JPH07506363A - １７αおよび１７β−置換のエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １７αおよび１７β−置換のエストラ−１，３，５（１０）　−トリエン−３− カルボン酸 発明の分野 本発明は、ある種の新規１７αおよび１７β−置換アシル３−カルボキシ芳香族 Ａ環ステロイド化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびステロイ ド５−α−リダクターゼを抑制するためのこれらの化合物の使用法に関する。

また、これらの化合物の調製に有用な中間体および方法も開示する。

発明の背景 アンドロゲンとして知られるステロイドホルモンは、男女の肉体的特徴の違いの 原因となる。アンドロゲンを産生するいくつかの器官のうち、精巣がこれらのホ ルモンを最も多く産生ずる。大脳中枢は、主に、アンドロゲン産生のレベルを調 製する。有効な調節が出来ない場合、アンドロゲンホルモン産生が過剰になり、 多くの肉体的徴候および症状が現われる。例えば、尋常性挫創、脂漏症、女性型 多毛症、男性型脱毛症および良性前立腺肥大などの前立腺の病気は高レベルのア ンドロゲンと関連がある。更に、アンドロゲンレベルを減少させることは、前立 腺癌に治療効果がある。

テストステロンは精巣から分泌される主要なアンドロゲンであり、男性の血漿中 の主要なアンドロゲンステロイドである。現在、５−α−還元アンドロゲンは、 元アンドロゲン類似体であるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）のプロホルモン として作用するが、筋肉および精巣などの他の組織においては作用しない。ステ ロイド５−α−リダクターゼは、テストステロンをＤＨＴに変える還元型ニコチ ンアミドアデニンリン酸ジヌクレオチド（ＮＡＤＰＨ）依存酵素である。この酵 素の男性の発育における重要性は、男性偽半陰陽者における遺伝的ステロイド５ −α−リダクターゼの欠失の発見により非常に強調された。イムペラトーマツク ギンレイ・ジェイ（Ｉｍｐｅｒａｔｏ−ＭｃＧｉｎｌｅｙ、　Ｊ、　）ら、（１ ９７９）、ジャーナル・オン・ステロイド・バイオケミストリー（Ｊ、５ｔｅｒ ｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｔ）　１１　二６３７−６４８゜ 種々の病気における高いＤＨＴレベルの重要性が認識され、この酵素の抑制物質 を合成する努力がなされてきた。現在まで確認されている最も有効な抑制物質に は、３−カルボキシ−エストラ−１，３，５（１０）　トリエンステロイド誘導 体がある。

当業界において多くの５−α−リダクターゼ阻害化合物が知られている。例えば 、 １、エム・エイ・レビー（Ｍ、　Ａ、　Ｌｅｖｙ）ら、ジャーナル・オンーステ ロイド・バイオケミストリー（Ｊ、　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｔ　）　、 第３４巻、Ｎｏ、１〜６，５７１〜５７５頁（１９８９）は、ラット前立腺ステ ロイド５−αリダクターゼおよび３−カルボキシ−１７β−置換ステロイド間の 相互作用機構を記載している：２、ディー・エイ・ホールト（Ｄ、　Ａ、　Ｂｏ ｌｔ）ら、ジャーナル・オン・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　 Ｃｈｅｗ、　）　、第３３巻、９３７〜９４２頁（１９９０’）は新規ステロイ ド種Ａ環アリールカルボン酸を記載している：３、ビー・ダブリｘ’メトカルフ （Ｂ、　Ｗ、　Ｍｅｔｃａｌｆ）ら、ＴＴＰＳ　（１９８９年１２月）第１０巻 、４９１〜４９５頁は、良性前立腺肥大、男性型脱毛症、および挫創におけるス テロイド５−ａ−リダクターゼの抑制物質の効果を記載している； ４、ディー・エイ・ホールト（Ｄ、＾、Ｈｏ１ｔら、　Ｓｍ１ｔｈＫ１ｉｎｅ　 Ｂｅｃｋｍａｎｎ）のヨーロッパ特許公開第０３４３９５４Ａ３号は、有用な５ −α−リダクターゼ抑制物質としてのステロイド３−カルボン酸誘導体を記載し ている。

しかし、前記文献はいずれも本発明の新規ステロイド１７αまたは１７β−置換 アシル−３−カルボキン−エストラ−１，３，５（１０）　ｌ−リエン化合物が 有効なテストステロン５−α−リダクターゼ抑制物質として有用性があることを 記載していない。

発明の要約 本発明は、式Ｉ： ［式中、Ｚはαまたはβ （式中、Ａ環は存在しないかあるいは直鎖または分校、飽和または不飽和の１〜 １２個の炭素原子を含有する炭化水素鎖として存在する；Ｒは置換アルキル、／ クロアルキルまたはアリールである、ここに、ａ）置換アルキルは、アリールオ キシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミへＮ−アンルアミへニトロ、シア人オキ ソ、ノ翫ロアン、−Ｃ（０）ＯＲ’および−３（０）、Ｒ’からなる群から選択 される１以上の置換基で置換された１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または 分枝、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここに、 Ｒ＠は水素またはアルキル、 ｎはＯ〜２および Ｒ５は水素、シクロアルキル、０６〜ＣＩ！アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ８〜ＣＩ２アリール、アルキルまたは、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ 、Ｎ−アシルアミ人オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル 、アリールオキシ、−Ｃ（０）ＯＲ＠、−３（０）、Ｒ７、ニトロ、ノア人ハロ ゲン、Ｃ６〜Ｃ１□アリール、置換Ｃ６〜ＣＩ２アリールおよび保護されたー○ Ｈからなる群から選択される１以上の置換基で置換されたアルキル（ここに、Ｒ ６は水素またはアルキル、ｎはＯ〜２およびＲ７は水素またはアルキル）：ｂ） シクロアルキルは、非芳香族、不飽和または飽和、環状または多環式の、Ｃ８〜 Ｃ１２で、任意にＩＪ２を上のへテロ原子を含み、任意にアリールオキシ、アリ ール、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルキル、置換シクロアル キル、アミ人Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シア八オキソ、ヒドロキシ、ノ＼ロア ン、−Ｃ（０）ＯＲ’、−３（０）、Ｒ’、保護された一ＯＨ，およびアルコキ シ、アシルオキシ、ｃ６〜Ｃ１１アリール、置換されたＣ６〜Ｃ１，アリール、 アミ八Ｎ−アシルアミ人オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアル キル、−Ｃ（○）ＯＲ６、−５（０）、Ｒ’、アリールオキシ、ニトロ、シア人 ハロゲンおよび保護されたーＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置 換されているアルキルからなる群より選択された１以上の置換基で置換されてお り、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２、 Ｒ７は水素またはアルキル、 Ｒ５は水素、シクロアルキル、０６〜Ｃ３，アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜ｃｈｉアリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、シクロ アルキル、置換シクロアルキル、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミ人オ キソ、ヒドロキシ、−〇（０）ＯＲ′、−３（０）、Ｒ’、ニトロ、シアノ、ノ ）ロアン、０６〜ＣＤアリール、置換Ｃ６〜Ｃ＋Ｚアリールおよび保護されたー ＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されているアルキル（ここ に％Ｒ’は水素またはアルキル、ｎは０〜２、Ｒ”は水素またはアルキル）。

Ｃ）アリールは、環状または多環式の、芳香族０３〜Ｃ１！で、任意に１以上の へテロ原子を含み、Ｃが３である場合、芳香族環は最低２個のへテロ原子を含み 、Ｃが４である場合、芳香族環は最低１個のへテロ原子を含み、任意にアリール オキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキル、Ｃ６〜Ｃ＋ｉアリー ル、アルコキン、アシルオキシ、置換Ｃ６〜ＣＯアリール、アミ人Ｎ−アシルア ミノ、ニトロ、シアノ、ハロケン、ｔ：　トｃ：ｌ−１”’、−Ｃ（０）ＯＲ’ 、−５（０）、Ｒ’。

保護された一ＯＨ，およびアルコキン、アシルオキシ、Ｃ６〜ｃｈｉアリール、 置換Ｃ６〜ＣＩ！アリール、アミへＮ−アシルアミ人オキ゛人ヒドロキシ、シク ロアルキル、置換シクロアルキル、−Ｃ（０）ＯＲ−−８（０）、Ｒ”、アリー ルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された一ＯＨからなる群から選 択される１以上の置換基で置換されているアルキルで置換されており、ここに、 Ｒ７は水素またはアルキル、 Ｒｓは水素、シクロアルキル、０６〜ＣＩ２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ１〜Ｃｌ２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アリー ルオキシ、アミノ、Ｎ−アンルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（０）ＯＲ’ 、−５（０）、Ｒ７、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、 ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１１アリール、置換Ｃ１〜ｃｈｉアリールおよび保護された 一ＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されているアルキル（こ こに、Ｒ＠は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ７は水門またはアルキル ）を意味する］で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶 媒和物およびエステルに関する。

本発明はまたヒトを含む哺乳動物における５−α−リダクターゼ活性を阻害する 方法であり、該方法は患者に有効量の本発明の５−α−リダクターゼ阻害化合物 を投与することからなる。本発明の別の態様において、本発明の５−α−リダク ターゼ阻害化合物の調製において有用な新規中間体および新規方法を提供する。

医薬担体および本発明の方法において有用な化合物を含む医薬組成物も本発明に 含まれる。本発明の５−α−リダクターゼ阻害化合物を別の活性成分と共に同時 投与する方法も本発明に含まれる。

発明の詳細な記載 ５−α−リダクターゼを阻害する本発明の化合物は、以下の式（Ｉ）：［式中、 Ｚはαまたはβ １２個の炭素原子を含有する炭化水素鎖として存在する：Ｒは置換アルキル、シ クロアルキルまたはアリールである、ここに、ａ）置換アルキルは、アリールオ キシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ 、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（０）ＯＲ’および−８（０）、Ｒ５からなる群から 選択される１以上の置換基で置換された直鎖または分枝、飽和または不飽和の１ 〜１２個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２および Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ＋Ｚアリール、置換シクロアルキル、！ 換Ｃ６〜Ｃ＋Ｚアリール、アルキルまたは、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ 、Ｎ−アンルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキ ル、アリールオキシ、−Ｃ（０）ＯＲ’、−３（０）、Ｒ７、ニトロ、シアノ、 ハロケン、Ｃ０〜Ｃ１，アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１！アリールおよび保護された ーＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されたアルキル（ここに 、Ｒ＠は水素またはアルキル、ｎはＯ〜２およびＲ７は水素またはアルキル）。

ｂ）シクロアルキルは、非芳香族、不飽和または飽和、環状または多環式の、０ ３〜Ｃ１□で、任意に１以上のへテロ原子を含み、任意にアリールオキシ、アリ ール、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルキル、置換シクロアル キル、アミノ、Ｎ−アンルアミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ハロ ゲン、−Ｃ（０）ＯＲ６、−３（○）。Ｒ５、保護された一〇Ｈ，およびアルコ キシ、アシルオキシ、Ｃ６〜ｃｈｉアリール、置換０６〜ＣＩ！了り−ル、アミ ノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアル キル、−Ｃ（○）ＯＲ−−３（○）、Ｒ７、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、 ハロゲンおよび保護されたーＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置 換されているアルキルで置換されており、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２、 Ｒ７は水素またはアルキル、 Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１□アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜Ｃ１！アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、シクロ アルキル、置換シクロアルキル、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、 オキ゛人ヒドロキシ、−Ｃ（０）ＯＲ８、−３（０）、Ｒ’、ニトロ、シアノ、 ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ３２アリール、置換Ｃ６〜ＣＩ　２アリールおよび保護され たーＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されているアルキル（ ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ７は水素またはアルキ ル）：Ｃ）アリールは、環状または多環式の、芳香族０３〜ＣＩ２で、任意に１ 以上のへテロ原子を含み、Ｃが３である場合、芳香族環は最低２個のへテロ原子 を含み、Ｃが４である場合、芳香族環は最低１個のへテロ原子を含み、任意にア リールオキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ アリール、アルコキシ、アシルオキシ、置換０６〜ＣＩ２アリール、アミノ、Ｎ −アシルアミノ、ニトロ、ファン、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（０）ＯＲ’、 −８（０）、Ｒ’。

保護された一ＯＨ，およびアルコキン、アシルオキシ、Ｃ６〜ＣＩ２アリール、 置換Ｃ８〜ＣＩ□アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキソ、 シクロアルキル、置換シクロアルキル、−Ｃ（０）ＯＲ’、−３（０）、Ｒ’、 アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護されたーＯＨからなる群 から選択される１以上の置換基で置換されているアルキルからなる群より選択さ れる１以上の置換基で置換されており、ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２、 Ｒ７は水素またはアルキル、 Ｒ５は水素、シクロアルキル、０６〜ＣＩ４アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜ＣＵアリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アリール オキシ、アミノ、Ｎ−アンルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（０）ＯＲ６、 −５（０）、Ｒ？、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハ ロゲン、Ｃ６〜Ｃ１，アリール、置換Ｃ５〜Ｃ１２アリールおよび保護された一 ＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されているアルキル（ここ に、Ｒ＠は水素またはアルキル、ｎはＯ〜２およびＲ７は水素またはアルキル） を意味する］で示される化合物およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和 物およびエステルである。

本発明の化合物の中で好ましいものは、以下の式（Ｉ［）の化合物：［式中、Ａ 環は存在しないかあるいは直鎖または分枝、飽和または不飽和の１〜１２個の炭 素原子を含有する炭化水素鎖として存在する：およびＲは置換アルキル、シクロ アルキルまたはアリールである、ここに、ａ）置換アルキルは、アリールオキシ 、アルコキシ、アシルオキシ、アミン、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、オ キソ、ハロゲン、−Ｃ（０）ＯＲ＠および−３（０）、Ｒ５からなる群から選択 される１またはそれ以上の置換基で置換されたｉｌＩ鎖または分枝、飽和または 不飽和の１〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素鎖であり、ここに、 Ｒ＠は水素またはアルキル、 ｎはＯ〜２および Ｒ３は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ＋Ｚアリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ１〜Ｃ１！アリール、アルキルまたは、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ 、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキ ル、７　！Ｊ−ルオキシ、−Ｃ（０）ＯＲ’、−３（０）、Ｒ’、ニトロ、シア ノ、ハロゲ：／、Ｃ６〜Ｃ１！アリール、置換Ｃ＠〜Ｃ１！アリールおよび保護 されたーＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されたアルキル（ ここに、Ｒ＠は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ７は水素またはアルキ ル）：ｂ）シクロアルキルは、非芳香族、不飽和または飽和、環状または多環式 の０３〜Ｃ１１で、所望により１以上のへテロ原子を含んでいてもよく、所望に よりアリールオキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、シクロ アルキル、置換シクロアルキル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シア人オ キソ、ヒドロキシ、ハロケン、−Ｃ（０）ＯＲ＠、−３（０）、Ｒ’、保ｌｌ　 サｔｔターＯＨおよびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ，〜ＣＤアリール、置換ｃ ６〜ＣＩ！アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロ アルキル、置換シクロアルキル、−Ｃ（０）ＯＲ６、−３（０）、Ｒ７、アリー ルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された一ＯＨからなる群から選 択される１以上の置換基で置換されているアルキルからなる群より選択される１ またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、ここに、 Ｒ・は水素またはアルキル、 ｎは０〜２、 Ｒ７は水素またはアルキル、 Ｒ４は水素、シクロアルキル、０６〜Ｃｌ２アリール、置換Ｃ６〜ＣＩ！アリー ル、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、シクロアルキル、置換シクロ アルキル、アリールオキソ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、 −Ｃ（０）ＯＲ’、−８（０）、Ｒ？、ニトロ、シアノ、ハロケン、Ｃ６〜ｃ１ □アリール、置換Ｃ６〜ＣＩ２アリールおよび保護されたーＯＨからなる群から 選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキル（ここに、Ｒ藝 は水素またはアルキル、ｎ１ｔＱ〜２、Ｒ？は水素またはアルキル）；Ｃ）アリ ールは、環状または多環式の、芳香族０３〜ＣＩ２で、所望により１またはそれ 以上のへテロ原子を含み、Ｃが３である場合、芳香族環は少なくとも２個のへテ ロ原子を含み、Ｃが４である場合、芳香族環は少なくとも１個のへテロ原子を含 んでいてもよ（、所望によりアリールオキシ、シクロアルキル、置換シクロアル キル、アルキル、ｃ、〜ｃ１．アリール、アルコキシ、アシルオキシ、置換Ｃ＠ 〜Ｃ１！アリール、アミ八Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒド ロキシ、−Ｃ（０）ＯＲ’、−５（０）、Ｒ１，保護された一ＯＨ，およびアル コキシ、アシルオキシ、Ｃ６〜ｃ１□アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１１アリール、ア ミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロア ルキル、−ＣＣＯ）ＯＲ”、−３（０）、Ｒ７，７！Ｊ−ルオキシ、ニトロ、シ アノ、ハロゲンおよび保護されたーＯＨからなる群から選択される１またはそれ 以上の置換基で置換されているアルキルからなる群より選択される１またはそれ 以上の置換基で置換されていてもよい、ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２、 Ｒ７は水素またはアルキル、 Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ＋Ｚアリール、置換シクロアルキル、置 換０６〜Ｃｌ２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アリー ルオキシ、アミ八Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（０）ＯＲ’、 ン、０６〜Ｃ１１アリール、置換０６〜Ｃｌ２アリールおよび保護された一ＯＨ からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキル （ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２、Ｒ？は水素またはアルキル ）を意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエス テルである。

本発明の式■の化合物のうち好ましい化合物は、Ａは存在しないかあるいは直鎖 または分枝、飽和または不飽和の１〜６個の炭素原子を含有する炭化水素鎖とし て存在し、Ｒは、 ａ）　ＯＣｓ〜Ｃ＋ｚＣ４〜ＣＯアリール、　ＯＣｒ　〜Ｃ４アルキル、ハロゲ ンおよび−５（０）＠Ｒ’からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基 で置換された直鎖または分枝、飽和または不飽和の、１〜１２個の炭素原子を含 有する炭化水素鎖（ここに、ｎはＯ〜２およびＲ７は水素または０１〜Ｃ４アル キル）；ｂ）　ＱＣｓ〜Ｃｕ７Ｃ４〜ＣＯアリール）、ＯＨ，−ＱＣ，〜Ｃ４７ ／ｌ／キル、０６〜Ｃｌ２アリール、ＣＩ”Ｃａアルキル、トリフルオロメチル 、ハロゲン、−（ＣＨり、Ｃ００Ｈ１−３（○）、Ｒ？および保護されたーＯＨ （ここに、ｍは０〜４、ｐは０〜３、ｎは０〜２およびＲ７は水素または０１〜 Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で所望によ り置換されてもよいＣ，−Ｃ，非芳香族、不飽和または飽和シクロアルキル；ま たはＣ）所望により１またはそれ以上のへテロ原子を含んでいてもよいＣ４〜Ｃ Ｏアリールである；ただし、Ｃが４である場合、芳香族環は少なくとも１個のへ テロ原子を含み、所望により−ＯＣＳ〜Ｃｌ２アリール、−（ＣＨり、ＯＨ，Ｃ ，〜Ｃ１！アリール、０１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ，〜Ｃ４アルキル、トリフル オロメチル、ハロゲン、　（ＣＨｚ）、Ｃ０ＯＨ，５（０）、Ｒフおよび保護さ れたーＯＨ（ここに、ｍは０〜４、ｐはＯ〜３、ｎは０〜２およびＲ７は水素ま たは０１〜ｃ４アルキル）からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基 で置換されていてもよい化合物およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和 物およびエステルである。

たは分枝、飽和または不飽和の１〜４個の炭素原子を含有する炭化水素鎖として 存在し、Ｒが、 ａ）ハロゲン、チオ、メチルスルホニル、メチルスルホキシル、メチルチオ、カ ルボキン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、フェノキシおよびメトキシからな る群から選択される１またはそれ以上の置換基で所望により置換されてもよいＣ ！〜Ｃ６非芳香族、飽和または不飽和シクロアルキル；またはｂ）所望により１ またはそれ以上のへテロ原子を含んでいてもよいｃ４〜ｃｌ！アリールである； ただし、Ｃが４である場合、芳香族環は少な（とも１個のへテロ原子を含み、所 望によりハロゲン、チオ、メチルスルホニル、メチルスルホキシル、メチルチオ 、カルボキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、フェノキシおよびメトキシか らなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよい化合物お よびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルある。

式■の化合物のうち特に好ましい化合物は、Ａが存在しないかあるいは直鎖また は分校、飽和または不飽和の１〜４個の炭素原子を含有する炭化水素鎖として存 在し、Ｒが、 ａ）Ｃ，〜Ｃ，シクロアルキル、またはｂ）所望により１またはそれ以上のへテ ロ原子を含んでいてもよい０４〜ＣＩ！アリールである；ただし、Ｃが４である 場合、芳香族環は少なくとも１個のへテロ原子を含み、所望によりハロゲン、チ オ、メチルスルホニル、メチルスルホキシル、メチルチオ、カルボキシ、ヒドロ キシ、トリフルオロメチル、フェノキシおよびメトキンからなる群から選択され る１またはそれ以上の置換基で置換されてもよい化合物および医薬上許容される 塩、水和物、溶媒和物およびエステルである。

式■の化合物のうち特に好ましいものは以下のとおりである：１７β−ペンゾイ ルーエストフー１．３．５　（１０）　−）ジエン−３−カルボン酸； ノー３−カルボン酸： １７β−（４−フルオロベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０）　−）ジ エン−３−カルボン酸： １７β−（ベンジルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　−）ジエン −３−カルボン酸。

１７β−（１−ナフチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　−１− リエン−３−カルボン酸； １７β−（フェネチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　−トリエ ン−３−カルボン酸； １７β−（シクロヘキシルメチルカルボニル）−エストラ−１，３，，５（１０ ）　−トリエン−３−カルボン酸； １７β−（シクロヘキシルエチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０） 　−トリエン−３−カルボン酸； １７β−（４−ビフェニルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　−ト リエン−３−カルボン酸；　“ １７β−（３−フェニルプロピルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０） 　−トリエン−３−カルボン酸： １７β−（４−メトキシベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０）　−トリ エン−３−カルボン酸； １７β−（４−フェノキシベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０）　−ト リエン−３−カルボン酸： １７β−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−３−カルボン酸： １７β−（４−メチルスルホニルベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０） 　−トリエン−３−カルボン酸： １７β−（４−メチルチオベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリ エン−３−カルボン酸； １７β−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０）− トリエン−３−カルボン酸； １７β−（フェニルアセチレンカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　 −トリエン−３−カルボン酸； １７β−（４−メトキシフェネチルカルボニル）−ニス）５−１．３．５　（１ ０）−トリエン−３−カルボン酸。

１７β−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−３−カルボン酸： １７β−（４−ヒドロキシフェネチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−３−カルボン酸； １７β−（４−カルボキシフェネチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−３−カルボン酸： １７β−（Ｅ−シンナモイル）−エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−３ −カルボン酸； １７β−（２−フラニルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３−カルボン酸： １７β−（４−フルオロフェネチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−３−カルボン酸： １７β−（４−メチルチオフェネチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−３−カルボン酸： １７β−（４−メチルスルホキシフェネチルカルボニル）−エストラ−１，３， ５（１０）−トリエン−３−カルボン酸：１７β−（４−メチルスルホニルフェ ネチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン 酸：１７β−（２−チオフェニルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０） 　−トリエン−３−カルボン酸： １７β−（３−ピリジルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　−トリ エン−３−カルボン酸； ジエン−３−カルボン酸： １７β−（４−ピリジルメチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）− トリエン−３−カルボン酸； １７β−（２−ピリジルエチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）− トリエン−３−カルボン酸：およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物 およびエステル。

本明細書において用いられる「α」は、標準的化学用語にしたがって、下、即ち 対応する置換基が紙面の下側についていることを意味する。

本明細書において用いられる「β」は、標準的化学用語にしたがって、上、即ち 対応する置換基が紙面の上側についていることを意味する。

本明細書において用いる「保護されたヒドロキシ」または「保護された一０ＨＪ なる語は、［有機合成における保護基Ｊ　（”　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏ ｕｐｓ　Ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”　Ｔｈｅｏｄｏｒａ　１． 　Ｇｒｅｅｎｅ、ｆｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９８１．　Ｎｅｗ 　Ｙｏｒｋj に記載されているような当業界で通常の保護基により保護できるアルコール性ま たはカルボキシル性−〇Ｈ基を意味する。トリオルガノシリル基、例えばｔ−ブ チルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニルメチルシリルなどが 好ましい。

本明細書において用いるＣ８〜Ｃ２は、ｘ−ｙ個の炭素を有する基を意味する。

本明細書において用いる「アリール」なる語は、特に記載しないかぎり、所望に より１またはそれ以上のへテロ原子を含んでいてもよい環状または多環式の芳香 族Ｃ１〜Ｃ１，である：ただし、Ｃが３である場合、芳香族環は少なくとも２個 のへテロ原子を含み、Ｃが４である場合、芳香族環は少なくとも１個のへテロ原 子を含み、所望によりアルキル、Ｃ６〜Ｃｌ２アリール、置換シクロアルキル、 置換Ｃ６〜Ｃ１□アリール、アシルオキシ、ヒドロキシ、アルコキン、シクロア ルキル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン 、−Ｃ（０）ＯＲ＠、−３（０）、Ｒ’、　保ｎさｉｎｔニーＯＨ，およＵフル コ＋シ、アシルオキシ、Ｃ６〜ｃｈｉアリール、置換Ｃ６〜ＣＩ２アリール、ア ミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロア ルキル、−Ｃ（０）ＯＲ６、−５（０）、Ｒ７、アリールオキシ、ニトロ、シア ノ、ハロゲン、および保護されたー○Ｈ（ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２、Ｒ７は水素またはアルキル、Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜 Ｃ＋Ｚアリール、置換シクロアルキル、置換０６〜ＣＩ２アリール、アルキルま たは、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アノルアミノ 、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（０）ＯＲ６、−３（０）、Ｒ”、ニトロ、シアノ 、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ６〜ＣＩ２アリール、置 換Ｃ，〜Ｃ１！アリールおよび保護された一ＯＨからなる群より選択される１ま たはそれ以上の置換基で置換されたアルキル（ここに、Ｒ６は水素またはアルキ ル、ｎはＯ〜２、Ｒ’は水素またはアルキル）からなる群より選択される１また はそれ以上の置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される１以上の置 換基で置換されていてもよい。

本明細書において用いるアリールおよび置換アリール置換基の例としては、フェ ニル、ナフチル、フラニル、ビフェニル、ヒドロキシフェニル、ピリジル、フェ ノキシフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、カルボキシ メチルフェニル、フェノキシフェニル、メチルスルホニルフェニル、メチルチオ フェニル、ジフルオロフェニル、カルボキシフェニル、メチルスルホキシルフェ ニルおよびチオフェニルが挙げられる。

本明細書において用いるアリールおよび置換アリール置換基の好ましい例として は、フェニル、４−フルオロフェニル、１−ナフチル、４−ビフェニル、４−メ トキンフェニル、４−フェノキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、 ４−メチルスルホニルフェニル、４−メチルチオフェニル、３．５−ジフルオロ フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−カルボキシフェニル、２−フラニル、 ４−メチルスルホキシルフェニル、３−チオフェニル、２−ピリジル、３−ピリ ジル、４−ピリジルおよび３，４−メチレンジオキシフェニルが挙げられる。

本明細書において用いるｒｃａ−Ｃ＋ｚアリール」なる語は、特に記載しないか ぎり、フェニル、ナフチル、３．４−メチレンジオキシフェニル、ピリジルまた はビフェニルを意味する。

本明細書において用いる「置換された」という語は、特に記載しないかぎり、対 象となる基が、ヒドロキシアルキル、アルコキン、アシルオキシ、アルキル、ア ミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）、Ｃ（０）ＯＲ’、５（０ ）、Ｒ’、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび保護されたー ＯＨからなる群より選択される１以上の置換基を有する（ここに、ｇは０〜６、 Ｒφは水素またはアルキル、ｎはＯ〜２、Ｒ７は水素またはアルキルである）こ とを意味す本明細書において用いる「アルコキシ」なる語は、−〇−アルキル（ ここにアルキルは本明細書において記載したとおりであり、−０ＣＨｓおよび− ＯＣ（ＣＨｓ　）　！　ＣＨｓを含む）を意味する。

本明細書において用いる「シクロアルキル」なる語は、特記しないかぎり、芳香 族でない、不飽和または飽和、環状または多環式のＣ１〜Ｃ１，である。

本明細書において用いるシクロアルキルおよび置換されたシクロアルキル置換基 の例としては、シクロヘキシル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−エチル シクロヘキシル、プロピル４−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘ キシル、４−カルボキシンクロヘキシルおよびシクロペンチルが挙げられる。

本明細書において用いる「アシルオキシ」なる語は、−０Ｃ（０）アルキル（こ こに、アルキルは本明細書において記載したとおりである）を意味する。本明細 書において用いるアシルアミノ置換基の例としては、−ＱＣ（０）ＣＨ，、−− ＱＣ（０）ＣＨ（ＣＨｓ）ａおよび−ＱＣ（ＯＸＣＨｚ）ｓｃＨｊが挙げられる 。

本明細書において用いる「Ｎ−アシルアミノ」なる語は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（○）ア ルキル（ここに、アルキルは本明細書において記載したとおりである）を意味す る。

本明細書において用いるＮ−アシルアミノ置換基の例としては、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ ０）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（０）ＣＨ（ＣＨｓ）ｚおよび−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＯＸＣ Ｈｔ）３ＣＨ１が挙げられる。

本明細書において用いる「アリールオキシ」なる語は、−ＯＣ，〜ＣＩ２アリー ル（ここに、Ｃ１〜Ｃ１□アリールは、所望により、アルキル、ヒドロキシアル キル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アミ八Ｎ−アシルアミ ノ、ヒドロキシ、　（ＣＨ２）−Ｃ（０）ＯＲ’、−３（０）、Ｒ’、ニトロ、 シフ／％　”ロアンおよび保護されたーＯＨ（ここに、ｇは０〜６、Ｒεは水素 またはアルキル、ｎはＯ〜２、Ｒ７は水素またはアルキルである）からなる群よ り選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフ チル、３．４−メチレンジオキシフェニル、ピリジルまたはビフェニルである） を意味する。

本明細書において用いる「ヘテロ原子」なる語は、酸素、窒素または硫黄を意味 する。

本明細書において用いる「ハロゲン」なる語は、臭素、ヨウ素、塩素およびフッ 素からなる群より選択される置換基を意味する。

本明細書において用いる「アルキル」なる語およびそれに類似した語は、１〜１ ２個の炭素原子を有する直鎖または分枝、飽和または不飽和炭化水素鎖を意味す る。本明細書において用いるアルキル置換基の例としては、−ＣＨｓ、−ＣＨｔ ＣＨ，、−ＣＨｚＣＨｘＣＨｓ、−ＣＨｚ（ＣＨｓ）＊、−Ｃ（ＣＨｓ）ｓ、− （ＣＨ＊　）ｓ　ＣＨｓ、−ＣＨｚＣＨ（ＣＨｓ）ｉおよびＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ ２ＣＨ３、−ＣＨ＝　ＣＨ！が挙げられる。

本明細書において用いる「治療する」およびそれに類似した語は、予防的療法ま たは治療法を意味する。

本明細書において用いる「金属触媒カップリング反応」なる語は、調製した３− トリフルオロスルホニレートまたは３−フルオロフルホニレート化合物を適当な 有機溶媒、好ましくはトルエン、ジメチルホルムアミドまたはＴＨＦ中、塩基、 好ましくはトリエチルアミン、ピリジンまたはトリブチルアミンなど第三アミン 塩基、ビス（ジフェニルホスホノ）アルカン、好ましくは１．３−ビス（ジフェ ニルホスホノ）プロパンまたはトリー〇−トリホスフィン、またはＣ１〜４ａｌ ｋＯＨ。

及び金属触媒、好ましくは酢酸パラジウム（■）、塩化パラジウム（ｎ）および ビス（トリフェニルホスフィン）酢酸パラジウム（ｎ）などのパラジウム触媒、 およびカップリング剤と反応させることを意味する。

本明細書において用いる「カップリング剤」なる語は、アリール基と反応して、 カルボン酸置換基を形成できる化合物を意味する。−酸化炭素が好ましいカップ リング剤で、本明細書において記載したように金属触媒カップリング反応に添加 すると、所望のカルボン酸基が得られる。

式（１）の化合物および式（Ｖ）の化合物は、本発明の医薬組成物中に含まれ、 本発明の方法において用いられる。−ＣＯＯＨまたは一〇Ｈ基が存在する場合、 医薬上許容されるエステル、たとえば、−ＣＯＯＨに関しては、メチル、エチル 、ピバロイルオキシメチルなど、−〇Ｈに関しては酢酸エステル、マレイン酸エ ステルなど、および徐放性またはプロドラッグ処方物としての使用するために溶 解度または加水分解特性を修飾するための当業界で公知のエステルが用いられる 。

本明細書において用いる「α−受容体拮抗物質」なる語は、例えば、アメリカ合 衆国特許第４９６３５４７号（Ｌａｆｆｅｒｔｙら）に記載されているような、 糖尿病、心血管障害、良性前立腺肥大および眼圧亢進等の血管障害の治療に用い られる公知のアルファーアドレナリン受容体拮抗化合物を意味する。

本発明の組成物および方法において用いられる好ましいアルファーアドレナリン 受容体拮抗物質としては、アムスロシン、チラシシン、ドキサゾシン、アルフシ ジン、インドラミン、プラゾシンおよび７−クロロ−２−エチル−３，４，５゜ ６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ　［４，３，２−エフ］　［３］−ベンズ アゼピンが挙げられる。

本明細書において用いる「アムスロシン」なる語は、式：の構造の化合物および その塩、水和物および溶媒和物を意味する。

化学的には、アムスロシンは、（−）−（Ｒ）−５−［２−［［２−（０−エト キシフェノキン）エチル］アミノコプロビルコー２−メトキシベンゼンスルホン アミドと表わされる。

アムスロソンは、アメリカ合衆国特許第４７０３０６３号に開示され、アメリカ 合衆国特許第４９８７１２５号の特許請求の範囲において、下部尿路機能不全の 治療において有用であるとされる。

本明細書において用いる「チラシシン」なる語は、式・の構造の化合物およびそ の塩、水和物および溶媒和物を意味する。

化学的には、チラシシンは、１−（４−アミノ−６，７−シメトキシー２−キナ ゾリニル）−４−［（テトラヒドロ−２−フロイル）カルボニルコピペラジンと 表わされる。チラシシンは、アメリカ合衆国特許第４２５１５３２号に開示され ている。

本明細書において用いる「ドキサゾシン」なる語は、式：の構造の化合物および その塩、水和物および溶媒和物を意味する。

化学的には、ドキサゾシンは、１−（４−アミノ−６，７−シメトキシー２−キ ナゾリニル）−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イ ル）カルボニルコピペラジンと表わされる。

ドキサゾシンは、アメリカ合衆国特許第４１８８３９０号に開示されている。

本明細書において用いる「アルフシジン」なる語は、式：の構造の化合物および その塩、水和物および溶媒和物を意味する。

化学的には、アルフシジンは、Ｎ−［３−［（４−アミノ−６，７−シメトキシ ー２−キナゾリニル）メチルアミ列プロピル］テトラヒドロ−２−フランカルボ キサミドと表わされる。

アルフシジンは、アメリカ合衆国特許第４３１５００７号に開示されている。

本明細書において用いる「インドラミン」なる語は、式：の構造の化合物および その塩、水和物および溶媒和物を意味する。

化学的には、インドラミンは、Ｎ−［［１−［２−（ＩＨ−インドール−３−イ ル）エチル］−４−ピペラジニル］ベンズアミンと表わされる。

本明細書において用いる「プラゾシン」なる語は、式：の構造の化合物およびそ の塩、水和物および溶媒和物を意味する。

化学的には、プラゾシンは、１−（４−アミノ−６，７−ジフトキン−２−キナ ゾリニル）−４−（２−フラニルカルボニル）ピペラジンと表わされる。

プラゾシンは、アメリカ合衆国特許第３５１１８３６号に開示されている。

本明細書において用いる「７−クロロ−２−エチル−３，４，５，６−テトラヒ ドロ−４−メチルチェノ［４，３，２−エフ］［３］−ベンズアゼピン」は、式 ・の構造の化合物およびその塩、水和物および溶媒和物を意味する。

７−クロロ−２−エチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ［ ４，３，２−エフ］［３］−ベンズアゼピンは、アメリカ合衆国特許第５００６ ５２１号に開示されている。さらに、アメリカ合衆国特許第５００６５２１号に おいてアルファーアドレナリン受容体拮抗物質として開示されている全ての化合 物は、本発明において用いる好ましいアルファーアドレナリン受容体拮抗物質で ある。

当業者は本明細書において言及したちの以外の化合物がアルファーアドレナリン 受容体拮抗物質であるかどうかをラフエルティ・アイ（Ｌａｆｆｅｒｔｙ　１． 　）に記載されている検定を用いることにより容易に決定できる。従って、この ような化合物は全て、本明細書において用いる「アルファーアドレナリン受容体 拮抗物質」なる語の範囲に含まれる。

本明細書において用いる「ミノキンジル」なる語は、式：の構造の化合物を意味 し、化学的には、ミノキシジルは、２．４−ピリミジンアシアミン−６−（１− ピペリジニル）−３−オキシドと表わされる。ミノキシジルは・アップジョン社 （Ｕｐｊｏｈｎ　Ｃｏｍｐａｎｙ、　ＫａｌａＩｌａｚｏｏ、　Ｍｉｃｈｉｇａ ｎ）により育毛刺激用局所溶液として販売されているロガイン■（Ｒｏｇａｉｎ ｅ［Ｆ］）の活性成分である。

本明細書において用いる「アロマターゼ抑制物質」は、アンドロゲンのエストロ ゲンへの変換を防止する、ゴームリ−（Ｇｏｒｍｌｅｙら、国際特許出願公開第 Ｗ。

９２／１８１３２号）に記載されているようなステロイド系および非ステロイド 系の公知化合物である。アロマターゼ抑制物質はゴームリーらにより、５−α− リダクターゼ抑制物質と組み合わせて用いる場合、良性前立腺過形成の治療にお いて有用性があると開示されている。

本発明の組成物および方法において用いるのに好ましいアロマターゼ抑制物質は ４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ−［１，５−α］ピリジンー５− イル）ベンゾニトリル（ファドラゾール）である。ファドラゾールはアメリカ合 衆国特許第４７２８６４５号に開示されている。さらに、ゴームリーら（国際特 許出願公開第Ｗ０９２／１８１３２号）においてアロマターゼ抑制活性を有する と開示されている全ての化合物は本明細書において用いられる好ましいアロマタ ーゼ抑制物質である。

本明細書において用いるように、本明細書において記載されている５−α−リダ クターゼおよび別の活性成分を一緒に用いた場合、前記５−α−リダクターゼ抑 制物質は、前記の別の活性成分と共に同時投与できる。

本明細書において用いる「同時投与」およびそれに類似する語は、本明細書にお いて記載する５−α−リダクターゼ抑制物質、および尋常性挫創、脂漏、女性型 多毛症、男性型脱毛症、良性前立腺肥大または前立腺癌などの病状を治療するの に公知の他の化合物または５−α−リダクターゼ抑制物質と組み合わせて用いた 場合有用であることが知られている化合物など他の活性成分を同時に投与するか または別に連続投与することを意味する。好ましくは、投与が同時に行わなし） 場合、化合物を互いに接近した時間に投与する。更に、化合物を同じ投与形態で 投与するかどうかは関係ない。例えば、ある化合物を局所的に投与し、他の化合 物を経口投与してもよい。

式（ｎ）の化合物は、スキーム■〜ＩＶ（式中、Ａは式（Ｉｆ）において記載し たとおりである）に示した様にして調製する。本明細書において用０る場合、Ｒ ＠は、Ｒまｔこはデレク・バートンおよびニー・ディー・オリス［Ｄｅｒｅｋ　 Ｂａｒ”ｏｎａｎｄ　Ｕ、　Ｄ、　０１ｌｉｓ、　Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ 　Ｏｒｇａｎｉｃ　ＣｈｅｌＩｉｓｔｒｙ：　Ｔｈｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉ刀@ａ ｎｄ されているような当業者に公知の化学反応により容易にＲ基に変換できる基であ る。ただし、Ｒ龜はスキームＩ−ＴＶのプロセスを操作できなくするような基は 除外する。以下の実施例に示すように、ＲａをＲに変換する反応は、スキームＩ 〜ＩＶの合成経路の生成物に関して行うか、またはそれが適当または好ましい場 合、これらの合成経路における特定の中間体に関して行う。例えば、メチルチオ 置換基は酸化によりメチルスルホニルに変換できる。メトキシ置換基は三臭化ホ ウ素で処理することによりヒドロキシに変換できる。ヒドロキシ置換基は無水ト リフルオロメタンスルホン酸などの無水トリハロアルキルスルホン酸と反応させ 、続いて金属触媒カップリング反応により、カルボキシに変換できる。

本発明の式（Ｉ［）の新規化合物は、以下のスキーム１〜４および実施例に概略 を示した方法により公知の容易に入手できる式：のエストロンまたは公知で容易 に入手可能なエストロンの１７β−カルボン酸類似体から調製できる。

ＴＣ） スキーム■に式■の化合物の形成の概要を示す。スキームＩにおいて用いる場合 、化合物（ｂ）は、ボールドウィンらの方法（Ｂａｌｄｖｉｎ　ｅｔ　ａｌ、、 　Ｊ、ＣｈｅｔＳｏｃ。

（ｃ）　、２２８３〜２２８９　（１９６８）　）に従って化合物（ａ）から調 製される。

化合物（ｂ）を次に適当な有機溶媒、好ましくはメタノール中、塩基、好ましく は水酸化ナトリウムとともに撹拌し、次に酸性化して、化合物（Ｃ）を得る。

化合物（Ｃ）を次に以下に記載するように、適当な有機溶媒中、好ましくはテト ラヒドロフランまたはジエチルエーテル溶媒中、好ましくは還流温度で、グリニ ヤール試薬で処理し、式（ｄ）の化合物を得る。

式（ｄ）の化合物および塩基、好ましくは２．５−ジ−ｔ−ブチル−３−メチル ピリジンを適当な有機溶媒中、好ましくはジクロロメタン中、−２０℃〜２０℃ 、好ましくは０℃に冷却し、無水トリハロアルキルスルホン酸、好ましくは無水 トリフルオロメタンスルホン酸と反応させて、化合物（ｅ）を形成する。

式（ｆ）の化合物は、式（ｅ）の化合物を金属触媒カップリング反応において反 応させることにより調製する。好ましくは、式（ｅ）の化合物をジメチルホルム アミド（ＤＭＦ）に溶解し、有機塩基、このましくはトリエチルアミン、ホスフ ィン、このましくはビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、パラジウム（ｎ） 化合物、好ましくは酢酸パラジウム（■）、およびＣ３−６アルキルアルコール （Ｃ１−６ａｌｋＯＨ）と反応させ、続いて一酸化炭素（Ｃｏ）を添加する。化 合物（ｆ）を次に適当な塩基、好ましくは炭酸カリウムと反応させ、酸性化して 、化合物（ｇ）を得る。

スキーム■は式■の化合物の形成を要約したものである。スキーム■において用 いる場合、ＡおよびＲ８は式■において記載したとおりであり、Ｒ１はＣＦ３０ ２ＳＯまたはＦＯ，ＳＯ−である。スキーム■のアルキル化プロセス（工程Ｃ） において用いる場合、ピリジルチオエステルをＬｉ−ＡＲ’またはＸＭｇＡＲ” 　（Ｘ＝ＣＩ、Ｂｒ）グリニヤール試薬（以下に記載）、好ましくはシクロへキ ンルマグネシウムクロリド、４−フルオロフェニルマグネシウムプロミド、フェ ニルマグネシウムプロミド、フェネチルマグネシウムプロミド、１−ナフチルマ グネシウムプロミド、４−ビフェニルマグネシウムプロミド、シクロヘキシルメ チルマグエシウムブロミド、ンクロヘキシルエチルマグネシウムブロミド、ベン ジルマグネシウムクロリド、３−フェニルプロビルマグネシウムプロミド、４− メトキシフェニルマグネシウムプロミド、４−フェノキシフェニルマグネシウム プロミド、４−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムプロミド、４−メチル チオフェニルマグネシウムプロミド、または４−メトキシフェネチルマグネシウ ムプロミドと、好ましくはテトラヒドロフラン中で反応させて、所望エストラ− １，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸、１７β−ベンゾイル−エスト ラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸、エフβ−（フェネチルカ ルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　−トリエン−３−カルボン酸、１ ７β−（１−ナフチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　−トリエ ン−３−カルボン酸、１７β−（４−ビフェニルカルボニル）−エストラ−１， ３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸、１７β−（シクロヘキシルメチル カルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸、１ ７β−（シクロヘキシルエチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）− トリエン−３−カルボン酸、１７β−（ベンジルカルボニル）−エストラ−１， ３，５（１０）　−トリエン−３−カルボン酸、１７β−（３−フェニルプロピ ルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸、 １７β−（４−メトキシベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３−カルボン酸、１７β−（４−フェノキノベンゾイル）−エストラ−１， ３，５（１０）　−）ジエン−３−カルボン酸、１７β−（４−トリフルオロメ チルベンゾイル）−エストラ−１゜３．５（１０）−トリエン−３−カルボン酸 、１７β−（４−メチルチオベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−３−カルボン酸または１７β−（４−メトキノフェネチルカルボニル） −エストラ−１，３，５（１０）　−トリエン−３−カルボン酸をそれぞれ１ま たは２工程で得る。

ルート１において、３−ヒドロキシ基酸（ｉ）を無水トリフルオロメチルスルホ ニルまた無水フルオロスルホン酸およびアミン塩基、例えばピリジン、好ましく は、２．５−ジ−ｔ−ブチル−３−メチルピリジンで、適当な有機溶媒中、好ま しくはジクロロメタン中、約−２０”Ｃ〜２０’Ｃ１好ましくは０℃で処理する ことにより、（ｉ）を３−トリフルオロメチルスルホニレートまたは３−フルオ ロスルホニレート誘導体（Ｄに変換する（工程Ａ）。

（ｊ）を２．２−ジチオピリジルおよびトリフェニルホスフィンで、適当な有機 溶媒溶液、好ましくはテトラヒドロフラン／トルエン中室温で約８〜１４時間処 理することにより、活性化エステル（ｋ）を得る（工程Ｂ）。

（ｋ）を以下に記載するグリニヤール試薬で、テトラヒドロフランまたはジエチ ルエーテル溶媒中、約−５０℃〜−７０℃で１〜１６時間処理して１７−アシル 誘導体（１）を得る（工程Ｃ）。

（１）をカルボニル化条件下で、好ましくは（１）の適当な有機溶媒中、好まし くは酢酸パラジウム触媒を含有するメタノール中溶液に一酸化炭素ガスを吹き込 むことにより、室温程度で１〜１６時間、トリフェニルホスフィンおよび第三有 機アミン、好ましくはトリエチルアミンで処理して３−アルキルエステル（ｆ） を得る（工程ｐ）。化合物（ｆ）を次に適当な塩基、好ましくは炭酸カリウムと 反応させ、酸性にして、化合物（ｇ）を得る。　゛化合物（ｇ）は、（１）を、 好ましくは、（１）の適当な非アルコール性溶媒、好ましくはパラジウム触媒、 好ましくは二酢酸パラジウム（Ｉ［）および１．１−ビス（ジフェニルホスフィ ノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）　、および塩基、好ましくは酢酸カリウムを含有す るＤＭＳＯ中溶液に一酸化炭素を吹き込むことによるカルボニル化条件下で、好 ましくは高温下で処理することによっても調製できる（工程Ｇ）。

本明細書において用いる場合、Ｒ８がたとえばジメチル−ｔ−ブチルシリルで保 護されたヒドロキシ基を含有するアロイルである場合、これは、適当な有機溶媒 、好ましくはテトラヒドロフラン中、少量の酢酸を添加して、０℃から還流温度 で１〜４時間、例えば工程Ｆを行う前にテトラブチルアンモニウムフルオリドで 処理することにより除去できる。

ルート２では、出発ステロイド酸（ｉ）を前記工程Ａにより、３−トリフルオし 、工程りにより（」）を（ｍ）にカルボニル化し：工程Ｂにより活性化２−ピリ ジルチオエステル（ｎ）を形成し；工程Ｃにより１７−アシル化合物（ｆ）を得 、工程Ｆにより３−エステルを加水分解して３酸最終生成物（ｇ）を得る。

ルート３では、出発酸（ｉ）を前記工程Ｂにより活性化エステル（０）に変換し ：　（０）を前記工程Ｃにより反応させて１７−アシル化合物（ｄ）を得；　（ ｄ）を前記工程Ａにより３−トリフルオロメチルスルホニレートまたは３−フル オロスルホニレート誘導体（１）に変換し；　（１）を前記工程Ｇまた１ま前記 工程ＤＩ＝続いて前記工程Ｆにより最終生成物（ｇ）に変換する。

（Ｓ） スキーム■は、式Ｈの化合物の形成を要約したものである。

スキーム■のアルキル化プロセス（式（Ｓ）の化合物の調製）で用いるように、 カルボキシアルデヒドをＬｉ−ＡＲ’またはＸＭｇＡＲ”　（ｘ＝０１、Ｂｒ） グリニヤール試薬（以下に記載）、好ましくはベンジルマグネシウムクロリド、 ３．４−メチレンジオキシフェニルマグネシウムプロミド、３．５−ジフルオロ フェニルマグネシウムプロミド、２−フェニルエチニルマグネシウムプロミド、 Ｅ−２−フェニルビニルマグネシウムクロリド、２−フラニルリチウム、４−フ ルオロフェネチルマグネシウムプロミド、２−チオフェニルリチウムまたは３− ピリジルリチウムと、好ましくはテトラヒドロフラン中で反応させて所望の生成 物、好ましくは、１７β−（ベンジルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−３−カルボン酸、１７β−（３，４−メチレンジオキシベンゾ イル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸、１７β− （３，５−ジフルオロベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン −３−カルボン酸、１７β−（フェニルアセチレンカルボニル）−エストラ−１ ，３，５（１０）　−トリエン−３−カルボン酸、１７β−（シンナモイル）− エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸、１７β−（２−フ ラニルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−３−カルボン 酸、１７βぺ４−フルオロフェネチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−３−カルボン酸、１７βぺ２−チオフェニルカルボニル）−エ ストラ−１，３，５（１０）　−トリエン−３−カルボン酸、または１７β−（ ３−ピリジル力ルポニル）−エストラ−１，３，５（１０）　−トリエン−３− カルボン酸をそれぞれ１または２工程で得る。

スキーム■の出発物質は、スキーム■で調製した式（Ｃ）の化合物である。

２．５−ジ−ｔ−ブチル−３−メチルピリジンを適当な有機溶媒中、好ましくは ジクロロメタン中、−２０℃〜２０℃、好ましくは０℃に冷却し、無水トリノ〜 ロアルキルスルホン酸、好ましくは無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応さ せて、化合物（ｐ）を形成する。

式（ｑ）の化合物は、式（ｐ）の化合物を金属触媒カップリング反応において反 応させることにより調製する。好ましくは、式（ｐ）の化合物をジメチルホルム アミド（ＤＭＦ）に溶解し、有機塩基、このましくはトリエチルアミン、ホスフ ィン、このましくはビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、パラジウム（ｎ） 化合物、好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）、およびＣ，〜、アルキルアルコー ル（Ｃ＋−５ａｌｋＯＨ）と反応させ、続いて一酸化炭素（Ｃｏ）を添加する。

式（ｑ）の化合物を還元剤、好ましくはジイソブチルアルミニウムヒドリドと反 応させ、化合物（ｒ）を得る。

式（Ｓ）の化合物は、式（ｒ）の化合物をテトラヒドロフランまたはジエチルエ ーテル溶媒中、約−５０℃〜−７０℃の温度で１〜１６時間グリニヤール試薬（ スキーム■に記載）で処理することにより製造する。

式（ｇ）の化合物は、式（Ｓ）の化合物の酸化により調製する。好ましくはこの 酸化はジョーンズ試薬またはテトラブロピルアンモニウムパールテナート続いて 塩化ナトリウムを用いる。

ＸＭｇＡＲ’のタイプのグリニヤール試薬は全て本発明の範囲に含まれ、当業者 には入手可能であるかまたは容易にＷｌｆ！できる。

例えば、ＡＲ”がヒドロキシメチルである場合、これは適当なプロそフェノール 、例えばｐ−ブロモフェノールから出発し、フェノール性ＯＨを通常の保護基、 例えばトリオルガノノリル、すなわちｔ−ブチルジメチルシリルで保護し、グリ ニヤール反応を行い、次に例えば水性テトラブチルアンモニウムフルオリドの還 流を用いることにより脱保護することにより得られる。

ＡＲ”がヒドロキエチルフェニルである場合、同様の保護プロセスを同様に、適 当なヒドロキシアルキルブロモフェノール、たとえばｐ−ヒドロキシメチルブロ モベンゼン、またはｐ−ヒドロキシメチルブロモベンゼン、またはｐ−ヒドロキ シエチルブロモベンゼンから出発して同様に行うことができる。

ＡＲ’がカルボキンフェニルである場合、これは適当なヒドロキシメチルベンゼ ン、たとえば前記のようにして形成したｐ−ブロモヒドロキシメチルベンゼンの クロム酸酸化により得られる。

ＡＲ’がＯ−アルキルである場合、適当なブロモ−Ｏアルキルベンゼン、たとえ ばｐ−メトキシブロモベンゼンをグリニヤール反応に用いる。

本発明において有用な適当なグリニヤール試薬を形成するための他の７１口置換 ベンゼンは、この開示から当業者には自明である。

Ｚがα位にある式（１）化合物は対応するβ置換基を含む化合物から以下の一般 法により調製される。

一般法人 式（ｎ）の置換１７βステロイド性５α−リダクターゼ阻害化合物の適当な溶媒 、好ましくはエチレングリコールまたはジメチルスルホキシド中撹拌溶液に、水 酸化物またはアルコキシド塩基等の塩基、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化 カリウムまたはナトリウムメトキシドを１００℃以上の温度、好ましくは還流温 度で添加して、単離および仕上処理の後、対応するαエピマーを得る。　エピマ ー化を行うのに適当な溶媒を決定する際、出発１７β５αリダクタ一ゼ阻害ステ ロイド化合物が、例えば核攻撃を受ける反応性置換基または反応性不飽和結合を 含む場合、ジメチルスルホキシドまたは他の非反応性高沸点溶媒が好ましく、あ るいは出発１７β５αリダクタ一ゼ阻害ステロイド化合物の置換基または不飽和 結合の反応性を考慮しない場合、エチレングリコールまたは他の反応性高沸点溶 媒を用いることができる。

式■の化合物のケトン還元生成物である、次式［式中、Ｙはαまたはβ Ｈ 暖 Ｃ−Ａ−Ｒ （式中、Ａは存在しないかあるいは直鎖または分枝、飽和または不飽和の１〜１ ２個の炭素原子を含有する炭化水素鎖として存在する；Ｒは置換アルキル、シク ロアルキルまたはアリールであり、ここに、ａ）置換アルキルは、アリールオキ シ、アルコキシ、アシルオキシ、アミへＮ−アシルアミ人ニトロ、シアノ、オキ ソ、ノ＼ロアン、−Ｃ（０）ＯＲ’および−３（０）、Ｒｓからなる群から選択 される１またはそれ以上の置換基で置換された１〜１２個の炭素原子を含有する 直鎖または分枝、飽和または不飽和炭化水素鎖Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２および Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ・〜ＣＤアリール、置換シクロアルキル、置換 Ｃ２〜Ｃｔｔアリール、アルキルまたは、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、 Ｎ−アシルアミ人オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、 アリールオキシ、−Ｃ（０）ＯＲ６、−３（０）、Ｒ’、ニトロ、シアノ、ハロ ケン、０６〜ＣＩ２アリール、置換Ｃ８〜ＣＯアリールおよび保護されたーＯＨ からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたアルキルであ る（ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ７は水素またはア ルキル）：ｂ）シクロアルキルは、非芳香族、不飽和または飽和、環状または多 環式のＣ１〜ＣＩ□で、所望により１またはそれ以上のへテロ原子を含んでいて もよく、所望によりアリールオキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、アシル オキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニ トロ、シフ／、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（０）ＯＲ＠、−３（０） 、Ｒ５，保護されたーＯＨ１およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ６〜Ｃ１！ア リール、置換Ｃ６〜ＣＩ２アリール、アミ八Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロ キシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−Ｃ（０）ＯＲ’、−３（０）、 Ｒフ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された一ＯＨから なる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキルから なる群より選択される１またはそれ以上の１換基で置換されていてもよい、ここ に、 Ｒ＠は水素またはアルキル、 ｎは０〜２、 Ｒ７は水素またはアルキル、 Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ・〜Ｃ１，アリール、アルキル、またはアルコキン、アシルオキシ、シクロ アルキル、置換シクロアルキル、アリールオキシ、アミ八Ｎ−アシルアミノ、オ キソ、ヒドロキシ、−Ｃ（０）ＯＲ’、−５（０）、Ｒ’、ニトロ、シアノ、ハ ロケン、Ｃ６〜Ｃ１！了り−ル、置換０６〜ＣＩ２アリールおよび保護されたー ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているアル キルであり、ここに、Ｒφは水素またはアルキル、ｎはＯ〜２、Ｒ７は水素また はアルキル；Ｃ）アリールは、環状または多環式の芳香族０３〜ＣＩ２で、所望 により１またはそれ以上のへテロ原子を含んでいてもよい、ただしＣが３である 場合、芳香族環は少なくとも２個のへテロ原子を含み、Ｃが４である場合、芳香 族環は少なくとも１個のへテロ原子を含み、所望によりアリールオキシ、シクロ アルキル、置換シクロアルキル、アルキル、０６〜ＣＩ２アリール、アルコキノ 、アシルオキシ、置換０６〜ＣＩ２アリール、アミノ、Ｎ−アンルアミノ、ニト ロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（０）ＯＲ’、−３（０）、Ｒ’、　 保Ｈされｆ：、ＯＨ，およＵフルコキン、アシルオキシ、０６〜Ｃ１２アリール 、置換Ｃ１〜ＣＩ２アリール、アミノ、Ｎ−アンルアミノ、オキソ、ヒドロキシ 、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−Ｃ（０）ＯＲ’、−５（０）、Ｒ’ 、７　’）−ｔＬｔオキシ、ニトロ、シアノ、ハ（ｌアンおよび保護された一Ｏ Ｈからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキ ルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい 、 ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎはＯ〜２、 Ｒ７は水素またはアルキル、 Ｒｓは水素、シクロアルキル、Ｃφ〜Ｃ１！アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜Ｃ３！アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アリー ルオキシ、アミ八Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（０）ＯＲ＠お よび−８（０）、Ｒ’、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル 、ノ唄アン、Ｃ６〜Ｃ１！アリール、置換Ｃ，〜Ｃｌ２アリールおよび保護され たーＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されている アルキルであり、ここに、Ｒ・は水素またはアルキル、ｎは０〜２、Ｒ７は水素 またはアルキルを意味する）］ で示される第二級アルコールおよびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物 およびエステルも本発明に含まれる。

前記の本発明のケトン還元生成物のうち特に好ましいものは、１７Ｈ Ｃ−Ａ−Ｒ 置換基がβ位に結合している第二級アルコールである。

前記本発明のケトン還元生成物のうち特に好ましいものは、１７β−（１−ヒド ロキシ−２−フェニルエチル）−エストラ−１，３，５（１０）　−トリエン− ３−カルポン酸および１７β−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−２−プロピニ ル）−エストラ−１，３，５（１０）　−）ジエン−３−カルボン酸である。

これらの化合物は通常のＡに結合したカルボニルの水素化ホウ素ナトリウム還元 法によりＣ１７置換基のエピマー化をせずに、またはＡ環またはＡ芳香環のカル ボニルの還元により調製できる。Ｒ置換基がカルボニル官能基を含有する場合、 これは選択的にブロックし、次に通常の方法により水素化ホウ素還元後に再生で きる。

水素化ホウ素還元は、例えば水または水性メタノール中、室温から５０℃の温度 で行い、生成物を次に通常の方法により単離精製する。化合物はまた５−アルフ ァリダクターゼ抑制物質として活性である。

本明細書において用いる「高温」なる語は、２５℃より高い温度、好ましくは還 流温度を意味する。

本明細書において用いる「溶媒」または「適当な溶媒」なる語は、塩化メチレン 、塩化エチレン、クロロホルム、エチレングリコール、四塩化炭素、テトラヒド ロフラン（ＴＨＦ）　、エチルエーテル、トルエン、酢酸エチル、ヘキサン、ジ メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）　、Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ、　Ｎ’−プロピレ ン尿素、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、メタノール、イソプロピルアルコール ルホルムアミド（ＤＭＦ）　、水、ピリジン、キノリンまたはエタノールなどの 溶媒を意味する。

式（１）および式（Ｖ）の化合物の医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物 は、適当ならば、当業者に公知の方法により形成される。

本発明の式（１）の化合物の調製において、以下の式（ｍ）の新規中間体力犬合 成される： ［式中、Ｒ２は２−チオピリジルカルボニルであり、Ｒ３はＣ，−６アルコキシ カルボニル ホニルオキシである］。

また、本発明の式（１）の化合物の合成において、式（ＩＶ）の新規中間体力（ 調製される ［式中、Ａは式（ＩＩ）において定義したとおりであり　Ｒ８は式（ＩＩ）　ｌ こおし）て定義したＲであるかまたはデレク・バートンおよびニー・ニス・オリ ス（Ｄｅｒｅｋ　Ｂａｒｔｏｎ　ａｎｄ　Ｕ．Ｓ．０１１ｉｓ，　Ｃｏｍｐｒｅ ｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒ　ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：　Ｔ■■@Ｓｙｎｔｈ ｅｓｉｓ　ａｎｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｏｒ　ａｎｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕ ｎｄｓ．　Ｐｕｂ：　Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ　（１X　７　９　） において望ましいものなど公知の反応によりＲに変換できる基、およびＲ４はト リフルオロメチルスルホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシまたはヒドロキ シである］。

また、本発明の式（１）の化合物の合成において、式（Ｖｌ）の新規中間体も調 製される。

また、本発明の式（Ｉ）の化合物の合成において、式（■）の新規中間体も調製 される。

［式中、ＡおよびＲ８は式（ＴＶ）において記載したとおりである］［式中、Ａ は存在しないかまたは１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝の、飽和 または不飽和炭化水素鎖として存在し：Ｒは前記式（ＩＩ）において定義したと おりである］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエス テルの好ましい調製法は、式： ［式中、Ａは前記定義のとおり、Ｒ１は前記式（ｒＶ）において定義したとおり である］ の化合物を無水フルオロスルホン酸および塩基、好ましくは、２．５−ｔ−ブチ ル−３−メチルピリジンと、溶媒中、好ましくはジクロロメタン中反応させて、 式。

［式中、ＡおよびＲ＠は前記定義のとおりである］で示される化合物を形成し、 続いて前記化合物を金属触媒カップリング反応において、適当なカップリング剤 、好ましくは一酸化炭素の存在下に反応させ、続いて適当ならば任意に加水分解 し、任意に適当ならばＲ８をＲに変換し、その後、任意にその医薬上許容される 塩、水和物または溶媒和物を形成することからなる。

本発明の薬理活性な化合物はステロイド５−α−リダクターゼ活性を阻害するの で、ＤＨＴ活性の減少により所望の治療効果が得られる病気および症状の治療に 有用である。このような病気および症状としては、尋常性挫創、脂漏症、女性の 多毛症、男性型脱毛症、良性前立腺肥大および前立腺癌などの前立腺疾患が挙げ られる。

ヒト５−α−リダクターゼ酵素の阻害における効力を測定するために、以下の方 法を採用する： 組み換えステロイド５α−リダクターゼイソ酵素１源として用いる膜粒子の調製 発現された、組み換えヒトステロイド５α−リダクターゼイソ酵素１［アンダー ソン・ニス、バーマン、ディー・エム、ジエンキンス　イー・ビーおよびラッセ ル・ディー・ダブリュー、ネイチャー（＾ｎｄｅｒｓｓｏｎ、　Ｓ、　、　Ｂｅ ｒｉａｎ、　Ｄ、　Ｍ、　、　Ｊｅｎｋｉｎｓ。

Ｅ、　Ｐ、　、およびＲｕ５ｓｅ１１．Ｄ、Ｗ、　（１９９１）　Ｎａｔｕｒｅ 　３５４　１５９−１６１）　］を含有するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨ Ｏ）細胞を０．３３Ｍシュークロース、１ｍＭジチオトレイトールおよび５ｏμ Ｍ　ＮＡＤＰＨを含有する２０ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６，５）緩衝液（緩衝 液Ａ）中、Ｄｏｕｎｃｅ　ｇｌａｓｓ−ｔｏ−ｇｌａｓｓ　ｈａｎｄｈｏｍｏｇ ｅｎｉｚｅｒ　（Ｋｏｎｔｅｓ　Ｇｌａｓｓ　Ｃｏ、、ｖｉｎｅｌａｎｄ、　Ｎ Ｊ、）を用いて均質化する。膜粒子を遠心分離（１００，０００ｘｇ、４℃で６ ０分）により単離し、２０％グリセロール、１ｍＭジチオトレイトール、および ５ｏμＭＮＡＤＰＨを含有する２０ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６，５）（緩衝液 Ｂ）中に再懸濁する。懸濁した粒子溶液を一８０℃で貯蔵する。

ステロイド５α−リダクターゼイソ酵素２源として用いる前立腺膜粒子の調製凍 結したヒト前立腺を解凍し、細かく刻んで小片にする（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ　Ｐ ｏ１ｙｔｒｏｎ　（Ｓｙｂｒｏｎ　Ｃａｒｐ、、　ｆｅｓｔｂｕｒｙ、　Ｎｅｗ 　Ｙｏｒｋ））　。溶液を３〜５ｈａｎｄ　ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒで手動均質 化する。６００または１１０００Ｘで２０分間、１４００００Ｘｇで６０分間、 ４℃で分別遠心分離することにより前立腺粒子を得る。１４００００ｘｇでの遠 心分離によりえられたペレットを５〜１０組織容積の前記緩衝液で洗浄し、１４ ００００ｘｇで遠心分離する。得られたペレットを緩衝液Ｂ中に懸濁し、粒子懸 濁液を一８０℃で貯蔵する。

組み換えステロイド５α−リダクターゼイソ酵素２源として用いる膜粒子の調製 発現された、組み換えヒトステロイド５−α−リダクターゼイソ酵素２を含有す るチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を０．３３Ｍシュークロース、１ ｍＭジチオトレイトールおよび５０βＭ　ＮＡＤＰＨを含有する２０ｍＭリン酸 カリウム（ｐＨ６，５）緩衝液（緩衝液Ａ）中、Ｄｏｕｎｃｅ　ｈａｎｄ　ｈｏ ｍｏｇｅｎｉｚｅｒを用いて均質化する。組み換えヒト酵素を含有する膜粒子を 遠心分離（１００，ＯＯＯＸｇ、４℃で６０分）により単離し、２０％グリセロ ール、１ｍＭジチオトレイトール、および５０βＭ　ＮＡＤＰＨを含有する２０ ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６，５）（緩衝液Ｂ）中に再懸濁する。懸濁した粒子 溶液を使用するまで一８０℃で貯蔵する。

酵素活性および阻害効力に関する検定 一定量の［１４０］テストステロンのエタノール中溶液（５０〜５５ｍＣ１／ミ リモル）および種々の量の有効な抑制物質のエタノール中溶液を試験管中に入れ 、真空下で濃縮乾固する。各試験管に緩衝液、１０μＬ（組み換えイソ酵素１ま たはイソ酵素２）または２０μＬ（ヒト前立腺組織からのイソ酵素２）の１０ｍ ＭＮＡＤＰＨおよびステロイド５α−リダクターゼ調製物のアリコートを添加し て最終濃度を０．５ｍＬにする。ヒトステロイド５α−リダクターゼイソ酵素１ に関する検定を、５０ｍＭ燐酸緩衝液（ｐＨ７，５）中ＣＨＯ細胞中に発現され た組み換えタンパク質のサンプルに関して行い、一方、イソ酵素２の検定を、５ ０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ５，０）中ＣＨＯ中に発現された組み換えタンパク 質のサンプルに関して行う。

溶液を３７℃で２０〜３０分間培養した後、４ｍＬの酢酸エチルおよびそれぞれ ０．２５μモルのテストステロン、５α−ジヒドロテストステロン、アントロス タンジオール、およびアンドスタンジオンを担体として添加することにより、反 応を停止する。有機層を別の試験管に移し、５ｐｅｅｄ　Ｖａｃ中で蒸発乾固さ せる。

残さを４０μＬのクロロホルム中に溶解し、２０Ｘ２０ｃｍのあらかじめ溝をつ けたシリカゲルＴＬＣプレート（Ｓｉ　２５０Ｆ−ＰＡ、　ＢａｋｅｒＣｈｅｍ ｉｃａｌ）の各し一ン上にスポットし、アセトン：クロロホルム（１：　９）で ２回展開する。基質および生成物のバンド中の放射線化学含量をＢＩＯＳＣＡＮ イメージングスキャナー（Ｂｉｏｓｃａｎ　Ｉｎｃ、　、　Ｔａｓｈｉｎｇｔｏ ｎ、　Ｄ、　Ｃ，）で測定する。回収された生成物に変換された放射性標識の割 合を計算し、これから酵素活性をめる。培養は最高２０％の基質（テストステロ ン）が消費されるように行う。

実験的に得られたデーターを、種々の抑制物質濃度に対して酵素活性の逆数（１ ／速度）をプロットすることにより、直線的関数にコンピューター処理する。

見かけ阻害定数（Ｋｉ、ａｐｐ）をディクソン分析（Ｄｉｘｏｎ、　Ｍ、　（１ ９５３）　）によりめる。

阻害定数（Ｋｉ）の値を既知の方法により計算する［レビー、エム、バイオケミ ストリー（Ｌｅｖｙ、ＩＩ、、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、２９　：　２８ １５−２８２４　（１９８９））。

本発明の範囲に含まれる化合物は全て、これを必要とするヒトを含む哺乳動物に おいてステロイド５−α−リダクターゼの阻害に有用である。

本発明の範囲に含まれる化合物は試験され、イソ酵素１に対して３Ｋｉ（ｎＭ） 〜１１０Ｋｉ　（ｎＭ）の活性を示し、イソ酵素２に対してＩＫｉ　（ｎＭ）　 〜８Ｋｉ（ｎＭ）の活性を示すことが示されている。本発明の化合物および本発 明の医薬組成物および本発明の方法に用いられる化合物のうち特に好ましいもの は、１７β−ベンゾイル−エストラ−１，３，５（１０）　−トリエン−３−カ ルボン酸； １７β−（ノクロヘキジル力ルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　−ト ！Ｊエンー３−カルボン酸： １７β−（４−フルオロベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０）　−トリ エン−３−カルボン酸： １７β−（ベンジルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン− ３−カルボン酸： １７β−（１−ナフチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　−トリ エン−３−カルボン酸。

１７β−（フェネチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　−１−リ エンー３−カルボン酸； １７β−（シクロヘキシルメチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０） 　−トリエン−３−カルボン酸； １７β−（シクロヘキシルエチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０） 　−トリエン−３−カルボン酸； １７β−（４−ビフェニルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−）ジ エン−３−カルボン酸： １７β−（３−フェニルプロピルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０） 　−トリエン−３−カルボン酸； １７β−（４−メトキシベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３−カルボン酸： １７β−（４−フェノキシベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリ エン−３−カルボン酸； １７β−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−３−カルボン酸； １７β−（４−メチルスルホニルベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０） 　−トリエン−３−カルボン酸； １７β−（４−メチルチオベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０）　−ト リエン−３−カルボン酸； １７β−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０）− トリエン−３−カルボン酸； １７β−（フェニルアセチレンカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　 −）ジエン−３−カルボン酸； １７β−（４−メトキシフェネチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−３−カルボン酸： １７β−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−３−カルボン酸。

１７β−（４−ヒドロキシフェネチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−３−カルボン酸： １７β−（４−カルボキシフェネチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−３−カルボン酸； １７β　（Ｅ−シン＋モイル）　−二スト５−１．３．５　（１０）−トリエア ー３．−カルボン酸； １７β−（２−フラニルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　−トリ エン−３−カルボン酸； １７β−（４−フルオロフェネチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０ ）−トリエンー３−カルボン酸： １７β−（４−メチルチオフェネチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−３−カルボン酸： １７β−（４−メチルスルホキシルフェネチルカルボニル）−エストラ−１，３ ゜５（１０）−トリエン−３−カルボン酸；１７β−（４−メチルスルホニルフ ェネチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボ ン酸；１７β−（２−チオフェニルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０ ）　−トリエン−３−カルボン酸； １７β−（３−ピリジルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　−トリ エン−３−カルボン酸： １７β−（３−ピリジルメチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）− トリエン−３−カルボン酸： １７β−（４−ピリジルメチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０’） −トリエン−３−カルボン酸： １７β−（２−ピリジルエチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　 −トリエン−３−カルボン酸； １７β−（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−エストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−３−カルボン酸：および １７β−（ｉ−ヒドロキシ−３−フェニル−２−プロピニル）−エストラ−１゜ ３．５　（１０）　−トリエン−３−カルボン酸である。

本発明の薬理活性な化合物は好ましくはカプセル、錠剤、または注射可能な調製 物等の通常の投与形態にされる。固体または液体医薬担体を用いる。固体担体と しては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウムニ水和物、石膏、スクロース、 タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、お よびステアリン酸が挙げられる。液体担体としては、シロップ、ビーナツツ油、 オリーブ油、食塩水、および水が挙げられる。同様に、担体または希釈剤は例え ばグリセリルモノステアラードまたはグリセリルジステアラードなどの徐放性物 質を、単独またはワックスと共に含んでもよい。固体担体の量は広範囲に及ぶが 、好ましくは単位投与量当たり約２５ｍｇから約１ｇである。液体担体を用いる 場合、調製物は、ンロツプ、エリキンル、乳剤、ソフトゼラチンカプセル、アン プル等の滅菌注射液、または水性または非水性液体感Ｓ液などの形態であるのが 好ましい。

医薬調製物は、混合し、粒状化し、必要ならば錠剤の形態に関しては圧縮するか 、または適当に成分を混合し、充填し、溶解することなどによる薬剤師の通常の 技術にしたがってｖＲＷされ、所望の経口または非経口生成物を得る。

本発明の薬理活性な化合物の前記医薬投与単位中の投与量は、活性化合物が０． １〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲から好ましく は選択される有効かつ非毒性な量である。ステロイド５−α−リダクターゼ阻害 を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された用量を好ましくは毎日１〜６ 回、経口または非経口投与する。好ましい非経口投与の形態としては、局所的、 経直腸的、経皮的に、注射および連続して注入することによる。ヒトの投与に関 する経口投与単位は、好ましくは１〜５００ｍｇの活性化合物を含有する。

より低用量の経口投与が好ましい。しかし、患者にとって安全かつ好都合な場合 は、高用量の非経口投与を用いてもよい。

本発明のヒトを含む哺乳動物におけるステロイド５−α−リダクターゼ活性を阻 害する方法は、そのような阻害を必要とする患者に対してステロイド５−α−リ ダクターゼ阻害の有効量の本発明の薬理活性化合物を投与することからなる。

本発明はまた式（１）の化合物または式（Ｖ）の化合物のステロイド５−α−リ ダクターゼの阻害に使用する医薬の製造における用途を提供する。

本発明はまた、式（１）の化合物または式（Ｖ）の化合物および医薬上許容され る担体を含む良性前立腺肥大の治療において用いる医薬組成物を提供する。

本発明はまた、式（１）の化合物または式（Ｖ）の化合物および医薬上許容され る担体を含む前立腺癌の治療において用いる医薬組成物を提供する。

本発明はまた、式（１）の化合物または式（Ｖ）の化合物を医薬上許容される担 体または希釈剤と会合させることからなる、医薬上許容される担体または希釈剤 および式（１）の化合物または式（Ｖ）の化合物を含有する医薬組成物の調製法 を提供する。

本発明の化合物を本発明にしたがって投与した場合、許容できない毒性効果は起 こらないと考えられる。

さらに、本発明の医薬組成物は、尋常性挫創、脂漏症、女性型多毛症、男性型脱 毛症、良性前立腺肥大または前立腺癌等の病気を治療するのに知られている他の 化合物または５−α−リダクターゼ抑制物質と組合せて用いた場合に有用である ことが知られている化合物などの別の活性成分と共に同時投与することができる 。本明細書において開示されている５−α−リダクターゼ抑制物質、および男性 型脱毛症の治療において用いられるミノキシジルを同時投与するのが特に好まし い。本明細書において開示されている５−α−リダクターゼ抑制物質、および良 性前立腺肥大の治療において用いられるα−受容体拮抗物質を同時投与するのが 特に好ましい。本明細書において開示されている５−α−リダクターゼ抑制物質 、および良性前立腺肥大の治療において用いられるアロマターゼ抑制物質を同時 投与するのが好ましい。本明細書において開示されている５−α−リダクターゼ 抑制物質、および良性前立腺肥大の治療において用いられるα−受容体拮抗物質 およびアロマターゼ抑制物質を同時投与するのが好ましい。

当業者は前記載事項を用いて本発明を容易に最大限活用できると考えられる。

以下の実施例は単なる例示のためのものであって、本発明の範囲をなんら限定す るものではない。

実施例１（スキーム■に対応した） １７β−ベンゾイル−エストラ−１，３，５（１０）　−）クエン−３−カルボ ン酸（ｉ）１７β−シアノ−エストラ−１，３゜５　（１０）−）ジエン−３− メタンスルホナート 標記化合物は公知であり、ボールドウィンら、ジャーナル・オン・ケミカル・ソ ザイエティ（Ｂａｌｄｗｉｎ　ｅｔ　ａｌ。、　Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　（Ｃ ）　、１９６８．　２２８３−２２８９）の方法にしたがってエストロンから調 製される。

（ｉｔ）１７β−ノアノーエストラ−１，３，５（１０）　−トリエン−３−オ ール１７β−ノアノーエストラ−１，３，５（１，０）−トリエン−３−メタン スルホナート（Ｌｏｇ）のメタノール（１００ｍＬ）中懸濁液に、ＮａＯＨ溶液 （ＭｅＯＨ／水（１・１）中２０％溶１４２ｍＬ）を滴下する。得られた混合物 を４０℃に２４時間加熱し、次に混合物を０℃に冷却し、水（３５０ｍＬ）で希 釈し、希ＨＣＩで酸性にする。得られた白色沈殿を真空濾過により単離し、水で 洗浄し、真空乾燥する。アセトニトリルから再結晶して標記化合物を得る。融点 ２４９〜２５０℃（分解）。

（ｉｉｉ）１７β−ベンゾイル−エストラ−１，３，５（１０）　−トリエン− ３−オール １７β−ノアノーエストラ−１，３，５（１０）−１−ジエン−３−オール（１ ゜４ｇ１５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ　（２０ｍＬ）中に溶解し、フェニルマグネ シウムプロミドのＴＨＦ中溶液（１３ｍＬ、ＬＭ、１３ミリモル）に添加する。

得られた反応混合物を３時間還流温度に加熱し、その後周囲温度に冷却する。冷 却した反応混合物に次にＨＣＩ水溶液（２５ｍＬ、６Ｎ）を添加し、得られた反 応混合物を還流温度１７２時間加熱する。周囲温度に冷却した後、反応混合物が らＴＨＦをロータリーエバポレーションにより減圧下に除去し、得られた残存混 合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈する。有機相を分離し、連続して水およ び食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、蒸発乾固させる。シリカゲル上クロマ トグラフィー（溶離液・１：４ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、白色固体の標記 化合物を得る。融点２１０〜２１５℃。

（ｔｖ）１７β−ベンゾイル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３− トリフルオロメタンスルホナート ０℃の１７β−ベンゾイル−エストラ−１，３，５（１０）　−トリエン−３− オール（０，１８ｇ、　０．５ミリモル）のジクロロエタン（１５ｍＬ）中溶液 を２゜５−ジ−ｔ−ブチル−３−メチル−ピリジン（０，１２ｇ、、０．６ミリ モル）で処理し、続いて１０分後、無水トリフルオロメタンスルポン酸（０，３ ４ｇ、　１．２ミリモル）で処理する。得られた混合物を２時間撹拌し、次にジ クロロメタンで希釈する。有機層を飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液および食塩水で洗浄 し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させる。シリカゲル上クロマトグラフィー（ 溶離液：１：１９ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、白色固体の標記化合物を得る 。融点１１２〜１１４℃。

（ｖ）１７β−ベンゾイル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カ ルボン酸メチル １７β−ベンゾイル−エストラ−１，３，５（１０）　−トリエン−３−トリフ ルオロメタンスルホナーｈ　（０，２ｇ５０．４ミリモル）、１．３−ビス（ジ フェニルホスフィノ）プロパン（１０ｍｇ）　、二酢酸パラジウム（５，６ｍｇ ）　、トリエチルアミン（領１１ｍＬ）、メタノール（０，８ｍＬ）　、ＤＭＳ Ｏ（１，２５ｍＬ）および１．２−ジクロロエタン（０，４２５ｍＬ）の混合物 を、−酸化炭素雰囲気下、８０℃で５時間加熱し、激しく撹拌する。周囲温度に 冷却した後、得られた混合物をジクロロメタンで希釈する。有機相をよく水で洗 浄し、乾燥しくＭｇ　Ｓ　Ｏ４）　、蒸発乾固させる。シリカゲル上クロマトグ ラフィー（溶離液、１９　ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、白色泡状の標記化合 物を得る。

（ｖｉ）１７β−ベンゾイル−エストラ−１，３，５（１０）　−トリエン−３ −カルボン酸 １７β−ベンゾイル−エストラ−１，３，５（１０）　−１−ジエン−３−カル ボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１５ミリモル）　、Ｋ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０． ４４ミリモル）、水（１ｍＬ）およびメタ、ノール（９ｍＬ）の混合物を還流温 度に５時間加熱する。揮発成分を減圧下に除去し、残漬を水で希釈し、希ＨＣＩ 水溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を水および食塩水で洗浄 し、乾燥し、蒸発乾固させる。残さをアセトンおよびメタノールで摩砕して、白 色固体の標記化合物をえる。融点２４０〜２４３℃。

（ｉ）１７β−ノアノーエストラ−１，３，５（１０）−１−ジエン−３−メタ ンスルホナート 標記化合物は公知であり、ボールドウィンら、ンヤーナル・オン・ケミカル・ソ ザイエテ、＜　（Ｂａｌｄｗｉｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、（Ｃ ）　、１９６８．　２２８３　２２８９）の方法にしたがってエストロンから調 製される。

（ｉｉ）１７β−ノアノーエストラ−］、、３．５　（１０）　−）クエン−３ −オール１フβ−ノアノーエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−メタ ンスルホナ−１−（１０ｇ）のメタノール（１００ｍｌ、）中背濁液に、ＮａＯ Ｈ溶液（ＭｅＯＨ／水（１１）中２０％溶液４２ｍＬ）を滴下する。得られた混 合物を４０℃に２４時間加熱し、その後混△物を０℃に冷却し、水（３５０ｍＬ ）で希釈し、希ＨＣ１で酸性にする。得られた白色沈殿を真空濾過により単離し 、水で洗浄し、真空乾燥する。アセトニトリルから再結晶して標記化合物を得る 。融、点２４９〜２５０℃（分解）。

（ｍ）１７β−ベンゾイル−エストラ−１，３，５（１０）　−４リエンー３− オール １７β−シアノ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール（１゜ ４ｇ、５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ　（２０ｍＬ）中に溶解し、フェニルマグネシ ウムプロミドのＴＨＦ中溶液（１３ｍＬ、ＩＭ、１３ミリモル）に添加する。得 られた反応混合物を３時間還流温度に加熱し、その後周囲温度に冷却する。冷却 した反応混合物に次にＨＣＩ水溶液（２５ｍＬ、６Ｎ）を添加し、得られた反応 混合物を再び還流温度に２時間加熱する。周囲温度に冷却した後、反応混合物が らＴＨＦをロータリーエバポレーションにより減圧下に除去し、得られた残存混 合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈する。有機相を分離し、連続して水およ び食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、蒸発乾固させる。シリカゲル上クロマ トグラフィー（溶離液　１　：　４　ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、白色固体 の標記化合物を得る。融点２１０〜２１５℃。

（ｔｖ）１７β−ベンゾイル−エストラ−１，３，５（１０）　−１−ジエン− ３−フルオロスルホナート ０℃の１７β−ベンゾイル−エストラ−１，３，５（１０）　−１−ジエン−３ −オールのジクロロメタン中溶液を２．５−ジ−ｔ−ブチル−３−メチル−ピリ ジンで処理し、続いて１０分後、無水フルオロスルホン酸で処理する。得られた 混合物を２時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈する。有機層を飽和ＮａＨＣ Ｏｓ水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固させる。シ リカゲル上クロマトグラフィーにより、標記化合物を得る。

（Ｖ）１７β−ベンゾイル−エストラ−１，３，５（１０）　−１リエンー３− カルボン酸メチル １７β−ベンゾイル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−フルオロ スルホチー１−１１．３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、二酢酸パラ ジウム、トリエチルアミン、メタノール、ＤＭＳＯおよび１．２−ジクロロエタ ンの混合物を、−酸化炭素雰囲気下、８０℃で５時間加熱し、激しく撹拌する。

周囲温度に冷却した後、得られた混合物をジクロロメタンで希釈する。有機相を 水でよく洗浄し、乾燥しくＭｇ　Ｓ　０４）　、蒸発乾固させる。シリカゲル上 クロマトグラフィーにより、標記化合物を得る。

（ｖｉ）１７β−ベンゾイル−エストラ−１，３，５（１０）　−１−ジエン− ３−カルボン酸 １７β−ベンゾイル−エストラ−１，３，５（１０）　−トリエン−３−カルボ ン酸、ＫＩＣＯｓ、水、およびメタノールの混合物を還流温度に５時間加熱する 。揮発成分を減圧下に除去し、残さを水で希釈し、希ＨＣＩ水溶液で酸性にし、 ＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾 固させて、標記化合物を得る。

実施例３（スキーム■に対応） １７β−ベンゾイル−エストラ−１，３，５（１０）　−トリエン−３−カルボ ン酸（＋）　３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−エストラ−１，３ ，５（１０）トリエン−１７β−カルボン酸３−ヒドロキシ−エストラ−１，３ ，５（１０）−１７β−カルボン酸、２．６−ジーｔ−ブチル−４−メチルピリ ジンおよび無水トリフルオロメタンスルホン酸の塩化メチレン中溶液を５℃で２ ０時間撹拌する。有機溶媒を蒸発させ、残さを４−ジメチルアミノピリジンを含 有するテトラヒドロフラン／水（９９，５：０．５）中に溶解し、これを塩酸で 酸性にし、続いて通常の仕上処理をして、標記化合物を得る。

（ｉｉ）Ｓ（２−ピリジル）−３−（１−リフルオロメタンスルホニルオキシ） −エストラ−１，３，５（１０）　−１−クエン−１フβ−チオカルボキシレー ト３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−１７β−カルボン酸、トリフェニルホスフィンおよび２．２°− ジピリジルジスルフィドのトルエン中溶液を窒素雰囲気下で２０時間撹拌する。

反応混合物を濃縮し、残さを直接シリカゲルに通し、適当なフラクションを蒸発 させて、標記化合物を得る。

（ｆｆｉ）１７β−ベンゾイル−エストラ−１，３，，５（１０）−）リエンー ３−トリフルオロメタンスルホナート 約−５０℃の５−（２−ピリジル）−３−（１−リフルオロメタンスルホニルオ キシ）−エストラ−１，３，５（１０）−）クエン−１フβ−チオカルボキシレ ートのテトラヒドロフラン中溶液に、フェニルマグネシウムプロミドを添加する 。反応混合物を約−１０℃に加温し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈する。

通常の仕上処理をし、続いてカラムクロマトグラフィーにより単離して、標記化 合物を得る。

（汁）１７β−ベンゾイル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カ ルボン酸メチル １７β−ベンゾイル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−トリフル オロメタンスルホナート、トリフェニルホスフィン、酢酸パラジウム（■）、ト リエチルアミン、メタノールおよびジメチルホルムアミドの溶液を一酸化炭素雰 囲気下で２０時間激しく撹拌する。通常の仕上処理をし、続いてカラムクロマト グラフィーにより単離して、標記化合物を得る。

（ｖ）１７β−ベンゾイル−エストラ−１，３，５（１０）　−トリエン−３− カルボン酸 １７β−ベンゾイル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン 酸メチル、Ｋ２ＣＯ３、水およびメタノールの混合物を還流温度に約５時間加熱 する。酸性化し、続いて通常の仕上処理をして、標記化合物を得る。

実施例４（スキーム■に対応） １７β−シクロへキシルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）−１−ジエ ン−３−カルボン酸 （ｉ）Ｓ−（２−ピリジル）−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０） 　）ジエン−１フβ−チオカルボキンレート３−ヒドロキシ−エストラ−１，３ ，５（１０）−トリ臣ンー１７β−カルボン酸（０，１１ｇ、０．３７ミリモル ）、２．２’−ジピリジルジスルフィド（０，１６３ｇ、０．７４ミリモル）、 トリフェニルホスフィン（０，１９ｇ、０．７４ミリモル）およびジクロロメタ ン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、周囲温度で４時間撹拌する。得ら れた溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％ヘキサン中 酢酸エチルで溶出）にかけて、０．１３ｇの白色固体の標記化合物を得る。融点 １９５〜１９６℃（酢酸エチル／メタノールから再結晶）。

（ｉｉ）１７β−７クロへキシルカルボニル−３−ヒドロキシ−エストラ−１゜ ３．５（１０）−トリエン シクロへキシルマグネシウムクロリド（１，９ｍＬ　；ジエチルエーテル中２Ｍ ）を、５−（２−ピリジル）−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０） −トリエン−１７β−チオカルボキンレート（０，５ｇ、１．２７ミリモル）の テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液に一７８℃でゆっくり添加する。１時間 後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出 物を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。得られた残さをクロマトグラフィー（ シリカゲル、１５％ヘキサン中酢酸エチル）にか広白色固体（０，３ｇ）を得る 。

（ｊＢ）１７β−シクロへキンル力ルポニルーエストラ−１，３，５（１０）− トリエン−３−スルホン酸トリフルオロメチル冷却した（０℃）、１７β−シク ロへキシルカルボニル−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリ エン（０，３ｇ、０．８２ミリモル）および２゜６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４ −メチルピリジン（０，２ｇ、１ミリモル）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶 液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０，３ｇ。

１ミリモル）を添加する。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次に周囲温度で ３０分間撹拌する。追加の試薬、１２ｇの塩基および１．２ｇのＨ，Ｏを添加し 、混合物を反応が完了するまで撹拌する。反応混合物を希ＨＣ１，水、希ＮａＨ ＣＯｓ、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。得られた残さをクロマトグラフィ ー（シリカゲル、５％ヘキサン中サすサンエチルで溶出）に付して、０゜３ｇの 固体を得る。

（汁）１７β−シクロへキシルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）　− トリエン−３−カルボン酸メチル １７β−シクロへキシルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）　−）ジエ ン−３−スルホン酸トリフルオロメチル（０，３ｇ、　０．６ミリモル）、酢酸 パラジウム（Ｉ［）（８，４ｍｇ、０．０３７ミリモル）、１．３−ビス（ジフ ェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ、１５．４ｍｇ、０．０３７ミリモル） 、トリエチルアミン（０，１７ｍＬ）　、メタノール（１２ｍＬ）　、１．２− ジクロロエタン（０゜６４ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１，９ｍＬ）の混合物をｃｏ 雰囲気下、７０〜７３℃で一夜加熱する。冷却した反応混合物を次にジクロロメ タンで希釈し、水で数回洗浄し、乾燥し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー （シリカゲル、５％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）に付して、０．１４　ｇの泡 状の標記化合物を得る。

（ｖ）１７β−シクロへキシルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）　− トリエン−３−カルボン酸 １７β−シクロへキシルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）　−トリエ ン−３−カルボン酸メチル（０，１４ｇ、０．３４ミリモル）　、ＫｚＣＯｓ　 （０，２ｇ。

１．４５ミリモル）、水（３，０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）の混合物 を還流温度に一夜加熱する。反応混合物を次に濃縮する。残渣を水で希釈し、希 ＨＣＩで酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥 し、１縮する。得られた固体をＣＨ３ＣＮで洗浄し、沸騰酢酸エチルから濾過に より単離して、０、ｌ１ｇの標記化合物を得る。融点２８０〜２８５℃（２６０ ℃で軟化）。

実施例５（スキーム■に対応） １７β−（４−フルオロベンゾイル）−エストラ−１，３゜５（１０）−トリエ ン−３−カルボン酸 工程（ｉｌ）において４−フルオロフェニルマグネシウムプロミドをシクロヘキ シルマグネシウムクロリドに代えることにより、実施例４（ｉ−”ｖ）に従って 、標記化合物を調製する。融点２５１〜２５４℃。

実施例６（スキーム■に対応） １７β−（ベンジルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン− ３−カルボン酸 工程（ｉｉ）においてベンジルマグネシウムプロミドをシクロヘキシルマグネシ ウムクロリドに代えることにより、実施例４（ｉ−ｖ）に従って、標記化合物を 調製する。融点１８１〜１８５℃。

実施例７（スキーム■に対応） １７β−（４ビフェニルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　−トリ エン−３−カルボン酸 （ｉ）１７β−（４−ビフェニルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０） 　−トリエン−３−スルホン酸トリフルオロメチル工１（ｉｉ）において４−ビ フェニルマグネシウムプロミドをシクロへキシルマグネシウムクロリドに代える ことにより、実施例４（ｉ＝ｆｉ）に従って、標記化合物を調製する。

（ｉｉ）１７β−（４−ビフェニルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０ ）　−トリエン−３−カルホン酸 １７β−（４−ビフェニルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　−１ −リエンー３−トリフルオロメタンスルホナート（０，０９ｇ、０．１５８ミリ モル）、酢酸カリウム（０，０６ｇ、０．６３ミリモル）、二酢酸パラジウム（ ｎ）　（０゜００１８ｇ、０．００８ミリモル）、１．１’−ビス（ジフェニル ホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ　；０．０１７５ｇ、０．０３ミリモル）の ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中混合物に、２分間−酸化炭素を吹き込み、Ｃｏ気球下６０ ℃で一夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、０．５Ｎ塩酸で酸性にし、ジクロ ロメタンで抽出する。

有機層を水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５０４）　、真空下に蒸発させる。残渣をク ロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２５％酢酸エチル、１％酢酸で溶出 ）に付して、メタノール／アセトニトリルで摩砕して固体を得る。収量０．’０ ２６ｇ（３５，６％）。融点２６８〜２７０℃（２６０℃で軟化）。

実施例８（スキーム■に対応） １７β−（１−ナフチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　−トリ エン−３−カルボン酸 （ｉ）１７β−（１−ナフチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　 −トリエン−３−スルホン酸トリフルオロメチル工程（ｕ）においてシクロへキ シルマグネシウムクロリドを１−ナフチルマグネシウムブロミドに代えることに より、実施例４（ｉ＝ｉｆｉ）に従って、標記化合物を調製する。

（ｉｉ）１７β−（ｌ−ナフチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０） 　−１−ジエン−３−カルボン酸 １７β−（４−ビフェニルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリ エン−３−トリフルオロメタンスルホナートを実施例８（１）で調製した、１７ β−（１−ナフチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン− ３−スルホン酸トリフルオロメチルに代えることにより、実施例７（ｕ）に従っ て、標記化合物を調製する。融点２２８℃（１７０℃で軟化）。

実施例９（スキーム■に対応） （＋）１７βベフエネチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トｌ ）エン−３−スルホン酸トリフルオロメチル工程（ｉｔ）においてシクロヘキシ ルマグネ／ウムクロリドをフエネチルマグネシウムブロミドに代えることにより 、実施例４（ｉ−ｆｆｌ）ｌこ従って、ｙＡ：ｊ己（ヒ合物を調製する。

（ｉｊ）１７β−（フェネチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　 −）１ツエン−３−カルボン酸 １７β−（４−ビフェニルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−ト１ ツエンー計トリフルオロメタンスルホナートを実施例９（１）で調製した、１７ β−（フェネチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　−１−１ツエ ン−３−スルホン酸トリフルオロメチルに代えることにより、実施例７　（ｉｉ ）　ｌこ従って、標に己化合物を調製する。融点１８１〜１８３℃。

（ｉ）１７β−（シクロヘキシルメチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（ １０）−）ジエン−３−スルホン酸トリフルオロメチル工程（ｉｔ）においてシ クロへキシルマグネシウムクロリドをシクロヘキシルメチルマグネシウムブロミ ドに代えることにより、実施例４　＜　ｉ−ｍ）　ｌこ従って、標記化合物を調 製する。

（ｉｉ）１７β−（シクロヘキシルメチルカルボニル）−エストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−３−カルボン酸 １７β−（４−ビフェニルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　−ト リエン−３−トリフルオロメタンスルホナートを実施例１０　（ｉ）で調製した 、１７β−（シクロヘキシルメチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０ ）　−トリエン−３−スルホン酸トリフルオロメチルに代えることにより、実施 例７　（ｎ）　ｌこ従って、標記化合物をＩ製する。融点２３９〜２４１℃。

（ｉ）１７β−（シクロヘキシルエチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−３−スルホン酸トリフルオロメチル工程（１ｉ）においてシ クロヘキシルマグネシウムクロリドをシクロヘキシルエチルマグネシウムブロミ ドに代えることにより、実施例４（ｉ＝伍）に従って、標記化合物を調製する。

（ｉｆ）１７β−（ノクロヘキシルエチルカルポニル）−エストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−３〜カルボン酸 １７β−（４−ビフェニルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　−ト リエン−３−トリフルオロメタンスルホナートを実施例１１　（ｉ）で調製した 、１７β−（シクロヘキシルエチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０ ）　−）ジエン−３−スルホン酸トリフルオロメチルに代えることにより、実施 例７　（ｎ）に従って、標記化合物を調製する。融点２５０〜２５３℃（２４７ ℃で軟化）。

（ｉ）３−（フルオロスルホニルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）　− １−リエンー１７β−カルボン酸 ３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１７β−カルボン酸、２．６ −ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンおよび無水フルオロスルホン酸の塩化メ チレン中溶液を５℃で２０時間撹拌する。反応混合物を塩酸水溶液および水で洗 浄する。有機相を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製 して、標記化合物を得る。

（■）Ｓ−（２−ピリジル）−３−（フルオロスルホニルオキシ）−エストラ− １゜３．５　（１０）　−１−ジエン−１フβ−チオカルボキシレート３−（フ ルオロスルホニルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）　−トリエン−１７ β−カルボン酸、トリフェニルホスフィンおよび２，２°−ジピリジルジスルフ ィドのトルエン中溶液を窒素雰囲気下２０時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、 残渣を直接シリカゲルに通し、適当なフラクシヨンを蒸発させて標記化合物を得 る。

（ｆｆｉ）１７β−ベンゾイル−エストラ−１，３，５（１０）　−）ジエン− ３フルオロスルホネート 約−５０℃の５−（２−ピリジル）−３−（フルオロスルホニルオキシ）−エス トラ−１，３，５（１０）　−トリエン−１７β−チオカルボキシレートのテト ラヒドロフラン中溶液に、フェニルマグネシウムプロミドを添加する。反応混合 物を約−１０℃に加温し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈する。通常の仕上 処理に続いてカラムクロマトグラフィーで単離して、標記化合物を得る。

（ｔｖ）１７β−ベンゾイル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３− カルボン酸メチル １７β−ベンゾイル−エストラ−１，３，５（１０）　−トリエン−３−フルオ ロスルホナート、トリフェニルホスフィン、酢酸パラジウム（Ｉｌ）、）リエチ ルアミン、メタノールおよびジメチルホルムアミドの溶液を一酸化炭素雰囲気下 に２０時間激しく撹拌する。通常の仕上処理に続いてカラムクロマトグラフィー で単離して、標記化合物を得る。

（ｖ）１７β−ベンゾイル−エストラ−１，３，５（１０）　−トリエン−３− カルボン酸 １７β−ベンゾイル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン 酸メチル、ＫｔＣＯ，、水およびメタノールの混合物を還流温度に約５時間加熱 する。酸性にし、続いて通常の仕上処理をして、標記化合物を得る。

実施例１３（スキームｍに対応） １７β−（３−フェニルプロピルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０） −トリエン−３−カルボン酸 （ｉ）１７β−（３−フェニルプロピルカルボニル）−エストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−３−スルホン酸トリフルオロメチル工程（ｉｆ）においてシ クロヘキシルマグネシウムクロリドを３−フェニルプロビルマグネシウムプロミ ドに代えることにより、実施例４（ｉ＝ｆｆｉ）に従って、標記化合物を調製す る。

（ｎ）１７β−（３−フェニルプロピルカルボニル）−エストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−３−カルボン酸 １７β−（４−ビフェニルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリ エン−３−トリフルオロメタンスルホナートを、１７β−（３−フェニルプロピ ルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　−）ジエン−３−スルホン酸 トリフルオロメチルに代えることにより、実施例７　（ｉｆ）に従って、標記化 合物を調製する。融点１８３〜１８５℃。

実施例１４（スキーム■に対応） １７β−（４−メトキシベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３−カルボン酸 （ｉ）１７β−（４−メトキシベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０）− トリエン−３−スルホン酸トリフルオロメチル工程（ｉｔ）においてシクロヘキ シルマグネシウムクロリドを４−メトキシフェニルマグネシウムプロミドに代え ることにより、実施例４　（ｉ＝ｆｆｌ）に従って、標記化合物を調製する。

（ｉｆ）１７β−（４−メトキシベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０） 　−）クエン−３−カルボン酸 １７β−（４−ビフェニルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−）ジ エン−３−トリフルオロメタンスルホナートを、１７β−（４−メトキシベンゾ イル）−エストラ−１，３，５（１０）　−１−ジエン−３−スルホン酸トリフ ルオロメチルに代えることにより、実施例７　（ｉｔ）に従って、標記化合物を 調製する。融点２５９〜２６３℃。

実施例１５（スキーム■に対応） 二Ｊヨ１ニし込長俗ＺＺ上辷三螢二ョじ３．５吐辺二上臼之−３−カルボン酸 （ｉ）１７β−（４−フェノキシベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０） 　−トリエン−３−スルホン酸トリフルオロメチル工程（ｄ）においてシクロヘ キシルマグネシウムクロリドを４−フェノキシフェニルマグネシウムプロミドに 代えることにより、実施例４（ｉ−ｔｔｉ）に従って、標記化合物を調製する。

（ｉｆ）１７β−（４−フェノキシベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０ ）　トリエン−３−カルボン酸 １７β−（４−ビフェニルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　ｌ− ジエン−３−トリフルオロメタンスルホナートを、１７β−（４−フェノキシベ ンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０）　トリエン−３−スルホン酸トリフ ルオロメチルに代えることにより、実施例７　（ｉｔ）に従って、標記化合物を 調製する。融点２２４〜２２５℃。

（ｉ）トリフルオロメチル−１７β−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）− エストラ−１，３，５（１０）　トリエン−３−スルホナート工程（ｉｔ）にお いてシクロヘキシルマグネシウムクロリドを４−トリフルオロメチルフェニルマ グネシウムプロミドに代えることにより、実施例４（ｉ　Ｎｆｆ１）に従って、 標記化合物を調製する。

（ｆｉ）１７β−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−エストラ−１，３， ５（１０））クエン−３−カルボン酸 １７β−（４−ビフェニルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　ｌ− ジエン−３−トリフルオロメタンスルホナートを、１７β−（４−トリフルオロ メチルベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０））ジエン−３−スルホン酸 トリフルオロメチルに代えることにより、実施例７　（ｉｔ）に従って、標記化 合物を調製する。融点３００〜３０３℃。

実施例１７（スキーム■に対応） １７β−（４−メチルチオベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０）　トリ エン−３−カルボン酸 （ｉ）１７β−（４−メチルチオベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０） 　−トリエン−３−スルホン酸トリフルオロメチル工程（ム）においてシクロヘ キシルマグネシウムクロリドを４−メチルチオフェニルマグネシウムプロミドに 代えることにより、実施例４　（ｉ＝ｔｉ）に従って、標記化合物を調製する。

（ｉｆ）１７β−（４−メチルチオベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０ ）　トリエン−３−カルボン酸 １７β−（４−ビフェニルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　トリ エン−３−トリフルオロメタンスルホナートを、１７β−（４−メチルチオベン ゾイル）−エストラ−１，３，５（１０）　）ジエン−３−スルホン酸トリフル オロメチルに代えることにより、実施例７　（ｉｉ）に従って、標記化合物を調 製する。融点２５５〜２５７℃。

実施例１８（スキーム■に対応） １７β−（４−メトキシフェネチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０ ）　−トリエン−３−カルボン酸 （１）トリフルオロメチル−１７β−（４−メトキシフェネチルカルボニル）− エストラ−１，３，５（１０））クエン−３−スルホナート工［（ｉｉ）におい てシクロへキシルマグネシウムクロリドを４−メトキシフェネチルマグネシウム プロミドに代えることにより、実施例４（ｉ＝伍）に従って、標記化合物を調製 する。

（ｊｉ）１７β−（４−メトキシフェネチルカルボニル）−エストラ−１，３， ５（１０）トリエン−３−カルボン酸 １７β−（４−ビフェニルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリ エン−３−トリフルオロメタンスルホナートを、１７β−（４−メトキシフェネ チルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　−）ジエン−３−スルホン 酸トリフルオロメチルに代えることにより、実施例７（ｕ）に従って、標記化合 物を調製する。融点１７８〜１７９℃。

実施例１９（スキーム■に対応） １７β−ベンジルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）　−トリエン−３ −カ（ｉ）１７β−シアノ−エストラ−１，３，５（１０））ジエン−３−トリ フルオロンメタンスルホナート １７β−シアノ−エストラ−１，３，５（１０）　）ジエン−３−オール（４， ２ｇ）および２，６−ジーｔ−ブチル−４−メチルビリド（３，６ｇ）を５０ｍ Ｌの塩化メチレンに溶解する。混合物を室温で３０分間撹拌する。無水トリフル オロメタンスルホン酸（４，２ｍＬ）を添加し、混合物をさらに４０分間撹拌し 、５０ｍＬのＣＨｔＣｈで希釈し、濾過し、シリカゲル上クロマトグラフィーに かける。２０％ヘキサン中酢酸エチルで溶出して、５．３ｇ（８７％）の標記化 合物を得る。融点１１５〜１１７℃。

（ｉｆ）１７β−シアノ−エストラ−１，３，５（１０）　トリエン−３−カル ボン酸メチル １７β−シアノ−エストラ−１，３，５（１０））ジエン−３−オール（Ｌｏｇ ）の７７ｍＬのＤＭＳＯおよび５ＱｍＬのＭｅＯＨ中溶液に７ｍＬのトリエチル アミン、０．３５ｇの酢酸パランラム、０．６４ｇのビス（ジフェニルホスフィ ノ）ブロバンオよび１，２−ジクロロエタン（２６ｍＬ）を添加する。−酸化炭 素を溶液に吹き込み、反応混合物を次に７５℃で一夜１気圧のＧｏ（バルーン） 下で撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄しく３回）、乾燥し、濃 縮する。

残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出） にかけて、４．５ｇの標記化合物を得る。融点１６１〜１６３℃。

（ｆｉ）　３−ヒドロキシメチル−エストラ−１，３，５（１０）−１７β−カ ルボ１７β−シアノ−エストラ−１，３，５（１０）−３−カルボン酸メチル（ ０゜８ｇ）を３０ｍＬのトルエン中に溶解し、ＤＩＢＡＬ　（６ｍＬ、ＩＭ）で 処理する。混合物を室温、アルゴン雰囲気下で２．５時間撹拌する。混合物を５ ０ｍＬの５％Ｈ２Ｓ　Ｏ＜中に注ぎ、混合物を１時間撹拌し、濾過し、乾燥し、 濃縮する。

残さをクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出） に付して、４２４ｍｇの標記化合物を得る。融点１４６〜１５０℃。

（ｔｖ）　３−ヒドロキシメチル−２０−ヒドロキシ−２１−フェニル−１９− ノルプレグナ−１，３，５（１０）　−）ジエン３−ヒドロキシメチル−エスト ラ−１，３，５（１０）−１７β−カルボキシアルデヒド（３ｍＬのＴＨＦ中１ ４９ｍｇ）をベンジルマグネシウムクロリド溶液（２，５ｍＬ、２．０Ｍ）にゆ つくり添加する。混合物を室温で２時間撹拌する。

混合物を飽和ＮＨ，ＣＩ水溶液で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。宵機抽出物 を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。得られた残渣をクロマトグラフィー（シ リカゲル、３０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に付して、１５９ｍｇの標記化 合物を得る。

（Ｖ）１７β−ベンジルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０））ツエン− ３−カルボン酸 ３−ヒドロキシメチル−２０−ヒドロキシ−２１−フェニル−１９−ノルプレグ ナ−１，３，５（１０）−）リエン（１５９ｍｇ）をアセトン（５ｍＬ）中に溶 解し、ジョーンズ試薬で処理する。混合物を１時間撹拌し、２−プロパツールで 急冷し、ＣＨ２Ｃｌ□で抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０．５％Ｈ ＯＡｅを含む３０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、１３７ｍｇ の標記化合物を得る。融点］８１〜１８５℃。

実施例２０（スキーム■に対応） １７β−（３，５−）フルオロベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０）　 トリエン−３−カルボン酸 工ｕ　（ｉｖ）においてベンジルマグネシウムクロリドを３．５−ジフルオロフ ェニルマグネシウムブロミドに代えることにより、実施例１９（１〜Ｖ）にした がって、標記化合物を調製する。融点２５８〜２６１℃。

実施例２１（スキーム■に対応） 工程（Ｎ）においてベンジルマグネ／ウムクロリドを２−フェニルエチニルマグ ネシウムブロミドに代えることにより、実施例１９（ｉ＝ｖ）にしたがって、標 記化合物を調製する。融点１７４〜１７８℃。

工程（ｔｖ）においてベンジルマグネ／ウムクロリドをＥ−２−フェニルビニル マグネシウムブロミドに代えることにより、実施例１９（１〜Ｖ）にしたがって 、標記化合物を調製する。融点１７７〜１８１℃。

実施例２３（スキーム■に対応） １７β−（２−フラニルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　）ツエ ン−３−カルボン酸 （１）３−ヒドロキシメチル−１７β−（１−ヒドロキシ−１−（２−フラニル ）メチル）−１，３，５（１０）　−トリエン工程（ｉｖ）においてベンジルマ グネシウムクロリドを２−フラニルリチウムに代えることにより、実施例１９（ ｉ−ｖ）にしたがって、標記化合物をＥｌｉｌ！！する。

（ｉｆ）１７β−（２−フラ二カルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　 トリエン−３−カルボン酸 工程（ｉｉ）において３−ヒドロキシメチル−２０−ヒドロキシ−２１−（３， ４−メチレンジオキシフェニル）−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）− トリエンを３−ヒドロキシメチル−１７β−（１−ヒドロキシ−１−（２−フラ ニル）メチル）−１，３，５（１０）−１−リエンに代えることにより実施例２ ７（ｉｉ〜迅）にしたがって標記化合物を調製する。

実施例２４（スキーム■に対応） １７β−（４−フルオロフェネチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０ ）　トリエン−３−カルボン酸 工程（汁）においてベンジルマグネシウムクロリドを４−フルオロフェネチルマ グネシウムブロミドに代えることにより、実施例１９　（ｉ）〜（ν）にしたが って、標記化合物を調製する。融点２２４〜２２７℃。

実施例２５（スキーム■に対応） １７β−（２−チオフェニルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　ト リエン−３−カルボン酸 （１）３−ヒドロキシメチル−１７β−（１−ヒドロキシ−１−（２−チオフェ ニル）メチル）−１，３，５（１０）　−トリエン工程（煙）においてベンジル マグネシウムクロリドを２−チオフェニルリチウムに代えることにより、実施例 １９　（ｉ）〜（ｖ）にしたがワて、標記化合物を調製する。

（ｉｔ）１７β−（２−チオフェニルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１ ０）トリエン−３−カルボン酸 工程（■）において３−ヒドロキシメチル−２０−ヒドロキシ−２１−（３，４ −メチレンジオキシフェニル）−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）　− トリエンを３−ヒドロキシメチル−１７β−（１−ヒドロキシ−１−（２−チオ フェニル）メチル）−１，３，５（１０）−１−リエンに代えることにより実施 例２７（ｉｉ）〜（酌にしたがって標記化合物を調製する。融点１７７〜１７９ ℃。

実施例２６（スキーム■に対応） １７β−（３−ピリジルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　トリエ ン−３−カルポン酸 （ｉ）３−ヒドロキシメチル−１７β−（１−ヒドロキシ−１−（３−ピリジル ）メチル）−１，３，５（１０）　−トリエン工程（汁）においてベンジルマグ ネシウムクロリドを３−ピリジルリチウムに代えることにより、実施例１９　（ ｉ）〜Ｃｖ）にしたがって、標記化合物を調製する。

（ｉｔ）１７β−（３−ピリジルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０） −トリエン−３−カルボン酸 工程（ｉｔ）において３−ヒドロキシメチル−２０−ヒドロキシ−２１−（３， ４−メチレンジオキシフェニル）−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）’ −トリエンを３−ヒドロキシメチル−１７β−（１−ヒドロキシ−１−（３−ピ リジル）メチル）−１，３，５（１０）−１−リエンに代えることにより実施例 ２７（ｉｉ）〜（迅）にしたがって標記化合物を調製する。融点１８９〜１９２ ℃。

実施例２７（スキーム■に対応） １７β−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−３−カルボン酸 （ｉ）３−ヒドロキシメチル−２０−ヒドロキシ−２１−（３，４−メチレンジ オキシフェニル）−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）　−トリエンベン ジルマグネシウムクロリドを３．４−メチレンジオキシフェニルマグネシウムプ ロミドに代えることにより、実施例１９（ｉｖ）の方法により、標記化合物を調 製する。

（ｉｉ）１７β−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−エストラ−１，３ ，５（１０）−トリエン−３−カルボキシアルデヒド３−ヒドロメチル−２０− ヒドロキシ−２１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１９−ノルプレグ ナ−１，３，５（１０）−）リエン（１００ｍｇ）　、４−メチルモルホリンＮ −オキシド（８８ｍｇ）、モレキュラシーブス（４Ａ１活性化粉末、２５０ｍｇ ）およびＣＨ２Ｃｌ２　（２５ｍＬ）の混合物に、ＴＰＡＰ（テトラブロビルア ンモニウムバールテナート、９ｍｇ）を一度に添加する。２時間アルゴン雰囲気 下で撹拌した後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１５ ％ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）にかけて、５０　ｍ　ｇの白色固体の標記化合 物を得る。

（ｆｆｌ）１７β−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−エストラ−１， ３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸 ０℃の１７β−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−エストラ−１，３， ５（１０）−トリエン−３−カルボキシアルデヒド（０，’０４１ｇ、０．１ミ リモル）、ｔ−ブチルアルコール（１，０５ｍＬ）　、２−メチル−２−ブテン （ＴＨＦ中２Ｍ溶液４ｍＬ、　８ミリモル）の撹拌混合物に、ＮａＣ１０１（９ ｍｇ、ｏ、１ミリモル）およびＮａＨ＊ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（０，１３７ｇ、０．１ ミリモル）のＨ２Ｏ（０，４ｍＬ）中溶液を添加し、周囲温度で２時間撹拌する 。酢酸（氷酢酸、０．８ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１，３ｍＬ）を反応混 合物に添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し 、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、濃縮し、トルエンと共沸する。得られた固体をＣＨ３ ＣＮ−アセトンで摩砕し、濾過して、０．０２ｇ（４７％）の白色固体の標記化 合物を得る。融点２３５〜２３７℃。

実施例２８（スキーム■に対応） １７β−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル］−エストラ−１，３ ，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸 （ｉ）１７β−（４−メトキシフェネチルカルボニル）−エストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−３−カルボン酸メチル工程（ｉｆ）においてシクロヘキシ ルマグネシウムクロリドを４−メトキシフェネチルマグネシウムプロミドに代え ることにより、実施例４（ｉ）〜（ｉｖ）の方法に従って、標記化合物を調製す る。

（ｉｔ）１７β−［３−（４−ヒドロキシフェネチル）カルボニル］−エストラ −１゜３．５　（１０）　−トリエン−３−カルボン酸メチル０℃の１７β−（ ４−メトキシフェネチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３−カルボン酸メチル（０，８ｇ、１．７４ミリモル）のＣＨｚＣｈ　（１ ２０ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素のＣＨ，Ｃ１！溶１＆（７，０ｍＬ。

ＩＭ１７ミリモル）を添加する。得られた溶液を０℃で１時間、周囲温度で１゜ ５時間撹拌する。０℃に冷却した後、メタノール（２５ｍＬ）を慎重に添加し、 周囲温度で１時間撹拌する。揮発成分を蒸発させてえられた残渣を、ＥｔＯＡｃ 中に再溶解し、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。得られた残渣をク ロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、２５％ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出し て、黄色泡状物を得る（０．３５ｇ、４５％）。

（ｆｆｌ）１７β−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル］−エスト ラ−１゜３．５　（１０）−１リエンー３−カルボン酸１７β−［３−（４−ヒ ドロキシフェネチル）カルボニル］−エストラ−１，３，５（１０）−１−クエ ン−３−カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．１８ミリモル）、Ｋ＊ＣＯｓ　（０ ，１ｇ、０．７ミリモル）　、ＭｅＯＨ（９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）をア ルゴン雰囲気下で５時間還流する。メタノールを蒸発させ、残渣を希ＭＣＩで酸 性にする。ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＨ２Ｏ，食塩水で洗浄し、乾燥し、 濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、１％ＨＯＡｃを含 有する２５％ヘキサン中ＥｔｏＡｃで溶出して、純粋な生成物を得る（泡状物） 。

ＣＨ３ＣＮで摩砕して、３６．８ｍｇ　（４７％）の白色固体を得る。融点１９ ７℃。

実施例２９（スキーム■に対応） １７β−［３−（４−カルボキシフェニル）プロピオニル］−エストラ−１，３ ，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸 （＋）１７β−［３−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）プ ロピオニルコーエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸メチ ル無水トリフルオロメタンスルホン酸（０，２５ｇ、、　０．９ミリモル）を、 １７β−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル］−エストラ−１，３ ，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸メチル（０，２７ｇ、０．６ミリモル ）（実施例２８（ｉｔ）にしたがって調製）、２．６−ジーｔ−ブチル−４−メ チルピリジン（０゜１５ｇ、０．７３ミリモル）およびＣＨｚＣ１＊　（１０ｍ Ｌ）の混合物に添加する。

周囲温度で４時間撹拌した後、反応混合物を連続して、氷／水、希ＨＣＩ、水、 ５％ＮａＨＣＯｓ、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。得られた残渣をクロマ トグラフィー（シリカゲル）にかけ、１０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出して、 標記化合物を得る（０．２３　ｇ）。

（ｕ）１７β−［３−（４−カルボキシフェニル）プロピオニル］−エストラ− １，３，５（１０）　−トリエン−３−カルボン酸メチル１７β−［３−（４− トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）プロピオニル］−エストラ−１ ，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸メチル（０，２２ｇ、０．３８ミ リモル）、酢酸カリウム（０，１５ｇ、１．５８ミリモル）、酢酸パラジウム（ ＩＩ）　（４，５ｍｇ、　０５０２ミリモル）　、ｄｐｐｆ　（１，１’−ビス （ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４５ｍｇ、０．０８ミリモル）およびＤ ＭＳＯ（１５ｍＬ）の混合物をＣＯ雰囲気下に一夜６０℃に加熱する。反応がｔ ｉｃ（１％ＨＯＡＣを含有する２０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）によると不完全な ので、さらに試薬（前記と同量）を添加し、反応を４時間続ける。反応混合物を 水で希釈し、希ＨＣＩで酸性にし、ＣＨ，Ｃ１！で抽出し、有機層を水で数回、 食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル） にかける（１％ＨＯＡＣを含有する２０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出する）。

生成物をＣＨ３ＣＮで摩砕して、０．０５３ｇ　（２９％）を得る。

（ｉｉｉ）１．７β−［３−（４−カルボキンフェニル）プロピオニル〕−エス トラ−１，３，５（１０）−）ジエン−３−カルボン酸１７β−［３−（４−カ ルボキンフェニル）プロピオニル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン −３−カルボン酸メチル（０，０５３ｇ、領１１ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（５０ ｍｇ１０．３６ミリモル）　、ＭｅＯＨ（９ｍＬ）およびＨＩＯ（１ｍＬ）の混 合物をアルゴン雰囲気下で還流する。メタノールを蒸発させ、残渣を希ＨＣＩで 酸性にする。ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＨ，０１食塩水で洗浄し、乾燥し 、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、１％ＨＯＡＣを 含有する１％ＣＨｊＣ１中ＭｅＯＨで溶出して、白色固体の標記化合物を得る（ ４０ｍｇ、８０％）。融点２８５〜２９０℃。

実施例３゛０（スキーム■に対応） １７β−（ｐ−メチルスルホニルベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０） 　−トリエン−３−カルボン酸 １７β−（ｐ−メチルチオベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０）　−ト リエン−３−カルボン酸（０，０２ｇ、０．０４６ミリモル）（実施例１７　（ ｉ）〜（ｉｔ）にしたがって調製）の２ｍＬの木酢酸中懸濁液を過酸化水素（３ ０％の水中溶液２ｍＬ）で処理する。６０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を 濃縮し、トルエンと共沸する。得られた固体をＭｅＯＨとともに撹拌し、濾過し て、８゜５ｍｇの白色固体（４０％）を得る。融点２８３〜２８６℃。

実施例３１（スキーム■に対応） １７β−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−フエネチルコーエストラ−１，３，５（ １０）トリエン−３−カルボン酸および１７β−［１（Ｓ）−ヒドロキシ−２− フェネチ（ｉ）実施例１９　（ｉ）〜（Ｖ）にしたがって調製した１７β−ベン ジルカルボキシル−エストラ−１，３，５（１０）　トリエン−３−カルボン酸 溶液（１０ｍＬのＭｅＯＨおよび１ｍＬのＩｈ０９５０ｍｇ）を２当量のＬｉＢ Ｈ４で処理する。

混合物を４０℃に加温し、−夜撹拌する。ＥｔＯＡｅを添加し、混合物を濾過し 、乾燥し、濃縮する。クロマトグラフィー（シリカゲル、０．５％ＨＯＡｃを含 むヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出）により−２０立体化学がわからない標記 化合物を得る。融点２０８〜２１３℃（主フラクション、最初に溶出）および２ ０７〜２１１℃（副フラクション、２番目に溶出）。

（Ｕ）純粋な（Ｒ）および（Ｓ）形態を当業者により容易に利用可能で公知の分 離法により得る。

実施例３２（スキーム■に対応） １７β−［１−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピニル］−エストラ −１゜３．５　（１０）　トリエン−３−カルボン酸（ｉ）１７β−ベンジルカ ルボキシルーエストラ−１，３，５（１０）　ｌ−ジエン−３−カルボン酸を１ ７β−（フェニルアセチレンカルボニル）−エストラ−１゜３．５　（１０）　 ｌ−ジエン−３−カルボン酸に代えることにより実施例３１にしたがって標記化 合物を調製する。融点１８０〜１８３℃。

（ｉｌ）純粋な（Ｒ）および（Ｓ）形態を当業者により容易に利用可能で公知の 分離法により得る。

実施例３３（スキーム正に対応） １７β−（４−メチルチオフェネチルカルボニル）−エストラ−１，，３，５（ １０）トリエン−３−カルボン酸 （１）トリフルオロメチル−１７β−（４−メチルチオフェネチルカルボニル） −エストラ−１，３，５（１０）　）リエンー３−スルホナート工程（ｕ）にお いてシクロへキシルマクネンウムクロリドを４−メチルチオフエネチルマグネシ ウムブロミドに代えることにより実施例４（１）〜（ｉｉ）の方法にしたがって 標記化合物を調製する。

（ｉｆ）１７β−（４−メチルチオフェネチルカルボニル）−エストラ−１，３ ，５（１０））ジエン−３−カルボン酸 １７β−（４−ビフェニルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　）リ エンー３−トリフルオロメタンスルホナートを１７β−（４−メチルチオフェネ チルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　）ジエン−３−スルホン酸 トリフルオロメチルに代えることにより実施例７　（ｉｆ）の方法にしたがって 標記化合物をｒＡ製する。

実施例３４（スキームｍに対応） １７β−（ｐ−メチルスルホニルフェネチルカルボニル）−エストラ−１，３， ５（１０）ｌ−ジエン−３−カルボン酸 １７β−（ｐ−メチルチオベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０）　トリ エン−３−カルボン酸を１７β−（４−メチルチオフェネチルカルボニル）−エ ストラ−１，３，５（１０）　Ｉ−ジエン−３−カルボン酸（実施例３３　（ｉ ）〜（ｉｔ）において調製）に代えることにより実施例３０にしたがって標記化 合物を調製する。

実施例３５（スキーム■に対応） １７β−（４−メチルスルホキシルフェネチルカルボニル）−エストラ−１，３ ，５（１０）トリエン−３−カルボン酸 （ｉ）１７β−（４−メチルチオフェネチルカルボニル）−エストラ−１，３， ５（１０）−トリエン−３−カルボン酸 実施例３３　（ｉ）〜（ｉｉ）にしたがって標記化合物を調製する。

（ｉｆ）１７β−（４−メチルスルホキシルフェネチルカルボニル）−エストラ −１，３，５（１０）　トリエン−３−カルボン酸酢酸および水中１７β−（４ −メチルチオフェネチルカルボニル）−二ストラ−１，３，５（１０）　トリエ ン−３−カルボン酸をＫｚＳｚＯｓで処理する。高温下で撹拌した後、反応混合 物を濃縮し、次にトルエンと共沸する。得られた固体をＭｅＯＨとともに撹拌し 、濾過して、標記化合物を得る。

実施例３６（スキーム■に対応） 工程（ｉ）において３−ピリジルリチウムを３−ピリジルメチルマグネシウムプ ロミドに代えることにより実施例２６　（ｉ）〜（ｉｔ）にしたがって標記化合 物を調製する。

工程（ｉ）において３−ピリジルリチウムを４−ピリジルメチルマグネシウムプ ロミドに代えることにより実施例２６　（ｉ）〜（ｉｔ）にしたがつて標記化合 物を調製する。

実施例３８（スキーム■に対応） １７β−（２−ピリジルエチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）　 トリエン−３−カルボン酸 工程（ｉ）において３−ピリジルリチウムを２−ピリジルエチルマグネシウムプ ロミドに代えることにより実施例２６　（ｉ）〜（ｉｆ）にしたがって標記化合 物を調製する。

２５０ｍＬの三日丸底フラスコ中に、１７β−ベンゾイル−エストラ−１，３゜ ５　（１０）　トリエン−３−カルボン酸および過剰の水酸化ナトリウムを入れ る。

フラスコに、溶媒としてジメチルスルホキシドを添加する。混合物を還流温度に ３時間加熱する。標準的仕上処理をし、続いて調製的ＨＰＬＣにより単離して、 標記化合物を得る。

実施例４０ 式■の化合物または式Ｖの化合物を投与するための経口投与形態を、以下の第１ 表に示す割合の成分をスクリーンし、混合し、ハードゼラチンカプセル中に充填 することにより製造する。

１７β−ベンゾイル−エストラ−１，３，５（１０）　−５０ｍｇトリエン−３ −カルボン酸 ステアリン酸マグネシウム　５　ｍｇ ラクトース　７５　ｍｇ 実施例４１ 以下の第■表に示すシュークロース、硫酸カルシウムニ水和物および式（１）の 化合物または式（Ｖ）の化合物を１０％ゼラチン溶液と共に示した割合で混合し 、粒状化する。湿潤顆粒を篩いにかけ、乾燥し、デンプン、タルクおよびステア リン酸と混合し、篩いにかけ、圧縮して錠剤にする。

１７β−ベンジルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）−１００ｍｇトリ エン−３−カルボン酸 硫酸カルシウムニ水和物　１５０ｍｇ シュークロース　２０ｍｇ デンプン　１０ｍｇ タルク　５ｍｇ ステアリン酸　３ｍｇ １７β−ベンゾイル−エストラ−１，３，５（１０）　−）ジエン−３−カルボ ン酸（７５ｍｇ）を２５ｍ１の標準食塩水中に分散して、注射可能な製剤を調製 する。

本発明の好ましい具体例を例示したが、本発明は本明細書に開示されたものに限 定されるのではな（、以下の請求の範囲内でのあらゆる修飾も含むものである。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＮＥ 、ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ。

ＣＨ，ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、 ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、ＲＯ，ＲＵ、 ＳＤ。

ＳＥ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ （７２）発明者　レヴイ、マーク・アランアメリカ合衆国ペンシルベニア州１９ ０８７、ウニイン、リバリー・ロード１１５番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｚはαまたはβ ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、Ａは存在しないかあるいは直鎖または分枝、飽和または不飽和の１〜 １２個の炭素原子を含有する炭化水素鎖として存在し；およびＲは置換アルキル 、シクロアルキルまたはアリールであり、ここに、ａ）置換アルキルは、アリー ルオキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シ アノ、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５からなる群 から選択される１またはそれ以上の置換基で置換された直鎖または分枝、飽和ま たは不飽和の１〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素鎖であり、ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２および Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ５〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アミノ 、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキ ル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、 ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたアルキ ルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ７は水素ま たはアルキルであり；ｂ）シクロアルキルは、非芳香族、不飽和または飽和、環 状または多環の、Ｃ３〜Ｃ１２で、所望により１またはそれ以上のヘテロ原子を 含んでいてもよく、所望によりアリールオキシ、アリール、アルキル、アルコキ シ、アシルオキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、Ｎ−アシル アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＯ６ 、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護された−ＯＨ、およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、 オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ 、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護さ れた−ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてい るアルキルからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてい てもよい、ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２、 Ｒ７は水素またはアルキル、および Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、シクロ アルキル、置換シクロアルキル、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、 オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、 ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているア ルキルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２、Ｒ７は水素ま たはアルキルであって； ｃ）アリールは、環状または多環式の、芳香族Ｃ３〜Ｃ１２で、所望により１ま たはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、ただしＣが３である場合、芳香 族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含み、Ｃが４である場合、芳香族環は少な くとも１個のヘテロ原子を含み、所望によりアリールオキシ、シクロアルキル、 置換シクロアルキル、アルキル、Ｃ６〜ＣＩ１アリール、アルコキシ、アシルオ キシ、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ 、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護された− ＯＨ、およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ １２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキ ル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アリールオキ シ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−ＯＨからなる群から選択され る１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキルからなる群から選択され る１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、 ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２、 Ｒ７は水素またはアルキル、および Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アリー ルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ 、−Ｓ（０）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、 ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているア ルキルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ７は水 素またはアルキルを意味する）］ で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはエ ステル。 ２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ａは存在しないかあるいは 直鎖または分枝、飽和または不飽和の１〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素 鎖として存在し；およびＲは置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールであ り、ここに、ａ）置換アルキルは、アリールオキシ、アルゴキシ、アシルオキシ 、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ） ＯＲ６および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５からなる群から選択される１またはそれ以上の置 換基で置換された直鎖または分枝、飽和または不飽和の１〜１２個の炭素原子を 含有する炭化水素領であり、 ここに、 Ｒ５は水素またはアルキル、 ｎは０〜２および Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アミノ 、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキ ル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、 ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたアルキ ルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２、Ｒ７は水素または アルキルであって；ｂ）シクロアルキルは、非芳香族、不飽和または飽和、環状 または多環式のＣ３〜Ｃ１２で、所望により１またはそれ以上のヘテロ原子を含 んでいてもよく、所望によりアリールオキシ、アリール、アルキル、アルコキシ 、アシルオキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、Ｎ−アシルア ミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、− Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護された−ＯＨ、およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ６〜 Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキ ソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、− Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているア ルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていても よい、ここに、 Ｒ６は水素またはアルキレ、 ｎは０〜２、 Ｒ７は水素またはアルキル、 Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、シクロ アルキル、置換シクロアルキル、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、 オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、 ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているア ルキルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２、およびＲ７は 水素またはアルキルであり；および ｃ）アリールは、環状または多環式の、芳香族Ｃ３〜Ｃ１２で、所望により１ま たはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、ただしＣが３である場合、芳香 族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含み、Ｃが４である場合、芳香族環は少な くとも１個のヘテロ原子を含み、所望によりアリールオキシ、シクロアルキル、 置換シクロアルキル、アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルコキシ、アシルオ キシ、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ 、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護された− ＯＨ、およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ １２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキ ル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、一Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アリールオキ シ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−ＯＨからなる群から選択され る１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキルからなる群より選択され る１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、 ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２、 Ｒ７は水素またはアルキル、および Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アリー ルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ 、一Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、 ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているア ルキルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ７は水 素またはアルキルを意味する］ で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはエ ステルである請求項１記載の化合物。 ３．Ａが存在しないかあるいは直鎖または分枝、飽和または不飽和の１〜６個の 炭素原子を含有する炭化水素鎖として存在し、およびＲがａ）−ＯＣ６〜Ｃ１２ アリール、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、カルボキシおよび−Ｓ（Ｏ）ｎ Ｒ７からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換された直鎖また は分枝、飽和または不飽和の、１〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素鎖であ り、ここに、ｎは０〜２およびＲ７は水素またはＣ１−４アルキルであり； ｂ）所望により、−ＯＣ４〜Ｃ１２アリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＯＣ１〜 Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチ ル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７および保護された− ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよいＣ ３〜Ｃ■非芳香族、不飽和または飽和シクロアルキルであり、ここに、ｍは０〜 ４、ｐは０〜３、ｎは０〜２およびＲ７は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり ；またはｃ）所望により１またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ４ 〜Ｃ１２アリールである；ただし、Ｃが４である場合、芳香族環は少なくとも１ 個のヘテロ原子を含み、所望により−ＯＣ６〜Ｃ１２アリール、−（ＣＨ２）ｍ ＯＨ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、 トリフルオロメチル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７お よび保護された−ＯＨからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置 換されていてもよく、ここに、ｍは０〜４、ｐは０〜３、ｎは０〜２およびＲ７ は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである化合物あるいはその医薬上許容される塩 、水和物、溶媒和物またはエステルである請求項２記載の化合物。 ４．Ａが存在しないかあるいは直鎖または分枝、飽和または不飽和の１〜４個の 炭素原子を含有する炭化水素鎖であり、Ｒが、ａ）所望により、ハロゲン、チオ 、メチルスルホニル、メチルスルホキシル、メチルチオ、カルボキシ、ヒドロキ シ、トリフルオロメチル、フェノキシおよびメトキシからなる群から選択される １またはそれ以上の置換基で置換されてもよいＣ３〜Ｃ６の非芳香族、飽和また は不飽和シクロアルキルであるか；またはｂ）所望により１またはそれ以上のヘ テロ原子を含有していてもよいＣ４〜Ｃ１２アリールである、ただしＣが４であ る場合、芳香族環は少なくとも１個のヘテロ原子を含み、所望によりハロゲン、 チオ、メチルスルホニル、メチルスルホキシル、メチルチオ、カルボキシ、ヒド ロキシ、トリフルオロメチル、フエノキシおよびメトキシからなる群よ選択され る１またはそれ以上の置換基で置されてもよい化合物あるいはその医薬上許容さ れる塩、水和物、溶媒和物またはエステルである請求項３記載の化合物。 ５．Ａが存在しないかあるいは直鎖または分枝、飽和または不飽和の１〜４個の 炭素原子を含有する炭化水素鎖であり、Ｒが、ａ）Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルで あるか、またはｂ）所望により１またはそれ以上のヘテロ原子を含有していても よいＣ１〜Ｃ１２アリールである、ただしＣが４である場合、芳香族環は少なく とも１個のヘテロ原子を含み、所望によりハロゲン、チオ、メチルスルホニル、 メチルスルホキシル、メチルチオ、カルボキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチ ル、フェノキシおよびメトキシからなる群より選択される１またはそれ以上の置 換基で置換されてもよい化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒 和物またはエステルである請求項４記載の化合物。 ６．１７β−ベンゾイル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カル ボン酸である化合物。 ７．１７β−（シクロヘキシルカルボニル）−ストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−３−カルボン酸である化合物。 ８．１７β−（４−フルオロベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−３−カルボン酸である化合物。 ９．１７β−（ベンジルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３−カルボン酸である化合物。 １０．１７β−（１−ナフチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）− トリエン−３−カルボン酸である化合物。 １１．１７β−（フェネチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−３−カルボン酸である化合物。 １２．１７β−（シクロヘキシルメチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−３−カルボン酸である化合物。 １３．１７β−（シクロヘキシルエチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−３−カルボン酸である化合物。 １４．１７β−（４−ビフェニルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０） −トリエン−３−カルボン酸である化合物。 １５．１７β−（３−フェニルプロピルカルボニル）−エストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−３−カルボン酸である化合物。 １６．１７β−（４−メトキシベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０）− トリエン−３−カルボン酸である化合物。 １７．１７β−（４−フェノキシベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０） −トリエン−３−カルボン酸である化合物。 １８．１７β−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−エストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−３−カルボン酸である化合物。 １９．１７β−（４−メチルスルホニルベンゾイル）−エストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−３−カルボン酸である化合物。 ２０．１７β−（４−メチルチオベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１０） −トリエン−３−カルボン酸である化合物。 ２１．１７β−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−エストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−３−カルボン酸である化合物。 ２２．１７β−（フェニルアセチレンカルボニル）−エストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−３−カルボン酸である化合物。 ２３．１７β−（４−メトキシフェネチルカルボニル）−エストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−３−カルボン酸である化合物。 ２４．１７β−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−エストラ−１，３， ５（１０）−トリエン−３−カルボン酸である化合物。 ２５．１７β−（４−ヒドロキシフェネチルカルボニル）−エストラ−１，３， ５（１０）−トリエン−３−カルボン酸である化合物。 ２６．１７β−（４−カルボキシフェネチルカルボニル）−エストラ−１，３， ５（１０）−トリエン−３−カルボン酸である化合物。 ２７．１７β−（Ｅ−シンナモイル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３−カルボン酸である化合物。 ２８．１７β−（２−フラニルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）− トリエン−３−カルボン酸である化合物。 ２９．１７β−（４−フルオロフェネチルカルボニル）−エストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−３−カルボン酸である化合物。 ３０．１７β−（４−メチルチオフェネチルカルボニル）−エストラ−１，３， ５（１０）−トリエン−３−カルボン酸である化合物。 ３１．１７β−（４−メチルスルホキシルフェネチルカルボニル）−エストラ− １，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸である化合物。 ３２．１７β−（４−メチルスルホニルフェネチルカルボニル）−エストラ−１ ，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸である化合物。 ３３．１７β−（２−チオフェニルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−３−カルボン酸である化合物。 ３４．１７β−（３−ピリジルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）− トリエン−３−カルボン酸である化合物。 ３５．１７β−（３−ピリジルメチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−３−カルボン酸である化合物。 ３６．１７β−（４−ピリジルメチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−３−カルボン酸である化合物。 ３７．１７β−（２−ピリジルエチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−３−カルボン酸である化合物。 ３８．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは存在しないかあるいは直鎖または分枝、飽和または不飽和の１〜１ ２個の炭素原子を含有する炭化水素鎖として存在し；およびＲは置換アルキル、 シクロアルキルまたはアリールであり、ここに、ａ）置換アルキルは、アリール オキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シア ノ、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５からなる群か ら選択される１またはそれ以上の置換基で置換された直鎖または分枝、飽和また は不飽和の１〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素鎖であり、 ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２および Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アミノ 、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキ ル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、 ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたアルキ ルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２、Ｒ７は水素または アルキルであって；ｂ）シクロアルキルは、非芳香族、不飽和または飽和・環状 または多環式のＣ３〜Ｃ１２で、所望により１またはそれ以上のヘテロ原子を含 んでいてもよく、所望によりアリールオキシ、アリール、アルキル、アルコキシ 、アシルオキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、Ｎ−アシルア ミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、− Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護された−ＯＨ、およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ６〜 Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキ ソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、− Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているア ルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていても よい、ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２、 Ｒ７は水素またはアルキル、 Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、シクロ アルキル、置換シクロアルキル、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、 オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、 ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているア ルキルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２、およびＲ７は 水素またはアルキルであり；および ｃ）アリールは、環状または多環式の、芳香族Ｃ３〜Ｃ１２で、所望により１ま たはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、ただしＣが３である場合、芳香 族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含み、Ｃが４である場合、芳香族環は少な くとも１個のヘテロ原子を含み、所望によりアリールオキシ、シクロアルキル、 置換シクロアルキル、アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルコキシ、アシルオ キシ、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ 、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護された− ＯＨ、およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ １２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキ ル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アリールオキ シ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−ＯＨからなる群から選択され る１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキルからなる群より選択され る１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、 ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２、 Ｒ７は水素またはアルキル、および Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アリー ルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ 、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、 ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２はアリールおよび保護され た−ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されている アルキルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ７は 水素またはアルキルを意味する］ で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはエ ステルである請求項１記載の化合物。 ３９．式： ▲数式、化学式、表等があります▼［式中、Ｙはαまたはβ▲数式、化学式、表 等があります▼ （式中、Ａは存在しないかあるいは直鎖または分枝、飽和または不飽和の１〜１ ２個の炭素原子を含有する炭化水素鎖として存在し；およびＲは置換アルキル、 シクロアルキルまたはアリールであり、ここに、ａ）置換アルキルは、アリール オキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シア ノ、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５からなる群か ら選択される１またはそれ以上の置換基で置換された直鎖または分枝、飽和また は不飽和の１〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素領であり、 ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 Ｒは０〜２および Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アミノ 、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキ ル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、 ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたアルキ ルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ７は水素ま たはアルキルであり；ｂ）シクロアルキルは、非芳香族、不飽和または飽和、環 状または多環式の、Ｃ３〜Ｃ１２で、所望により１またはそれ以上のヘテロ原子 を含んでいてもよく、所望によりアリールオキシ、アリール、アルキル、アルコ キシ、アシルオキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、Ｎ−アシ ルアミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ 、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護された−ＯＨ、およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、 オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ 、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護さ れた−ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてい るアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてい てもよい、ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２、 Ｒ７は水素またはアルキル、および Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、シクロ アルキル、置換シクロアルキル、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、 オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、 ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているア ルキルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２、およびＲ７は 水素またはアルキルであり； ｃ）アリールは、環状または多環式の、芳香族Ｃ３〜Ｃ１２で、所望により１ま たはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、ただし、Ｃが３である場合、芳 香族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含み、Ｃが４である場合、芳香族環は少 なくとも１個のヘテロ原子を含み、所望によりアリールオキシ、シクロアルキル 、置換シクロアルキル、アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルコキシ、アシル オキシ、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シア ノ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保障された −ＯＨ、およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜 Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアル キル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アリールオ キシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−ＯＨからなる群から選択さ れる１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキルからなる群より選択さ れる１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、 ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２、 Ｒ７は水素またはアルキル、および Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アリー ルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ 、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、 ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているア ルキルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ７は水 素またはアルキルを意味する）］ で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはエ ステル。 ４０．Ｙがβ−位にある請求項３９記載の化合物。 ４１．Ｙがα−位にある請求項３９記載の化合物。 ４２．１７β−（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−エストラ−１，３， ５（１０）−トリエン−３−カルボン酸である化合物。 ４３．１７β−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−２−プロビニル）−エストラ −１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸である化合物。 ４４．前記のいずれかの実施例について定義されているのと実質的に同じである 請求項１記載の化合物。 ４５．請求項１〜４３のいずれかの化合物と医薬上許容される担体とからなる医 薬組成物。 ４６．治療において用いるための請求項１〜４３のいずれか１つに記載の化合物 。 ４７．ステロイド５−α−リダクターゼ抑制物質として用いるための医薬の製造 における請求項１〜４３のいずれか１つに記載の化合物。 ４８．前立腺の大きさを減少させる治療において用いるための医薬の製造におけ る請求項１〜４３のいずれか１つに記載の化合物。 ４９．前立腺癌の治療において用いるための医薬の製造における請求項１〜４３ のいずれか１つに記載の化合物。 ５０．（ｉ）式（ＶＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）［式中、Ａは後記定義の通り、Ｒ ３は後記のＲであるかまたは化学的にＲに変換可能な基を意味する］ で示される化合物の酸化；または （ｉｉ）式（ＶＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）［式中、Ａは後記定義の通り、 Ｒ８は後記のＲであるかまたは化学的にＲに変換可能な基を意味する］ で示される化合物を、金属触媒カップリング反応において、適当なカップリング 剤、好ましくは一酸化炭素の存在下に反応させ、続いて、適当ならば所望により 加水分解反応してもよく：または （ｉｉｉ）式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）［式中、Ａは後記定義の通り、Ｒ８は 後記のＲであるかまたは化学的にＲに変換可能な基を意味する］ で示される化合物を加水分解し、所望により、適当ならば、Ｒ８をＲに変換して もよく、その後、所望により、その医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物 を形成することを特徴とする、式（ＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは存在しないかあるいは直鎖または分枝、飽和または不飽和の１〜１ ２個の炭素原子を含有する炭化水素鎖として存在し；およびＲは置換アルキル、 シクロアルキルまたはアリールであり、ここに、ａ）置換アルキルは、アリール オキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シア ノ、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５からなる群か ら選択される１またはそれ以上の置換基で置換された直鎖または分枝、飽和また は不飽和の１〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素鎖であり、 ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２および Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アミノ 、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキ ル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、 ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたアルキ ルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ７は水素ま たはアルキルであり；ｂ）シクロアルキルは、非芳香族、不飽和または飽和、環 状または多環式の、Ｃ３〜Ｃ１２で、所望により１またはそれ以上のヘテロ原子 を含んでいてもよく、所望によりアリールオキシ、アリール、アルキル、アルコ キシ、アシルオキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、Ｎ−アシ ルアミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ 、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護された−ＯＨ、およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、 オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ 、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護さ れた−ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてい るアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてい てもよく、ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２、 Ｒ７は水素またはアルキル、および Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、シクロ アルキル、置換シクロアルキル、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、 オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、 ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているア ルキルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２、およびＲ７は 水素またはアルキルであり；および ｃ）アリールは、環状または多環式の、芳香族Ｃ３〜Ｃ１２で、所望により１ま たはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、ただしＣが３である場合、芳香 族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含み、Ｃが４である場合、芳香族環は少な くとも１個のヘテロ原子を含み、所望によりアリールオキシ、シクロアルキル、 置換シクロアルキル、アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルコキシ、アシルオ キシ、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ 、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護された− ＯＨ、およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ １２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキ ル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アリールオキ シ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−ＯＨからなる群から選択され る１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキルからなる群より選択され る１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、 ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２、 Ｒ７は水素またはアルキル、および Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アリー ルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ 、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、 ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているア ルキルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ７は水 素またはアルキルを意味する］ で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩，水和物、溶媒和物またはエ ステルの製法。 ５１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは後記定義の通り、Ｒ８は後記のＲであるかまたは化学的にＲに変換 可能な基を意味する］ で示される化合物を、溶媒、好ましくはジクロロメタン中、無水フルオロスルホ ン酸および塩基、好ましくは２，５−ジ−ｔｅｒｔ−３−メチル−ピリジンと反 応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＡおよびＲ８は後記のとおり）で示される化合物を形成させ、その後、 該化合物を金属触媒力ップリング反応において、適当なカップリング剤、好まし くは一酸化炭素の存在下に反応させ、続いて、適当ならば、所望により加水分解 反応に付してもよく、所望により、適当ならば、Ｒ８をＲに変換してもよく、そ の後所望によりその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を形成すること を特徴とする、式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは存在しないかあるいは直鎖または分枝、飽和または不飽和の１〜１ ２個の炭素原子を含有する炭化水素鎖として存在し；およびＲは置換アルキル、 シクロアルキルまたはアリールであり、ここに、ａ）置換アルキルは、アリール オキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シア ノ、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５からなる群か ら選択される１またはそれ以上の置換基で置換された直鎖または分枝、飽和また は不飽和の１〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素鎖であり、 ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２お１よび Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アミノ 、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキ ル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、 ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたアルキ ルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ７は水素ま たはアルキルであり；ｂ）シクロアルキルは、非芳香族、不飽和または飽和、環 状または多環式の、Ｃ３〜Ｃ１２で、所望により１またはそれ以上のヘテロ原子 を含んでいてもよく、所望によりアリールオキシ、アリール、アルキル、アルコ キシ、アシルオキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、Ｎ−アシ ルアミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ 、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護された−ＯＨ、およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、 オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ 、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護さ れた−ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてい るアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてい てもよく、ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２、 Ｒ７は水素またはアルキル、および Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜Ｃ１２ユアリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、シク ロアルキル、置換シクロアルキル、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ 、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ 、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護され た−ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されている アルキルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２、およびＲ７ は水素またはアルキルであり；および ｃ）アリールは、環状または多環式の、芳香族Ｃ３〜Ｃ１２で、所望により１ま たはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、ただしＣが３である場合、芳香 族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含み、Ｃが４である場合、芳香族環は少な くとも１個のヘテロ原子を含み、所望によりアリールオキシ、シクロアルキル、 置換シクロアルキル、アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルコキシ、アシルオ キシ、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ 、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（０）ｎＲ５、保護された− ＯＨ、およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ １２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキ ル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アリールオキ シ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−ＯＨからなる群から選択され る１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキルからなる群より選択され る１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、 ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２、 Ｒ７は水素またはアルキル、および Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アリー ルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ 、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、 ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているア ルキルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ７は水 素またはアルキルを意味する］ で示されろ化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはエ ステルの製法。 ５２．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＡおよびＲは後記と同じ］ で示される化合物をエピマー化し、その後、所望によりその医薬上許容される壇 、水和物または溶媒和物を形成させることを特徴とする、式（ＸＩ）：▲数式、 化学式、表等があります▼（ＸＩ）［式中、Ａは存在しないかあるいは直鎖また は分枝、飽和または不飽和の１〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素鎖として 存在し；およびＲは置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここ に、ａ）置換アルキルは、アリールオキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ 、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６お よび−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置 換された直鎖または分枝、飽和または不飽和の１〜１２個の炭素原子を含有する 炭化水素鎖であり、 ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２および Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜Ｃ１２ユアリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アミ ノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアル キル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ 、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護され た−ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたアル キルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ７は水素 またはアルキルであり；ｂ）シクロアルキルは、非芳香族、不飽和または飽和、 環状または多環式の、Ｃ３〜Ｃ１２で、所望により１またはそれ以上のヘテロ原 子を含んでいてもよく、所望によりアリールオキシ、アリール、アルキル、アル コキシ、アシルオキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、Ｎ−ア シルアミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護された−ＯＨ、およびアルコキシ、アシルオキシ、 Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ 、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護 された−ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されて いるアルキルからなる辞より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されて いてもよく、ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２、 Ｒ７は水素またはアルキル、および Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、シクロ アルキル、置換シクロアルキル、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、 オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、 ハロゲン、Ｃ６〜Ｃロアリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された− ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているアル キルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２、およびＲ７は水 素またはアルキルであり；および ｃ）アリールは、環状または多環式の、芳香族Ｃ３〜Ｃ１２で、所望により１ま たはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、ただしＣが３である場合、芳香 族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含み、Ｃが４である場合、芳香族環は少な くとも１個のヘテロ原子を含み、所望によりアリールオキシ、シクロアルキル、 置換シクロアルキル、アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルコキシ、アシルオ キシ、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ 、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護された− ＯＨ、およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ １２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキ ル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アリールオキ シ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−ＯＨからなる群から選択され る１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキルからなる群より選択され る１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、 ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２、 Ｒ７は水素またはアルキル、および Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アリー ルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ 、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、 ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ５〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているア ルキルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ７は水 素またはアルキルを意味する］ で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはエ ステルの製法。 ５３．医薬上許容される担体または希釈体および有効量の式（Ｉ）：▲数式、化 学式、表等があります▼（Ｉ）：［式中、Ｚはαまたはβ ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、Ａは存在しないかあるいは直鎖または分枝、飽和または不飽和の１〜 １２個の炭素原子を含有する炭化水素鎖として存在し；およびＲは置換アルキル 、シクロアルキルまたはアリールであり、ここに、ａ）置換アルキルは、アリー ルオキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シ アノ、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５からなる群 から選択される１またはそれ以上の置換基で置換された直鎖または分枝、飽和ま たは不飽和の１〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素鎖であり、ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２および Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アミノ 、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキ ル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、 ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたアルキ ルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ７は水素ま たはアルキルであり；ｂ）シクロアルキルは、非芳香族、不飽和または飽和、環 状または多環の、Ｃ３〜Ｃ１２で、所望により１またはそれ以上のヘテロ原子を 含んでいてもよく、所望によりアリールオキシ、アリール、アルキル、アルコキ シ、アシルオキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、Ｎ−アシル アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、 −Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護された−ＯＨ、およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ６ 〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オ キソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、 −Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護され た−ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されている アルキルからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていて もよい、ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２、 Ｒ７は水素またはアルキル、および Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、シクロ アルキル、置換シクロアルキル、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、 ′オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ 、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護され た−ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されている アルキルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２、Ｒ７は水素 またはアルキルであって； ｃ）アリールは、環状または多環式の、芳香族Ｃ３〜Ｃ１２で、所望により１ま たはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、ただしＣが３である場合、芳香 族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含み、Ｃが４である場合、芳香族環は少な くとも１個のヘテロ原子を含み、所望によりアリールオキシ、シクロアルキル、 置換シクロアルキル、アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルコキシ、アシルオ キシ、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ 、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護された− ＯＨ、およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換６〜Ｃ１ ２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル 、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アリールオキシ 、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−ＯＨからなる群から選択される １またはそれ以上の置換基で置換されているアルキルからなる群から選択される １またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、 ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２、 Ｒ７は水素またはアルキル、および Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アリー ルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ 、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、 ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２リール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された− ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているアル キルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ７は水素 またはアルキルを意味する）］ で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはエ ステルを配合する医薬組成物の製法であって、式（Ｉ）の化合物を医薬上許容さ れる担体または希釈体と組み合わせてなる医薬組成物の製法。 ５４．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ２は２−チオピリジルカルボニルであり、Ｒ３はＣ１−５アルコキシカルボニ ル、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ヒドロキシまたはフルオロスルホニ ルオキシを意味する］で示される化合物。 ５５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは存在しないかあるいは直鎖または分枝、飽和または不飽和の１〜１ ２個の炭素原子を含有する炭化水素鎖として存在し；およびＲ８は置換アルキル 、シクロアルキルまたはアリールであり、ここに、ａ）置換アルキルは、アリー ルオキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シ アノ、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５からなる群 から選択される１またはそれ以上の置換基で置換された直鎖または分枝、飽和ま たは不飽和の１〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素鎖であり、 ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２および Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アミノ 、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキ ル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、 ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたアルキ ルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ７は水素ま たはアルキルであり；ｂ）シクロアルキルは、非芳香族、不飽和または飽和、環 状または多環式のＣ３〜Ｃ１２で、所望により１またはそれ以上のヘテロ原子を 含んでいてもよく、所望によりアリールオキシ、アリール、アルキル、アルコキ シ、アシルオキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、Ｎ−アシル アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、 −Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護された−ＯＨ、およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ６ 〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オ キソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、 −Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護され た−ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されている アルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていて もよい、ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２、 Ｒ７は水素またはアルキル、および Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、シクロ アルキル、置換シクロアルキル、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、 オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、 ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているア ルキルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２、およびＲ７は 水素またはアルキルであり；および ｃ）アリールは、環状または多環式の、芳香族Ｃ３〜Ｃ１２で、所望により１ま たはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、ただしＣが３である場合、芳香 族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含み、Ｃが４である場合、芳香族環は少な くとも１個のヘテロ原子を含み、所望によりアリールオキシ、シクロアルキル、 置換シクロアルキル、アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２ユアリール、アルコキシ、アシル オキシ、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シア ノ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護された −ＯＨ、およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜 Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアル キル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アリールオ キシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−ＯＨからなる群から選択さ れる１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキルからなる群より選択さ れる１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、 ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２、 Ｒ７は水素またはアルキル、および Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アリー ルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ 、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、 ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているア ルキルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ７は水 素またはアルキルであるか、または、化学的にａ）、ｂ）またはｃ）基に変換可 能な基であり；Ｒ４はトリフルオロメチルスルホニルオキシ、フルオロスルホニ ルオキシまたはヒドロキシを意味する］ で示される化合物。 ５６．式（ＶＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）で示される化合物。 ５７．式（ＶＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）［式中、Ａは存在しないかあるい は直鎖または分枝、飽和または不飽和の１〜１２個の炭素原子を含有する炭化水 素鎖として存在し；およびＲ６は置換アルキル、シクロアルキルまたはアリール であり、ここに、ａ）置換アルキルは、アリールオキシ、アルコキシ、アシルオ キシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（ Ｏ）ＯＲ６および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５からなる群から選択される１またはそれ以上 の置換基で置換された直鎖または分枝、飽和または不飽和の１〜１２個の炭素原 子を含有する炭化水素鎖であり、 ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２および Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アミノ 、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキ ル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、 ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたアルキ ルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ７は水素ま たはアルキルであり；ｂ）シクロアルキルは、非芳香族、不飽和または飽和、環 状または多環式のＣ３〜Ｃ１２で、所望により１またはそれ以上のヘテロ原子を 含んでいてもよく、所望によりアリールオキシ、アリール、アルキル、アルコキ シ、アシルオキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、Ｎ−アシル アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、 −Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護された−ＯＨ、およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ６ 〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オ キソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、 −Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護され た−ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されている アルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていて もよい、ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２、 Ｒ７は水素またはアルキル、および Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、シクロ アルキル、置換シクロアルキル、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、 オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、 ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているア ルキルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２、およびＲ７は 水素またはアルキルであり；および ｃ）アリールは、環状または多環式の、Ｃ３〜Ｃ１２芳香族で、所望により１ま たはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、ただし、Ｃが３である場合、芳 香族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含み、Ｃが４である場合、芳香族環は少 なくとも１個のヘテロ原子を含み、所望によりアリールオキシ、シクロアルキル 、置換シクロアルキル、アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルコキシ、アシル オキシ、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シア ノ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護された −ＯＨ、およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜 Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアル キル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アリールオ キシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−ＯＨからなる群から選択さ れる１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキルからなる群より選択さ れる１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、 ここに、 Ｒ６は水素またはアルキル、 ｎは０〜２、 Ｒ７は水素またはアルキル、および Ｒ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置 換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アリー ルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ 、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアル キル、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護 された−ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されて いるアルキルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ ７は水素またはアルキルであるか； または、化学的にａ）、ｂ）またはｃ）基に変換可能な基を意味する］で示され る化合物。 ５８．請求項１〜４３のいずれか１つに記載の化合物のステロイド５−α−レダ クターゼ阻害用医薬の製造における使用。 ５９．哺乳動物における５−α−レダクターゼの阻害方法であって、有効量の請 求項１〜４３のいずれか１つに記載の化合物を、そのような阻害を必要とする哺 乳動物に投与することからなる阻害方法。 ６０．請求項１〜４３のいずれか１つに記載の化合物および活性な治療物質とし てのアルファ受容体拮抗化合物の使用であって、請求項１〜４３のいずれか１つ に記載の化合物およびアルファ受容体拮抗化合物を別々に連続してまたは同時に 投与することからなる使用。 ６１．請求項１〜４３のいずれか１つに記載の化合物およびアルファ受容体拮抗 化合物の良性前立腺肥大の治療において用いるための医薬の製造における使用で あって、請求項１〜４３のいずれか１つに記載の化合物およびアルファ受容体拮 抗化合物を別々に連続してまたは同時に投与することからなる使用。 ６２．請求項１〜４３のいずれか１つに記載の化合物および活性な治療物質とし てのアロマターゼ阻害化合物の使用であって、請求項１〜４３のいずれか１つに 記載の化合物およびアロマターゼ阻害化合物を別々に連続してまたは同時に投与 することからなる使用。 ６３．請求項１〜４３のいずれか１つに記載の化合物およびアロマターゼ阻害化 合物の良性前立腺肥大の治療において用いるための医薬の製造における使用であ って、請求項１〜４３のいずれか１つに記載の化合物およびアロマターゼ阻害化 合物を別々に連続してまたは同時に投与することからなる使用。 ６４．請求項１〜４３のいずれか１つに記載の化合物および活性な治療物質とし てのミノキシジルの使用であって、請求項１〜４３のいずれか１つに記載の化合 物およびミノキシジルを別々に連続してまたは同時に投与することからなる使用 。 ６５．請求項１〜４３のいずれか１つに記載の化合物およびミノキシジルの男性 型禿頭症の治療において用いるための医薬の製造における使用であって、請求項 １〜４３のいずれか１つに記載の化合物およびミノキシジルを別々に連続してま たは同時に投与することからなる使用。 ６６．請求項１〜４３のいずれか１つに記載の化合物ならびに活性な治療物質と してのアロマターゼ阻害化合物およびアルファ受容体拮抗化合物の使用であって 、請求項１〜４３のいずれか１つに記載の化合物ならびにアロマターゼ阻害化合 物およびアルファ受容体拮抗化合物を別々に連続してまたは同時に投与すること からなる使用。 ６７．請求項１〜４３のいずれか１つに記載の化合物ならびにアロマターゼ阻害 化合物およびアルファ受容体拮抗化合物の良性前立腺肥大の治療において用いる ための医薬の製造における使用であって、請求項１〜４３のいずれか１つに記載 の化合物ならびにアロマターゼ阻害化合物およびアルファ受容体拮抗化合物を別 々に連続してまたは同時に投与することからなる使用。