SK129294A3 - 17-alpha and 17-beta-substituted estra-1,3,5(10)-triene-3- -carboxylic acid - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa vzťahuje na nové 17 a a 17 β substituované acyl- 3-ka.rboxy aromatické A kruhové steroidné zlúčeniny, na farmaceutické kompozície, obsahujúce tieto zlúčeniny a na použitie týchto zlúčenín k inibícii steroidnej 5 - a - reduktázy. Tiež sú tu uvedené nové medziprodukty a spôsoby použiteľné na prípravu týchto zlúčenín.

Doterajší stav techniky

Skupina steroidných hormónov, známa ako androgény, je príčinou fyzických charakteristík, ktorými sa diferencujú muži od žien. Z viacerých orgánov, ktoré produkujú tieto hormóny, v najväčšom množstve sú androgény produkované v testes. Úroveň produkcie androgénov je primárne ovládaná mozgovými centrami. Ak výsledkom nedostatočnej kontroly je nadbytočná hormonálna produkcia androgénu, zaznamenávame potom početné telesné prejavy a chorobné stavy. Na príklad acne vu'lgaris, seborrhea, ženské ochlpenie, mužská plešatosť a choroby prostaty, ako je benígna hypertofia prostaty, sú korelované so zvýšenými úrovniami androgénu. Naviac sa ukázalo, že zníženie úrovne androgénu má terapeutický vplyv na rakovinu prostaty.

Testosteron je základný androgén, ktorý je vylučovaný testes a je primárny androgenický steroid v mužskej plazme. Teraz je známe, že 5-a-redukované androgény sú aktívne hormóny v niektorých tkanivách, ako je žlaza prostaty a tuková žlaza. V týchto tkanivách cirkulujúci testosteron potom slúži ako prohormón dihydrotestosterónu, (DHT), pre jeho 5-a-redukovaný analóg, ale nie v iných tkanivách, ako sú svaly alebo testes. Steroid 5-a-reduktáza je enzým závislý od nikotínamid adenín dinukleotíd fosfátu (NADPH), ktorý premieňa testosteron na DHT. Dôležitosť tohoto enzýmu pre vývoj mužov bola dramaticky podcenená pri objave genetickej nedostatočnosti steroidnej 5-α-reduktázy pri mužskej pseudohermafrodites. Imperato-McGinley, J., et al., ,J.Steroid Biochem. 11,637 - 648(1979).

Prieskum dôležitosti zvýšenej úrovne DHT v rôznych chorobných stavoch stimuloval mnohé úsilia syntetizovať inhibítory tohoto enzýmu. Medzi doteraz známe najviac účinné inhibítory patria 3-karboxy-estra-l,3,5(10) trién steroidné deriváty .

Je známych viacero 5-a-.reduktázu inhibujúcich zlúčenín. Napríklad:

1. J.Steroid.Biochem., Vol. 34, Nos. 1-6 pp. 571 - 575 (1989), M.A. Levy a spol. opisujú interakčný mechanizmus medzi steroidnou 5-a-reduktázou prostaty potkana a 3-karboxy-17p substituovanými steroidmi;

2. J.Med.Chem., (1990) Vol.33, pp. 937 - 942, D.A. Holí a spol., opisujú nový druh steroidov s A kruhovou aryl karboxylovou kyselinou;

3. TIPS (December 1989) Vol. 10, pp. 491 - 495, B.V. Metcalf a spolupracovníci opisujú vplyv inhibítorov steroidnej 5-a- reduktázy pri benígnej hyperplasii prostaty, mužskej plešatosti a pri akné; a

4. EPO Publn.No. 0 343 954 A3 od D. A. Holta so spolupracovníkmi ( SmithKline Beckmann), ktorí opisujú deriváty steroidných 3-karboxylových kyselín ako účinné inhibítory 5-a-reduktázy.

Avšak žiadna z uvedených prác nešpecifikuje, že niektorá z nových steroidných 17a alebo 17β -substituovaných acyl-3-karboxy estra- 1,3,5(10) triénových zlúčenín z tohoto vynálezu by mala schopnosť byť účinným inhibítorom 5-a-reduktázy.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je zlúčenina vzorca I:

kde Z je a alebo β

O

II

-C-A-R v ktorom A chýba alebo je prítomné ako lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci od 1 až 12 uhlíkových atómov; a

R je substituovaný alkyl, cykloalkyl alebo aryl, kde

a) substituovaný alkyl je lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci od 1 až 12 uhlíkových atómov, substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny obsahujúcej: aryloxy, alkoxy, acyloxy, amíno, N-acylamíno, nit.ro, kyano, oxo, halogén, -C(O)OR⁶ a -S(O)_nR⁵, kde je vodík alebo alkyl, n j e O až 2 a

R^ je vodík, cykloalkyl > ^C6^C12^ar yl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C^2^aryľ> alkyl alebo substituovaný alkyl s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy,amíno, N- acylamíno, oxo, hydroxo, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, -C(O)OR^, -S(O)_nR⁷, nitro, kyano, halogén,

C₆-Ci2a.ryl, substituovaný Cg-C-^ aryl a chránená -OH skúpi6 7 na, kde R° je vodík alebo alkyl, n je O až 2 a R je vodík alebo alkyl;

b) cykloalkyl je nearomatický, nenasýtený alebo nasýtený, cyklický alebo polycyklický prípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, a prípadne substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z : aryloxy, aryl, alkyl, alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, amíno, N-acylamíno, nitro, kyano, oxo, hydroxy, halogén, -C(O)OR^, -S(O)_nR^, chránenej -OH a z alkyl skupiny, substituovanej s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, Cg-C-^2^aryi’ substituovaný C6-Ci2aryl, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(O)OR^, -S(0)_nR^,aryloxy, nitro, kyano, halogén a chránená -OH skupina, kde je vodík alebo alkyl, n j e 0 až 2,

R je vodík alebo alkyl a r5 je vodík, cykloalkyl, Cg-C^2^aryl- substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C^aryl, alkyl alebo alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, -C(O)OR®, -S(O)_nR^, nitro, kyano, halogén,

Cg-C^eiryl, substituovaný Cg-C^ aryl a chránená -OH skupina, kde

R° je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2, a R' je vodík ale bo alkyl; a

c) aryl je cyklický alebo polycyklický aromatický C^-C-^2> prípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, za predpokladu, že C je 3, potom aromatický kruh obsahuje najmenej dva heteroatómy, a keď C je 4, tak aromatický kruh obsahuje najmenej jeden heteroatóm, a prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: aryloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, alkyl, Cg-C^2^aryl-alkoxy, acyloxy, substituovaný Cg-C^aryl, amíno, N-acylamíno, nitro, kyano, halogén, hydroxy, -C(0)0r6, -S(O)_nR57, chránená -OH skupina, alkyl substituovaný s jedným, alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, C6-Ci2^aryl, substituovaný Cg-C-^aryl, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl,-C(O)0R6, -S(O)_nR^, aryloxy, nitro, kyano, halogén a chránená -OH, kde r6 je vodík alebo alkyl n j e O až 2,

R je vodík alebo alkyl a

R⁵ je vodík, cykloalkyl, Cg-C^aryl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný C6-C12^aryl> alkyl alebo alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, aryloxy, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, -C(O)OR^, -S(O)nR^, nitro, kyano, cykloalkyl,substituovaný cykloalkyl, halogén, Cg-Ci2^aryl, substituovaný Cg-C^₂ aryl a chránená -OH skupina, kde r6 je vodík alebo alkyl, n je O až 2, a R? je vodík alebo alkyl; a jej farmaceutický prijateľné soli, hydráty, solváty alebo es téry.

Podstatou vynálezu je tiež spôsob inhibície aktivity 5-a-reduktázy u cicavcov, vrátane človeka, ktorá zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu, ktorá inhibuje 5-α-reduktázu. Z ďalšieho aspektu vynálezu sú tu zahrnuté medziprodukty a nové spôsoby, vhodné na prípravu vyvinutých 5-a-reduktázu inhibujúcich zlúčenín. Podstatu vynálezu tvoria aj farmaceutické kompozície, pozostávajúce z farmaceutického nosiča a zlúčenín, ktoré sú využiteľné podlá tohoto vynálezu. V predloženom vynáleze sú tiež zahrnuté spôsoby spoločného podávania zlúčenín podlá vynálezu, inhibujúcich 5-a-reduktázu, s ďalšími účinnými zložkami.

Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu, ktoré inhibujú

5-a-reduktázu majú nasledujúci vzorec I:

v ktorom Z je a alebo β

II

-C-A-R v ktorom A chýba alebo je prítomné ako lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci 1 až 12 uhlíkových atómov; a

R je substituovaný alkyl, cykloalkyl alebo aryl, kde

a) substituovaný alkyl je lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci od 1 až po 12 uhlíkových atómov, substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny obsahujúcej: aryloxy, alkoxy, acyloxy, amíno, N-acylamíno, nitro, kyano, oxo, halogén, -C(O)OR^ a -S(O)_nR^, kde r6 je vodík alebo alkyl, n j e O až 2 a r5 je vodík, cykloalkyl, Cg-C-^aryl, substituovaný cykloalkyl,substituovaný C^-C^2^aryl> alkyl alebo alkyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy,amíno,

N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, -C(O)OR^, -S(O)_nR^, nitro, kyano, halogén, C6-Ci2^aryl, substituovaný aryl a chránená -OH skúpina, kde R° je vodík alebo alkyl, n je O až 2 a R' je vodík alebo alkyl;

b) cykloalkyl je nearomatický, nenasýtený alebo nasýtený, cyklický alebo polycyklický Cg-C^, prípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, a prípadne substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z : aryloxy, aryl, alkyl, alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, amíno, N-acylamíno, nitro, kyano, oxo, hydroxy, halogén, -C(O)OR^, -S(O)_nR^, chránenej -OH a z alkyl skupiny, substituovanej s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, Cg-C^aryl, substituovaný Cg-C^aryl, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(O)OR^, -S(O)_nR^,aryloxy, nitro,

- 7 kyano, halogén a chránená -OH skupina, kde r6 je vodík alebo alkyl, n j e 0 až 2,

R je vodík alebo alkyl a je vodík, cykloalkyl, Cg-C^aryl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C^2^aryl> alkyl alebo alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, amíno, N-acylainíno, oxo, hydroxy, -C(O)OR^, -S(O)_nR^, nitro, kyano, halogén,

C6-Ci2aryl, substituovaný Cg-C^ aryl a chránená -OH skupina, kde

R je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2, a R je vodík alebo alkyl; a

c) aryl je cyklický alebo polycyklický aromatický C2~C-£2> prípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, za predpokladu, že C je 3, potom aromatický kruh obsahuje najmenej dva heteroatómy, a keď C je 4, tak aromatický kruh obsahuje najmenej jeden heteroatóm, a prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: aryloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, alkyl, Cg-C-^2^ary 1 > alkoxy, acyloxy, substituovaný Cg-Cizaryl, amíno, N-acylamíno,nitro, kyano, halogén, hydroxy, -C(0)0r6, -S(O)nR^, chránená -OH skupina a alkyl substituovaný s jedným, alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, Cg-C^2^aryi> substituovaný Cg-C-£2^aryl> ^amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl,-C(0)OR^, -S(O)nR?, aryloxy, nitro, kyano, halogén a chránená -OH, kde r6 je vodík alebo alkyl n je 0 až 2,

R je vodík alebo alkyl a r5 je vodík, cykloalkyl, ^C6^C12^ar yl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C-^2^ary1-> alkyl alebo alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, aryloxy,,amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, hydroxy, -C(O)OR , -S(O)_nR', nitro, kyano, substituovaný cykloalkyl, halogén, Cg-C^aryl, substituovaný Cg-C^₂ aryl a chránená -OH skupina , kde R** je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2, a R⁷ je vodík alebo alkyl; a ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty, solváty alebo estery.

Výhodnými zlúčeninami podľa tohoto vynálezu sú tie zlúčeniny, ktoré majú vzorec (II):

v ktorom A chýba alebo je prítomné ako lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci 1 až 12 uhlíkových atómov; a

R je substituovaný alkyl, cykloalkyl alebo aryl, kde

a) substituovaný alkyl je lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci od 1 až po 12 uhlíkových atómov, substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny obsahujúcej: aryloxy, alkoxy, acyloxy, amíno, N-acylamíno, nitro, kyano, oxo, halogén, -C(O)OR^ a -S(O)_nR^, kde r6 je vodík alebo alkyl, n j e O až 2 a

R⁵ je vodík, cykloalkyl, Cg-C^₂aryl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C-^aryl,akyl alebo alkyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy,amíno,

N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, -C(O)OR^, -S(O)_nR⁷, nitro, kyano, halogén, Cg-C^aryl, substituovaný Cg-C-£₂ aryl a chránená -OH skúpi9 na, kde je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2a R? je vodík alebo alkyl;

b) cykloalkyl je nearomatický, nenasýtený alebo nasýtený, cyklický alebo polycyklický prípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, a prípadne substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z : aryloxy, aryl, alkyl, alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, amíno, N-acylamíno, nitro, kyano, oxo, hydroxy, halogén, -C(O)OR^, -S(O)_nR^, chránenej -OH a z alkyl skupiny, substituovanej s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, Cg-C₁₂ ^aryl, substituovaný C6-C-£₂aryl, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(O)OR , -S(0)_nR,aryloxy, nitro, kyano, halogén a chránená -OH skupina, kde r6 je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2,

R je vodík alebo alkyl a r5 je vodík, cykloalkyl, Cg-C₁₂ ^aryl- substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C-^aryl, alkyl alebo alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, -C(O)OR^, -S(O)_nR^, nitro, kyano, halogén,

Cg-C-^aryl, substituovaný Cg-C-^₂ aryl a chránená -OH skupina, kde ŕí 7

R° je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2, a R je vodík alebo alkyl; a

c) aryl je cyklický alebo polycyklický aromatický C3-C12, prípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, za predpokladu, že C je 3, potom aromatický kruh obsahuje najmenej dva heteroatómy, a keď C je 4, tak aromatický kruh obsahuje najmenej jeden heteroatóm, a prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: aryloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, alkyl, Cg-C-^aryl,alkoxy, acyloxy, substituovaný C₆-C₁₂aryl, amíno, N-acylamíno, nitro, kyano, halogén, hyd10 roxy, -C(O)OR⁶, -S(O)_nR^, chránená -OH skupina a alkyl substituovaný s jedným, alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, Cg-C-^₂aryl, substituovaný Cg-C^aryl, amino, N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(O)OR°, -S(O)_nR', aryloxy, nitro, kyano, halogén a chránená -OH, kde je vodík alebo alkyl n j e O až 2,

R je vodík alebo alkyl a r5 je vodík, cykloalkyl, Cg-C-j, ₂aryl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C^aryl, alkyl alebo alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, aryloxy, amino, N-acylamíno, oxo, hydroxy, -C(O)OR°, -S(O)_nR', nitro, kyano, cykloalkyl, halogén, Cg-C-j_L2a.ryl > substituovaný Cg-C^₂ aryl a chránená -OH skupina, kde r6 je vodík alebo alkyl, n je O až 2, a R⁷ je vodík alebo alkyl; a ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty, solváty alebo estery.

Výhodnými zlúčeninami vzorca II sú také zlúčeniny, v ktorých A chýba alebo je prítomné ako linaárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci 1 až 6 uhlíkových atómov a R je

a) je lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci 1 až 12 uhlíkových atómov, substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny, pozostávajúcej z: -OCg-C^₂aryl, karboxy, -OC-^-C₄alkyl, halogén a -(SO)_nR⁷, kde n je O až 2 a R⁷ j e vodík alebo C^-C^alkyl;

b) C^-Cgnearomatický, nenasýtený alebo nasýtený, cykloalkyl, prípadne substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami , vybranými zo skupiny, pozostávajúcej z : -0C₆-C₁₂ary 1. ^_^^CH2^m^0H’ -OC^-C^alkyl, C₆-C₁₂a.ryl, C-^-C^alkyl, trifluórmetyl, halogén, - (CH₂)pCOOH, -S(O)_rR⁷ a chránenej -OH, kde mjeO až 4, p je 0 až 3, n jeOaž 2 a R je vodík alebo C^-C^alkyl; alebo

c) C₄-C₁₂aryl, volitelene obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, pričom za predpokladu, že C je 4 aromatický kruh obsahuje najmenej jeden heteroatóm, a prípadne substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: -OCg-C-^aryl, -(CH₂)_mOH, Cg-C^aryl, C^-C₄alkyl, -0Ci-C₄alkyl, trifluórmetyl, halogén, -(CH₂)_pCOOH, -S(O)_nR^ a chránená -OH, kde m je 0 až 4, p je 0 až 3, n je 0 až 2 a R je vodík alebo C^-C^alkyl; a ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty, solváty a estery.

Zvlášť výhodnými zlúčeninami vzorca II sú také zlúčeniny, v ktorých A chýba, alebo je prítomné ako lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci 1 až 4 uhlíkové atómy a R je

a) Cg-Cg nearomatický, nenasýtený alebo nasýtený cykloalkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: halogén, tio, metylsulfonyl, metylsulfoxyl, metyltio, karboxy, hydroxy, trifluórmetyl, fenoxy a metoxy, alebo

b) C₄-C₁₂aryl, prípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, za predpokladu, že C je 4, potom aromatický kruh obsahuje najmenej jeden heteroatóm a prípadne, s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: halogén, tio, metylsulfonyl, metylsulfoxyl, metyltio, karboxy, hydroxy, trifluórmetyl, fenoxy a metoxy, a ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty, solváty a estery ·

Osobitne výhodnými zlúčeninami vzorca II sú zlúčeniny, v ktorých A chýba alebo je prítomné ako lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci 1 až 4 uhlíkové atómy a R je

a) C5-C-ycykloalkyl alebo

b) C₄-Ci₂aryl, prípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, pričom za predpokladu, že C je 4, aromatický kruh potom obsahuje najmenej jeden heteroatóm, a prípadne substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: halogén, tio, metylsulfonyl, metylsulfoxyl, metyltio, karboxy, hydroxy, trifluórmetyl, fenoxy a metoxy a ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty, solváty a estery.

Osobitne výhodnými zlúčeninami so vzorcom II sú:

kyselina 17p-benzoyl-estra-l,3,5(10)-trién-3-karboxylová, kyselina 17β-(cyklohexylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3karboxylová, kyselina 17β-(4-fluórbenzoyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3- karboxylová , kyselina 17β-(benzylkarbonyl)-extra-1,3,5(10)-trién-3- karboxylová , kyselina 17β- (1-naftylkarbonyl) -estra-1,3,5 (10) -t.rién-3karboxylová, kyselina 17β-(fenetylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3- karboxylová , kyselina 17β-(cyklohexylmetylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3-karboxylová, kyselina 17β-(cyklohexyletylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién3-karboxylová, kyselina 17β- (4-bifenylkarbonyl) -estra-1, 3,5 (10) - t.rién-3 karboxylová, kyselina 17β- (3-fenylpropylkarbonyl) -estra-1,3,5 (10) -t.rién-3karboxylová, kyselina 17β-(4-metoxybenzoyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3- karboxylová , kyselina 17β- (4-fenoxybenzoyl) -estra-1,3,5 (10) -t.rién-3karboxylová, kyselina 17β-(4-trifluórmetylbenzoyl)-estra-1,3,5(10)-trién3-karboxylová, kyselina 17β-(4-metylsulfonylbenzoyl)-estra-1,3,5(10)-trién3-karboxylová, kyselina 17β-(4-metyltiobenzoyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3karboxylová kyselina 17β-(3,5-difluorobenzoyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3karboxylová, kyselina 17β-(fenylacetylenkarbonyl)-estra--1,3,5(10)-trién3-karboxylová, kyselina 17β-(4-metoxyfenetylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién 3-karboxylová, kyselina 17β-(3,4-metyléndioxybenzoyl)-estra-1,3,5(10)-trién - 3 - karboxylová, kyselinám 17β- (4-hydroxyfenetylkarbonyl) -est.ra-1,3,5 (10) -tri én-3 - karboxylová, kyselina 17β-(4-karboxyfenetylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién- 3 -karboxylová , kyselina 17β-(E-cinnamoyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3- karboxylová, kyselina 17β-(2-furanylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-Xrién-3karboxylová, kyselina 17β-(4-fluórfenexylkarbonyl)-estra--1,3,5(10)-xrién-3- karboxylová, kyselina 17β-(4-mexylxiofenexylkarbonyl)-esXra-1,3,5(10)Xrién-3-karboxylová, kyselina 17β-(4-mexylsulfoxylfenexylkarbonyl)-esXra-1,3,5 (10)-Xrién-3-karboxylová, kyselina Ι7β-(4-meXylsulfonylfenetylkarbonyl)-esXra-1,3,5 (10)-xrién-3-karboxylová, kyselina 17 β- (2-X iof enyIkarbony1) -esXra-1,3,5(10) -Xrién-3karboxylová, kyselina 17β-(3-pyridylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-Xrién-3karboxylová kyselina 17β-(3-pyridylmetylkarbonyl)-esXra-1,3,5(10)-xrién- 3- karboxylová , kyselina 17β-(4-pyridylmeXylkarbonyl)-esXra-1,3,5(10)-Xrién-3-karboxylová a kyselina Ι7β- (2-py.ridyletylkarbonyl) -esxra-1,3,5 (10) -Xrién3 - karboxy lová a ich farmaceuxicky prijaxeľné soli, hydráxy, solváxy a esXery ·

Výraz a je Xu používaný v zmysle šxandardnej chemickej terminológie a znamená dole alebo to, že zodpovedujúci substituenx je pripojený pod rovinou papiera.

Výraz β je Xu používaný v zmysle šxandardnej chemickej xerminológie a znamená hore, alebo Xo, že zodpovedajúci substituent je pripojený hore nad rovinou papiera.

Výrazom chránená hydroxy alebo chránená -OH sa tu rozumejú alkoholické alebo karboxylové -OH skupiny, ktoré môžu byť chránené bežnými blokujúcimi skupinami ako je opísané v Protective Groups In Organic Synthesis od V. Greene-ho, Viley-Interscience, 1981, New York. Výhodné sú triorganosilylové skupiny, napríklad t- butyldimetylsilyl, fenyldimetylsilyl, difenylmetylsilyl a podobné.

Použité vyjadrenie C_x~Cy tu znamená zoskupenie, ktorý má od x do y uhlíkov.

Výrazom aryl, ako je tu použitý, pokiaľ nie je uvedené inak, sa rozumie cyklický alebo polycyklický aromatický C3-C12, prípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, pričom za predpokladu že C je 3, aromatický kruh obsahuje najmenej dva heteroatómy a keď C je 4, potom aromatický kruh obsahuje najmenej jeden heteroatóm, a volitelene substituovaný jedným, alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkyl, Cg-C^^y¹ > substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C^aryl, aryloxy, hyroxy, alkoxy, cykloalkyl, acyloxy, amíno, N-acylamíno, nitro, kyano, halogén, -C(O)R^, - S(O)_nR^, chránená -OH a alkyl substituovaný jedným, alebo viacerými substituentamí, vybranými zo skupiny, pozostávajúcej z: alkoxy,, acyloxy, Cg-C^₂ ^aryť> substituovaný Cg-C^aryl, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(O)OR^,

-S(0)_nR^,aryloxy, nitro, kyano, halogén a chránená -OH skupina, kde R° je vodík alebo alkyl, n je 0 -2, R je vodík alebo alkyl a R^je vodík, cykloalkyl ’ ^C6^_C12^a ryl, substituovaný cykloalkyl, substituovasný Cg-C₁₂aryl, alkyl alebo alkyl substituovaný s jedným, alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, aryloxy, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, -C(O)OR^, -S(O)_nR^, nitro, kyano, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, halogén, Cg-C-^₂ ^aryL> substituovaný Cg-C^aryl a chránená -OH, kde r6 je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2, je vodík alebo alkyl .

Príklady arylových a substituovaných arylových substi16 tuentov, ako sú tu uvádzané, zahrnujú: fenyl, naftyl, furanyl, bifenyl, hydroxyfenyl, pyridyl, fluórfenyl, dehydroxyfenyl, metyléndioxyfenyl, dimetylhydroxyfenyl, metoxyfenyl, trifluórmetylfenyl, karboxymetylfenyl, fenoxyfenyl, metylsulfofenyl, metyltiofenyl, difluórfenyl, karboxyfenyl, metylsulfoxyfenyl a tiofenyl.

Výhodné príklady arylových a substituovaných arylových substituentov, ako sa tu uvádzajú, zahrnujú: fenyl, 4- fluórofenyl, 1-naftyl, 4-bifenyl, 4-metoxyfenyl, 4- .fenoxyfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, 4-metylsulfonylfenyl, 4- metyltiofenyl, 3,5-difluórfenyl, 4-hydroxyfenyl,. 4-karboxy.f enyl, 2-furanyl, 4-metylsulf oxyf enyl, 3-tiofenyl, 2-py.ridyl, 3pyridyl, 4-pyridyl a 3,4-metyléndioxyfenyl.

Výraz C₆-C₁₂ aryl sa tu používa, ak nie je uvedené inak, vo význame fenyl, naftyl, 3,4-metyléndioxyfenyl, pyridyl alebo bifenyl.

Výraz substituovaný, pokiaľ nie je uvedené inak, používa sa tu vo význame, že predmetné chemické zoskupenie má jeden alebo viac substituentov, vybraných zo skupiny pozostávajúcej z: hydroxylalkyl, alkoxy, acyloxy, alkyl, amíno, N-acylamíno, hydroxy, -(CH₂)gC(0)OR^, -S(O)_nR^, nit.ro, kyano, halogén, trifluórmetyl a chránená -OH, kde g je O až 6, R^je vodík alebo alkyl, n je O až 2, a R^ je vodík alebo alkyl.

Výrazom alkoxy, ako je tu používaný, pokiaľ nie je definovaný inak, rozumie sa -O-alkyl, kde alkyl je opísaný na inom mieste, vrátane -OCH^ -OC(CH^)₂CH^.

Výraz cykloalkyl ako je tu používaný, pokiaľ nie je definovaný inak, znamená nearomatický, nenasýtený alebo nasýtený, cyklický alebo polycyklický

Príklady cykoalkylových a substituovaných cykloalkylovaných substituentov, ako sú tu používané, zahrnujú: cyklohexyl, 4-hyd.roxy-cyklohexyl, 2- etylcyklohexyl, propyl 4metoxycyklohexyl, 4- metoxycyklohexyl, 4- karboxycyklohexyl a cyklopentyl.

Výraz acyloxy sa tu používa vo význame -OC(O)alkyI, kde alkyl je opísaný na inom mieste. Príklady

- 17 acyloxy-substituentov, ako sa tu používajú, zahrnujú: -OC(O)CH₃, -OC(O)CH(CH₃)₂ a -0C(0)(CH₂)₃CH₃.

Výrazom N-acylamíno, ako je tu používaný sa rozumie -N(H)C(0)alkyl, kde alkyl je opísaný na inom mieste. Príklady N-amínosubstituentov, ako sú tu používané, zahrnujú: -N(H)C(O)CH₃, -N(H)C(O)CH(CH₃)₂ a -N(H)C(O)(CH₂)₃CH₃.

Výrazom aryloxy, ako je tu používaný sa rozumie -OC₆-C₁₂ ^aryl, kde Cg-C-^aryl je fenyl, naftyl, 3,4-metyIéndioxyfenyl, pyridyl alebo bifenyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, triíluórmety1 acyloxy, amíno, N-acylamíno, hydroxy, -(CH) C(0)0r6, -S(O)_nR^, nitro, kyano, halogén a chránená -OH, kde g je 0 až 6, R°je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2, n

a R je vodík alebo alkyl. Príklady aryloxy- substituentov, ako sa tu používajú, zahrnujú: fenoxy, 4-fluórfenoxy a bifenoxy.

Výrazom heteroatóm, ako sa tu používa sa rozumie kyslík, dusík alebo síra.

Výraz halogén je tu používaný vo význame substituenta, vybraného z bromidu, jodidu, chloridu a fluoridu.

Výraz alkyl a jeho deriváty, ako aj vo všetkých uhlíkových reťazcoch, ako je tu používané, znamená lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, ktorý má C-^-C^uhlíkových atómov. Príklady alkylových substituentov, ako sú tu používané, zahrnujú: -CH₃, -CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂-CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -(CH₂)₃-CH₃, -CH₂-CH(CH₃)₂ a -CH(CH₃)-CH₂-CH₃, -CH=CH₂.

Výrazom liečenie a jeho tvarmi sa tu rozumie profylaktická alebo terapeutická terapia.

Výraz kovom katalyzovaná kopulačná reakcia, ako je v ďalšom používaný znamená, že pripravený 3-t.rifluórmetyl sulfonylátová, alebo 3-.fluórsulfonylátová zlúčenina reaguje vo vhodnom organickom rozpúšťadle, výhodne v toluéne, dimetylformamide alebo THF, so zásadou, výhodne s terciárnou amóniovou zásadou, ako je trietylamín, pyridín alebo tributy'lamín , a fosfínom, ako je bis(difenylfosfíno)alkán, výhod18 ne 1,3- bis- (difenylfosfíno)-propán alebo tri- o- tolylfosfín, alebo s C^^alkOH, a s kovovým katalyzátorom, výhodne s paládiovým katalyzátorom, ako je octan paladnatý, chlorid paladitý a bis(trifenylfosfin) octan paladnatý, a s kopulačným činidlom.

Výraz kopulačné činidlo ako je tu používaný, znamená zlúčeninu, ktorá je schopná reagovať s arylovým radikálom za vzniku kyselinového karboxylového substituenta. Výhodné kopulačné činidlo je oxid uhoľnatý, ktorý, ak sa pridá do kovom katalyzovanej kopulačnej reakcie, ktorá je opísaná na inom mieste, poskytuje vyžadovanú skupinu karboxylovej kyseliny .

Zlúčeniny vzorca (I) a zlúčeniny vzorca (V) sú zahrnuté vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu a sú použité v spôsoboch podľa tohoto vynálezu. Kde sú prítomné -COOH alebo -OH skupiny, môžu sa použiť ich farmaceutický prijateľné estery, napríklad metyl, etyl, pivaloyloxymetyl a podobné pre -COOH a octanové, maleinové a podobné pre -OH. Tieto estery sú v odbore známe ako modifikátory rozpustnosti alebo hydrolytickej charakteristiky, a sú používané v pro-liekových formuláciách s riadeným uvoľňovania liečiva.

Výraz α-receptorová protilátka, ako je tu používaný, sa vzťahuje k známemu druhu alfa-andrenergických receptorových protilátok, ako sú opísané v Lafferty a spol., U.S.Patent No. 4,963.547, ktoré sú používané pri liečení cievnych chorôb ako je diabetes, kardiovaskulárna chororoba, benígna hypertrofia prostaty a zraková hypertenzía.

Výhodné alfa-andrenergické receptorové protilátky na použitie v kompozíciách a spôsoboch podľa vynálezu zahŕňajú amsulosin, terazosin, doxasozin, alfuzosin, indoramin, prazosin a 7-chlóro-2-etyl- 3,3,5,6-tetrahydro- 4-metyltienol[4,3,2-ef][3]- benzazepin.

Výraz amsulosin sa tu používa vo význame zlúčeniny so štruktúrou

a jej solí, hydrátov a solvátov.

Chemicky je amsulosin označovaný ako (-)-(R)- 5-[2-[[2(0- etoxyfenoxy)etyl] amíno]propyl]- 2- metoxybenzénsulfón am i d.

Amsulosin bol opísaný a nárokovaný v U.S.Patente liečení disfunkcií dolného

Výraz terazosin je v U.S.Patente číslo 4,703.063 číslo 4,987.125 ako užitočný pr urinárneho traktu.

tu užívaný ako zlúčenina vzorca

a jej solí, hydrátov a solvátov.

Terazosin je chemicky označovaný ako 1-(4-amíno

6,7-d.imetoxy-2 chinazolinyl)-4- [(tetrahydro-2-furoyl) kar bonyl] piperazín. Terazosin je opísaný v U.S.Patente číslo 4,251.532.

Výraz doxazosin, ako je tu používaný, má význam zlú čeniny štruktúry

a jej soli, hydrátov a solvátov.

Doxazosin je chemicky označovaný ako l-(4-amíno6,7-dimetoxy-2- chinazolinyl)-4- [(2,3-dihydro- 1,4- benzodioxín-2-yl) karbonyl]- piperazín.

Doxazosin je opísaný v U.S.Patente číslo 4,188.390.

Výraz alfuzosin sa tu používa pre zlúčeninu so štruktúrou

a pre jej soli, hydráty a solváty.

Alfuzosin je chemicky označovaný ako N-[3-[4-amíno6,7-dimetoxy-2- chinazolinyl) metylamíno]propyl]tetrahydro-2furánkarboxamid.

Alfuzosin je opísaný v U.S.Patente číslo 4,315.007.

Výraz indoramin je tu používaný vo význame zlúčeniny so štruktúrou

H .N —D-CH,CH, ^ΝΗθ“c^-)’ solváty.

označovaný ako N-[1-[2(1H-indolbenzamín.

patentom U.S. číslo 3,527.761. je ďalej užívaný, znamená zlúčea pre jej soli, hydráty a Indoramin je chemicky

3-yl) etyl ]-4-piperid.inyl ] Indoramin bol opísaný Výraz prazosin, ako ninu so štruktúrou

a jej soli, hydráty a solváty.

Prazosin je chemicky označovaný ako 1-(4-amíno-6,7dimetoxy-2- chinazolinyl)-4- (2-furanylkarbonyl) piperazín. Prazosin je opísaný v patente U.S. číslo 3,511.836.

7-chlóro-2-etyl-3,4,5,6-tetrahydro-4-metyltieno.l [4,3,

2-ef]-[3]benzazepin, zlúčeninu štruktúry	ako	je	v ďalšom používaný, znamená
	V/		n-ch3
	n	h—-/	)
	M	i
			^ch2ch3
a jej soli, hydráty a	solváty.

7-chlóro-2-etyl-3,4,5,6-tet.rahydro-4-metyltienol [4,3,2 -ef]-[3]benzazepin je opísaný v patente U.S. číslo 5,006.521. Naviac všetky zlúčeniny opísané v patente U.S. číslo 5,006.521 ako adrenergické receptorové protilátky sú výhodné alfa-andrenergické receptorové protilátky v tomto texte.

Či je iná zlúčenina, ako je tu uvedená, alfa- andrenergickou receptorovou protilátkou, môže odborník ľahko určiť pomocou skúšky opísanej Lefferty-m I. Potom všetky také zlúčeniny sú zahrnuté v rámci tu používaného výrazu alfa- andrenergické receptorové protilátky.

Výraz minoxidil, ako je tu používaný, znamená zlúčeninu so štruktúrou

O

Chemicky je minoxidil označovaný ako 2,4-py.rimidíneadiamín,6-(1-piperidinyl)-,3-oxid. Minoxidil je aktívna zložka v Rogaine®,ktorý je predávaný spoločnosťou Upjohn Company, Kalamazoo, Michigan, ako roztok pre miestnu aplikáciu na stimuláciu rastu vlasov.

Výraz inhibítor aromatázy, ako je ďalej používaný, sa vzťahuje na známy druh zlúčenín, steroidných aj nesteroidných, ktoré zabraňujú premene androgénov na estrogény ako je uvedené v Gormley a spol., International Publication Number VO 92/18.132. Aromatázové inhĺbitory sú zverejnené v Gomley a spol. s tým že sú využiteľné pri liečbe benígnej hyperplazie prostaty, ak sú užívané v kombinácii s inhibítorom 5-a-reduktázy.

Výhodný inhĺbitor aromatázy na použitie v kompozíciách a spôsoboch podľa vynálezu je 4-(5,6,7,8-tetrahydroimídazo-[1,5,-a]- pyridín-5-yl)- benzonitril (fadrazol). Fadrazole je opísaný v patente U.S. číslo 4,728.645. Naviac, všetky zlúčeniny, zverejnené v Gormley-ho a spol. International Publication No. VO 92132, ktoré majú inhibičnú aromatázovú účinnosť, sú tu výhodné aromatázové inhibítory.

Keď sa inhibítor 5-a-redukázy, ako bol opísaný na inom mieste, a ďalšia aktívna zložka alebo zložky použijú spolu, uvedený inhĺbitor 5-a-reduktázy môže byť spoločne užívaný s uvedenou ďalšou aktívnou zložkou alebo zložkami.

Výrazom spoločne užívaný a rôznymi tvarmi tohoto výrazu, ako sú tu používané, sa rozumie buď súčasné podávanie, alebo akýmkoľvek spôsobom oddelené následné podávanie zlúčeniny inhibujúcej 5-a-reduktázu, ako je opísané, s ďalšou aktívnou zložkou alebo zložkami, ako sú ďalšie zlúčeniny, známe liečebným účinkom chorobných stavov acne vulgaris, seborrhea, ženského ochlpenia, mužskej plešatosti, benígnej hypertrofie prostaty alebo adenokarcinomu prostaty, alebo zlúčeniny, známe z použitia, ak sú v kombinácii s inhĺbitormi 5-a-reduktázy. Ak užívanie nie je spoločné, potom je výhodné podávať zložky v tesnom časovom slede za sebou. Ďalej nezáleží na tom, či sú zlúčeniny užívané v tej istej dávkovacej forme, napríklad jedna zlúčenina môže byť podávaná miestne

- 23 a ďalšia zlúčenina môže byť podávaná orálne.

Zlúčeniny vzorca (II) sú pripravované spôsobom uvedeným v Schéme I až IV, kde A je opísané vo vzorci (II). R® je R alebo štruktúrne zoskupenie, ktoré môže byť ľahko premenené na R chemickými reakciami, známymi v odbore skúseným pracovníkom, ako je opísané v Derek Barton-ovi a U.D. Ollis-ovi, Comprehensive Organic Chemistry; The Synthesis and Re;actions of Organic Compounds, Pub. Pergamon Press

Q (1979), za predpokladu, že R° nezahŕňa také štruktúrne zoskupenia, ktoré by zabraňovali procesom podľa Schémy I až IV. Ako je ukázané v nasledujúcich Príkladoch, reakcie k premene R na R sú predvedené na produktoch reakčnej cesty podľa Schémy I až IV, alebo kde je to vhodné alebo výhodné, na určitých medziproduktoch týchto reakčných ciest. Na príklad, metyltio substituenty môžu byť premenené na metylsulfonylové oxidáciou. Metoxy- substituenty môžu byť premenené na hydroxy pôsobením bromidu bóritého. Hydroxy- substituenty môžu byť premenené na karboxy reakciou s anhydridom kyseliny trihaloalkylsulfónovej, ako je anhydrid trifluórmetánsulfónovej kyseliny, s následnou kovom katalyzovanou kopulačnou reakciou .

Nové zlúčeniny vzorca (II) podľa vynálezu môžu byť pripravené spôsobmi , ďalej vyznačenými v Schémach I. až IV a v príkladoch, zo známeho a ľahko dostupného estronu, ktorý má vzorec:

alebo z 17p-karboxykyselinového analóga estronu, ktorý je známy a ľahko dostupný.

SCHÉMA I

O

II

(d)

Schéma I objasňuje tvorbu zlúčenín vzorca II. V Schéme I je zlúčenina (b) pripravená zo zlúčeniny (a) podlá spôsobu Baldwin-a a spol., J.Chem.Soc. (c), 1968, 2283-2289.

Zlúčenina (b) sa potom mieša vo vhodnom organickom rozpúšťadle, výhodne v metanole, so zásadou, výhodne s hydroxidom sodným, a následne okyslením poskytuje zlúčeninu (c).

Zlúčenina (c) je ďalej podrobená účinku Grignardovho činidla, opísaného ďalej, v príslušnom organickom rozpúšťadle, výhodne v tetrahydrofuráne alebo v dietyléteri, výhodne pri teplote refluxu, čím poskytne zlúčeniny so vzorcom (c).

Zlúčenina vzorca (d) a zásada, výhodne 2,5-di-t-butyl3-metyl-pyridín vo vhodnom organickom rozpúšťadle, výhodne v dichlórmetáne, sú ochladené na -20 °C do 20 C, výhodne 0 ’C, a reagujú s anhydridom trihaloalkylsulfónovej kyseliny, výhodne s anhydridom trifluórmetánsulfónovej kyseliny za vzniku zlúčeniny (e).

Zlúčeniny vzorca (f) sa pripravia reakciou zlúčeniny vzorca (e) kovom katalyzovanou kopulačnou reakciou. Výhodne sa zlúčenina vzorca (e) rozpustí v dimetylformamide (DMF) a pridá sa organická zásada, výhodne trietylamín, ďalej fos.fín, výhodne bis(difenylfosfíno)propán, zlúčenina dvojmocného paládia, výhodne octan paladnatý, a C-^-Cgalkylalkohol (Ci-C^alkOH), a následne sa pridá oxid uhoľnatý. Zlúčeniny (f) ďalej reagujú s vhodnou zásadou, výhodne s uhličitanom draselným, a potom okyslením poskytnú zlúčeniny (g).

SCHÉMA II

O

Ο

>

CO ο

(g)

Schéma II znázorňuje vznik zlúčenín vzorca II. Východiskový materiál v schéme II sú zlúčeniny so vzorcom (d), pripravené postupom opísaným v schéme I.

Ako je znázornené v schéme II, zlúčeniny vzorca (h) sa pripravia zo zlúčeniny vzorca (d) a zásady, výhodne 2,5-di-t-butyl- 3-metylpyridínu vo vhodnom organickom rozpúšťadle, výhodne v dichlórmetáne za chladenia na -20 °C až 20 °C, výhodne 0 °C, reakciou s anhydridom kyseliny fluórsulfónovej. Zlúčeniny vzorca (f) sa pripravia reakciou zlúčeniny vzorca (h) kovom katalyzovanou kopulačnou reakciou.

Výhodne sa rozpustí zlúčenina vzorca (h) v dimetylformamide (DMF), pridá sa organická zásada, výhodne trietylamín, fosfín, výhodne bis(difenylfosfin)propán, paladnatá zlúčenina, výhodne octan paladnatý a C-^_ga'lkyl alkohol (C^ galkOH) a následne sa pridá oxid uholnatý (CO). Zlúčeniny (f) ďalej reagujú s vhodnou zásadou, výhodne s uhličitanom draselným, potom sa okyslením získajú zlúčeniny so vzorcom (g),

SCHÉMA III

Schéma III znázorňuje vznik zlúčenín vzorca II. OznačeQ nia v schéme III: A a R majú rovnaký význam ako vo vzorci IV, je CF^C^SO- alebo FC^SO-. Ako je vyznačené v schéme III, v alkylačnom procese ( stupeň C), pyridyltio ester reaO Q guje s Li-Ar alebo XMgAR° (X=C1, Br) Grignardovým činidlom (ako je nižšie opísané), výhodne s chloridom cyklohexylmagnézia, bromidom 4-fluórfenylmagnézia, bromidom fenylmagnézia, bromidom fenetylmagnézia, bromidom 1-naftylmagnézia, bromidom 4-b.ifenylmagnézia, bromidom cyklohexylmetylmagnézia, bromidom cyklohexyletylmagnézia, chloridom benzylmagnézia, bromidom 3-fenylpropylmagnézia, bromidom

4-metoxyfenylmagnézia, bromidom 4-fenoxyfenylmegnézia, bromidom 4-trifluórmetylfenylmagnézia, bromidom

4-metyltiofenylmagnézia alebo s bromidom

4-metoxyfenetylmagnézia, výhodne v tetrahydrofuráne za vzniku vyžadovaného produktu, ktorým výhodne je kyselina

17β-cyklohexylkarbonyl -estra-1,3,5(10)- trién- 3- karboxylová, kyselina 17β-(4-f luórbenzoyl) -est.ra-1,3,5 (10)-trién3- karboxylová, kyselina 17β^εηζογ1 -estra-1,3,5(10)-trién3-karboxylová, kyselina 17β-(fenetylkarbonyl)- estra- 1,3,5 (10)- trién- 3 - karboxylová, kyselina 17β-β5ΐΓ&- 1,3,5(10)trién- 3-karboxylová, kyselina 17β- (1- naftylkarbonyl)

-estra-1,3,5(10)- trién- 3- karboxylová, kyselina 17β-(4-bifenylkarbonyl) -estra-1,3,5(10)- trién- 3- karboxylová, kyselina 17β-(cyklohexyl- metylkarbonyl) -estra1,3,5(10)- trién- 3-karboxylová, kyselina 17β- (cyklohexyletyl) -estra-1,3,5 (10) - trién- 3-karboxylová, kyselina 17β(benzylkarbonyl) - est.ra-1,3,5 (10)-trién-3-karboxylová, kyselina 17β- (3-.fenylpropyl- karbonyl) -estra-1,3,5(10)-trién3- karboxylová, kyselina 17β-( 4- metoxybenzoyl)

-estra-1,3,5(10)- trién- 3- karboxylová, kyselina 17β-(4-fenoxybenzoyl) -estra- 1,3,5(10)- trién- 3- karboxylová, kyselina 17β-(4-trifluór-metylbenzoyl)-estra1,3,5(10)- trién- 3-karboxylová, kyselina 17β- (4- metyltiobenzoyl) -estra-1,3,5(10)- trién- 3-karboxylová, alebo kyselina 17β- (metoxyfenetylkarbonyl) -estra- 1,3,5(10)- trién3- karboxylová, v jednom alebo dvoch stupňoch.

V smere reakčnej cesty 1 (v schéme III označenej ako Route 1) reaguje 3-hydroxy kyselina (i) na trifluórmetylsulfonylát alebo derivát 3-fluórsulfonylátu (j) (stupeň A) pôsobením (i) anhydridu trifluórmetylsulfonylu alebo anhydridu fluórsulfonovej kyseliny a s amínovou zásadou, ako je pyridín, výhodne 2,5 di-t-butyl- 3-metyl- pyridín, v príslušnom organickom rozpúšťadle, výhodne v dichlórmetáne, pri teplote asi -20°C až 20°C, výhodne pri 0°C.

V stupni B vzniká aktivovaný ester pôsobením (j) 2,2-ditiopyridylu a trifenylfosfínu v roztoku vhodných organických rozpúšťadiel, výhodne v tetrahydrofuráne s toluénom pri teplote miestnosti počas 8 až 14 hodín.

V stupni C vzniká 17-acyl-derivát(1) pôsobením (k) Grignardovho činidla, ktoré je ďalej opísané, v tetrahydrofuráne alebo v dietyléterovom rozpúšťadle pri teplote asi -50 ’C až - 70 °C počas 1 až 16 hodín.

V stupni D vzniká 3-alkyl ester pôsobením (1) v podmienkach karbonylácie, výhodne prebublávaním plynného oxidu uhoľnatého roztokom (1) vo vhodnom organickom rozpúšťadle, výhodne v metanole, obsahujúcom octan paladnatý ako katalyzátor, trifenylfosfin a terciárny organický amín, výhodne trietylamín, pri približne izbovej teplote počas 1 až 6 hodín. Zlúčenina (f) ďalej reaguje s vhodnou zásadou, výhodne s uhličitanom draselným a potom okyslením poskytne zlúčeninu (g) ·

Zlúčenina (g) môže byť tiež vyrobená (stupeň G) pôsobením (1) v podmienkách karbonylácie, výhodne prebublávaním plynného oxidu uhoľnatého roztokom (1) vo vhodnom nealkoholickom rozpúšťadle, výhodne v DMSO, obsahujúcom pa'ládiový katalyzátor, výhodne octan paladnatý a 1,1bis(difenylfosfíno)- ferocén (DPPF), a zásadu, výhodne octan draselný, výhodne pri zvýšených teplotách.

D

Je potrebné poznamenať, že ak R° je aroyl, ktorý tiež obsahuje chránenú hydroxylovú skupinu, na príklad s dimetyl-t- buty 1 - sily'lom , tento môže byť odstránený pôsobením fluoridu tetrabutylamónia vo vhodnom organickom rozpúšťadle, výhodne v tetrahydrofuráne s malým prídavkom kyse31 liny octovej pri teplotách od 0°C po teplotu refluxu počas 1 až 4 hodín pred prevedením napríklad stupňa F.

Reakčná cesta 2 ( v schéme označená ako Route 2) zahŕňa premenu východiskovej steroidnej kyseliny (i) na 3-trifluór- metylsulfonylát alebo derivát

3-fluórsulfonylátu (j) hore opísaným spôsobom v stupni A; karbonyláciu (j) na (m) stupňom D; vznik aktivovaného

2- pyridyltio es téru (n) stupňom B; vznik 17-acylovej zlúčeniny (f) stupňom C; a hydrolýzu 3-esteru na konečný

3- kyselinový produkt (g) stupňom F.

Reakčná cesta 3 ( v schéme III označená ako Route 3) zahŕňa premenu východiskovej kyseliny (i) na aktivovaný ester (o) hore opísaným stupňom B; vznik 17-acyl zlúčeniny(d) reakciou (o) hore opísaným stupňom C; premenu (d) na 3-trifluórmetylsulfonylát alebo derivát 3-fluórsulfonylátu (1) hore opísaným stupňom A; premenou (1) na konečný produkt (g) hore opísaným stupňom G alebo hore opísaným stupňom D a následne s hore opísaným stupňom F.

SCHÉMA IV

anhydrid trifluórmetánsulfónovej kyseliny

--->

(C)

CN

(P) bis(difenylfosfíno)propán trietylamín metanol octan pal^adnatý

CO

(r)

HO

(g)

Schéma IV znázorňuje vznik zlúčenín so vzorcom II.

Ako je uvedené v schéme IV, v alkylačnom procese ( na prípravu zlúčenín vzorca (s)) reaguje karboxaldehyd s Li-AR® alebo XMgAR® (X = Cl, Br) Grignardovým činidlom ( ako je opísané ďalej), výhodne s chloridom benzyImagnézia, bromidom 3,5-metyléndioxyfenyImagnézia, bromidom 3,5-difluórfenylmagnézia, bromidom 2-fenylexylmagnézia, chloridom E-2-fenylvinylmagnézia, 2-furanyllíxia alebo bromidom fluórfenyleXylmagnézia, výhodne v XeXrahydrofuráne za vzniku vyžadovaného produkxu, kxorým výhodne je kyselina Ι7β- (benzylakrbonyl)-esxra-1,3,5(10) - Xrién- 3- karboxylová, kyselina 17β-(3,4-meXyléndioxybenzoy1) - esxra-1,3,5 (10) xrién- 3 - karboxylová, kyselina 17β-(3,5-difluórobenzoyl)-est.ra-1,3,5 (10)-xrién-3-karboxylová, kyselina 17 β-(Γεηγΐ3ϋεXylénkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-Xrién- 3 - karboxylová, kyselina 17β-(cinamoyl)-esxra-1,3,5(10)- xrién- 3-karboxylová, kyselina 17β-( furanylkarbonyl) -esXra-Ι,3,5(10)- Xrién- 3karboxylová, kyselina 17β-(4-fluórfenexylkarbonyl) -esXra1,3,5(10)- xrién- 3-karboxylová, kyselina 17β- (2- xiofenylkarbonyl) -estra- 1,3,5(10)- trién- 3- karboxylová, alebo kyselina 17β-( 3-pyridylkarbonyl) -esxra-1,3,5(10)- Xrién3 - karboxylová, v jednom alebo dvoch krokoch.

Východiskový maxeriál v schéme IV je zlúčenina vzorca, (c), pripravená podľa schémy I.

V schéme IV uvedená zlúčenina vzorca (c) a zásada, prrednostne 2,5-di-X-butyl-3- metyl-pyridín vo vhodnom organickom rozpúšťadle, výhodne v dichlórmexáne, sa ochladia na - 20°C až 20°C, výhodne na 0°C a nechajú sa reagovať s anhydridom kyseliny Xriha'loalkylsulfónovej , výhodne s anhydridom trifluór- metánsulfónovej kyseliny za vzniku zlúčenín (p).

Zlúčeniny vzorca (q) sa pripravujú reakciou zlúčeniny vzorca (p) kovom katalyzovanou kopulačnou reakciou. Výhodne sa rozpusxí zlúčenina vzorca (p) v dimexylformamide (DMF) a pridá sa organická zásada, výhodne trieXyLamín, fosfin, výhodne bis(difenylfosfíno)- propán, výhodne ocxan paladnatý, a C^-C^alky!

paladnaxá zlúčenina, alkohol (C^ C^alkOH) a následne sa pridá oxid uhoľnatý (CO). Zlúčeniny so vzorcom (q) reagujú s redukčným činidlom, výhodne s hydridom diizobutylhlinitým, čím sa získajú zlúčeniny so vzorcom (r).

Zlúčeniny vzorca (s) sa pripravia pôsobením Grignardovho činidla ( ako je znázornené v schéme III) na zlúčeniny so vzorcom (r) v tetrahydrofuráne alebo dietyléteri pri teplote asi - 50 °C až -70 °C počas 1 až 16 hodín.

Zlúčeniny so vzorcom (g) sa pripravia oxidáciou zlúčenín so vzorcom (s), Uvedená oxidácia výhodne využíva Jonesovo činidlo alebo perrutenát tetrapropylamónia a následné pridanie chlórnanu sodného.

O

Grignardove činidlá typu XMgAR° vo všetkých druhoch zahrnutých v tomto vynáleze sú dostupné, alebo môžu byť odborníkmi ľahko pripravené.

O

Napríklad, keď je AR hydroxyfenyl, potom tento môže byť odvodený vychádzajúc z vhodného brómofenolu, napríklad p-b.róm.fenolu, chrániac fenolovú OH skupinu bežnou ochrannou skupinou, na príklad triorganosily'lom, čoj e t-butyldimetylsilyl, uskutočnením Grignardovej reakcie a potom deblokovaním silylovej skupiny použitím napríklad refluxovania s vodným roztokom fluoridu tetrabutylamónia.

O

Ak AR je hydroxyetylfenyl, môže sa vykonať rovnaký spôsob chránenia, vychádzajúc z vhodného hydroxyalkyl brómfenolu, napríklad z p-hydroxyetylbrómbenzénu. o

Kde AR° je karboxyfenyl, potom ho možno pripraviť oxidáciou s kyselinou chrómovou vhodného hydroxymetylbenzénu, napríklad p-bróm- hydroxymetylbenzénu, ktorého príprava je opísaná hore.

O

Kde AR je O-alkyl, potom sa pre Grignardovu reakciu použije vhodný bróm-O-alkylbenzén, na príklad p- metoxybrómbenzén

Ďalšie halogén- substituované benzény na prípravu vhodného Grignardovho činidla, využitelného v zmysle tohoto vynálezu, sú odborníkom zrejmé na základe tohoto zverejnenia.

Zlúčeniny so vzorcom I, v ktorých Z je v a polohe sa pripravia zo zlúčenín, ktoré obsahujú zodpovedajúci β substituent Všeobecným spôsobom, uvedenou ďalej.

Všeobecný spôsob A

K roztoku 17β zlúčeniny vzorca II, ktorá má inhibičný vplyv na substituovanú steroidálnu 5-a-reduktázu, vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne v etylénglykole alebo dimetyl sulfoxide, sa za miešania pridá zásada ako je hydroxid alebo alkoxidová zásada, výhodne hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo metoxid sodný, pri teplote vyše 100 °C, výhodne pri teplote refluxu, čím sa po izolácii a spracovaní získa zodpovedajúci epimér.

Pri určovaní vhodnosti rozpúšťadla na uskutočnenie epimerizácie, sa uprednostňujú dimetylsulfoxid alebo iné nereaktívne rozpúšťadlá s vysokou teplotou varu vtedy, ak sa vychádza zo 17β steroidnej zlúčeniny , inhibujúcej 5a -reduktázu, ktorá obsahuje reaktívny substituent alebo reaktívne nenasýtené väzby, ktoré sú napríklad predmetom nukleofilného náporu, a etylénglykol, alebo iné rozpúšťadlá, ktoré majú vysokú teplotu varu, ak nie je potrebné uvažovať reaktivitu substituentov alebo ktorejkoľvek nenasýtenej väzby východiskovej 17β steroidnej zlúčeniny, inhibujúcej 5-a-reduktázu.

Do rámca tohoto vynálezu sú tiež zahrnuté produkty redukcie ketónov vzorca (I), sekundárne alkoholy vzorca:

Y

kde Y je a alebo β

OH

I

-C-A-R v ktorom A chýba alebo je prítomné ako lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci 1 až 12 uhlíkových atómov; a

R je substituovaný alkyl, cykloalkyl alebo aryl, kde

a) substituovaný alkyl je lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci od 1 až po 12 uhlíkových atómov, substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny obsahujúcej: aryloxy, alkoxy, acyloxy, amíno, N-acylamíno, nitro, kyano, oxo, halogén, -C(O)OR*^ a -S(O)_nR^, kde r6 je vodík alebo a’lkyl, n j e O až 2 a je vodík, cykloalkyl, Cg-C^aryl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C₁₂aryl, alkyl alebo substituovaný alkyl s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy,amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, -C(O)OR^, -S(O)_nR^, nitro, kyano, halogén, Cg-C-_E2aryl, substituovaný C^-C^₂ aryl a chránená -OH skupina, kde r6 je vodík alebo alkyl, n je O až 2 a R? je vodík alebo alkyl;

b) cykloalkyl je nearomatický, nenasýtený alebo nasýtený, cyklický alebo polycyklický 0^-0^2, prípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, a prípadne substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z : aryloxy, aryl, alkyl, alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, amíno, N-acylamíno, nitro, kyano, oxo, hydroxy, halogén, -C(O)OR^, -S(O)_nR^, chránenej -OH a z alkyl skupiny, substituovanej s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, Cg-C₁₂aryl, substituovaný Cg-C₁₂aryl, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(O)OR^, -S(O)_nR?,aryloxy, nitro, kyano, halogén a chránená -OH skupina, kde je vodík alebo alkyl, n je O až 2,

R je vodík alebo alkyl a r5 je vodík, cykloalkyl, -C-£₂ ^ary 1 > substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C^aryl, alkyl alebo alkyl sub37 stituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, -C(O)OR^, -S(O)_nR⁷, nitro, kyano, halogén,

Cg-Ci2^aryl, substituovaný Cg-C^₂ aryl a chránená -OH skupina, kde r6 je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2, a je vodík alebo alkyl; a

c) aryl je cyklický alebo polycyklický aromatický C3-^12, prípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, za predpokladu, že C j e 3, potom aromatický kruh obsahuje najmenej dva heteroatómy, a keď C je 4, tak aromatický kruh obsahuje najmenej jeden heteroatóm, a prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: aryloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, alkyl, ^C6^C12^a ryl, alkoxy, acyloxy, substituovaný Cg-Ci2^aryl’ amíno, N-acylamíno, nitro, kyano, halogén, hydroxy, C(0)r6, -S(O)_nR^, chránená -OH a alkyl substituovaný s jedným alebo viacerým substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, substituovaný

Cg-C₁₂aryl, substituovaný Cg-C-^aryl, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(O)OR^, - S(0)_nR⁷,aryloxy, nitro, kyano, halogén a chránená

-OH skupina, kde r6 je vodík alebo alkyl n j e 0 až 2, n

R je vodík alebo alkyl a r5 je vodík, cykloalkyl, Cg-C₁₂a.ry'l, substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C-£₂a.ryl, alkyl alebo alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, aryloxy, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, -C(0)R^, - S(O)_nR^, nitro, kaáno, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, halogén, Cg-C^aryl., substituovaný Cg-C^₂ aryl a chránená -OH skupina, kde r6 je vodík alebo alkyl, n je 0 alebo alkyl;

až 2, a R je vodík ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty, solváty alebo estery.

Osobitne uvýhodnené medzi hore uvedenými produktami redukcie ketónov sú v tomto vynáleze sekundárne alkoholy, v ktorých 17- substituent

OH

-Í-A-R je pripojený v β polohe.

Z vyššie uvedených redukčných produktov ketónov sú podľa tohoto vynálezu osobitne výhodné kyselina 17β- (1hydroxy-2-fenyletyl)-estra-1,3,5(10)- trién-3-karboxylová a kyselina 17β-1-hydroxy-3- fenyl-2-propynyl) -estra1,3,5(10)- trién- 3-karboxylová.

Tieto zlúčeniny môžu byť pripravené bežnou redukciou karbonylu, viazaného k A, bórhydridom sodíka bez epimerizácie substituenta, alebo redukciou karboxylu v kruhu A, alebo aromatického A kruhu. Ak obsahuje R-substituent karbonylovú funkčnú skupinu, potom môže byť selektívne chránená a následne po redukcii s bórhydridom sodíka regenerovaná bežne známymi spôsobmi.

Bórhydridová redukcia môže byť prevádzaná napríklad vo vode, alebo vo vodnom metanole, pri teplote od teploty miestnosti do 50 “C; produkt sa potom izoluje a vyčistí bežnými spôsobmi. Zlúčeniny sú tiež aktívne ako ínhibítory 5-a-reduktázy.

Výraz zvýšená teplota”, ako je tu použitý v texte a v nárokoch, znamená teplotu vyše 25 °C, výhodne pri teplotách refluxu.

Výraz rozpúšťadlo alebo vhodné rozpúšťadlo sa tu a v nárokoch používa vo význame rozpúšťadla ako sú metylénchlorid, etylénchlorid, chloroform, etylénglykol, chlorid uhličitý, tetrahydrofurán (THF), etyléter, toluén, octan etylnatý, hexán, dimetylsulfoxid (DMSO), N,N -dimetyl-N,N propylén močovina, N-metyl-2-pyrrolidinón, metanol, izopropylakohol, dimetyIformamid (DMF), voda, pyridín, chinolín alebo etanol.

Farmaceutický prijateľné soli, hydráty a solváty zlúče39 nín vzorca (I) a vzorca (V) sa pripravujú, ak je to vhodné, metódami, ktoré sú odborníkom dobre známe.

Pri príprave zlúčenín podľa vynálezu vzorca (I) sa syntetizovali nové medziprodukty vzorca III

kde R² roxy, trifluórmetylsulfonyloxy alebo fluórsulfonyloxy.

Podobne pri príprave zlúčenín podľa vynálezu vzorca (I) boli pripravené nové medziprodukty vzorca IV:

O v ktorom A je definované ako vo vzorci (II) a R je R, ako je definované vo vzorci (II), alebo štruktúrne zoskupenia, ktoré môžu byť premenené na R pomocou známych, reakcií, ako sú opísané v Derek Barton a U.S.Oliis, Comprehensive Organic Chemictry;The Synthesis and Reactions of Organic Compounds, Publ. Pergamen Press, (1979), a je trifluórometylsulfony'loxy , f luórsulf onyloxy alebo hydroxy.

Podobne boli pri príprave zlúčenín podľa vynálezu vzorca (I) pripravené nové medziprodukty so vzorcom VI:

Pri syntéze zlúčenín podľa vynálezu tiež pripravené nové zlúčeniny vzorca VII:

vzorca (I) boli

(VII)

O v ktorom A a R sú rovnaké, ako boli (IV).

definované vo vzorci

Výhodný spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (II)

v ktorom A chýba alebo je prítomné ako lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci 1 až 12 uhlíkových atómov, a R je definované ako hore vo vzorci (II) a prípravy jej farmaceutický prípustných solí, hydrátov, solvátov a esterov, zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca

O v ktorom A j e definované ako hore a R° je definované ako vo vzorci (IV), s anhydridom fluórsulfónovej kyseliny a so zásadou, výhodne s 2,5 -1 - bu ty l- 3-metyl-pyridínom, v rozpúšŕad41 le, výhodne v dichlórmetáne, za vzniku zlúčeniny vzorca

O

O v ktorom A a R sú vysvetlené vyššie, a následnou kovom katalyzovanou kopulačnou reakciou uvedenej zlúčeniny v prítomnosti vhodného kopulačného činidla, výhodne oxidu uhoľnatého, a s následnou voliteľnou, ak je využiteľná, hydrolýzou

O a prípadne, ak je využiteľné, s premenou R na R, a potom prípadne s tvorbou jej farmaceutický prípustnej soli, hydrátu alebo solvátu.

Pretože zlúčeniny podľa vynálezu sú farmaceutický aktívne ako inhibítory aktivity steroidnej 5-a- reduktázy, majú terapeutické využitie pri liečbe chorôb a stavov, pri ktorých znižujú DHT aktivitu, čím sa dosahuje vyžadovaný terapeutický účinok.

Takéto choroby a stavy zahŕňajú acne vulgaris, seborrhea, ženské ochlpenie, mužská plešatosť, choroby prostaty ako je benígna hypertofia prostaty alebo adenokarcinom prostaty .

Na stanovenie inhibičného účinku na ľudský enzým 5-α-reduktázu sa použili nasledujúce spôsoby:

Spôsob prípravy membránových zložiek, použitých ako zdroj rekombinantného steroidného izoenzýmu 1 5a- reduktázy

Bunky vaječníka (CHO) čínskeho škrečka, obsahujúce vylisovaný rekombinantný ľudský steroidný izoenzým 1 5a- reduktázy (Andersson S., Berman.D.M., Jenkins,E.P., a Russel, D.V.(1991) Náture 354, 159-161) boli homogenizované v 20 mM fosforečnanu draselného o pH 6,5 s pufrom z 0,33 M sacharózy, 1 mM ditiotreitolu a 50 μΜ NADPH ( pufer A) za použitia

Dounceho ručného sklo-v-skle homogenizátora (Kontes Glass Co., Vineland, N.J.). Membránové zložky boli izolované odstreďovaním ( 100.000 x g pri 4 °C počas 60 minút) a resuspendované v 20 mM fosforečnanu draselného s pH 6,5, obsahujúceho 20 % glycerolu, 1 mM ditiotreitolu a 50 μΜ NADPH ( pufer B). Roztok so suspendovanými časticami bol uchovávaný pri - 80 °C.

Spôsob prípravy membránových zložiek prostaty, použitých ako zdroj steroidného izoenzýmu 2 5a-reduktázy.

Zmrazené ľudské prostaty boli rozmrazené a rozdrvené na malé kúsky ( Brinkmann Polytron(Sybron Corp.,Vestbury, New York)). Roztok bol sonifikovamný počas 3 až 5 minút so sonifikátorom ( Sonifier, Branson Sonic Power Co.) a potom bol homogenizovaný v Dounceho ručnom homogenizátori. Častice prostaty boli získané diferenciálnym odstreďovaním pri 600 alebo 1000 x g počas 20 minút a 140.000 x g počas 60 minút pri 4 ®C. Z 140.000 x g odstreďovania získané pelety boli premyté s 5 až 10 násobným objemom pufra, opísaného hore, a odstreďované pri 140.000 x g. Výsledné pelety boli suspendované v pufri B a suspenzia zložek bola uchovávaná pri - 80 ’C.

Spôsob prípravy membránových zložiek, použitých ako zdroj rekombinantného izoenzýmu 2 5a-reduktázy

Bunky vaječníka (CHO) čínskeho škrečka, obsahujúce vylisovaný rekombinatný ľudský steroidný enzýmu 2 5-a-reduktázy boli homogenizované v 20 mM fosforečnanu draselného o pH 6,5 s pufrom obsahujúcim 0,33 M sacharózy, 1 mM ditiotreitolu a 50 μΜ NADPH ( pufer A) za použitia Dounceho ročného homogenizárora. Membránové zložky, obsahujúce rekombinantný ľudský enzým boli izolované odstredením ( 100.000 x g pri 4 PC počas 60 min) a resuspendované v 20 mM fosforečnanu draselného o PH 6,5, obsahujúceho 20 % glycerrolu, 1 mM ditiotreitolu a 50 μΜ NADPH ( pufer B). Roztok suspen43 dovaných častíc bol uchovávaný pri - 80 °C až do použitia.

Skúška aktivity enzýmov a inhibičného účinku.

Do skúmaviek sa pripravilo konštantné množstvo [^^C] testosterónu ( 50 až 55 mCi/mmol) v etanole a rôzne množstvá potenciálnych inhibítorov v etanole a vo vákuu sa zahustili do sucha.Do každej skúmavky sa pridal pufer, 10 μ! (rekombinantného izoenzýmu 1 alebo izoenzýmu 2) alebo 20 μ]. ( izoenzýmu 2 z tkaniva ľudskej prostaty), 10 mM NADPH a alikvotné množstvo steroidnej 5-a-reduktázy do konečného objemu 0,5 ml. Skúška s ľudským steroidným izoenzýmom 1 5-a-reduktázy bola prevádzaná so vzorkou vylisovaného rekombinantného proteinu v CHO bunkách v 50 mM fosfátového pufra pH 7,5, zatiaľ čo skúšky izoenzýmu 2 boli prevádzané so suspenziou častíc ľudskej prostaty a/alebo vylisovaným rekombinantným proteinom v CHO bunkách v 50 mM citranového pufra pri pH 5,0.

Po inkubácii roztoku pri 37 °C počas 20 alebo 30 minút bola reakcia zastavená náhlym prídavkom 4 ml octanu etylnatého a vždy 0,25 μπιοί testosterónu, 5a- dihydrotestosterónu, androstandiolu a androstandiónu ako nosičov. Organická vrstva bola oddelená do druhej skúmavky a odparentí k suchu v Speed-Vac-u. Zvyšok sa rozpustil v 40 μΐ chloroformu, kvapky roztoku sa naniesli do jednotlivých pruhov predupravenej silikagélovej TLC doštičky o veľkosti 20 x 20 cm ( Si 250F-PA, Baker Chemical) a chromatografická doštička bola dva razy vyvolávaná roztokom acetónu a chloroformu (1:9). Pomocou skenera BIOSCAN Imaging Scannera (Bioscan Inc., Vashington, D.C.) sa stanovilo rádiochemické zloženie pásov a produkty. Vypočítalo sa percento výťažku značkovaného atómu prevedené na produkt, z čoho sa určila aktivita enzýmu. Všetky inkubácie sa robili tak, aby sa nespotrebovalo viac ako 20 % substrátu (testosterón).

Experimentálne získané údaje boli pomocou počítača vyrovnané, aby poskytovali lineárnu závislosť recipročnej hodnoty aktivity enzýmu ( 1/rýchlosť) od premennej koncentrácie inhibí.tora. Zdanlivé ínhibičné konštanty (K.j app) ^{sa stano_} vili analýzou podľa Dixona ( Dixon, M. (1953)).

Hodnoty inhibičných konštánt (Ký) ^sa vypočítali známym spôsobom podľa (Levy,M. (1989) ,Biochemistry,29,2815 - 2824) .

Všetky zlúčeniny v rozsahu tohoto vynálezu pri ich použití sú užitočné pre inhibíciu steroidnej 5-a-reduktázy cicavcav, vrátane človeka, ak túto inhibíciu potrebuje.

Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu boli skúšané a vykázali aktivitu od 3 Ki(nM) do 110 Ki(nM) voči enzýmu 1, a aktivitu od 1 Ki(nM) do 8 Ki(nM) voči enzýmu 2.

Osobitne výhodné zlúčeniny podľa vynálezu a zlúčeniny použité vo farmaceutických kompozíciách a spôsoboch sú kyselina 17p-benzoyl-estra-l ,3,5 (10) -trién-3-karbox.ylová, kyselina 17β- (cyklohexylkarbonyl) -estra-1,3,5 (10) -t.rién-3karboxy'lová, kyselina 17β-(4-fiuórbenzoyl)-estra-l,3,5(10)-trién-3karboxylová, kyselina 17β-(benzylkarbonyl)-extra-l,3,5(10)-trién-3- karboxylová , kyselina 17β-(1-naftylkarbonyl)-estra-l,3,5(10)-trién- 3karboxylová, kyselina 17β-(fenetylkarbonyl)-estra-l,3,5(10)-tr.ién-3- karboxylová , kyselina 17β-(cyk'Lohexylmetylkarbonyl)-estra-l , 3,5 (10) - trién- 3 - karboxylová, kyselina 17β-(cyklohexy’Letylkarbonyl)-estra-l , 3,5 (10) - trién- 3-karboxylová, kyselina 17β-(4-bifenylkarbonyl)-estra-l,3,5(10)-trién- 3karboxylová, kyselina 17β-(3-fenylpropylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién3-karboxylová, kyselina 17β-(4-metoxybenzoyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3- karboxylová , kyselina Ι7β-(4-fenoxybenzoyl)-estra-1,3,5 (10)-t.rién-3- karboxylová , kyselina 17β-(4-tr.if luorometylbenzoyl)-estra-1,3,5 (10) - trién- 3-karboxylová, kyselina 17β-(4-metylsulfonylbenzoyl)-estra-1,3,5(10)- trién- 3- karboxylová, kyselina 17β-(4-metyltiobenzoyl)-estra-1,3,5(10)-trién- 3karboxylová, kyselina 17β-(3,5-di.f luorobenzoyl)-estra-1,3,5 (10)-trién- 3karboxylová, kyselina 17β-(fenylacetylenkarbonyl)-estra--1,3,5(10)- trién- 3- karboxylová, kyselina 17β-(4-metoxyfenetylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)- trién- 3- karboxylová, kyselina 17β-(3,4-metyléndioxybenzoyl)-estra-1,3,5(10)- trién- 3- karboxylová, kyselina 17β-(4-hydroxyfenetylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)trién- 3- karboxylová, kyselina 17β-(4-karboxyfenetylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)trién- 3- karboxylová, kyselina 17β-(E-cinnamoyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3- karboxy46 lová , kyselina 17β-(2-furanylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3karboxylová, kyselina 17β-(4-fluorofenetylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)- trién- 3- karboxylová, kyselina 17β-(4-metyltiofenetylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)trién- 3- karboxylová, kyselina 17β-(4-metylsulfoxylfenetylkarbonyl)-estra-1,3,5 (10)-trién- 3-karboxylová, kyselina 17β-(4-metylsulfonylfenetylkarbonyI)-estra-1,3,5 (10)-trién- 3-karboxylová, kyselina 17β-(2-tiofenylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién3 - karboxylová, kyselina 17β-(3-pyridylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3karboxylová, kyselina 17β- (3-pyridylmetylkarbonyl) -estra-1,3,5 (10) -t.rién3 -karboxylová, kyselina 17β- (4-pyr.idylmetylkarbonyl) -estra-1,3,5(10) - t.r.ién3 - karboxylová a kyselina 17β-(2-pyridyletylkarbony1)-estra-1,3,5(10)-trién3 -karboxylová, kyselina 17β- (1-hydroxy-2-ŕenyletyl) -est.ra-1,3,5(10) -trién3-karboxylová, kyselina 17β- (l-hydroxy-3-fenyl-2-propyny'l) -est.ra-1,3,5 (10) trién-3-karboxylová.

Farmaceutický účinné zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sú výhodne zahrnované do bežných liekových foriem ako sú tobolPoužívajú sa tuhé alebo

Tuhé nosiče zahŕňajú vápenatého, terra alba, ky, tablety alebo injekčné formy kvapalné farmaceutické nosiče škrob,laktózu, dihydrát síranu sacharózu, mastenec, želatínu, agar-agar, pektín, akáciu, stearan horečnatý a kyselinu stearovú. Tekuté nosiče zahŕňajú syrup, arašidový olej, olivový olej, roztok soli a vodu. Podobne môže nosič alebo riedidlo zahrnovať akýkoľvek materiál, spôsobujúci pozvoľné uvoľňovanie liečiva , ako je monostearan glycerolu alebo distearan glycerolu, samotné alebo s voskom. Množstvo tuhého nosiča sa široko mení ale, výhodne sa bude pohybovať od asi 25 mg do asi 1 g na jednu dávku. Ak sa použije tekutý nosič, potom liek bude výhodne vo forme sirupu, elixíru, emulzie, mäkkých želatínových toboliek, sterilných injekčných tekutín ako sú ampule alebo vodné alebo nevodné kvapalinové suspenzie.

Farmaceutické prípravky sa pripravujú pomocou bežných techník farmaceutickej chémie ako je zmiešavanie, granulácia, a lisovanie, ak sú vhodné, zmiešavanie, zried’ovanie a rozpúšťanie zložiek, ak je vhodné aby sa získali vyžadované produkty na orálnu alebo parenterálnu aplikáciu.

Dávky farmaceutický účinných zlúčenín, uvedených v tomto vynáleze, vo farmaceutických dávkových jednotkách, ako je opísané hore, budú v účinnom a netoxickom množstve výhodne vybrané v rozsahu 0,1 až 1,000 mg/kg aktívnej zlúčeniny, výhodne 1 až 100 mg/kg. Ak liečenie ľudského pacienta vyžaduje inhibíciu steroidnej 5-a-reduktázy je vybraná dávka užívaná výhodne 1 až 6 krát denne, orálne alebo parenterálne. Výhodné spôsoby parenterálneho užívania zahŕňajú užívanie topické, rektálne, transdermálne, injekciami a plynulé infúziami. Orálna dávka na užívanie človekom obsahuje výhodne 1 až 500 mg aktívnej zlúčeniny. Orálne užívanie nižších dávok je výhodné. Perenterálne užívanie vyšších dávok sa môže tiež použiť, avšak ak je pre pacienta bezpečné a vhodné.

Spôsob inhibície aktivity steroidnej 5-a-reduktázy cicavcov, vrátane človeka, podľa tohoto vynálezu zahŕňa užíva48 nie účinného množstva farmaceutický aktívnej zlúčeniny podľa tohoto vynálezu, ktoré inhibuje steroidnú 5-a-reduktázu, subjektom, ktorý takú inhibíciu potrebuje.

Podstatou vynálezu je tiež použitie zlúčeniny so vzorcom (I) alebo zlúčeniny so vzorcom (V) pri výrobe lieku na inhibíciu steroidnej 5-a-reduktázy.

Vynález sa tiež vzťahuje na farmaceutickú kompozíciu na použitie pri liečení benignej hypertrofie prostaty, ktorá zahŕňa zlúčeninu vzorca (I) alebo zlúčeninu vzorca (V) a farmaceutický prípustný nosič,

Vynález tiež zahŕňa farmaceutickú kompozíciu na použitie pri liečení adenokarcinomu prostaty, ktorá zahŕňa zlúčeninu so vzorcom (I) alebo zlúčeninu so vzorcom (V) a farmaceutický prípustný nosič.

Vynález tiež zahŕňa spôsob prípravy farmaceutickej kompozície, obsahujúcej farmaceutický prípustný nosič alebo riedidlo a zlúčeninu so vzorcom (I) alebo zlúčeninu so vzorcom (V), čo zahŕňa združovanie zlúčeniny so vzorcom (I) alebo zlúčeniny so vzorcom (V) s farmaceutický prijateľným nosí čom alebo riedidlom.

Nepredpokladajú sa nijaké neprípustiteiné toxikologické účinky, ak sa zlúčeniny podľa tohoto vynálezu užívajú v zhode s týmto vynálezom.

Naviac môžu byť farmaceutický aktívne zlúčeniny podľa tohoto vynálezu užívané spoločne s ďalšími aktívnymi zložkami, ako sú ďalšie zlúčeniny známe na liečenie chorobných stavov acne vulgaris, seborrhea, ženského hirsutismu, mužského plešatenia, benígnej hypertrofie prostaty alebo adenokarcinomu prostaty, alebo so zlúčeninami, o ktorých je známe, ža sú užitočné v kombinácii s inhibítormi 5-a-reduktázy. Osobitne výhodné je spoločné užívanie inhibítora 5-a-reduktázy, ako je tu zverejnené, a minoxidil-u pri použití na liečenie mužskej plešatosti. Osobitne výhodné je spoločné užívanie inhibítora 5-a-reduktázy, ako je tu zverejnené, s protilátkou α-receptora na použitie pri liečbe benígnej hypertrofie prostaty. Výhodné je spoločné používanie inhibítora 5-a-reduktázy, ako je tu zverejnené, s inhi49 bítorom aromatázy na použitie pri liečbe benígnej hypertrofie prostaty 5a-reduktázy α-receptora a

Výhodné je spoločné užívanie inhibítora , ako je tu zverejnené, s protilátkou inhibítorom aromatázy na použitie pri liečbe benígnej hypertrofie prostaty.

Bez ďalšieho rozpracovania je vieruhodné, že odborník s využitím predošlých opisov, môže využiť vynález v najširšom rozsahu. Ďalej uvedené príklady sú preto čo najviac ilustratívne a nijako neobmedzujú oblasť tohoto vynálezu.

Príklady konkrétneho uskutočnenia

Príklad 1 -zodpovedajúci schéme I

17p-benzoyl-estra-l,3,5(10)-trién-3-karboxylová kyselina (i) . 17p-kyano-est.ra-l ,3,5 (10) -trién-3-metánsulfonát.

Zlúčenina uvedená v názve je známa a je pripravovaná z es trónu podľa spôsobu Baldwin-a a spol. , J. Chem. Soc. (C), 1968, 2283-2289.

(í.i) . 17p-kyano-estra-l, 3,5 (10)-tr.ién-3-ól.

K suspenzii 17p-kyano-estra- 1,3,5(10)- trién-3- metánsulfonátu (10 g) v metanole (100 ml) sa pridá po kvapkách roztok NaOH ( 42 ml 20 %-ného roztoku v 1:1 MeOH:voda). Výsledná zmes sa zahrieva na 40°C počas 24 hodín. Po tomto čase sa zmes ochladí na 0°C, zriedi vodou (350 ml), okyslí sa zriedenou HC1. Výsledná biela zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou, premyje s vodou, a vysuší, za vákua.

Rekryštalizácia z acetonitrilu poskytne v nadpise uvedenú zlúčeninu s teplotou topenia 249 až 250 °C.

(í.i.i) . 17p-benzoyl-estra-l, 3,5 (10)-trién-3-ól.

17p-kyano-estra-l,3,5(10)-trién-3-ól (1,4 g, 5 mmol) sa rozpustí v suchom THF (20 ml) a pridá sa k roztoku bromidu f eny linegnézia v THF (13 ml, IM, 13 mmol). Výsledná reakčná zmes sa refluxuje počas troch hodín. Potom sa nechá vychladnúť na teplotu okolia. K vychladnutej reakčnej zmesi sa pridá vodný roztok HC1 ( 25 ml, 6 M) a výsledná reakčná zmes sa znova zahrieva pri teplote refluxu počas 2 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa z reakčnej zmesi odstráni THF rotačným odparovaním pri zníženom tlaku a výsledná zvyšková zmes sa zriedi octanom etylnatým (100 ml). Organická fáza sa oddelí a spôsobne premyje vodou, soľným roztokom, suší sa nad MgSO^ a odparí sa do sucha. Chromatografiou na silikagéli s 1:4 EtOAc-hexán ako eluačným činidlom sa získa v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 210 až 215 °C.

(iv) . 17β-όεηζογ1-ε5ΐΓη-1,3,5 (10)-t.rién-3- trifluórmetánsulfonát.

Roztok 17β-benzoyl-esΐra-l,3,5(10)-trién-3-ólu (0,18 g, 0,5 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) pri 0 “C sa nechal reagovať s 2,5-di-t-butyl- 3-metyl-pyridínom (0,12 g, 0,6 mmol), potom po 10 minútach s anhydridom kyseliny trif’luórmetánsulfónovej (0,34 g, 1,2 mmol). Výsledná zmes sa miešala počas 2 hodín a potom zriedila s dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyla s nasýteným vodným roztokom NaHCO-j a soľným roztokom, sušila nad MgSO^, potom sa odparila do sucha. Chromatograf iou na silikagéli s 1:19 EtOAc-hexánom ako eluačným činidlom sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 112 až 114 ’C.

(v) . Metylester 17β-benzoyl-esΐra-l,3,5(10)-trién-3- karboxylovej kyseliny.

Zmes 17β-benzoyl-estra- 1,3,5(10)-trién-3- trifluórometán- sulfonátu (0,2 g, 0,4 mmol), 1,3-bis(difenylfosfíno)propánu (10 mg), octanu paladnatého (5,6 mg), trietylamínu (0,11 ml), metanolu (0,8 ml), DMSO (1,25 ml) a 1,2-diehlóretánu (0,425 ml) sa zohrievala a silne miešala počas 5 hodín pri 80 °C pod atmosférou oxidu uhoľnatého. Po ochladení na teplotu miestnosti sa výsledná zmes zriedila s dichlórmetánom. Organická vrstva sa dôkladne premyla vodou, potom vysušila (MgSO^J a odparila do sucha. Chromatograf iou na silikagéli s 1:9 EtOAc-hexánom ako eluačným či51 nidlom sa získala v nadpise uvedená zlúčenina ako biela pena .

(vi). Kyselina 17p-benzoyl-estra-l,3,5(10)-trién-3- karboxylová

Zmes metyles te.ru 17p-benzoyl-est.ra-l, 3,5 (10) - trién-3kyseliny (60 vody ( 1 ml) karboxylovej 0,44 mmol), pri teplote odstránili okys'lil sa zriedenou HC1, mg, 0,15 mmol), (60 mg, a metanolu ( 9 ml) sa zohrievala refluxu počas 5 hodín. Prchavé látky sa potom pri zníženom tlaku a zvyšok sa zriedil vodou, extrahoval s EtOAc. Organický extrakt sa premyl s vodou, roztokom soli, sušil a odparil do sucha. Rozotieranie zvyšku s acetónom a metanolom dovolilo získať v nadpise uvedenú zlúčeninu ako bielu tuhú látku s teplotou topenia 240 až 243 °C.

Príklad 2 - zodpedajúci schéme II

Kyselina 17p-benzoyl-estra-l,3,5(10)-trién-3-karboxylová.

(i). 17p-kyano-estra-l,3,5(10)-trién-3-metánsulfonát.

V nadpise uvedená zlúčenina je známa a pripravuje sa z estronu podlá spôsobu Baldwin-a a spol. , .T.Chem.Soc. (C). , 1968, 2283-2289.

(ii) . 17p~kyano-estra-l,3,5(10)-trién-3-ól.

K suspenzii 17p-kyano- estra-l,3,5(10)-trién- 3- metánsulfonátu (10 g) v metanole (100 ml) sa po kvapkách pridáva roztok NaOH (42 ml 20 %-ného roztoku v 1:1 MeOH:voda). Výsledná zmes sa zahrieva do 40 °C počas 24 hodín. Po tomto čase sa zmes ochladí na 0 °C , zriedi vodou (350 ml), a okyslí zriedenou HC1. Výsledná biela zrazeninma sa oddelí vákuovou filtráciou, premyje vodou a vysuší za vákua.

Rekryštalizáciou z acetonitrilu sa získa v nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 249 až 250 °C .

(iii) . 17p-benzoyl-estra-l,3,5(10)-trién-3-ól.

17β-kyano-estra-1,3,5(10)-trién-3-ól (1,4 g, 5 mmol) sa rozpustil v suchom THF (20 ml) a pridal sa k roztoku bromidu fenylmagnézia v THF (13 ml, 1 M, 13 mmol). Výsledná reakčná zmes sa zahrievala pri teplote refluxu počas 3 hodín, po tomto čase sa nechala zmes vychladnúť na teplotu okolia. K chladnej reakčnej zmesi sa potom pridala vodná HC1 ( 25 mi, 6 N) a výsledná reakčná zmes sa znova zahrievala pri teplote refluxu po 2 hodiny. Po ochladení na teplotu okolia sa odstránil THF z reakčnej zmesi rotačným odparením za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa zriedil octanom etylnatým (100 ml). Organická vrstva sa oddelila a následne premývala s vodou, roztokom soli, sušila nad MgSO^ a odparila sa do sucha. Chromatografiou na silikagéli s 1:4 EtOAc-hexán ako eluačným činidlom sa získala v nadpise uvedená zlúčenina ako biela tuhá látka s teplotou topenia 210 až 215 “C .

(iv) . 17p-benzoyl-estra-l,3,5(10)-trién-3-fluórsulfonát.

Roztok 17p-benzoyl-estra-l,3,5(10)-trién-3-ólu v dichlórmetáne pri 0 °C sa nechal reagovať s 2,5-d.it-butyl-3-metyl- pyridínom a po 10 minútach s anhydridom kyseliny fluórsulfónovej. Výsledná zmes sa miešala po 2 hodiny a potom sa zriedila dichlórmetánom. Organická vrstva sa potom premyla s nasýteným vodným roztokom NaHCO^ a roztokom soli, sušila nad MgSO₄ a odparila do sucha. Chromatografiou na silikagéli sa získala v nadpise uvedená zlúčenia.

(v) . Metyl ester 17p-benzoyl- estra-l,3,5(10)- trién-3- karboxylovej kyseliny

Zmes inetylesteru 17p-benzoyl- estra- 1,3,5(10)- trién3- fluórosulfónovej kyseliny, 1,3- bis (difenylfosfíno) propánu, octanu paladnatého, trietylamínu, metanolu, DMSO a 1,2-dichlóretánu sa zahrievala za intenzívneho miešania počas 5 hodín pri 80 °C pod atmosférou oxidu uhoľnatého. Po ochladení na teplotu okolia sa výsledná zmes zriedila dichlórmetánom. Organická fáza sa dôkladne premyla vodou, vysušila s MgSO₄ a odparila do sucha. Chromatografia na silikagéli poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu.

(vi), kyselina 17p-benzoyl-estra-l, 3,5 (10)-tr.ién-3- karboxylová

Zmes metylesteru 17β-benzoyl-estra- 1,3,5(10)-trién-3karboxylovej kyseliny, K₂COg, vody a metanolu sa zahrievala pri teplote refluxu počas 5 hodín. Prchavé podiely sa potom odstránili za zníženého tlaku, zvyšok sa zriedil vodou, okyslil sa zriedenou vodnou HC1 a extrahoval s EtOAc. Organický extrakt sa premyl vodou, roztokom soli, sušil a odparil, čím poskytol v nadpise uvedenú zlúčeninu.

Príklad 3 - zodpovedajúci schéme III kyselinal7p-benzoyl-estra-l,3,5(10)-trién-3-karboxylová (i) . 3-(trifluórmetánsulfonyloxy)- estra-1,3,5(10)- trién17β- karboxylová kyselina.

Roztok 3-hydroxy- est.ra-1,3,5 (10) - trién- 17β- karboxylovej kyseliny, 2,6-di-t-butyl-4- mety'l pyridínu a anhydridu trifluórmetán- sulfónovej kyseliny v metylénchloride sa miešal pri 5 °C počas 20 hodín. Organické rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozpustil v zmesi tetrahydrofuránu s vodou ( 99,5:0,5) s 4-dimetylamínopy.ridínom, čo po okyslení s chlorovodíkovou kyselinou a následným bežným spracovaním poskytlo v nadpise uvedenú zlúčeninu.

(ii) . S-(2-pyridyl)-3-(trifluórmetánsulfonyloxy)- estra1,3,5 (10)- trién- 17β- tiokarboxy'Lát.

Roztok 3- (trif luórmetánsulf onyloxy) - est.ra-1,3,5 (10) trién- 17β^η.^οχγ1ονοί kyseliny, trifenylf osf ínu a 2,2 -dipyridyl-disulfidu v toluéne sa miešal pod atmosférou dusíka počas 20 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala a zvyšok sa preniesol priamo na silikagél. Príslušný odparený podiel poskytol v nadpise uvedenú zlúčeninu.

(iii) . 17β-benzoyL-estra-1,3,5(10)-trién-3-trifluórmetán sulfonát.

K roztoku S-(2-pyridyl) - 3- (trif luórmetánsulf ony .1 oxy) 54 estra- 1,3,5(10)- trién- 17p-tiokarboxylátu v tetrahydrofuráne pri asi -50 °C sa pridal bromid fenylmagnézia. Reakčná zmes sa zohriala na asi -10 °C, zriedila s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Bežným spôsobom a následnou izoláciou stĺpcovou chromatografiou sa získala v nadpise uvedená zlúčenina.

(iv) . Metylester 17β-benzoyl-estra-l,3,5(10)-trién-3- karboxylovej kyseliny.

Roztok 17p-benzoyl- estra-1,3,5(10)-trién- 3-trifluórmetánsu'lf onátu, trifenylfosfínu, octanu paladnatého, trietylamínu, metanolu a dimetylformamidu sa intenzívne miešal pod atmosférou oxidu uhoľnatého počas 20 hodín. Bežný spôsob s následnou izoláciou stĺpcovou chromatografiou poskytol v nadpise uvedenú zlúčeninu.

(v) . 17β-benzoyl-estra-l, 3,5 (10)-t.rién-3-karboxylová kyselina .

Zmes metyl esteru 17β-benzoyl- estra-1,3,5(10)trién-3-karboxylovej kyseliny, I^CO^, vody a metanolu sa zahrievala pri teplote refluxu počas asi 5 hodín. Okyslenie a následujúce bežné spracovanie poskytlo v nadpise uvedenú zlúčeninu.

Príklad 4 - zodpovedajúci schéme III kyselina 17β-cyklohexyikarbonyl- estra-1,3,5(10)- trién-3karboxylová (i). S - (2-pyr .idýl) - 3 - hydroxy- estra-1,3,5 (10) - ΐ.ϋίέη-17βtio karboxylát.

Zmes 3-h.ydroxy-est.ra-1,3,5 (10)-tr.iém- 17β- karboxylovej kyseliny (0,11 g, 0,37 mmol), 2,2 -dipyridyl disulfidu (0,163 g, 0,74 mmol), trifenylfosfínu (0,19 g, 0,74 mmol) a dichlórmetánu (20 ml) sa miešala pri okolitej teplote pod atmosférou argónu počas 4 hodín. Výsledný roztok sa skoncentroval a zvyšok sa chromatografoval ( silikagél, eluovanie s 25 %-ným octanom etylnatým v hexáne) na získanie 0,13 g v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 195 až 196 °C (rekryštalizovanej z octanu etylnatého - metanol).

(ii) . 17p-Cyklohexylkarbonyl-3-hydroxy- estra-l,3,5(10)trién.

Chlorid cyklohexylmagnézia (1,9 ml, 2 M, v dietyléteri) sa pomalú pridal k roztoku S-(2-pyridyl)- 3- hydroxyestra-1,3,5(10)- trién 17β- tiokarboxylátu (0,5 g, 1,27 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml) pri -78°C . Po 1 hodine sa zmes zmiešala s nasýteným vodným roztokom NH^Cl a extrahovala octanom etylnatým. Organický extrakt sa premyl roztokom soli, sušil a skoncentroval. Výsledný zvyšok sa chromatografoval ( silkagél, eluovaný s 15 %-ným octanom etylnatým v hexáne) čím sa dostala biela tuhá látka (0,3 g).

(iii) . Trifluórmeΐyl-17β- cyklohexylkarbonyl- estra1,3,5(10)- trién- 3-sulfonát.

K chladnému (0 °C) roztoku 17β-cyklohexylkarbonyl3-hydroxy- estra-1,3,5(10)-triénu (0,3 g, 0,82 mmol) a 2,6 di-t-butyl- 4-metylpyridínu (0,2 g, 1 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) sa pomaly pridával anhydrid kyseliny trifluórmetánsulf ónovej . (0,3 g, 1 mmol). Výsledný roztok sa miešal pri 0 °C počas 1 hodiny a potom pri teplote okolia 30 minút. Pridalo sa ďalších 0,2 g bázy a 1,2 g vody a zmes sa miešala do ukončenia reakcie. Reakčná zmes sa premyla so zriedenou HC1, vodou, zriedeným NaHCO^, roztokom soli, sušila a skoncentrovala. Výsledný zvyšok sa chromatografoval ( silikgél, 5 %-ný octan etylnatý v hexáne), čím sa získalo 0,3 g tuhej látky.

(iv) . Metylester 17β- cyklohexylkarbonyl -estra1,3,5(10)-trién- 3-karboxylovej kyseliny.

Zmes trifluórmeτyl-17β-cyklohexyikarbonyl -estra1,3,5(10)- trién- 3-sulfonátu (0,3 g, 0,6 mmol), octanu paladnatého (8,4 mg, 0,037 mmol), 1,3- bis(defenylfosfíno)56 propánu (dppp, 15,4 mg, 0,037 mmol), trietylamínu (0,17 ml), metanolu (1,2 ml), 1,2-dichlóretánu (0,64 ml) a DMSO (1,9 ml) sa zahrievala pri 70 až 73 °C pod atmosférou CO cez noc. Ochladená reakčná zmes sa potom zriedila s dichlórmetánom, niekoľko raz sa premyla vodou, vysušila a skoncentrovala. Zvyšok sa chromatografoval ( silikagél, eluovaný s 5 %-ným octanom etylnatým v hexáne), čím sa získalo 0,14 g v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme peny.

(v). 17p-cyklohexylkarbonyl- estra- 1,3,5(10)- trién- 3karboxy’lová kyselina.

Zmes metyl-17p-cyklohexylkarbony'l- estra- 1,3,5(10)trién- 3-karboxylátu (0,14 g, 0,34 mmol), K^CO^ (0,2 g, 1,45 mmol), vody (3 ml) a metanolu (30 ml) sa cez noc zahrievala pri teplote refluxu. Reakčná zmes sa potom skoncentrovala. Zvyšok sa zriedil vodou, okyslil zriedenou HC1 a extrahoval s octanom etylnatým. Organický extrakt sa premyl roztokom soli, sušil a skoncentroval. Výsledná tuhá látka sa premyla s CH^CN a izolovala odfiltrovaním z vriaceho octanu etylnatého, čo poskytlo 0,11 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 280 až 285 °C (mäknutie pri 260 ’C) .

Príklad 5 - zodpovedajúci schéme III kyselina 17β-(4-fluórbenzoyl) -estra- 1,3,5(10)- tr.ién- 3karboxylová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 4, odseky (i-v), použitím bromidu 4-fluórfenyImagnézia namiesto chloridu cyklohexyImegnézia v stupni ii, teplota topenia 251 až 254 ’C.

Príklad 6 - zodpovedajúci schéme III kyselina 17β-(benzoylkarbonyl)- estra- 1,3,5(10)- trién3-karboxylová

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripravila podľa Príkla57 du 4, odsek (i-v), použitím chloridu benzylmagnézia namiesto chloridu cyklohexylmagnézia v stupni ii, teplota topenia

181 až 185 °C .

Príklad 7 - zodpovedajúci schéme III kyselina 17β-(4-bifenylka.rbonyl) - estra- 1,3,5(10)- trién3- karboxylová (i) . trifluórmetyl- 17β- (bifenylkarbonyl)- estra1,3,5(10)- trién- 3-sulfonát.

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa Príkladu 4, odsekov (i-iii), použitím bromidu 4- bifenylmagnézia namiesto chloridu cyklohexylmagnézia v stupni ii.

(ii) . kyselina 17β-(4-bifenylkarbonyl)- estra1,3,5(10)- trién- 3-karboxylová

Zmes 17β-(4-bifenylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién3-trifluórmetán sulfonátu (0,09 g, 0,158 mmol), octanu draselného (0,06 g, 0,63 mmol), octanu paladnatého (0,0018 g, 0,008 mmol), 1,1 -Bis(difenylfosfíno)ferocénu (dppf; 0,0175 g, 0,03 mmol) v DMSO (3 ml) bola prebublávaná oxidom uhoľnatým počas 2 minút, miešaná cez noc pod atmosférou CO pri 60 °C . Reakčná zmes sa zriedila vodou, okyslila s 0,5 M kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala sa s dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyla vodou, vysušila (MgSO^) a odparila za vákua. Zvyšok sa chromatograf oval (silikgé’l, eluovaný s 25 %-ným octanom etylnatým, 1 %-nou kyselinou octovou v hexáne), čo poskytlo tuhú látku, ktorá rozotieraná s metanol-acetonitrilom poskytla výťažok 0,026 g (35,6 %) . Teplota topenia 268 - 270 C (mäknutie pri 260 °C ).

Príklad 8 - zodpovedajúci schéme III

17β-(1-naftylkarbonyl)- estra- 1,3,5(10)- trién- 3- karboxylová kyselina (i) , trif luórmetyl-17β-(1-na.f tylkarbonyl)-estra- 1,3,5(10)trién- 3-sulfonát.

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 4, odsekov (i-iii), použitím bromidu 1- naftylmagnézia namiesto chloridu cyklohexylmagnézia v stupni ii.

(ii) . 17β-(naftylkarbonyl)- estra- 1,3,5(10)- trién- 3- karboxylová kyselina.

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 7, odsek (ii), použitím trifluórmety1- 17β(1-naftylkarbonyl)- estra- 1,3,5(10)- trién- 3- sulfonátu ako bol pripravený v príklade 8 (i), namiesto 17β(4-bifenyIkarbonyl)- estra- 1,3,5(10)- trién- 3-trifluór -metán sulfonátu. Teplota topenia 228 °C (mäknutie pri 170 °C ) .

Príklad 9 - zodpovedajúci schéme III kyselina 17β-(fenetylkarbonyl) - estra- 1,3,5(10)- trién- 3karboxylová (i) . Trif 1υόπτιεΐγ1-17β-(fenetylkarbonyl) - estra- 1,3,5(10)trién- 3- su'lfonát.

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa Príkladu 4, odsekov (i-iii), použitím bromidu fenetylmagnézia nanamiesto chloridu cyklohexylmagnézia v stupni ii.

(ii) . kyselina 17β- (fenetylkarbonyl)- estra- 1,3,5(10)trién- 3- karboxylová

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripravila podlti Príkladu 7, odseku (ii) , použitím trifluórmetyl- 17β- (fenetylkarbonyl)- estra- 1,3,5(10)- trién- 3-sulfonátu, ako sa pripravuje podľa príkladu 9, odsek (i), namiesto 17β(4-bifenylkarbonyl)- estra-1,3,5(10)- trién- 3-trifluórometán sulfonátu. Teplota topenia 181 až 183 °C .

Príklad 10 - zodpovedajúci schéme III kyselina 17β- (cyklohexylmetylkarbonyl) - estra- 1,3,5(10)trién-3- karboxylová (i) . Trif luórmetyl- 17β- (cyklohexylmetylkarbonyl)- estra1,3,5(10)- trién- 3- sulfonát.

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa Príkladu 4, odsek (i-iii) , použitím bromidu cyklohexylmetylmagnézia namiesto chloridu cyklohexylmagnézia v stupni ii.

(ii) . kyselina 17β-(cyklohexylmetylkarbonyl)-estra-1,3,5(10) - trién- 3-karboxylová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 7, odseku (ii), použitím trifluórmetyl- 17β- (cyklohexylmetylkarbonyl) -estra- 1,3,5(10)- trién- 3- sulfonátu, ako bol pripravený v príklade 10 , odseku (i), namiesto 17β(4-b.if enylkarbonyl) - estra- 1,3,5(10)- trién- 3- trifluórmetán sulfonátu. Teplota topenia 239 až 241 °C.

Príklad 11 - zodpovedajúci schéme III kyselina 17β- (cyklohexyletylkarbonyl)- estra- 1,3,5(10)trién- 3- karboxylová (i) . Trifluórmetyl- 17β- (cyklohexyletylkarbonyl)- estra1,3,5(10)- trién- 3- sulfonát.

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa Príkladu 4, odseky (i-iii), použitím bromidu cyklohexyletylmagnézia namiesto chloridu cyklohexylmagnézia v stupni ii.

(ii) . kyselina 17β- (cyklohexyletylkarbonyl)- estra1,3,5(10)- trién- 3- karboxylová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 7, odsek (ii) použitím trifluórmetyl- 17β- (cyklohexyletylkarbonyl)- estra- 1,3,5(10)- trién-3- sulfonátu, ako sa pripravil podľa príkladu 11 (i), namiesto 17β4-bifenylkarbonyl)- estra- 1,3,5(10)- trién- 3- trifluórme60 tán sulfonátu. Teplota topenia 250 až 253 °C (mäknutie 247 °C ) .

Príklad 12 - zodpovedajúci schéme III kyselina 17p~benzoyl-est.ra-l , 3,5(10) -trién-3-karboxylová (i) . kyselina 3-(fluórsulfonyloxy)- estra- 1,3,5(10)trién 17β karboxylová

Roztok 3-hydroxy- estra- 1,3,5(10)- 17β- karboxylovej kyseliny, 2,6-di-t-4- metyl pyridín a anhydrid fluórsulfónovej kyseliny v metylénchloride sa miešal pri 5 °C počas 20 hodín. Reakčná zmes sa premyla vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a vodou. Organická fáza sa skoncentrovala a výsledný zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina.

(ii) . S-(2-py.ridyl) - 3-(f luórsulf onyloxy )-estra- 1,3,5(10)trién- 17β- tiokarboxylát.

Roztok kyseliny 3-(fluórsulfonyloxy)-estra-1,3,5 (10)trién- 17β karboxylovej, trifenylfosfín a 2,2 -dipyridyl disulfid v toluéne sa miešal pod dusíkom počas 20 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala a zvyšok sa priamo spracoval cez silikagél a príslušná frakcia sa odparila, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina.

(iii) . 17β- benzoyl- estra- 1,3,5(10)- trién 3-fluórsulfonát

K roztoku S-(2-pyridyl)-3 -(fluórsulfonyloxy)- estra

- 1,3,5(10)- trién- 17β- tiokarboxylátu v tetrahydrofuráne pri asi -50 °C sa pridal bromid fenylmagnézia. Reakčná zmes sa nechala ohriať na asi -10 °C a zriedila s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Bežné spracovanie s následnou izoláciou stĺpcovou chromatografiou poskytlo v nadpise uvedenú zlúčeninu.

(iv). Metylester kyseliny 17β-ύεηζογ1-β3ΐΓη- 1,3,5(10)trién-3 - karboxylovej

Roztok 17β- benzoyl- estra- 1,3,5(10)- trién 3-fluórsulfonátu, trifenylfosfínu, octanu paladnatého, trietylamínu, metanolu a dimetylformamidu sa intenzívne miešal v atmosfére oxidu uhoľnatého počas 20 hodín. Bežné spracovanie s následnou izoláciou stĺpcovou chromatografiou poskytlo v nadpise uvedenú zlúčeninu.

(v).kyselina 17p-benzoyl-estra-l,3,5(10)-trién-3-karboxylová

Zmes metyl 17β- benzoyl- estra- 1,3,5(10)- trién- 3karboxylátu, K^CO^, vody a metanolu sa zahrievala pri teplote refluxu počas asi 5 hodín. Okyslenie a následné spracovanie bežným spôsobom poskytlo v nadpise uvedenú zlúčeninu.

Príklad 13 - zodpovedajúci schému III kyselina 17β- (3-fenylpropylkarbonyl)- estra- 1,3,5(10)trién- 3- karboxylová (i) . Trifluórmetyl- 17β- (3 - fenylpropylkarbonyl)- estrá1,3,5(10)- trién- 3- sulfonát.

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 4, odsekov (i)-(iii), použitím bromidu 3- fenylpropylmagnézia namiesto chloridu cyklohexylmagnézia v stupni ii.

(ii) 17β- (3 - fenylpropylkarbonyl)- estra- 1,3,5(10)- trién3- karboxylová kyselina.

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 7, odseku (ii), použitím trifluórmetyl-17β(3 - fenylpropylkarbonyl)- estra- 1,3,5(10)- trién- 3 - sulfonátu namiesto 17β- (4-bifenylkarbonyl)- estra- 1,3,5,(10)trién- 3- trifluórrnetán sulfonátu. Teplota topenia 183 až 185 “C .

Príklad 14- zodpovedajúci schéme III kyselina 17β-(4 -metoxybenzoyl)- estra- 1,3,5(10)- trién3- karboxylová (i) . Trifluórmetyl 17β-(4-metoxybenzoyl)-estra- 1,3,5 (10)trién- 3- sulfonát.

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripravila podľa príkladu 4, odsekov (i) - (iii), použitím bromidu 4- metoxyfenylmagnézia namiesto chloridu cyklohexylmagnézia v stupni ii.

(ii) . kyselina 17β- (3-4-metoxybenzoyl)- estra- 1,3,5(10)trién- 3- karboxylová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 7, odseku (ii), použitím trifluórmetyl 17β(4-metoxybenzoyl)- estra- 1,3,5(10)- trién- 3- sulfonátu namiesto 17β- (4-bifenylkarbonyl)- estra- 1,3,5,(10)- trién3- trifluórmetán sulfonátu. Teplota topenia 259 až 263 °C .

Príklad 15 - zodpovedajúci schéme III kyselina 17β- (4-fenoxybenzoyl)- estra- 1,3,5(10)- trién3- karboxylová (i) . Trifluórmetyl 17β-(4-fenoxybenzoyl)-estra- 1,3,5(10)trién- 3- sulfonát.

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 4, odseku (i)-(iii), použitím bromidu 4- fenoxyfenylmagnézia namiesto chloridu cyklohexylmagnézia v stupni ii.

(ii) . kyselina 17β- (4-fenoxybenzoyl)- estra- 1,3,5(10)trién- 3- karboxylová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 7, odseku (ii,) použitím trifluórmetyl 17β(4-fenoxybenzoyI)- estra- 1,3,5(10)- trién- 3- sulfonátu namiesto 17β- (4-bifenylkarbonyl)- estra- 1,3,5,(10)- trién3- trifluórmetán sulfonátu. Teplota topenia 224 až 225 °C.

Príklad 16 - zodpovedajúci, schéme III kyselina 17β- (4-trifluórmetylbenzoyl)- estra- 1,3,5(10)trién- 3- karboxylová kyselina.

(i) . Trifluórmetyl 17β- (4-trifluórmetylbenzoyl)- estra1,3,5(10)- trién- 3- sulfonát.

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 4, odseku (i)-(iii), použitím bromidu

4-trifluórmetylfenylmagnézia namiesto chloridu cyklohexylmagnézia v stupni ii.

(ii) . kyselina 17β- (4-tr.ifluórmetylbenzoyl) - estra1,3,5(10)- trién- 3- karboxylová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 7, odseku (ii), použitím trifluórmetyl 17β(4-trifluórmetylbenzoyl)- estra- 1,3,5(10)- trién- 3- sulfonátu namiesto 17β- (4-bifenylkarbonyl)- estra- 1,3,5,(10)trién- 3- trifluórmetán sulfonátu. Teplota topenia 300 až 303 ’C.

Príklad 17 - zodpovedajúci schéme III kyselina 17β- (4-metyltiobenzoyl)- estra- 1,3,5(10)- trién3- karboxylová (i) . Trifluórmetyl 17β- (4-metyltiobenzoyl)- estra1,3,5(10)- trién- 3- sulfonát.

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 4, odseku (i)-(iii), použitím bromidu 4- metyltiofenylmagnézia namiesto chloridu cyklohexylmagnézia v stupni ii.

(ii) . kyselina 17β- (4-metyltiobenzoyl)- estra- 1,3,5(10)trién- 3- karboxylová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 7, odseku (ii), použitím trifluórmetyl 17β(4-metyltiobenzoyl)- estra- 1,3,5(10)- trién- 3- sulfonátu namiesto 17β- (4-bifenylkarbonyl)- estra- 1,3,5,(10)- trién3- trifluórometán sulfonátu. Teplota topenia 255 až 257 ’C.

Príklad 18 - zodpovedajúci schéme III kyselina 17β-(4-metoxyfenetylkarbonyl)- estra- 1,3,5(10)trién- 3- karboxylová (i) . Trifluórmetyl 17β- (4-metoxyfenetylkarbonyl)- estra1,3,5(10)- trién- 3- sulfonát.

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 4, odseku (i)-(iii), použitím bromidu 4- metoxyfenetylmagnézia namiesto chloridu cyklohexylmagnézia v stupni ii.

(ii) . kyselina 17β- (4-metoxyfenetylkarbonyl)- estra1,3,5(10)- trién- 3- karboxylová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 7, odseku (ii) , použitím trifluórmetyl 17β(4-metoxyfenetylkarbonyl)- estra- 1,3,5(10)- trién- 3- sulfonátu namiesto 17β- (4-b.if enylkarbonyl) - estra1,3,5,(10)- trién- 3- trifluórmetán sulfonátu. Teplota topenia 178 až 179 °C.

Príklad 19 - zodpovedajúci schéme IV kyselina 17β-Benzylkarbonyl- estra- 1,3,5(10)- trién- 3karboxylová (i) . 17β- kyano- estra- 1,3,5(10)- trién- 3- trifluórmetán sulfonát.

17β- kyano- estra- 1,3,5(10)- trién- 3- ól (4,2 g,) a 2,6-di-t- butyl- 4- metylpyridín (3,6 g) sa rozpustili v 50 ml metylénchloridu. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 30 minút. Pridal sa anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (4,2 ml) a zmes sa miešala ďalších 40 minút, zriedila sa 50 ml CI^CI^, filtrovala, skoncentrovala a chromatograf ovala na silikagéli. Elúcia s 20 %-ným octanom etylnatým v hexáne poskytla 5,3 g (87 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 115 až 117 °C.

(ii) . Metylester kyseliny 17β- kyano- estra- 1,3,5(10) -trién- 3 - karboxylovej

K roztoku 17β- kyano- estra- 1,3,5(10)- trién- 3- ólu (10 g) v 77 ml DMSO a 50 ml MeOH sa pridalo 7 ml trietylaminu, 0,35 g octanu paladnatého, 0,64 g bis(difenylfosfíno)propánu a 1,2-dichlóroetánu (26 ml). Roztokom sa prebublával oxid uhoľnatý a reakčná zmes sa potom miešala pri 75 ’C cez noc pod atmosférou CO s tlakom asi 101 kPa (1 atm.). Zmes sa zriedila s EtOAc a premyla vodou (3 x), sušila a skoncentrovala. Zvyšok sa chromatografoval ( silikagél, eluovaný s 10 %-ným EtOAc v hexáne), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 161 až 163 °C .

(iii) . 3-hydroxymetyl- estra- 1,3,5(10)- 17β- karboxaldehyd.

Metylester 17β- kyano- estra- 1,3,5(10) -trién- 3- karboxylovej kyseliny (0,8 g) sa rozpustil v 30 ml toluénu a nechal sa reagovať s DIBAL ( 6 ml, 1 M). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti pod argónom počas 2,5 hodiny. Zmes sa potom vyliala do 50 ml 5 %-nej H ₂S0₄ ^a táto zmes sa opäť miešala počas 1 hodiny, filtrovala, sušila a skoncentrovala. Zvyšok sa chromatografoval (silikagél, eluovaný s 20 %-ným EtOAc v hexáne), čím sa získalo 244 mg zlúčeniny, uvedenej v nadpise, s teplotou topenia 146 až 150 ’C .

(iv) . 3- hydroxymetyl- 20- hydroxy- 21- fenyl- 19- norpregna- 1,3,5(10)- trién.

Roztok 3-hydroxymetyl- estra- 1,3,5(10)- 17β- karboxaldehydu (149 mg v 3 ml THF) sa pridal zvolna k roztoku chloridu benzylmagnézia (2,5 ml, 2,0 M). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Zmes sa vysolila s nasýteným vodným roztokom NH^Cl a extrahovala s CH₂C1₂. Organický extrakt sa premyl s roztokom soli, sušil, a skoncentroval. Výsledný zvyšok sa chromatografoval (silikagél, eluovaný s 30 %-ným EtOAc v hexáne), čím sa získalo 159 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny.

(v) . kyselina 17β-benzylkarbonyl- estra- 1,3,5(10)- trién3- karboxylová

3- hydroxymetyl- 20- hydroxy- 21- fenyl- 19- norpregna66

1,3,5(10)- trién (150 mg) sa rozpustil v acetóne (5 ml) a nechalo sa naň pôsobiť Jonesovo činidlo. Zmes bola miešaná počas 1 hodiny a potom zmiešaná s 2-propanolom, extrahovaná s CH2CI2 a čistená chromatograficky (silikagél, eluovaný s 30 %-ným EtOAc v hexáne s prídavkom 0,5 % HOAc), čím sa získallo 137 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 181 až 185 °C .

Príklad 20 - zodpovedajúci schéme IV kyselina 17β-(3,5-difluórbenzoyl)- estra- 1,3,5(10)- trién3- karboxylová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 19, odsek (i) až (v), použitím bromidu 3,5-difluórfenylmagnézia namiesto chloridu benzylmagnézia v stupni iv. Teplota topenia 258 až 261 °C,

Príklad 21 - zodpovedajúci schéme IV kyselina 17β-(fenylacetylénkarbonyl)- estra- 1,3,5(10)- trién- 3- karboxylová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 1.9, odsek (i) až (v), použitím bromidu 2- fenyletynylmagnézia namiesto chloridu benzylmagnézia v stupni, iv. Teplota topenia 174 až 178 °C.

Príklad 22 - zodpovedajúci schéme IV kyselina 17β-(c.innamoyl) - estra- 1,3,5(10)- trién- karboxylová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 19, odsek (i) až (v), použitím chloridu

Ε-2-fenylvinylmagnézia namiesto chloridu benzylmagnézia v stupni iv. Teplota topenia 177 až 181 “C.

Príklad 23 - zodpovedajúci schéme IV kyselina 17β-(2-furanylkarbonyl)- estra- 1,3,5(10)- Xriénkarboxylová (i) . 3-hydroxymetyl- 17β- (1-hydroxy-l- (2-furanyl)metyl)1,3,5,(10)- trién.

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 19, odsek (i) až (v), použitím 2-furanyl lítia namiesto chloridu benzylmagnézia v stupni iv.

(ii) .kyselina 17β-(2-furanylkarbonyl)- estra- 1,3,5(10)trién- karboxylová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 27, odseku (i)-(iii) použitím 3-hydroxymetyl- 17β(1-hydroxy-l- (2-.f uranyl)metyl)- 1,3,5,(10)- triénu namiesto

3- hydroxymetyl- 20- hydroxy- 21- (3,4-metyléndioxyfenyl)19- norpregna- 1,3,5(10)- triénu v stupni ii. Teplota topenia 180 až 182 °C .

Príklad 24 - zodpovedajúci schéme IV kyselina 17β-(4-fluórfenexylkarbonyl)- estra- 1,3,5(10)Xrién- karboxylová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 19, odsek (i) až (iv), použitím chloridu

4- fluórfenexylmagnézia namiesto chloridu benzylmagnézia v stupni iv. Teplota topenia 224 až 227 °C.

Príklad 25 až zodpovedajúci schéme IV kyselina 17β-(2-xiofenylka.rbonyI) - estra- 1,3,5(10)- triénkarboxylová (i). 3-hydroxymetyl- 17β- (1-hydroxy-l- (2-tiofenyl)metyl)1,3,5,(10)- xrién.

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 19, odsek (i) až (v), použitím tiofenyl lítia namiesto chloridu benzylmagnézia v stupni iv.

(ii). kyselina 17β-(2-tiofenylkarbonyl)- estra- 1,3,5(10)trién- karboxylová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 27, odseku (i)-(iii), použitím 3-hydroxymetyl- 17β(1-hydroxy-l- (2-tiofenyl)metyl)- 1,3,5,(10)- triénu namiesto 3- hydroxymetyl- 20- hydroxy- 21- (3,4- metyléndioxyfenyl)- 19- norpregna- 1,3,5(10)- triénu v stupni i:i.. Teplota topenia 177 až 179 °C .

Príklad 26 - zodpovedajúci schéme IV kyselina 17β-(3-pyridylkarbonyl)- estra- 1,3,5(10)- triénkarboxylová (i) . 3-hydroxymetyl- 17β- (1-hydroxy-l- (3-pyridyl)metyl)1,3,5, (10)- trién.

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 19, odsek (i) až (v), použitím 3-pyridyl lítia namiesto chloridu benzylmagnézia v stupni iv.

(ii) . kyselina 17β-(3-py.ridylkarbonyl) - estra- 1,3,5(10)trién- karboxylová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 27, odseku (i)-(.iii), použitím 3-hydroxymetyl- 17β(1-hydroxy-l- (3pyridyl)metyl)- 1,3,5,(10)- triénu namiesto

3- hydroxymetyl- 20- hydroxy- 21- (3,4-metyléndioxyfenyl)19- norpregna- 1,3,5(10)- triénu v stupni ii. Teplota topenia 189 až 192 ’C.

Príklad 27 - zodpovedajúci schéme IV kyselina 17β - ( 3,4-metyléndioxybenzoy.L) - estra- 1,3,5(10)trién- karboxylová (i). 3-hydroxymetyl- 20 hydroxy- 21- (3,4- metyléndioxyfenyl)- 19- norpregna- 1,3,5(10)- trién.

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 19, odsek (iv), použitím bromidu 3,4- metyléndioxyfenylmagnézia namiesto chloridu benzylmagnézia.

20- hydroxy 211,3,5(10)- triénu molekulového sita (ii) . 17β-(3,4-metyléndioxybenzoyl)- estra- 1,3,5(10)trién- 3-karboxaldehyd.

TPAP ( tetrapropylamónium perrutenát, 9 mg) sa v jednej dávke pridal k zmesi 3-hydroxymetyl(3,4-metyléndioxyfenylu)- 19 norpregna(100 mg), N-oxidu metylmorfolínu(88 mg), (4A, aktivovaný prášok, 250 mg) a CH2CI2 (25 inl) . Po 2-hodinovom miešaní pod argónom sa reakčná zmes skoncentrovala a chromatografovala (silikkagél, eluovaný s 15 %-ným EtOAc v hexáne), čím sa získalo 50 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorá mala formu bielej tuhej látky.

(iii). 17β-(3,4-metyléndioxybenzoyl)- estra- 1,3,5(10)- tri karboxylová kyselina.

Za miešania sa k zmesi 17β-(3,4-metyléndioxybenzoyl)estra- 1,3,5(10)- trién- 3-karboxaldehydu (0,041 g, 0,1 mmólov), terciárnehoi butylalkohoíu (1,05 ml),

2-metyl-2-buténu (4 ml 2 M roztoku v THF, 8 mníó'lov) pri 0 °C a pridal roztok NaC10₂ (9 mg, 0,1 mmol) a NaH2P0^.H2O (0,137 g, 0,1 mmol) v H2O (0,4 ml) a miešalo sa počas 2 hodín pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridala ľadová kyselina octová (0,8 m'l) a nasýtený roztok NaCl (1,3 ml) a extrahovalo sa s EtOAc. Organická vrstva sa premyla s I'^O, roztokom soli, sušila (MgSO^), skoncentrovala a azeotrópne sa oddestilovala s toluénom. Výsledná tuhá látka sa rozotierala s roztokom CH^CN-acetón a filtrovala, čím sa získalo 0,02 g (47 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny, ktorá mala charakter bielej tuhej látky s teplotou topenia 235 až 237 °C .

Príklad 28 - zodpovedajúci schéme III kyselina 17β-[ 3-(4-hyd.roxyf enyl) propionyl] - estra- 1,3,5 (10)- trién- 3- karboxylová (i). Metylester kyseliny 17β-(4-metoxyfenetylkarbonyl)- estra- 1,3,5(10)- trién - 3- karboxylovej

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 4, odsek (i-iv), s použitím bromidu 4- metoxyfenetylmagnézia namiesto chloridu cyklohexylmagnézia v stupni ii.

(ii) . Metylester kyseliny 17β-[3-(4-hyd.roxyfenetyl) karbonyl]- estra-l, 3,5 (10) - trién- 3-karboxylovej

K roztoku s teplotou 0 °C metylesteru 17β-( 4-metoxyfenetylkarbonyl)- estra- 1,3,5(10)- trién - 3- karboxylovej kyseliny (0,8 g, 1,74 mmol) v CH₂C1₂ (120 ml) sa pridal roztok bromidu bóritého v CH2CI2 (7,0 ml, 1 M, 7 mmol). Výsledný roztok sa miešal a pri teplote miestnosti ešte 1,5 °C sa opatrne pridal metanoi (25 ml) a miešalo sa 1 hodinu pri teplote okolia. Odparením prchavých zložiek získaný zvyšok sa znova rozpustil v EtOAc a premyl H₂0, roztokom soli, sušil a skoncentroval. Výsledný zvyšok sa chromatografoval (sílikagél, eluovaný s 25 %-ným EtOAc v hexáne) a získala sa žltá pena (0,35 g, 45 %) .

pri 0 °C počas 1 hodiny hodiny. Po ochladení na (iii) kyselina 17β-[3 -(4-hydroxyfenyl)propionyl]- estra1,3,5(10)- trién- 3- karboxylová

Zmes metyl 17β- [3-(4-hydroxyfenetyl)karbonyl]- estra1,3,5(10)- trién - 3- karboxylátu (80 mg, 0,18 mmol), K2CO3 (0,1 g, 0,7 inmol) , MeOH (9 ml) a H₂0 (1 ml) sa refluxovala pod argónom počas 5 hodín. Metanoi sa odparil a zvyšok sa okysli'L zriedenou HC1. Extrahovalo sa s EtOAc. Organická vrstva sa premyla vodou, soľným roztokom, sušila a skoncentrovala. Zvyšok sa chromatografoval ( silikagél, eluovaný s 25 %-ným EtOAc v hexáne, obsahujúcim 1 % HOAc), čím sa získal čistý produkt (pena). Rozotieraním s CH^CN sa získala biela tuhá látka 36,8 mg (47 %) s teplotou topenia 197 °C .

Príklad 29 - zodpovedajúci schéme III kyselina 17β-[3-(4-karboxy.f enyl)propionyl]-estra-l,3,5(10)trién- 3- karboxylová (i) . Metylester kyseliny 17p-[3-(4-trifluórmetylsulfonyloxy.fenyl) propionyl ] - estra- 1,3,5(10)- trién - 3-karboxylovej

Anhydrid trifluórmetán sulfónovej kyseliny (0,25 g, 0,9 mmol) sa pridal k zmesi metylesteru 17β-[ 3-(4hydroxyfenyl)propionyl]- estra- 1,3,5(10)- trién - 3- karboxylovej kyseliny (0,27 g, 0,6 mmol) (pripraveného podľa príkladu 20 (ii)), 2,6-di-te.rc-butyl- 4- metylpyridínu (0,15 g, 0,73 mmol) a CH₂C1₂ (10 ml). Po 4 hodinách miešania pri teplote okolia sa reakčná zmes premyla postupne s ľadovou vodou, zriedenou HC1, vodou, 5 %-ným NaHCOg, soľným roztokom, vysušila sa a skoncentrovala. Výsledný zvyšok sa chromatografoval (silikagél, eluovaný s hexánom, potom 10 %-ným EtOAc v hexáne), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,23 g).

(ii) . Metylester kyseliny 17β-[3-(4-karboxyfenyl) propionyl]- estra- 1,3,5(10)- trién- 3- karboxylovej kyseliny.

Zmes metylesteru 17β-[ 3-(4-t.rif luórometyl- sulfonyloxyfenyl)- propionyl]- estra- 1,3,5(10)- trién - 3- karboxylovej kyseliny (0,22 g, 0,38 mmol), octanu draselného ( 0,15 g, 1,58 mmol), octanu paladnatého (4,5 mg, 0,02 mmol), dppf (1,1 Bis(difenylfosfíno)ferrocén, 45 mg, 0,08 mmol) ει DMSO (15 ml) sa zahrievala pri 60 °C pod atmosférou CO cez noc. Nakoľko reakcia nebola úplná podľa tlc (20 %-ný EtOAc v hexáne, obsahujúcom 1 % HOAc), pridalo sa viac reagencií ( v rovnakom množstve ako hore) a reakcia sa nechala prebiehať ešte 4 hodiny. Reakčná zmes sa zriedila vodou, okyslila zriedenou HC1, extrahovala s CH₂C1₂, organická vrstva sa premyla niekoľko raz s H₂0, soľným roztokom, sušila a skoncentrovala. Zvyšok sa chromatografoval (silikagél, eluovaný s 20 %-ným EtOAc v hexáne, obsahujúcom 1 % HOAc). Produkt sa rozotieral s CH^CN, čim sa získalo 0,053 g (29 %) produktu.

(iii) . kyselina 17β-[3-(4-karboxyfenyl)propionyl]- estra1,3,5(10)- trién- 3- karboxylová

Zmes metylesteru 17β-[3-(4-karboxyfenyl)propionyl]- es72 tra- 1,3,5(10)- trién- 3- karboxylovej kyseliny (0,053 g, 0,11 mmol), K2CO3 (50 mg, 0,36 mmol), MeOH (9 ml) a H2O (1 ml) sa refluxovala pod atmosférou argónu. Metanol sa odparil a zvyšok sa okyslil so zriedenou HC1. Extrahoval sa s EtOAc. Organická vrstva sa premyla s 1^0, soľným roztokom, vysušila a skoncentrovala. Zvyšok sa chromatografoval (silikagél, eluovaný s 1 %-n.ým MeOH v CH2CI2, obsahujúcom 1 % HOAc) , čo poskytlo v nadpise uvedenú zlúčeninu ako bielu tuhú látku ( 40 mg, 80 %) , s teplotou topenia 285 až 290 “C .

Príklad 30 - zodpovedajúci schéme III kyselina 17β-(p-metylsulfonylbenzoyl) - est.ra-1,3,5 (10) - trién- 3- karboxylová

Suspenzia 17β-(p-metylsulfonylbenzoyl)-estra- 1,3,5 (10)- trién- 3- karboxylovej kyseliny (0,02 g, 0,046 mmol) (pripravenej podľa príkladu 17 (i)-(ii)) v 2 ml ľadovej kyseliny octovej sa nechala reagovať s peroxidom vodíka ( 2 ml 30 %-ného roztoku vo vode). Po 2 hodinovom miešaní pri 60 °C sa reakčná zmes skoncentrovala azeotrópnou destiláciou s toluénom. Výsledná tuhá látka sa rozmiešala s MeOH a odfiltrovala, čím sa získalo 8,5 mg bielej tuhej látky (40 %) s teplotou topenia 283 až 286 °C .

Príklad 31 - zodpovedajúci schéme IV kyselina Ι7β-[1(R)-hydroxy- 2-fenetyl]- estra- 1,3,5(10)trién- 3- karboxylová a kyselina 17β-[1(S)-hydroxy-2- fenetyl]- estra- 1,3,5(10)- trién- 3- karboxylová (i). Roztok 17β-benzylkarboxyl- estra- 1,3,5(10)- trién- 3karboxylovej kyseliny (50 mg v 10 ml MeOH a 1 ml H2O), pripravenej podľa príkladu 19, odsek (i)-(v), sa nechal reagovať s 2 ekvivaLentami LiBH^. Zmes sa ohriala na 40 °C a miešala sa cez noc. Pridal sa EtOAc, zmes sa prefiltrova’La, sušila a skoncentrovala. Chromatografia (silikagél, eluovaný s 30 %-ným EtOAc v hexáne s 0,5 % HOAc) poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu s neurčitou C-20 stereochémiou; teplota topenia 208 až 213 °C (prevažne, prvý eluát), a 207 až 211 °C (menej, druhý eluát).

(ii) Čisté (R) a (S) formy sa získali separačnou technikou bežne dostupnou a odborníkom známou.

Príklad 32 - zodpovedajúci schéme IV kyselina 17β-[1(R,S)-hydroxy- 3-fenylpropynyl]- estra1,3,5(10)- trién- 3- karboxylová (i) Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripravila podľa príkladu 31 použitím kyseliny 17β-(fenylacetylénkarbonyl)- estra1,3,5(10)- trién- 3- karboxylovej namiesto kyseliny 17β-benzylkarboxyl- estra- 1,3,5(10)- trién- 3- 3- karboxylovej . Teplota topenia 180 až 183 °C .

(ii) Čisté (R) a (S) formy sa získali separačnou technikou bežne dostupnou a odborníkom známou.

Príklad 33 - zodpovedajúci schéme III kyselina 17β-(4-metyltiofenetylkarbonyl)- estra- 1,3,5(10)trién- 3- karboxylová (i) . Trifluórmetyl-17β-(4-metyltiofenetylkarbonyl)- estra1,3,5(10)- trién- 3- sulfonát.

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripravila podľa príkladu 4, odsek (i)-(ii), použitím bromidu 4- inetyltiofenetylmagnézia namiesto chloridu cyklohexylmagnézia v stupni ii.

(ii) . kyselina 17β-(4-metyltiofenetylkarbonyl)-estra-1,3,5 (10)- trién- 3- karboxylová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 7, odsek (ii), použitím trifluórmetyl- 17β-( 4- me74 tyltiofenetylkarbonyl)- estra- 1,3,5(10)- trién- 3- sulfonátu namiesto 17β-(4-bifenylkarbonyl)- estra- 1,3,5(10)- trién- 3- trifluórmetánsulfonátu.

Príklad 34 - zodpovedajúci schéme III kyselina 17β-(p-metylsulfonylfenetylkarbonyl)- estra-1,3,5 (10)- trién- 3- karboxylová

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripravila podlá príkladu 30 použitím 17β-(4-metyitio.fenetylkarbonyl) - estra1,3,5 (10)- trién- 3- karboxylovej kyseliny (pripravenej spôsobom ako je v príklade 33, odsek (i)-(11)) namiesto kyseliny 17β-(p-metyltiobenzoyl) -estra-l,3,5(10)- triénkarboxylovej.

Príklad 35 - zodpovedajúci schéme III kyselina 17β-(4-metyltiofenetylkarbonyl) -estra-l,3,5(10)trién- karboxylová (i) . kyselina 17β-(-metyltiofenetylkarbonyl)- estra- 1,3,5 (10)- trién- 3- karboxylová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podlá príkladu 33, odsek (i)-(ii).

(ii) . kyselina 17β-(4-metylsulfoxyfenetylkarbonyl)- estra1,3,5 (10)- trién-3-karboxylová

Kyselina 17β-(4-metyltiofenetylkarbonyl) - estra1,3,5 (10)- trién-3-karboxylová v kyseline octovej a vode sa nechala reagovať s Zmes sa miešala pri zvýšenej teplote a skoncentrovala sa azeotrópnou destiláciou s toluénom. Výsledná tuhá látka sa miešala s MeOH a filtrovala, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina.

Príklad 36 - zodpovedajúci schéme IV kyselina 17β-(3-pyridylmetylkarbonyl)-estra- 1,3,5(10)- tr.i75 én- 3- karboxylová

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripravila podľa príkladu 26, odsek (i)-(ii), použitím bromidu 2- pyridyletylmagnézia namiesto 3-pyr.idyllítia v stupni i.

Príklad 37 - zodpovedajúci schéme IV kyselina 17β-(4-pyridylmetylkarbonyl)-estra- 1,3,5(10)- trién- 3- karboxylová

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripravila podľa príkladu 26, odsek (i)-(ii), použitím bromidu 4- pyridyletylmagnézia namiesto 3-pyridyllítia v stupni i.

Príklad 38 - zodpovedajúci schéme IV kyselina 17β-(2-pyridyletylkarbonyl)-estra- 1,3,5(10)- trién- 3- karboxylová

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripravila podľa príkladu 26, odsek (i)-(ii), použitím bromidu 2- pyridyletylmagnézia namiesto 3-pyridyllítia v stupni i.

Príklad 39 - zodpovedajúci všeobecnej metóde A.

kyselina 17a-Benzoyl- estra- 1,3,5(10)- trién-3-karboxylová

Do 250 ml t.roj hrdlej banky s okrúhlym dnom sa dala 17β- benzoyl- estra- 1,3,5(10)- trién-3 - karboxylová kyselina a nadbytok hydroxidu sodného. Do banky sa pridal dimetylsulfoxid ako rozpúšťadlo. Zmes sa zahrievala pri refluxovaní počas 3 hodín. Ďalej sa použil bežný spôsob izolácie preparát í vnou HPLC, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina.

Príklad 40

Orálna .forma dávkavania na užívanie zlúčenín so vzorcom I alebo so vzorcom (V) sa pripravuje sítovaním, zmiešavaním zložiek a plnením do tvrdých želatínových toboliek v pomeroch uvedených v nasledujúcej Tabuľke I.

Tabuľka I

Zložky	Množstvá
kyselina 17β-Benzoyl- estra- 1,3,5(10)-trién-3-karboxylová	50 mg
stearan horečnatý	5 mg
laktóza	75 mg
Príklad 41

Sacharóza, dihydrát síranu vápenatého a zlúčenina vzorca (I) alebo so vzorcom (V), ako je uvedené v nasledujúcej tabuľke II, sa zmiešajú a granulujú v uvedených pomeroch s 10 %-ným roztokom želatíny. Vlhké granule sa triedia na sitách, sušia, zmiešajú sa so škrobom, mastencom a kyselinou stearovou, preosejú a stlačia do tabliet.

Tabuľka II

Zložky	Množstvá
kyselina 17β-benzoyl-estra-	1.00 mg
1,3,5(10)trién-3 - karboxylová
dihydrát síranu vápenatého	150 mg
sacharóza	20 mg
škrob	10 mg
mastenec	5 mg
kyselina stearová	3 mg
Príklad 42

kyselina 17β-Benzoyl-estra- 1,3,5(10)- trién- 3- karboxylová (75 mg) sa disperguje v 25 ml normálneho soľného roztoku na prípravu injekčnej formy.

Príklad 43 zodpovedajúci schéme IV kyselina 17β-(2-pyridylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)- trién- 3karboxylová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 26, odsek (.i)-(ii), použitím 2-pyridyllítia namiesto 3-pyridyllítia v stupni i. MS (DCI/NH^m/e 390[M+H]^.

Príklad 44 - zodpovedajúci schéme III kyselina 17β-(4-metyltiobenzylkarbonyl)- estra- 1,3,5(10)trién- 3- karboxylová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripraví podľa príkladu odsek (i)-(ii), použitím bromidu 4- metyltiobenzylinagnézia namiesto bromidu 4- metyltiofenetylmagnézia v stupni i. Teplota topenia 171 až 173 °C .

Príklad 45- zodpovedajúci schéme III kyselina 17β-(4-metylsulfoxylbenzylkarbonyl)- estra- 1,3,5 (10)- trién- 3- karboxylová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripraví podľa príkladu opužitím bromidu 4-metyltiobenzylmagnézia namiesto bromidu 4-metyltiofenetylmagnézia. Teplota topenia 227 až 229 °C.

Príklad 46 - zodpovedajúci schéme III kyselina 17β-(4-metylsulfonylbenzylkarbonyl)- estra1,3,5(10)- trién- 3- karboxylová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripraví podlá príkladu 35, odsek (i)-(i.i), použitím bromidu 4- metylbenzyltiomagnézia namiesto bromidu 4-inetyltiofenetylmagnézia v stupni (i) . Teplota topenia 215 až 218 °C .

Príklad 47 - zopovedajúci schéme IV kyselina 17β-(3-metyl-3fenyl-l-oxobutyl)- estra- 1,3,5(10)trién- 3- karboxylová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripraví podľa príkladu

19, odsek (i) až (v), použitím bromidu 2- metyl- 2- fenylpropylmagnézia namiesto chloridu benyzlmagnézia v stupni iv.

MS (DCI/NH₃) m/e 445[M+H]⁺.

Príklad 48 - zodpovedajúci schéme IV kyselina 17β-(3,4-dichló.rfenetylkarbonyl) - estra- 1,3,5 (10)- trién- 3- karboxylová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 19, odsek (i)-(v), použitím bromidu 3,4- dichlórfnetylmagnézia namiesto chloridu benzylmagnézia v stupni iv. Teplota topenia 201 až 204 °C.

Príklad 49 - zodpovedajúci schéme IV kyselina 17β-(4,4,4-trifluór-l-oxobutyl)- estra- 1,3,5(10)Trién- 3- karboxylová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 10, odsek (i)-(v), použitím bromidu 3,3,3- trifluórpropylmagnézia namiesto chloridu benzylmagnézia v stupni iv. MS (DCI/NH₃) m/e 426[M+H]⁺.

Hoci výhodné príklady podľa vynálezu sú uvedené hore, je zrejmé, že vynález nie je obmedzovaný tu uvedenými presnými pokynmi ale vzťahuje sa na všetky modifikácie, ktoré vychádzajú zo zamerania nasledujúcich nárokov vynálezu.

Claims (67)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčenina vzorca I kde Z je a alebo β

   O

   II

   -C-A-R v ktorom A chýba alebo je prítomné ako lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci 1 až 12 uhlíkových atómov; a

   R je substituovaný alkyl, cykloalkyl alebo aryl, kde

   a) substituovaný alkyl je lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci od 1 až po 12 uhlíkových atómov, substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny obsahujúcej: aryloxy, alkoxy, acyloxy, amíno, N-acylamíno, nitro, kyano, oxo, halogén, -C(O)OR^ a -S(O)_nR^, kde r6 je vodík alebo alkyl, n je O až 2a

   R^ je vodík, cykloalkyl, Cg-C^aryl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C-£2^aryl> alkyl alebo substituovaný alkyl s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy,amíno, N-acylamíno, oxo, hydrox, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, -C(O)OR^, -S(O)_nR^, nitro, kyano, halogén,

   Có-C^aryl, substituovaný Cg-C^ aryl a chránená -OH skupina, kde R⁶ je vodík alebo alkyl, n j e O až 2 a R^ je vodík alebo alkyl;

   b) cykloalkyl je nearomatický, nenasýtený alebo nasýtený, cyklický alebo polycyklický ^C3^_C12’ P^r ípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, a prípadne substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z : aryloxy, aryl, alkyl, alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, amíno, N-acylamíno, nitro, kyano, oxo, hydroxy, halogén, -C(0)0R^, -S(O)_nR^, chránenej -OH a z alkyl skupiny, substituovanej s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, Cg-C^ary!, substituovaný C₆~C₁₂aryl, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(O)OR°, -S(0)_nR⁷,aryloxy, nitro, kyano, halogén a chránená -OH skupina, kde r6 je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2,

   R je vodík silebo alkyl a r5 je vodík, cykloalkyl, -C^₂ary1>substituovaný cykloalkyl, substituovaný ^C6’^C12^ar yl, alkyl alebo alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, -C(0)0R⁽’, -S(O)_nR^, nitro, kyano, halogén,

   Cg~Ci2^aryl, substituovaný Cg-C-^₂ aryl a chránená -OH skupina, kde

   R° je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2, a R⁷ je vodík alebo alkyl; a

   c) aryl je cyklický alebo polycyklický aromatický

   C3-C12. prípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, za predpokladu, že C je 3, potom aromatický kruh obsahuje najmenej dva heteroatómy, a keď C je 4, tak aromatický kruh obsahuje najmenej jeden heteroatóm, a prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: aryloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, alkyl, Cg-C^aryl, alkoxy, acyloxy, substituovaný Cg-Ci2^aryl, amíno, N-acylamíno,nitro kyano, halogén, hydroxy, -C(0)0r6, -S(O)_nR^, chránená -OH a alkyl substiuovaný s jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, Cg-C-_L2^aryl» substituovaný Cg-Ci2^aryl» amino, N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl,-C(O)OR⁶, -S(O)_nR⁷, aryloxy, nitro, kyano, halogén a chránená -OH,kde je vodík alebo alkyl n j e 0 až 2,

   R je vodík alebo alkyl a je vodík, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C-£2^aryľ> alkyl alebo alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, aryloxy, amino, N-acylamíno, oxo, hydroxy, -C(O)OR^, -S(O)_nR⁷, nitro, kyano, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, halogén, Cg-C-^aryl, substituovaný Cg-C-£2^aryl ^a chránená -OH, kde

   R° je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2 a R⁷ je vodík alebo alkyl; a jej farmaceutický prijateľné soli, hydráty, solváty a estery.
2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1 vzorca II v ktorom A chýba alebo je prítomné ako lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci 1 až 12 uhlíkových atómov; a

   R je substituovaný alkyl, cykloalkyl alebo aryl, kde

   a) substituovaný alkyl je lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci od 1 až po 12 uhlíkových atómov, substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny obsahujúcej:

   aryloxy, alkoxy, acyloxy, amíno, N-acylamíno, nitro, kyano, oxo, halogén, -C(O)OR^ a -S(O)_nR^, kde r6 je vodík alebo alkyl, n j e O až 2 a r5 je vodík, cykloalkyl, Cg-C-£₂ ^aryl> substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C-j^aryl, aklkyl alebo substituovaný alkyl s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy,amíno,

   N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, -C(O)OR^, -S(O)_nR^, nitro, kyano, halogén, Có-Ci2aryl, substituovaný Cg-C-^₂ aryl ^a chránená -OH skupina, kde R^ je vodík alebo alkyl, n je O až 2 a R^ je vodík alebo alkyl;

   b) cykloalkyl je nearomatický, nenasýtený alebo nasýtený, cyklický alebo polycyklický C₃-C^₂> prípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, a prípadne substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z : aryloxy, aryl, alkyl, alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, amíno, N-acylamíno, nitro, kyano, oxo, hydroxy, halogén, -C(O)OR^, -S(O)_nR^, chránenej -OH a z alkyl skupiny, substituovanej s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, Cg-C-^aryl, substituovaný Có-C^aryl, amíno, N-acylamí no, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(O)OR^, -S(O)_nR^,aryloxy, nitro, kyano, halogén a chránená -OH skupina, kde r6 je vodík alebo alkyl, n j e O až 2, η

   R je vodík alebo alkyl a

   R^ je vodík, cykloalkyl, Cg-C-j^aryl » substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C₁₂ ^aryľ, alkyl alebo alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, -C(O)OR^, -S(O)_nR^, nitro, kyano, halogén,

   Cg-Ci2^axyl, substituovaný Cg-C^₂ aryl a chránená -OH skupina, kde

   R° je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2, a R' je vodík alebo alkyl; a

   c) aryl je cyklický alebo polycyklický aromatický C
3. 3-C221 prípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, za predpokladu, že C je 3, potom aromatický kruh obsahuje najmenej dva heteroatómy, a keď C je 4, tak aromatický kruh obsahuje najmenej jeden heteroatóm, a prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: aryloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, alkyl, Cg-C^aryl, alkoxy, acyloxy, substituovaný Cg-Ci₂a.ryl, amíno, N-acylamíno, nitro, kyano, halogén, hydroxy, -C(0)0r6, -S(O)_nR^, chránená -OH a alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, ^C6~^C12^ar yl, substituovaný Cg-C₁₂aryl, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(O)OR^, -S(0)_nR⁷,aryloxy, nitro, kyano, halogén a chránená -OH skupina, kde

   R^ je vodík alebo alkyl n j e 0 až 2,

   R je vodík alebo alkyl a

   R^ je vodík, cykloalkyl, Cg-C^aryl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C^aryl, alkyl alebo alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, -C(O)OR^, -S(O)_nR⁷, nitro, kyano, halogén,

   Cg-Ci2^aryl, substituovaný ^C6“^C12 aryl a chránená -OH skupina, kde

   r6 je vodík alebo alkyl, n j e 0 až 2, 7 a R je vodík alebo alkyl; a jej .farmaceutický prijateľné soli, hydráty, solváty alebo estery. 3. Zlúčenina poľa nároku 2 v ktorej A chýba alebo je

   prítomné ako lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo neriasý84 tený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci 1 až 6 uhlíkových atómov a R je

   a) je lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci 1 až 12 uhlíkových atómov, substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny obsahujúcej :-OCg-C-£₂aryl, > -OC-^-C^alkyl,

   7 7 halogén, karboxy, a -(SO)_nR , kde n je 0 až 2a R'je vodík alebo C-^-C^alkyl;

   b) C^-Cgnearomatický , nenasýtený alebo nasýtený, cykloalkyl, prípadne substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami , vybranými zo skupiny, pozostávajúcej z : -OC₆-C₁₂aryl, -(CH₂)_mOH, -OC-^-C^alkyl, Cg-Ci₂aryl >

   C₁-C₄alkyl, trifluórmetyl, halogén, - (CH₂)pC00H, -S(O)_nR^ a chránenej -OH, kde m je 0 až 4, p je 0 až 3, n je 0 až 2 a R je vodík alebo C-^-C^alkyl; alebo

   c) C₄-C-£₂aryl, volitelene obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, pričom za predpokladu, že C je 4, aromatický kruh obsahuje najmenej jeden heteroatóm, a prípadne substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: -OCg- C₁₂aryl, -(CH₂)_m0H, Cg-C₁₂a.ryl, C-£-C₄alkyl, -0C-£-C₄alkyl, trif luórmetyl, halogén, -(CH₂) COOH, -S(O)_nR^ a chránená -OH, kde m j e 0 až 4, p je 0 až 3, n je 0 až 2 a R je vodík alebo C^-C₄alkyl; a jej farmaceutický prijateľné soli, hydráty, solváty a estery ·
4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3 v ktorých A chýba alebo je prítomné ako lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci 1 až 4 uhlíkové atómy a R je

   a) Cg-Cg nearomatický, nenasýtený alebo nasýtený cykloalkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: halogén, tio, metyIsulfonyl, metylsulfoxyl, metyltio, karboxy, hydroxy, trifluórmetyl, fenoxy a metoxy, alebo

   b) C₄-Ci₂ary'l, prípadne obsahujúci jeden heteroatóm alebo viac heteroatómov, za predpokladu, že C je 4, potom aromatický kruh obsahuje najmenej jeden heteroatóm a prípadne, s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: halogén, tio, metylsulfonyl, metylsulfoxyl, metyltio, karboxy, hydroxy, trifluórmetyl, fenoxy a metoxy, a jej farmaceutický prijateľné soli, hydráty, solváty a estery.
5. 5. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej A chýba alebo je prítomné ako lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci 1 až 4 uhlíkové atómy a R je

   a) C^-Cycykloalkyl, alebo

   b) C4-Ci2^a-tyl, prípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, pričom za predpokladu, že C je 4, aromatický kruh potom obsahuje najmenej jeden heteroatóm, a prípadne substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: halogén, tio, metylsulfony'l, metylsulf oxyl, metyltio, karboxy, hydroxy, trif luórmetyl, fenoxy a metoxy a jej farmaceutický prijateľné soli, hydráty, solváty a estery.
6. 6. Kyselina 17p-benzoyl-estra-l,3,5(10)-trién-3-karboxylová,
7. 7. Kyselina 17β-(cyklohexylkarbonyl)-estra-l,3,5(10)trién-3 - karboxylová,
8. 8. Kyselina 17β-(4-fluórbenzoyl)-estra-l,3,5(10)-trién- 3-karboxylová,
9. 9. Kyselina 17β-(benzylkarbonyl)-extra-l,3,5(10)-trién- 3- karboxylová,
10. 10. Kyselina 17β-(1-naftylkarbonyl)-estra-l,3,5(10)trién- 3- karboxylová,
11. 11. Kyselina 17β-(fenetylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)trién- 3- karboxylová,
12. 12. Kyselina 17β-(cyklohexylmetylkarbonyl)-estra1,3,5 (10)- trién- 3-karboxylová,
13. 13. Kyselina 17β-(cyklohexyletylkarbonyl)-estra-1,3,5 (10)- trién- 3-karboxylová,
14. 14. Kyselina 17β-(4-bifenylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)trién-3-karboxylová,
15. 15. Kyselina 17β-(3-fenylpropylkarbonyl)-estra-1,3,5 (10)- trién- 3-ka.rboxylová,
16. 16. Kyselina 17β-(4-metoxybenzoyl)-estra-1,3,5(10)trién-3- karboxylová,
17. 17. Kyselina 17β-(4-fenoxybenzoyl)-estra-1,3,5(10)trién- 3- karboxylová,
18. 18 . Kyselina 17β- (4-tri.f luorometylbenzoyl) -estra-1,3,5 (10)- trién- 3-karboxylová,
19. 19. Kyselina 17β-(4-metylsulfonylbenzoyl)-estra-1,3,5 (10)- trién- 3- karboxylová,
20. 20. Kyselina 17β-(4-metyltiobenzoyl)-estra-1,3,5(10)trién- 3- karboxylová,
21. 21. Kyselina 17β-(3,5-difluorobenzoyl)-estra-1,3,5(10)trién- 3-karboxylová,
22. 22. Kyselina 17β-(fenyiacetylenkarbonyl)-estra--1,3,5 (10)- trién- 3- karboxylová,
23. 23. Kyselina 17β-(4-metoxyfenetylkarbonyl)-estra-1,3,5 (10)- trién- 3- karboxylová,
24. 24. Kyselina 17β-(3,4-metyléndioxybenzoyl)-estra-1,3,5 (10)- trién- 3- karboxylová,
25. 25. Kyselina 17β-(4-hyd.roxyf enetylkarbonyl)-estra

    1,3,5 (10)- trién- 3- karboxylová,
26. 26. Kyselina 17β-(4-karboxyfenetylkarbonyl)-estra

    1,3,5(10)- trién- 3- karboxylová,
27. 27. Kyselina 17β-(E-cinnamoyl)-estra-1,3,5(10)- trién 3- karboxylová,
28. 28. Kyselina 17β-(2-furanylkarbonyl)-est.ra-1,3,5 (10) trién- 3- karboxylová,
29. 29. Kyselina 17β-(4-fluorofenetylkarbonyl)-estra

    1,3,5 (10)- trién- 3- karboxylová,
30. 30. Kyselina 17β-(4-metyltiofenetylkarbonyl)-estra

    1,3,5 (10)- trién- 3- karboxylová,
31. 31. Kyselina 17β-(4-metylsulfoxylfenetylkarbonyl)- es tra- 1,3,5 (.10)-trién- 3-karboxylová,
32. 32. Kyselina 17β- (4-metylsulfonylfenety’Lkarbonyl) - estra- 1,3,5 (10)-trién- 3-karboxylová,
33. 33. Kyselina 17β-(2-tiofenylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)trién-3 - karboxylová,
34. 34. Kyselina 17β-(3-pyridylkarbonyl)-estra-l,3,5(.10)trién-3-karboxylová,
35. 35. Kyselina 17β-(3-py.ridylmetylkarbonyl)-estra-l , 3,5 (10)-trién-3-karboxylová,
36. 36. Kyselina 17β-(4-pyr.idylmetylkarbonyl)-estra-l, 3,5 (10)-trién-3-karboxylová a
37. 37. Kyselina 17β-(2-pyridyletylka.rbonyl)-estra-l, 3,5 (10)-trién-3- karboxylová,
38. 38. Zlúčenina podľa nároku 1, vzorca v ktorom A v ktorom A chýba alebo je prítomné ako lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci 1 až 12 uhlíkových atómov; a

    R je substituovaný alkyl, cykloalkyl alebo aryl, kde

    a) substituovaný alkyl je lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový reťazec, obsahujúci od 1 až po 12 uhlíkových atómov, substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny obsahujúcej: aryloxy, alkoxy, acyloxy, amíno, N-acylamíno, nitro, kyano, oxo, halogén, -C(0)0R^ a -S(O)_nR^, kde

    R^ je vodík alebo alkyl, n j e 0 až 2 a

    R^ je vodík, cykloalkyl, Cg-C-^aryl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C₃2^aryl-> alkyl alebo substituovaný alkyl s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyioxy,amíno,

    N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cyklo89 alkyl, aryloxy, -C(O)OR^, -S(O)_nR^, nitro, kyano, halogén,

    Cg-C-^aryl, substituovaný Cg-C^ aryl a chránená -OH skúpina, kde R° je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2 a R' je vodík alebo alkyl;

    b) cykloalkyl je nearomatický, nenasýtený alebo nasýtený, cyklický alebo polycyklický ^C3^C12’ P^r ípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, a prípadne substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z : aryloxy, aryl, alkyl, alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, amino, N-acylamíno, nitro, kyano, oxo, hydroxy, halogén, -C(O)OR⁶, -S(O)_nR~\ chránenej -OH a z alkyl skupiny, substituovanej s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, substituovaný Cg-Cq^aryl, amino, N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(O)OR^, -S(0)_nR?,aryloxy, nitro, kyano, halogén a chránená -OH skupina, kde r6 je vodík alebo alkyl, n j e 0 až 2,

    R^ je vodík alebo alkyl a je vodík, cykloalkyl, Cg-C₁₂ ^aryl. substituovaný cykloalkyl, substituovaný C^-C^2^aryľ« alkyl alebo alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, amino, N-acylamíno, oxo, hydroxy, -C(0)0R^, -S(O)nR^, nitro, kyano, halogén, Cg-C-^aryl, substituovaný Cg-C-£₂ aryl a chránená -OH skupina, kde

    R° je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2, a R' je vodík alebo alkyl; a

    c) aryl je cyklický alebo polycyklický aromatický C3-C12, prípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, za predpokladu, že C je 3, potom aromatický kruh obsahuje najmenej dva heteroatómy, a keď C je 4, tak aromatický kruh obsahuje najmenej jeden heteroatóm, a prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: aryloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, alkyl, Cg-C-^2^aryl> alkoxy, acyloxy, substituovaný Có-Ci2^aryl, amíno, N-acylamíno, nitro, kyano, halogén, hydroxy, -C(O)Or6, -S(O)_nR^, chránená -OH a alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, C^-C^aryl, substituovaný Cg-C-£2^aryl. amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(O)OR^, -S(0)_nR^,aryloxy, nitro, kyano, halogén a chránená -OH skupina chránená -OH, kde

    R^ je vodík alebo alkyl n j e 0 až 2, η

    R je vodík alebo alkyl a

    R^ je vodík, cykloalkyl, Cg-C-^aryl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C-^aryl, alkyl alebo alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, -C(O)OR^, -S(O)_nR⁷, nitro, kyano, halogén,

    Có-C^aryl, substituovaný aryl a chránená -OH skupina, kde

    R° je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2, a R je vodík alebo alkyl; a jej farmaceutický prijateľné soli, hydráty, solváty alebo estery.
39. 39. Zlúčenina vzorca

    Y v ktorom Y je a alebo β

    OH

    I

    -C-A-R v ktorom A chýba alebo je prítomné ako lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci 1 až 12 uhlíkových atómov; a

    R je substituovaný alkyl, cykloalkyl alebo aryl, kde

    a) substituovaný alkyl je lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci od 1 až po 12 uhlíkových atómov, substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny obsahujúcej: aryloxy, alkoxy, acyloxy, amíno, N-acylamíno, nitro, kyano, oxo, halogén, -C(O)OR^ a -S(O)_nR^, kde r6 je vodík alebo alkyl, n j e O až 2 a

    R^ je vodík, cykloalkyl, Cg-C-^aryl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C^aryl, alkyl alebo substituovaný alkyl s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy,amíno,

    N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, -C(O)OR®, -S(O)_nR², nitro, kyano, halogén, Có-C^aryl, substituovaný Cg-C-^ aryl a chránená -OH skúpina, kde R° je vodík alebo alkyl, njeOaž 2 a R' je vodík alebo alkyl;

    b) cykloalkyl je nearomatický, nenasýtený alebo nasýtený, cyklický alebo polycyklický C₃-C₃2> prípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, a prípadne substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z : aryloxy, aryl, alkyl, alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, amíno, N-acylamíno, nitro, kyano, oxo, hydroxy, halogén, -C(O)OR^, -S(O)_nR^, chránenej -OH a z alkyl skupiny, substituovanej s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, Cg-C^aryl, substituovaný C₆-C₁₂aryl, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(O)OR^, -S(O)_nR², aryloxy, nitro, kyano, halogén a chránená -OH skupina, kde je vodík alebo alkyl, n j e 0 až 2, n

    R je vodík alebo alkyl a je vodík, cykloalkyl, Cg-C-^^yl>substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C^aryl, alkyl alebo alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, amino, N-acylamíno, oxo, hydroxy, -C(O)OR^, -S(O)_nR⁷, nitro, kyano, halogén,

    Có-C^aryl, substituovaný aryl a chránená -OH skupina, kde r6 je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2, a R? je vodík alebo alkyl; a

    c) aryl je cyklický alebo polycyklický aromatický C^-C-£2> prípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, za predpokladu, že C je 3, potom aromatický kruh obsahuje najmenej dva heteroatómy, a keď C je 4, tak aromatický kruh obsahuje najmenej jeden heteroatóm, a prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: aryloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, alkyl, Cg-C-£2^aryľ> alkoxy, acyloxy, substituovaný Cg-C^aryl, amino, N-acylamíno, nitro, kyano, halogén, hydroxy, -C(0)0r6, -S(O)_nR^, chránená -OH a alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, C^-C^a^y!, substituovaný C^-C-^aryl, amino, N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(O)OR^, -S(0)_nR⁷,aryloxy, nitro, kyano, halogén a chránená -OH skupina, kde

    R^ j_e vodík alebo alkyl n je 0 až 2,

    R je vodík alebo alkyl a je vodík, cykloalkyl, Cg-C^2^aryl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C^2^aryl> alkyl alebo alkyl. substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, amino, N-acylamíno, oxo, hydroxy, -C(O)OR^, -S(O)_nR^, nitro, kyano, halogén,

    Cg-C₁₂a.ryl, substituovaný Cg-C₁₂ aryl a chránená -OH skupina, kde je vodík alebo alkyl, njeO až 2, a R? je vodík alebo alkyl; a jej farmaceutický prijateľné soli, hydráty, solváty alebo estery
40. 40. Zlúčenina podľa nároku 39, v ktorej Y je polohe β.
41. 41. Zlúčenina podlá nároku 39 v ktorej Y je v polohe a.
42. 42. Kyselina 17β-(l-hydroxy-2-fenyletyl)-estra-1,3,5 (10)- trién- 3- karboxylová kyselina.
43. 43. Kyselina 17β-(l-hydroxy-3-fenyl-2-propynyl)-estra1,3,5 (10)- trién-3- karboxylová kyselina.
44. 44. Zlúčenina podľa nároku 1, v podstate už definovaná v prechádzajúcom, ktorá je vo vzťahu ku ktorémukoľvek z príkladov.
45. 45. Farmacuetická kompozícia, vyznačuj úca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 43 a farmaceutický prijateľný nosič.
46. 46. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 43 na použite v terapii.
47. 47. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 43 na výrobu liečiva na použitie ako inhibítora steroidnej 5-a-reduktázy.
48. 48. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 43 na výrobu liečiva na použitie v liečení na zmenšenie velkosti prostaty.
49. 49. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 43 na výrobu liečiva pre použitie v liečení adenokarcinomu prostaty.
50. 50. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca II v ktorom A chýba alebo je prítomné ako lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci 1 až 12 uhlíkových atómov; a

    R je substituovaný alkyl, cykloalkyl alebo aryl, kde

    a) substituovaný alkyl. je lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci od 1 až po 12 uhlíkových atómov, substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny obsahujúcej: aryloxy, alkoxy, acyloxy, amíno, N-acylamíno, nitro, kyano, oxo, halogén, -C(O)OR^ a -S(O)_nR^, kde r6 je vodík alebo alkyl, n j e 0 až 2 a r5 je vodík, cykloalkyl, Cg-C^aryl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C-£2^aryL. alkyl alebo substituovaný alkyl s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy,amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloZ* f-t alkyl, aryloxy, -C(O)OR°, -S(O)_nR', nitro, kyano, halogén, Cg-Ci2^aryí., substituovaný Cg-C^ aryl a chránená -OH skúpiz* r-t na, kde R° je vodík alebo alkyl, n j e 0 až 2 a R je vodík alebo alkyl;

    b) cykloalkyl je nearomatický, nenasýtený alebo nasýtený, cyklický alebo polycyklický prípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, a prípadne substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z : aryloxy, aryl, alkyl, alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, amíno, N-acylamíno, nitro, kyano, oxo, hydroxy, halogén, -C(O)OR⁶, -S(O)nR^, chránenej -OH a z alkyl skupiny, substituovanej s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, Cg-C^2^aryl> substituovaný Cg-Ci2^aryl, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(O)OR^, - S(0)nR^,aryloxy, nitro, kyano, halogén a chránená -OH skupina, kde r6 je vodík alebo alkyl, n je; 0 až 2,

    R je vodík alebo alkyl a je vodík, cykloalkyl, Cg-C^2^aryl>substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C^aryl, alkyl alebo alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, -C(O)OR^, -S(O)_nR⁷, nitro, kyano, halogén,

    Cg-C₁₂ ^aryl, substituovaný Cg-C-^2 aryl a chránená -OH skupina, kde

    ZR° je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2, a R' je vodík alebo alkyl; a

    c) aryl je cyklický alebo polycyklický aromatický C3-C12, prípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, za predpokladu, že C je 3, potom aromatický kruh obsahuje najmenej dva heteroatómy, a keď C je 4, tak aromatický kruh obsahuje najmenej jeden heteroatóm, a prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: aryloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, alkyl, Cg-Cj2^aryl> alkoxy, acyloxy, substituovaný Cg-Ci2aryl, amíno, N-acylamíno, nitro, kyano, halogén, hydroxy, -C(0)0r6, -S(O)nR⁵, chránená -OH a alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, Cg-C^2^aryi> substituovaný Cg-C12^a-ty¹, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloal96 kyl, substituovaný cykloalkyl, -C(O)OR^, -S(0)_nR^,aryloxy, nitro, kyano, halogén a chránená -OH skupina, kde r6 je vodík alebo alkyl n j e 0 až 2, *7

    R je vodík alebo alkyl a r5 je vodík, cykloalkyl, Cg-C-£2^aryľ, substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C42^ary*-> alkyl alebo alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, -C(O)OR^, -S(O)nR^, nitro, kyano, halogén,

    Cg-Ci₂aryl, substituovaný C^-C^ aryl a chránená -OH skupina, kde r6 je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2, alebo alkyl; a jej farmaceutický prijateľné soli, hydráty, estery, ktorý zahŕňa buď (i) oxidáciu zlúčeniny vzorca (VII)

    HO.

    \ 8

    R je vodík solváty alebo (VII) opísané hore, alebo štruktúrne zoskupenie, ktoré môže byť chemicky premenené na R, alebo (ii) reakciou zlúčeniny vzorca (VIII) (VIII)

    Ο v ktorom A je opísané hore a R° je R ako je opísané hore, alebo štruktúrne zoskupenie, ktoré môže byť chemicky premenené na R pomocou kovom katalyzovanej kopulačnej reakcie za prítomnosti vhodného kopulačného činidla, výhodne oxidu uhoľnatého, a následnou volitelnou, ak je možno ju použiť, hydrolytickou reakciou, alebo (iii) hydrolýzou zlúčeniny vzorca (X)

    O v ktorom A je ako je opísané hore a R je R opísané hore, alebo štruktúrne zoskupenie, ktoré môže byť chemicky premeQ nené na R, a prípadne, ak je to použiteiné, s premenením R na R, a potom prípadne vytvorením farmaceutický prípustnej jej soli, hydrátu alebo solvátu.
51. 51. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca v ktorom A chýba alebo je prítomné ako lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci 1 do 12 uhlíkových atómov; a

    R je substituovaný alkyl, cykloalkyl alebo aryl, kde

    a) substituovaný alkyl je lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci 1 až 12 uhlíkových atómov, substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny obsahujúcej: aryloxy, alkoxy, acyloxy, amíno, N-acylamíno, nitro, kyano, oxo, halogén, -C(O)OR⁶ a -S(O)_nR⁵, kde r6 je vodík alebo alkyl, n j e 0 až 2 a r5 je vodík, cykloalkyl, Cg-C^^yl- substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C^aryl, alkyl alebo substituovaný alkyl s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, amíno,

    N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, -C(O)OR^, -S(O)_nR^, nit.ro, kyano, halogén,

    Cg-Ci2^atyl, substituovaný Cg-C-j^ aryl a chránená -OH skúpi6 7 na, kde R je vodík alebo alkyl, n je O až 2 a R je vodík alebo alkyl;

    b) cykloalkyl je nearomatický, nenasýtený alebo nasýtený, cyklický alebo polycyklický ^C3^-C12’ P^r ípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, a prípadne substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z : aryloxy, aryl, alkyl, alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, amíno, N-acylamíno, nitro, kyano, oxo, hydroxy, halogén, -C(O)OR^, -S(O)_nR^, chránenej -OH a z alkyl skupiny, substituovanej s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, Cg-C^aryl, substituovaný Cg-C-j^aryl, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(O)OR , -S(O)_nR,aryloxy, nitro, kyano, halogén a chránená -OH skupina, kde r6 je vodík alebo alkyl, n j e O až 2,

    R je vodík alebo alkyl a je vodík, cykloalkyl, Cg-C^2^aryl> substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C-j^aryl, alkyl alebo alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými. substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, -C(O)OR^, -S(O)_nR⁷, nitro, kyano, halogén, Cg -C₁₂aryl, substituovaný Cg-C^ aryl a chránená -OH skupina, kde /t *7

    R° je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2, a R je vodík alebo alkyl; a

    c) aryl je cyklický alebo polycykllcký aromatický ^3”^12’ P^r;ípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, za predpokladu, že C je 3, potom aromatický kruh obsahuje najmenej dva heteroatómy, a keď C je 4, tak aromatický kruh obsahuje najmenej jeden heteroatóm, a prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: aryloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, alkyl, Cg-C-^aryl, alkoxy, acyloxy, substituovaný C^-C₁₂aryl, amino, N-acylamíno, nitro, kyano, halogén, hydroxy, -C(0)0r6, -S(O)_nR^, chránená -OH a alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, Cg-C^₂ary'l, substituovaný C^-C₂₂aryl, amino, N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(O)OR^, -S(0)_nR⁷,aryloxy, nitro, kyano, halogén a chránená -OH skupina, kde

    R^ je vodík alebo alkyl n j e 0 až 2, n

    R' je vodík alebo alkyl. a

    R^ je vodík, cykloalkyl, Cg-C^₂aryl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C^aryl, alkyl alebo alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, amino, N-acylamíno, oxo, hydroxy, -C(0)0R*\ -S(0)_nR⁷, nitro, kyano, halogén, -C^₂aryl, substituovaný C^-C₂₂ aryl a chránená -OH skupina, kde x* --y

    R° je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2, a R⁷ je vodík alebo alkyl; a jej farmaceutický prijateľné soli, hydráty, solváty alebo estery, ktorý zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca

    100 re, alebo A je štruktúrne zoskupenie, ktoré môže byť na R chemicky premenené s anhydridom fluórosulfónovej kyseliny a so zásadou, výhodne s 2,5-t-butyl-3-metyl-pyridínom, v rozpúšťadle, výhodne v dichlórmetáne, za vzniku zlúčeniny vzorca:

    FOjSO

    O v ktorom A a R sú opísané hore, a následnou kovom katalyzovanou kopulačnou reakciou uvedenej zlúčeniny v prítomnosti vhodného kopulačného činidla, výhodne oxidu uhoľnatého, a s následnou voliteľnou, ak je využiteľná, hydrolýzou

    O a prípadne, ak je využiteľné, s premenou R na R, a potom prípadne s vytvorením jej farmaceutický prípustnej soli, hydrátu alebo solvátu.
52. 52. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (XI) (XI)

    101 v ktorom A chýba alebo je prítomné ako lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci 1 až 12 uhlíkových atómov; a

    R je substituovaný alkyl, cykloalkyl alebo aryl, kde

    a) substituovaný alkyl je lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci od 1 až po 12 uhlíkových atómov, substituovaný jedným alebo viacerými substituentamí, vybranými zo skupiny obsahujúcej: aryloxy, alkoxy, acyloxy, amíno, N-acylamíno, nitro, kyano, oxo, halogén, -C(O)OR^ a -S(O)_nR^, kde r6 je vodík alebo alkyl, n j e O až 2 a r5 je vodík, cykloalkyl, Cg-C-^aryl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C^aryl, alkyl alebo substituovaný alkyl s jedným alebo viacerými substituentamí, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy,amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, -C(O)OR^, -S(O)_nR⁷, nitro, kyano, halogén, Cg-Ci₂aryl, substituovaný Cg-C^ aryl a chránená -OH skupina, kde r6 je vodík alebo alkyl, n je O až 2 a R⁷ je vodík alebo alkyl;

    b) cykloalkyl je nearomatický, nenasýtený alebo nasýtený, cyklický alebo polycyklický C^-C^, prípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, a prípadne substituovaný s jedným alebo viacerými substituentamí, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z : aryloxy, aryl, alkyl, alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, amíno, N-acylarníno, nitro, kyano, oxo, hydroxy, halogén, -C(O)OR⁶, -S(O)nR^, chránenej -OH a z alkyl skupiny, substituovanej s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, Cg-C^aryl, substituovaný Có-C^2aryl, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(O)OR^<’, -S(O)nR⁷, aryloxy, nitro, kyano, halogén a chránená -OH skupina, kde r6 je vodík alebo alkyl, n j e O až 2,

    102

    R je vodík alebo alkyl a r5 je vodík, cykloalkyl, Cg-C^aryl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C^aryl, alkyl alebo alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny, pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, -C(O)OR^, -S(O)_nR^, nitro, kyano, halogén, Cg

    -C₁₂aryl, substituovaný C^-C^ aryl a chránená -OH skupina, kde r 7

    R^D je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2, a R' je vodík alebo alkyl; a

    c) aryl je cyklický alebo polycyklický aromatický ^_Ci₂, prípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, za predpokladu, že C je 3, potom aromatický kruh obsahuje najmenej dva heteroatómy, a keď C je 4, tak aromatický kruh obsahuje najmenej jeden heteroatóm, a prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny, pozostávajúcej z: aryloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, alkyl, Cg-C^aryl, alkoxy, acyloxy, substituovaný Cg-C-£₂aryl, amíno, N-acylamíno, nitro, kyano, halogén, hydroxy, -C(O)Or6, -S(O)_nR^, chránená -OH a alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, Cg-C-^aryl, substituovaný Cg-C^₂aryl, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(O)OR\ -S(0),aryloxy, nitro, kyano, halogén a chránená -OH skupina, kde je vodík alebo alkyl n je 0 až 2,

    R je vodík alebo alkyl a je vodík, cykloalkyl, Cg-C-^aryl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C^₂ ^aryl, alkyl alebo alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, -C(O)OR^, -S(0)_nR^, nitro, kyano, halogén,

    Cg-C-£₂aryl, substituovaný Cg-C-£₂ aryl a chránená -OH skupina, kde

    103 r6 je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2, a R⁷ je vodík alebo alkyl; a jej farmaceutický prijateľné soli, hydráty, solváty alebo estery, ktorý zahŕňa epimerizáciu zlúčeniny vzorca II v ktorom A a R sú opísané hore, a potom volitelná príprava jej farmaceutický prípustných solí, hydrátov a solvátov.
53. 53. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície, obsahujúcej farmaceutický prípustný nosič alebo riedidlo a účinné množstvo zlúčeniny vzorca I (I) v ktorom Z je a alebo β

    II

    -C-A R v ktorom A chýba alebo je prítomné ako lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci 1 až 12 uhlíkových atómov; a

    R je substituovaný alkyl, cykloalkyl alebo aryl, kde

    a) substituovaný alkyl je lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci od 1 až po 12 uhlíkových atómov, substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny obsahujúcej:

    104 aryloxy, alkoxy, acyloxy, amíno, N-acylamíno, nitro, kyano, oxo, halogén, -C(O)OR^ a -S(O)_nR^, kde

    R^ je vodík alebo alkyl, n j e 0 až 2 a je vodík, cykloalkyl, Cg-C^aryl, alkyl alebo substituovaný alkyl s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxo, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, -C(O)OR^, -S(O)_nR^, nitro, kyano, halogén, Cg-C₁₂aryl, substituovaný Cg-C^ aryl a chránená -OH skupina, kde R^D je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2 a R' je vodík alebo alkyl;

    b) cykloalkyl je nearomatický, nenasýtený alebo nasýtený, cyklický alebo polycyklický C₂-C^2> prípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, a prípadne substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z : aryloxy, aryl, alkyl, alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, amíno, N-acylamíno, nitro, kyano, oxo, hydroxy, halogén, -C(O)OR^, -S(O)_nR~\ chránenej -OH a z alkyl skupiny, substituovanej s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, Cg-C^aryl, substituovaný Cg-Ci2^aryl, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(O)OR , -S(O)_nR' .aryloxy, nitro, kyano, halogén a chránená -OH skupina, kde

    ZR° je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2,

    R je vodík alebo alkyl a

    R^ je vodík, cykloalkyl, Cg-C|2^aryl,substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C^aryl, alkyl alebo alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z; alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, -C(O)OR^, -S(O)_nR^, nitro, kyano, halogén,

    Cg-C-jL2^aryl, substituovaný Cg-C^ aryl a chránená -OH skúpi105 na, kde

    X *7

    R° je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2, a R' je vodík alebo alkyl; a

    c) aryl je cyklický alebo polycyklický aromatický prípadne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, za predpokladu, že C je 3, potom aromatický kruh obsahuje najmenej dva heteroatómy, a keď C je 4, tak aromatický kruh obsahuje najmenej jeden heteroatóm, a prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: aryloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, alkyl, C₆-C₁₂ary1, alkoxy, acyloxy, substituovaný Có⁽-'12^aryl ’ ^amíⁿ°, N-acylamíno, nitro, kyano, halogén, hydroxy, -C(O)Or6, -S(O)_nR^, chránená -OH a alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, Cg-C-^2^aryl> substituovaný C₆-C₁₂aryl, amíno, N-acylamíno, oxooxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(O)OR^, -S(O)_nR^, aryloxy, nitro, kyano, halogén a chránená -OH skupina, kde r6 je vodík alebo alkyl n j e 0 až 2, *7

    R je vodík alebo alkyl a r5 je vodík, cykloalkyl, Cg-C^atyl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C-^aryl» alkyl alebo alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, amíno, N-acylamíno, oxo, hydroxy, -C(O)OR^, -S(O)_nR^, nitro, kyano, halogén,

    C^-Ci2^aryl, substituovaný Cg-C-^ ary’l a chránená -OH skupina, kde

    R^ je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2, a Rj e vodík alebo alkyl; a jej farmaceutický prijateľné soli, hydráty, solváty alebo estery, obsahujúci vnášanie zlúčeniny vzorca (T) do spojenia s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.

    106
54. 54. Zlúčenina vzorca kde

    R je 2-tiopytridy.Lkarbonyl a

    Q

    R je _^alkoxykarbonyl, triŕluórmetylsulfonyioxy, hydroxy alebo f’Luórsulf onyioxy .
55. 55. Zlúčenina vzorca

    O v ktorom Λ chýba alebo je prítomné ako lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci 1 až 12 uhlíkových atómov; a

    O

    R je substi tuovaný alkyl, cykloalkyl alebo aryl, kde

    a) substituovaný alkyl je lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci od 1 až po 12 uhlíkových atómov, substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny obsahujúcej: aryloxy, alkoxy, acyloxy, amíno, N-acylamíno, nitro, kyano, oxo, halogén, -C(O)OR^ a -S(O)_nR^, kde r6 je vodík alebo alkyl, n j e O až 2 a

    R^ je vodík, cykloalkyl, Cg-C^2^aryl> substituovaný cykloalkyl, substituovaný ^C6^C12^ar yl, alkyl alebo substituovaný alkyl s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy,amíno,

    107

    N-acylamino, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, -C(O)OR^, -S(O)_nR⁷, nitro, kyano, halogén,

    Cg-Ciz^ryl, substituovaný ^C6^C12 aryl a chránená -OH skúpiz- f-1 na, kde R° je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2a R' je vodík alebo alkyl;

    b) cykloalkyl je nearomatický, nenasýtený alebo nasýtený, cyklický alebo polycyklický ^C3^C12> volitelne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, a volitelne substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z : aryloxy, aryl, alkyl, alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, amino, N-acylamino, nitro, kyano, oxo, hydroxy, halogén, -C(O)OR^, -S(O)_nR^, chránenej -OH a z alkyl skupiny, substituovanej s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, Cg-Ci2^aryľ> substituovaný Cg-C^aryl, amino, N-acylamino, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(O)OR^, -S(O)_nR⁷, aryloxy, nitro, kyano, halogén a chránená -OH skupina, kde r6 je vodík alebo alkyl, n j e 0 až 2,

    R je vodík alebo alkyl a

    R^ je vodík, cykloalkyl, Cg-C^2^aryl>substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C-^2^aryľi alkyl alebo alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny, pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, amino, N-acylamino, oxo, hydroxy, -C(O)OR*\ -S(O)_nR⁷, nitro, kyano, halogén,

    Cg-C^aryl., substituovaný Cg-C^2 aryl a chránená -OH skupina kde r6 je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2, a R⁷ je vodík alebo alkyl; a

    c) aryl je cyklický alebo polycyklický aromatický C3-C12, volitelne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, za predpokladu, že C je 3, potom aromatický kruh obsahuje najmenej dva heteroatómy, a keď C je 4, tak aromatický kruh obsahuje najmenej jeden heteroatóm, a volitelne

    108 η

    s jedným alebo viacerými skupiny pozostávajúcej z substituovaný Cg-C₁2^aryl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: aryloxy, cykloalkyl substituovaný cykloalkyl, alkyl, ^6^-^12^arV^’ alkoxy acyloxy, substituovaný Cg-C-£2^aryľ> amino, N-acylamino chránená — - - _ · ' ' 1 l.

    -OH a alkyl substituovaný substituentami, vybranými zo alkoxy, acyloxy, Cg-C₁2^arylamino, N-acylamino, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(O)OR^, -S(0)_nR^,aryloxy, nitro, kyano, halogén a chránená -OH skupina, kde r6 je vodík alebo alkyl n j e 0 až 2,

    R je vodík alebo alkyl a

    R^ je vodík, cykloalkyl, Cg-C-^aryl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C^aryl, alkyl alebo alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, amino, N-acylamino, oxo, hydroxy, -C(O)OR^, -S(O)_nR^, nitro, kyano, halogén, CgC-^aryl, substituovaný Cg-C·^ aryl a chránená -OH skupina, kde

    R^ je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2, a R^ je vodík alebo alkyl;

    alebo štruktúrne zoskupenia, ktoré môžu byť chemicky premenené na štruktúrne zoskupenia a, b alebo c; a R^ je trifluórmetylsulfonyloxy, roxy.

    fluórsulfonyloxy alebo hyd
56. 56. Zlúčenina vzorca (VI)

    HO (VI)

    109
57. 57. Zlúčenina vzorca VII v ktorom A chýba alebo je prítomné ako lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový reťazec, obsahujúci 1 až 12 uhlíkových atómov; a

    O

    R je substituovaný alkyl, cykloalkyl alebo aryl, kde

    a) substituovaný alkyl je lineárny alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový reťazec, obsahujúci 1 až 12 uhlíkových atómov, substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny obsahujúcej: aryloxy, alkoxy, acyloxy, amino, N-acylamino, nitro, kyano, oxo, halogén, -C(O)OR⁶ a -S(O)_nR⁵, kde r6 je vodík alebo alkyl, n j e 0 až 2 a

    R^ je vodík, cykloalkyl, Cg-C-^2^aryľ, substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C-^aryl, alkyl alebo substituovaný alkyl s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, amino, N- acylamino, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, -C(O)OR^, -S(O)_nR^, nitro, kyano, halogén, Có-Ci2^ary1, substituovaný Cg-C^ aryl a chránená -OH skupina, kde r6 je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2a Rje vodík alebo alkyl;

    b) cykloalkyl je nearomatický, nenasýtený alebo nasýtený, cyklický alebo polycyklický ^C3^C12’ volitelne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, a volitelne substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z : aryloxy, aryl, alkyl, alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, amino, N-acylamino, nitro, kyano, oxo, hydroxy, halogén, -C(O)OR^, -S(O)_nR^,

    110 chránenej -OH a z alkyl skupiny, substituovanej s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, Cg-C^aryl. substituovaný C6-Ci2^aryl, amino, N-acylamino, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(O)OR^, -S(O)_nR^, aryloxy, nitro, kyano, halogén a chránená -OH skupina, kde r6 je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2,

    R je vodík alebo alkyl a

    R⁵ je vodík, cykloalkyl, Cg-C-L2^aryi, substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C^aryl, alkyl alebo alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, amino, N-acylamino, oxo, hydroxy, -C(O)OR^, -S(O)nR^, nitro, kyano, halogén,

    Cg-Ci2^aryl, substituovaný Cg-C^ aryl a chránená -OH skupina, kde x·

    R° je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2, a R' je vodík alebo alkyl; a

    c) aryl je cyklický alebo polycyklický aromatický C3-C12, voliteľne obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, za predpokladu, že C je 3, potom aromatický kruh obsahuje najmenej dva heteroatómy, a keď C je 4, tak aromatický kruh obsahuje najmenej jeden heteroatóm, a voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: aryloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, alkyl, Cg-C^^yl» alkoxy, acyloxy, substituovaný Cg-C₃2^ary^-> amino, N-acylamino, nitro, kyano, halogén, hydroxy, -C(O)Or6, -S(O)_nR^, chránená -OH a alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, C^-C^ary'L, substituovaný Cg-C-_L2^aryl> amino. N-acylamino, oxo, hydroxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(O)OR^, -S(0)_QR^,aryloxy, nitro, kyano, halogén a chránená -OH skupina, kde r6 je vodík alebo alkyl n je; 0 až 2,

    111

    R? je vodík alebo alkyl a r5 je vodík, cykloalkyl, Cg-C-^2^aryl» substituovaný cykloalkyl, substituovaný Cg-C-£2^aryl> alkyl alebo alkyl substituovaný s jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxy, amino, N-acylamino, oxo, hydroxy, -C(O)OR^, -S(O)_nR^, nitro, kyano, halogén, Có-C^aryl, substituovaný Cg-C-j^ aryl a chránená -OH skupina, kde

    R° je vodík alebo alkyl, n je 0 až 2, a R' je vodík alebo alkyl;

    alebo štruktúrne zoskupenia, ktoré môžu byť chemicky premenené na štruktúrne zoskupenia a,b alebo c.
58. 58. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 43 pri výrobe liečiva na použitie pri inhibícii steroidnej 5-a-reduktázy.
59. 59. Spôsob inhibície steroidnej 5-a-reduktázy u cicavcov, zahŕňajúce užívanie účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 43 cicavcom, u ktorého je inhibícia potrebná.
60. 60. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 43 a zlúčeniny s alfa-receptorovým antagonizmom ako aktívnej terapeutickej substancie, ktorej použitie zahŕňa oddelené následné alebo simultánne užívanie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 43 a alfa-receptorovej antagonistickej zlúčeniny.
61. 61. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 43 a zlúčeniny s alfa-receptorovým antagonizmom pri výrobe liečiva na liečenie benígnej hypertrofie prostaty, ktoré pozostáva z následného oddeleného alebo silmultánneho užívania zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 43 a zlúčeniny a alfa-receptorovým antagonizmom.

    112
62. 62. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 43 a aromatázu inhibujúcej zlúčeniny ako aktívnej terapeutickej substancie, ktoré pozostáva z oddeleného následného alebo simultánneho užívania zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 43 a aromatázu inhibujúcej zlúčeniny.
63. 63. Použitie zlúčeniny podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 43 a aromatázu inhibujúcej zlúčeniny pri výrobe liečiva na použitie pri liečbe benígnej hypertrofie prostaty, ktoré použitie pozostáva z oddeleného následného alebo simultánneho užívania zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 43 a aromatázu inhibujúcej zlúčeniny.
64. 64. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 43 a minoxidilu ako aktívnej terapeutickej substancie, ktoré zahŕňa oddelené následné alebo simultánne užívanie zlúčeniny podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 43 a minoxidilu
65. 65. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 43 a minoxidilu pri výrobe liečiva na liečenie mužskej plešatosti.
66. 66. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 43 a aromatázu inhibujúcej zlúčeniny a zlúčeniny s alfa-rceptorovým antagonizmom ako aktívnerj terapeutickej substancie, zahŕňajúce oddelené následné alebo súčasné užívanie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 43 a aromatázu inhibujúcej zlúčeniny a zlúčeniny s alfa- receptorovým antagonizmom.
67. 67. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 43 a aromatázu inhibujúcej zlúčeniny a zlúčeniny s alfa-receptorovým antagonizmom pri výrobe liečiva na použitie pri liečbe benígnej hypertrofie prostaty, ktoré zahŕňa oddelené následné alebo súčasné užívanie zlúčeniny podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 43 a aromatázu inhibujúcej zlúčeniny a zlúčeniny s alfa-receptorovým antagonizmom.