřípadě jeden další heteroatom ze skupiny atom kyslíku nebo atom dusíku nebo vii) skupinu OR⁷, kde R⁷ znamená atom vodíku nebo alkalického kovu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo benzyl nebo

   b) skupinu beta-Alk-OR⁸, kde Alk znamená alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku a r3 znamená

   i) fenylalkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku

   130 v alkylové části, ii) cykloalkylkarbonyl o 5 až 10 atomech uhlíku v cykloalkylová části, iii) benzoyl, iv) alkoxykarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,

   v) aminokarbonyl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, vi) atom vodíku nebo vii) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

   2) =CH-Alk-C0-R⁴ nebo =CH-Alk-QR³, kde

   Alk může nebo nemusí být přítomno a

   4 3 3

   R a R mají svrchu uvedený význam a mimoto může R znamenat také atom vodíku nebo alkylkarbonyl o 1 až 20 atomech uhlíku v alkylové části,

   3) kde přerušovaná čára nahrazuje atom vodíku v poloze

   17-alfa,

   Q

   4) atom vodíku v poloze alfa nebo skupinu beta-MHCOR ,

   Q kde R znamená alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, nebo 5 6 5 6 skupinu beta-R R , kde R a R mají svrchu uvedený význam,

   5) atom vodíku v poloze alfa a kyanoskupinu v poloze beta,

   6) atom vodíku v poloze alfa a tetrazolyl v poloze beta, nebo

   7) ketoskupinu,

   131 skupiny, které je možno chemicky převést na skupiny ve významu 1) až 7), s výjimkou sloučenin, v nichž kruh Λ obsahuje dvojnou vazbu v poloze 3-4, kruh 3 obsahuje 14 dvojnou vazbu v poloze 5-6 a R znamená ketoskupinu, nebo kruh 3 obsahuje dvojnou vazbu v poloze 5-6 a R^⁴ znamená skupinu C9CH*.

   57. Meziprodukt podle nároku 56,

   - 20-alfa-(terc.butyldimethylsilyloxymethyl)-3-(trifluormethylsulfonát)-5-alfa-pregn-3-en,

   - 17beta-(terc.butyIdimethylsilyloxymethy1)-3-(trifluormethy1sulfonát)-5-alfa-androst-3-en,

   - 17beta-(N,N-diisopropylkarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonát)androst-3,5-dien,

   - 17beta-(N,N-diisorpopylkarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonát) -4-fluor-5-alfa-androst-1, 3-dien,

   - 2Q-alfa-(terc.butyldimethylsxlyloxymethyl)-4-fluor-3(trifluormethy1sulfonát)-5-alfa-pregn-1,3-dien,

   - 17beta-(N,N-diisopropylkarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonát)-5-alfa-androst-1,3-dien,

   -17beta-(N-terč.butylkarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonát)androst-3,5-dien,

   - 17beta-(N,N-diisopropylkarboxamid)-3-(trifluormethy1sulfonát)-5-alfa-androst-2-en nebo

   - 17beta-(íl, N-diisopropylkarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonát)-androst-2,4-dien.

   53. Meziprodukt obecného vzorce V

   132 kde

   X¹ znamená atom bromu, chloru, fluoru nebo jodu,

   R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu nebo se ve vzorci nevyskytuje,

   X znamená atom vodíku, chloru, fluoru, bromu, jodu, trifluormethylovou skupinu nebo alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku,

   Y znamená atom vodíku, trifluormethylovou skupinu, atom fluoru nebo atom chloru nebo methylovou skupinu za předpokladu, že Y znamená atom vodíku v případě, že sloučenina neobsahuje dvojnou vazbu v poloze 5-6, a

   R¹⁴ znamená

   133

   1) atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu v poloze alfa nebo acetoxyskupinu nebo/a a) skupinu beta-U-C-R⁴ kde W znamená vazbu nebo alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku a

   R znamena

   i) atom vodíku, ii) hydroxylovou skupinu, iii) alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, iv) hydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, v) alkoxyskuoinu o 1 až 3 atomech uhlíku vi) skupinu NR³r6,

   kde R³ a R^ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pěti- až šestičlenný nasycený kruh, obsahující popřípadě jeden další heteroatom ze skupiny atom kyslíku nebo atom dusíku nebo vii) skupinu OR⁷, kde R⁷ znamená atom vodíku nebo alkalického kovu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo benzyl nebo

   b) skupinu beta-Alk-OR³, kde Alk znamená alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku a R³ znamená

   i) fenylalkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku

   134 v alkylové části, ii) cykloalkylkarbonyl o 5 až 10 atomech uhlíku v cykloalkylová části, iii) benzoyl, iv) alkoxykarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,

   v) aminokarbony1, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, vi) atom vodíku nebo vii) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

   2) =CH-Alk-C0-R⁴ nebo =CH-Alk-0R³, kde

   Alk může nebo nemusí být přítomno a

   4 3 3

   R a R mají svrchu uvedený význam a mimoto může R znamenat také atom vodíku nebo alkylkarbonyl o 1 až 20 atomech uhlíku v alkylová části,

   3) kde přerušovaná čára nahrazuje atom vodíku v poloze

   17-alfa, q

   4) atom vodíku v poloze alfa nebo skupinu beta-NHCOR , kde R znamená alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, nebo skupinu beta-R^R^, kde R^ a R^ mají svrchu uvedený význam,

   5) atom vodíku v poloze alfa a kyanoskupinu v poloze beta,

   6) atom vodíku v poloze alfa a tetrazolyl v poloze beta, nebo

   7) ketoskupinu,

   135 nebo skupiny, které je možno chemickou cestou převést na skupiny 1) až 7), s výjimkou sloučenin, v nichž znamená atom chloru a 14

   R znamená skupinu beta-CH^CO nebo

   X^· znamená atom chloru a

   R znamená hydroxyskupinu v poloze beta a skupinu CH^CO? v poloze alfa a

   X^ znamená atom bromu a 14

   R znamená hydroxyskupinu v poloze beta a skupinu CH^CC^ v poloze alfa.

   59. Meziprodukt podle nároku 53, v němž znamená atom bromu a zbývající substituenty mají význam, uvedený v nároku 53

   63. Meziprodukt podle nároku 59, N-terc.butylandrost-3,5-dien-3-brom-17beta-karboxamid nebo Ν,Ν-diisopropylandrost-3,5-dien-3-brom-17beta-karboxamid.

   kde X¹ je atom bromu, chloru nebo jodu,

   R“ je atom vodíku, methyl nebo chybí,

   X je atom vodíku, chloru, fluoru, bromu, jodu, trifluormethyl nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

   Y je atom vodíku, fluoru nebo chloru, methyl nebo trifluormethyl, přičemž znamená atom vodíku v případě, že

   136 není přítomna dvojná vazba v poloze 5-6,

   R znamena

   1) atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu v poloze alfa nebo acetoxyskupinu nebo/a a) skupinu beta-U-C-R⁴ kde W znamená vazbu nebo alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku a

   R znamena

   i) atom vodíku, ii) hydroxylovou skupinu, iii) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, iv) hydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, v) alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku vi) skupinu NR⁵R^ó,

   kde R^ a R^ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pěti- až šestičlenný nasycený kruh, obsahující popřípadě jeden další heteroatom ze skupiny atom kyslíku nebo atom dusíku nebo vii) skupinu OR⁷, kde R⁷ znamená atom vodíku nebo alkalického kovu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo benzyl nebo

   b) skupinu beta-Alk-OR , kde Alk znamena alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku a 3

   R znamená ⁱ⁾

   i) fenylalkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku

   137 v alkylové části, ii) cykloalkylkarbonyl o 5 až 10 atomech uhlíku v cykloalkylová části, iii) benzoyl, iv) alkoxykarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,

   v) aminokarbonyl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, vi) atom vodíku nebo vii) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

   2) =CH-Alk-C0-R⁴ nebo =CH-Alk-0R³, kde

   Alk může nebo nemusí být přítomno a

   4 3 3

   R a R mají svrchu uvedený význam a mimoto může R znamenat také atom vodíku nebo alkylkarbonyl o 1 až 20 atomech uhlíku v alkylové části,

   3) kde ořerušovaná čára nahrazuje atom vodíku v poloze 17-alfa,

   Q

   4) atom vodíku v poloze alfa nebo skupinu beta-MHCOR , 9 kde R znamená alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, nebo skupinu beta-R R°, kde R význam,

   5) atom vodíku v poloze alfa

   6) atom vodíku v poloze alfa nebo

   7) ketoskupinu, a R° mají svrchu uvedený a kyanoskupinu v poloze beta, a tetrazolyl v poloze beta,

   133 nebo skupinu, kterou je možno chemicky převést na některou ze skupin ve významu 1) až 7), vyznačující se tím, že se působí halogenidem karboxylové kyseliny nebo oolyhalogenidem fosforu na sloučeninu obecného vzorce VIII (VIII) kde

   2 14

   R , R , X a Y mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že X a Y neobsahují takové skupiny, které by mohly bránit provedení svrchu uvedeného postupu, s výjimkou sloučenin, v nichž

   2 14

   R znamená methyl a R znamená ketoskupinu a 2 14

   R znamená methyl a R znamená hydroxylovou skupinu v poloze beta nebo skupinu alfa-CH^CC^.

   62. Způsob podle nároku 61, vyznačující se tím, že se získá M-terc.butylandrost-3,5-dien-3-brom-17beta-karboxamid nebo N,N-diisopropylandrost-3,5-dien-3-brom-17-'oeta-karboxamid.

   139

   63. Způsob podle nároku 61, vyznačující s e t í m, že se na výsledný produkt dále působí alky1litniem a pak karboxylačním činidlem nebo katalyzátorem na bázi paladia za přítomnosti baze, alkanolu o 1 až 4 atomecn uhlíku a oxidu uhelnatého za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX kde

   7 14

   R, R , X a Y mají význam, uvedený v nároku 61,

   R^ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku M znamená atom kyslíku nebo síry.

   64. Způsob podle nároku 63, vyznačující se tím, že se získá kyselina N-terc.butylandrost-3,5-dien-17beta-karboxamid-3-karboxylová nebo kyselina N,N-diisopropylandrost-3,5-dien-17beta-karboxamid-3-karboxylová.

   65. Sloučenina podle nároku 12, kyselina N-terc.butylandrost-3,5-dien-17beta-karboxamid-3-karboxylová.

   66. Sloučenina podle nároku 12, sodná sůl kyseliny N-terc.butylandrost-3,5-dien-17beta-karboxamid-3-karboxylové

   140

   67. Farmaceutický prostředek podle nároku 29, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje kyselinu N-tsrc.butylandrost-3,5-dien-17 bsta-karboxamid-3-karboxylovou.

   63 Použití podle nároku 46, vyznačující se t í m , že se zpracovává kyselina U-tsrc.butylandrost-3,5-dien-17beta-karboxamid-3-karboxylová.