SI9300228A - 17(alfa) in 17(beta)acil 3-karboksiaromatski A obrocni analogi steroidnih sinteticnih spojin - Google Patents

17(alfa) in 17(beta)acil 3-karboksiaromatski A obrocni analogi steroidnih sinteticnih spojin Download PDF

Info

Publication number
SI9300228A
SI9300228A SI9300228A SI9300228A SI9300228A SI 9300228 A SI9300228 A SI 9300228A SI 9300228 A SI9300228 A SI 9300228A SI 9300228 A SI9300228 A SI 9300228A SI 9300228 A SI9300228 A SI 9300228A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
substituted
alkyl
aryl
cycloalkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
SI9300228A
Other languages
English (en)
Inventor
Dennis Alan Holt
Mark Alan Levy
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929209408A external-priority patent/GB9209408D0/en
Priority claimed from GB929224210A external-priority patent/GB9224210D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of SI9300228A publication Critical patent/SI9300228A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0014—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa, not substituted in position 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION
17α in 17/3 substituirani acil 3-karboksiaromatski A obročni analogi steroidnih sintetičnih spojin
Predloženi izum se nanaša na določene nove 17a in 17/3 substituirane acil 3-karboksiaromatske A obročne steroidne spojine, farmacevtske sestavke, ki vsebujejo te spojine in postopke za uporabo teh spojin za inhibiranje steroidnih 5-areduktaz. V smislu predloženega izuma so tudi novi intermediati in postopki, koristni pri pripravi teh spojin.
Vrsta steroidnih hormonov, znanih kot androgeni, je ^odgovorna za fizične značilnosti, ki razlikujejo moške od žensk. Od raznih organov, ki proizvajajo androgene, v največji količini proizvajajo te hormone testisi. Centri v možganih imajo primarno kontrolo nad nivojem androgenske produkcije. Številne fizične manifestacije in bolezenska stanaja nastanejo, kadar je posledica neučinkovite kontrole prekomerna produkcija androgenskih hormonov. Npr. navadne akne, seboreja, ženski hirsutizem, tipična moška plešavost in bolezni prostate, kot npr. benigna Oprostatična hipertrofija so povezane s povečanimi androgenskimi nivoji. Poleg tega je dokazano, da ima znižanje androgenskih nivojev terapevtski učinek na rak prostate.
Testosteron je glavni androgen, izločen iz testisa, in je primarni androgenski steroid v plazmi moških. Do sedaj je znano, da so 5-a-reducirani androgeni učinkoviti hormoni v nekaterih tkivih, kot npr. prostati in žlezah lojnicah. Testosteron, ki kroži, torej služi kot prohormon za dihidrotestosteron (DHT), njegov 5-a-reduciran analog, v teh tkivih, toda ne v drugih, kot npr. mišicah in testisu. Steroidna 5-a-reduktaza je encim odvisen od nikotinamid adenin dinukleotid fosfata (NADPH), ki pretvarja testosteron v DHT. Pomembnost tega encima pri razvoju moškega je dramatično poudarjena z odkritjem pomanjkanja genetskega steroida 5-a-reduktaze pri moških psevdohemafroditih. Imperato-McGinley, J., et. al., (1979), J. Steroid Biochem. 11:637648.
Priznavanje pomembnosti povišanih nivojev DHT pri raznih bolezenskih stanjih je stimuliralo mnoge napore za sintezo inhibitorjev tega encima. Med najbolj učinkovitimi inhibitorji identificiranimi do danes so steroidni derivati 3-karboksiestra-l,3,5(10)-triena.
Številne spojine, ki inhibirajo 5-a-reduktazo so znane v tehniki.
Npr.
1. J. Steroid Biochem., Vol. 34, št. 1-6, str. 571-575 (1989) od M.A. Levy, et al., opisuje interakcijski mehanizem med podganjo prostatično steroidno 5-a in reduktazo in 3-karboksi-17/3-substituiranimi steroidi;
2. J. Med. Chem. (1990) Vol. 33, str. 937-942, od D.A. Holt, et al., opisuje novi steroidni razred arilnih karboksilnih kislin z A obročem;
3. TIPS (december 1989) Vol. 10, str. 491-495, od B. W. Metcalf, et al., opisuje učinek inhibitorjev steroidne 5a-reduktaze pri benigni prostatični hiperplaziji, tipični moški plešavosti in aknah; in
4. EPO obj. št. 0 343 954 Ae, od D.A. Holt, et al., (SmithKIine Beckmann) opisuje steroidne derivate 3-karboksilne kisline kot koristne inhibitorje 5-areduktaze.
Vendar nobena od zgornjih referenc posebno ne omenja, da bi bila katerakoli od novih steroidnih spojin 17a ali 17/3 substituiranega acil 3-karboksi-estra 1,3,5(10) triena v smislu predloženega izuma koristna kot učinkoviti inhibitor testosteronske
5-a-reduktaze.
Predloženi izum se nanaša na spojino s formulo I
kjer je Z a ali β
O
->A-R ki je brez A ali je A prisoten kot linearna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodikova veriga, ki vsebuje od 1-12 atomov ogljika; in je R substituiran alkil, cikloalkil ali aril, pri čemer je
a) substituiran alkil linearna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodikova veriga, ki vsebuje od 1-12 atomov ogljika, substituirana z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz ariloksi, alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, nitro, ciano, okso, halogena, -C(O)OR6 in -S(O)nR5, kjer je
R6 vodik ali alkil, nje 0-2 in je R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz skupne, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, ariloksi, -C(O)OR6, -S(O)nR?, nitro, ciano, halogena, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila in zaščitene -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil;
b) cikloalkil je nearomatski, nenasičen ali nasičen, cikličen ali policikličen C3-C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov in je v danem primeru susbstituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz skupine, ki sestoji iz ariloksi, arila, aikila, alkoksi, aciloksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, amino,
N-acilamino, nitro, ciano, okso, hidroksi, halogena, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščitene
-OH in alkila, substituiranega z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogena in zaščitene -OH, kjer je
R6 vodik ali alkil, n je 0-2,
R7 je vodik ali alkil in je R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, halogena, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila in zaščitene -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, nje o-2 in je R7 vodik ali alkil; in
c) aril je cikličen ali policikličen aromatski C3-C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov, pod pogojem, da če je C 3, aromatski obroč vsebuje vsaj dva heteroatoma in, če je C 4, aromatski obroč vsebuje vsaj en heteroatom in je v danem primeru subsituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz ariloksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, alkila, C6-C12arila, alkoksi, aciloksi, substituiranega C6-C12arila, amino, N-acilamino, nitro, ciano, halogena, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščitene -OH in alkila, substituiranega z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogena in zaščitene -OH, kjer je
R6 vodik ali alkil, n je 0-2,
R7 je vodik ali alkil in je R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, halogena, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila in zaščitene -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil: in njene farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati, solvati in estri.
V smislu predloženega izuma je tudi postopek za inhibiranje učinkovitosti 5-areduktaze pri sesalcih, vključno ljudeh, ki obsega dajanje subjektu učinkovite količine spojine v smislu izuma, ki inhibira 5-a-reduktazo. Z nadaljnjega vidika predloženega izuma so zagotovljeni novi intermediati in postopki, koristni pri pripravi spojin v smislu izuma, ki inhibirajo 5-a-reduktazo. V smislu predloženega izuma so farmacevtski sestavki, ki obsegajo farmacevtske nosilce in spojine, koristne pri postopkih v smislu izuma. V predloženi izum so vključeni tudi postopki za sodajanje spojin v smislu izuma za inhibiranje 5-a-reduktaze, z nadaljnjimi učinkovitimi sestavinami.
Spojine v smislu izuma, ki inhibirajo 5-a-reduktazo imajo naslednjo formulo (I)
kjer je Za ali/3 /
o
->A-R ki je brez A ali je A prisoten kot linearna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodikova veriga, ki vsebuje od 1-12 atomov ogljika; in je R substituiran alkil, cikloalkil ali aril, pri čemer je
a) substituiran alkil linearna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodikova veriga, ki vsebuje od 1-12 atomov ogljika, substituirana z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz ariloksi, alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, nitro, ciano, okso, halogena, -C(O)OR6 in -S(O) R5, kjer je
R6 vodik ali alkil, nje 0-2 in je R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, ariloksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, halogena, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila in zaščitene -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, nje 0-2 in je R7 vodik ali alkil;
b) cikloalkil je nearomatski, nenasičen ali nasičen, cikličen ali policikličen C3-C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov in je v danem primeru susbstituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz skupine, ki sestoji iz ariloksi, arila, alkila, alkoksi, aciloksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, amino, N-acilamino, nitro, ciano, okso, hidroksi, halogena, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščitene -OH in alkila, substituiranega z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogena in zaščitene -OH, kjer je
R6 vodik ali alkil, n je 0-2,
R7 je vodik ali alkil in je R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, halogena, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila in zaščitene -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je o-2 in je R7 vodik ali alkil; in
c) aril je cikličen aromatski C3-C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov, pod pogojem, da če je C 3, aromatski obroč vsebuje vsaj dva heteroatoma in, če je C 4, aromatski obroč vsebuje vsaj en heteroatom in je v danem primeru subsituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz ariloksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, alkila, C6-C12arila, alkoksi, aciloksi, substituiranega C6-C12arila, amino, N-acilamino, nitro, ciano, halogena, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščitene -OH in alkila, substituiranega z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogena in zaščitene -OH, kjer je
R6 vodik ali alkil, nje 0-2,
R7 je vodik ali alkil in je R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, halogena, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila in zaščitene -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil; in njihove farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati, solvati in estri.
Prednoste med spojinami v smislu izuma so tiste, ki imajo naslednjo formulo (II)
H
C-A-R (II) ki je brez A ali je A prisoten kot linearna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodikova veriga, ki vsebuje od 1-12 atomov ogljika; in je R substituiran alkil, cikloalkil ali aril, pri čemer je
a) substituiran alkil linearna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodikova veriga, ki vsebuje od 1-12 atomov ogljika, substituirana z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz ariloksi, alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, nitro, ciano, okso, halogena, -C(O)OR6 in -S(O)nR5, kjer je
R6 vodik ali alkil, nje 0-2 in je R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz skupin, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, ariloksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, halogena, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila in zaščitene -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, nje 0-2 in je R7 vodik ali alkil;
b) cikloalkil je nearomatski, nenasičen ali nasičen, cikličen ali policikličen C3-C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov in je v danem primeru susbstituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz skupine, ki sestoji iz ariloksi, arila, alkila, alkoksi, aciloksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, amino, N-acilamino, nitro, ciano, okso, hidroksi, halogena, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščitene -OH in alkila, substituiranega z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogena in zaščitene -OH, kjer je
R6 vodik ali alkil, n je 0-2,
R7 je vodik ali alkil in je R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, halogena, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila in zaščitene -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil; in
c) aril je cikličen aromatski C3-C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov, pod pogojem, da če je C 3, aromatski obroč vsebuje vsaj dva heteroatoma in, če je C 4, aromatski obroč vsebuje vsaj en heteroatom in je v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz ariloksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, alkila, C6-C12arila, alkoksi, aciloksi, substituiranega C6-C12arila, amino, N-acilamino, nitro, ciano, halogena, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščitene -OH in alkila, substituiranega z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogena in zaščitene -OH, kjer je
R6 vodik ali alkil, n je 0-2,
R7 je vodik ali alkil in je R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, halogena, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila in zaščitene -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil; in njihove farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati, solvati in estri.
Prednostne med spojinami v smislu izuma s formulo II so tiste, ki so brez A ali je A prisoten kot linearna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodikova veriga, ki vsebuje od 1-6 atomov ogljika in je R
a) linearna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodikova veriga, ki vsebuje 1-12 atomov ogljika substituirana z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz -OC6-C12arila, karboksi, -OCj-C^alkila, halogena in -S(O)nR7, kjer je n 0-2 in je R7 vodik ali C^-C^alkil;
b) C3'C8 nearomatski, nenasičen ali nasičen ciklo alkil v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz -OC6-C12arila, -(CH2)mOH, -OCj-C^alkila, C6-C12arila, C1-C4alkila, trifluorometila, halogena, -(CH2)pCOOH, -S(O)nR7 in zaščitene -OH, kjer je m 0-4, p je 0-3, n je 0-2 in je R7 vodik ali C, .alkil; ali
c) C4-C12aril, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov pod pogojem, da če je C 4, aromatski obroč vsebuje vsaj en heteroatom in je v danem primeru substituiran z enem ali več substituenti izbranimi iz skupine, ki sestoji iz -OC6-C12arila, -(CH2)mOH, C6-C12arila, C^-C^alkila, -OCj-C^alkila, trifluorometila, halogena, -(CH^) COOH, -S(O)nR7 in zaščitene -OH, kjer je m 0-4, p je 0-3, n je 0-2 in R7 je vodik ali C1-4alkil; in in njihove farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati, solvati in estri.
Posebno prednostne med spojinami s formulo II so tiste, ki so brez A ali je A prisoten kot linearna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodikova veriga, ki vsebuje od 1-4 atomov ogljika in je R
a) C3-C8 nearomatski, nenasičen ali nasičen cikloalkil, v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz skupine, ki sestoji iz halogena, tio, metilsulfonila, metilsulfoksila, metiltio, karboksi, hidroksi, trifluorometila, fenoksi in metoksi ali
b) C4-C12aril, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov pod pogojem da če je C 4 aromatski obroč vsebuje vsaj en heteroatom in je v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz skupine, ki sestoji iz halogena, tio, metilsulfonila, metilsulfoksila, metiltio, karboksi, hidroksi, trifluorometila, fenoksi in metoksi in njihove farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati, solvati in estri.
Zlasti prednostne med spojinami s formulo II so tiste, ki so brez A ali je A prisoten kot linearna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodikova veriga, ki vsebuje od 1-4 atomov ogljika in je R
a) C5-C7cikloalkil ali
b) C4-C12aril, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov, pod pogojem, da če je C 4 aromatski obroč vsebuje vsaj en heteroatom in je v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz halogena, tiometilsulfonila, metilsulfoksila, metiltio, karboksi, hidroksi, trifluorometila, fenoksi in metoski; in njihove farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati, solvati in estri.
Zlasti prednostne med spojinami s formulo II so:
17j3-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(cikloheksilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(4-fluorobenzoil)-estra-l,3,5(i0)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(benzilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(l-naftilkarbonil)-estra-l, 3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(fenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(cikloheksilmetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(cikloheksiletilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(4-bifenilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(3-fenilpropilkarbonil)-estra-l, 3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17£-(4-metoksibenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17£-(4-fenoksibenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17£-(4-trifluorometilbenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(4-metilsulfonilbenzoil)-estra-i,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(4-metiltiobenzoil)-estra-l,3,5(10)-tien-3-karboksilna kislina
17£-(3,5-difluorobenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(fenilacetilenkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(4-metoksifenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(3,4-metilendioksibenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(4-hidroksifenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(4-karboksifenetilkarbonil)-estra-l, 3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17£-(E-cinamoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17^-(2-furanilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(4-fluorofenetilkarbonil)-estra-1,3,5 (10)-trien-3 -karboksilna kislina,
17/3-(4-metiltiofenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(4-metilsulfoksilfenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(4-metilsulfonilfenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(2-tiofenilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(3-piridilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(3-piridilmetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(4-piridilmetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina in
17/3-(2-piridiletilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina in njihove farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati, solvati in estri.
Izraz a, uporabljen tukaj, je po standardni kemijski terminologiji in pomeni spodaj oz., daje ustrezen substituent vezan pod ravnino papirja.
Izraz β, uporabljen tukaj, je po standardni kemijski terminologiji in pomeni zgoraj oz., daje ustrezen substituent vezan nad ravnino papirja.
Izraz zaščitena hidroksi ali zaščitena -OH, uporabljen tukaj, pomeni alkoholne ali ali karboksilne-OH skupine, ki so lahko zaščitene z blokirnimi skupinami običajnimi v tehniki, kotje opisano v Protective Groups In Organic Synthessis od Theodora W. Greene, Wiley-Interscience, 1981, New York. Prednostne so triorganosililne skupine, npr. t-butildimetilsililna, fenildimetilsililna, difenilmetilsililna in podobne.
Kot uporabljamo tukaj, Cx-Cy pomeni delež, ki ima od x do y ogljikov.
Izraz aril, kot ga uporabljamo tukaj, če ni drugače definirano, pomeni cikličen ali policikličen aromatski C3-C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov, pod pogojem, da če je C 3, aromatski obroč vsebuje vsaj dva heteroatoma in če je C 4, aromatski obroč vsebuje vsaj en heteroatom in je v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkila, C6-C12arila, substsituiranega cikloalkila, substituiranega C6-C12arila, ariloksi, hidroksi, alkoksi, cikloalkila, aciloksi, amino, N-acilamino, nitro, ciano, halogena, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščitene -OH in alkila substituiranega z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogena in zaščitene -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je 0-2, R7 je vodik ali alkil in je R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, halogena, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila in zaščitene -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil.
Primeri arilnih in substituiranih arilnih substituentov, kot jih uporabljamo tukaj, vključujejo: fenil, naftil, furanil, bifenil, hidroksifenil, piridil, fluorofenil, dihidroksifenil, metilendioksifenil, dimetilhidroksifenil, metoksifenil trifluorometilfenil, karboksimetilfenil, fenoksifenil, metilsulfonilfenil, metiltiofenil, difluorofenil, karboksifenil, metilsulfoksilfenil in tiofenil.
Prednostni primeri arilnih in substituiranih arilnih substituentov, kot jih uporabljamo tukaj, vključujejo: fenil, 4-fluorofenil, 1-naftil, 4-bifenil, 4-metoksifenil, 4-fenoksifenil, 4-trifluorometilfenil, 4-metilsulfonilfenil, 4-metiltiofenil, 3,5-difluorofenil, 4-hidroksifenil, 4-karboksifenil, 2-furanil, 4-metilsulfoksilfenil, 3-tiofenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil in 3,4-metilendioksifenil.
Izraz C6-C12aril, kot ga uporabljamo tukaj, če ni drugače definirano, pomeni fenil, naftil, 3,4-metilendioksifenil, piridil ali bifenil.
Izraz substituiran, kot ga uporabljamo tukaj, če ni drugače definirano, pomeni, da ima dotični kemični delež enega ali več substituentov, izbranih iz skupine, ki sestoji iz hidroksialkila, alkoksi, aciloksi, alkila, amino, N-acilamino, hidroksi, -(CH2)gC(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, halogena, trifluorometila in zaščitene -OH, kjer je g 0-6, R6 je vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil.
Izraz alkoksi, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni -Oalkil, kjer je alkil kot je opisano tukaj vključno -OCH3 in -OC(CH3)2CH3.
Izraz cikloalkil, kot ga uporabljamo tukaj, če ni drugače definirano, pomeni nearomatski, nenasičen ali nasičen, cikličen ali policikličen C3-C12.
Primeri cikloalkilnih in substituiranih cikloalkilnih substituentov, kot jih uporabljamo tukaj, vključujejo cikloheksil, 4-hidroksi-cikloheksil, 2-etilcikloheksil, propil 4-metoksicikloheksil, 4-metoksicikloheksil, 4-karboksicikloheksil in ciklopentil.
Izraz aciloksi, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni -OC(O)alkil, kjer je alkil kot je opisano tukaj. Primeri aciloksi substituentov kot jih uporabljamo tukaj vključujejo -OC(O)CH3, -OC(O)CH(CH3)2 in -OC(O)(CH2)3CH3.
Izraz N-acilamino, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni -N(H)C(O)alkil, kjer je alkil, kot je opisano tukaj. Primeri N-acilamino substituientov, kot jih uporabljamo tukaj vključujejo -N(H)C(O)CH3, -N(H)C(O)CH(CH3)2 in -N(H)C(O)(CH2)3CH3.
Izraz ariloksi, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni -OC6-C12aril, kjer je C6-C12aril fenil, naftil, 3,4-metilendioksifenil, piridil ali bifenil v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkila, hidroksialkila, alkoksi, trifluorometila, aciloksi, amino, N-acilamino, hidroksi, -(CH2) C(O)OR6, -S(O)nR?, nitro, ciano, halogena in zaščitene -OH, kjer je g 0-6, R6 je vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil. Primeri ariloksi substituentov, kot jih uporabljamo tukaj vključujejo: fenoksi, 4-fluorofeniloksi in bifeniloksi.
Izraz heteroatom, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni kisik, dušik ali žveplo.
Izraz halogen, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni substituent izbran izmed broma, joda, klora in fluora.
Izraz alkil ter njegove izpeljanke in v vseh verigah ogljika, kot uporabljamo tukaj, pomeni linearno ali razvejeno, nasičeno ali nenasičeno ogljikovodikovo verigo, ki ima
Cj-C^ atomov ogljika. Primeri alkilnih substituentov, kot jih uporabljamo tukaj vključujejo -CH3, -CH2:CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -(CH2)3-CH3, -CH2-CH(CH3)2 in -CHtCH^-CH^CH^ -CH=CH2.
Izraz zdravljenje in njegove izpeljanke, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni profilaktično ali terapevtsko terapijo.
Izraz kovinsko katalizirana reakcija pripajanja, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni, da pripravljena 3-trifluorometilsulfonilatna ali 3-fluorosulfonilatna spojina reagira v prikladnem organskem topilu, prednostno toluenu, dimetilformamidu ali THF z bazo, prednostno terciarno aminsko bazo, kot npr. trietilaminom, piridinom ali tributilaminom, fosfinom, kot npr. bis(difenilfosfino)alkanom, prednostno 1,3-bis(difenilfosfino)propanom ali tri-o-tolifosfinom, ali C4 6alkOH, in kovinskim katalizatorjem, prednostno paladijevim katalizatorjem, kot npr. paladijevim(II) acetatom, paladijevim(II) kloridom in bis(trifenilfosfino)paladijevim II acetatom in pripojitvenim reagentom.
Izraz pripojitveni reagent, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni spojino, ki je sposobna reagirati z arilnim radikalom, da nastane substituent karboksilne kisline. Ogljikov monoksid je prednosten pripojitveni reagent, ki kadar ga dodamo h kovinsko katalizirani reakciji pripajanja, kot je opisano tukaj, daje želeno skupino karboksilne kisline.
Spojine s formulo (I) in spojine s formulo (V) so vključene v farmacevtske sestavke v smislu izuma in uporabljene v postopkih v smislu izuma. Kjer je prisotna -COOH ali -OH skupina, lahko uporabimo farmacevtsko sprejemljive estre, npr. metil, etil, pivaloiloksimetil ipd. za -COOH ter acetatni maleat ipd. za -OH in tiste estre, znane v tehniki, za modificiranje topnostnih ali hidroliznih lastnosti, za uporabo za formulacije za zadrževano sproščanje ali predzdravilne formulacije.
Izraz antagonist α-receptorja, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na znano vrsto spojin antagonistov α-andrenergičnega receptorja, kot je opisano v Lafferty, et al., ameriški patent št. 4,963,547, ki so koristne pri zdravljenju vaskularnih motenj, kot npr. diabetesa, kardiovaskularnih bolezni, benigne prostatične hipertrofije in očesne hipertenzije.
Prednostni antagonisti α-andrenergičnega receptorja uporabni v sestavkih in postop15 kih v smislu izuma vključujejo amsulosin, terazosin, doksazosin, alfuzosin, indoramin, prazosin in 7-kloro-2-etil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metiltieno[4,3,2-ef][3]-benzazepin.
Izraz amsulosin, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni spojino s strukturo
in njene soli, hidrate in solvate.
Kemijsko je amsulosin označen kot (-)-(R)-5-[2-[[2-(0-etoksifenoksi)etil]amino]propil]-2-metoksibenzensulfonamid.
Amsulosin je prikazan v ameriškem patentu št. 4,703,063 in zaščiten z ameriškim patentom št. 4,987,125 kot koristen za zdravljenje disfunkcije nižjega urinarnega trakta.
Izraz terazosin, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni spojino s strukturo
in njene soli, hidrate in solvate.
Kemijsko je terazosin označen kot l-(4-amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)4-[(tetrahidro-2-furoil)karbonil]piperazin. Terazosin je prikazan v ameriškem patentu št. 4,251,532.
Izraz doksazosin, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni spojino s strukturo
in njene soli, hidrate in solvate.
Kemijsko je doksazosin označen kot l-(4-amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)4-[(2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-2-il)karbonil]-piperazin.
Doksazosin je prikazan v ameriškem patentu št. 4,188,390
Izraz alfuzosin, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni spojino s strukturo
in njene soli, hidrate in solvate.
Kemijsko je alfuzosin označen kot N-[3-[(4-amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil) metilamino] propil] tetrahidro-2-fur ankarboksamid.
Alfuzosin je prikazan v ameriškem patentu št. 4,315,007.
Izraz indoramin, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni spojino s strukturo
ch2ch2 n in njene soli, hidrate in solvate.
Kemijsko je indoramin označen kot N-[[l-[2-(lH-indol-3-il)etil]-4-piperi-diniljbenzamin.
Indoramin je prikazan v ameriškem patentu št. 3,527,761.
Izraz prazosin, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni spojino s strukturo
in njene soli, hidrate in solvate.
Kemijsko je prazosin označen kot l-(4-ammo-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)-4-(2 furanilkarbonil)piperazin.
Prazosin je prikazan v ameriškem patentu št. 3,511,836.
7-kloro-2-etil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metiltieno[4,3,2-ef][3]benzazepin, kot ga upo rahljamo tukaj, pomeni spojino s strukturo
in njene soli, hidrate in solvate.
7-kloro-2-etil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metiltieno[4,3,2-ef][3]benzazepin je prikazan v ameriškem patentu št. 5,006,521. Dodatno, so vse spojine, ki so prikazane 1 ameriškem patentu št. 5,006,521 kot antagonisti α-adrenergičnega receptorja pred nostni antagonisti α-adrenergičnega receptorja, uporabljeni tukaj.
Strokovnjaki lahko brez težav določijo, če je spojina, ki je drugačna kot tista, na katero se posebno sklicujemo tukaj, antagonist α-andrenergičnega receptorja, z uporabo poskusa, opisanega v Lafferty I. Torej so vse takšne spojine vključene z izrazom antagonist α-andrenergičnega receptorja, kot ga uporabljamo tukaj.
Izraz minoksidil, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni spojino s strukturo
O
Kemijsko je minoksidil označen kot 2,4-pirimidinadiamin, 6-(l-piperidinil)-, 3-oksid. Minoksidil je učinkovita sestavina v Rogaine®, ki jo prodajajo kot lokalno raztopino za stimuliranje rasti las od Upjohn Company, Kalamazoo, Michigan.
Izraz aromatazni inhibitor, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na znano vrsto spojin, steroidnih in nesteroidnih, ki preprečujejo pretvorbo androgenov v estrogene kot je opisano v Gormley et al. International Publication Number WO 92/18132. Aromatazni inhibitorji so prikazani v Gormley et al. kot koristni pri zdravljenju benigne prostatične hiperplazije, če jih uporabljamo v kombinaciji z inhibitorjem
5-a-reduktaze.
Prednosten aromatazni inhibitor za uporabo v sestavkih in postopkih v smislu izuma je 4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo-[l,5-a]piridin-5-il)benzonitril (fadrazol). Fadrazol je prikazan v ameriškem patentu št. 4,728,645. Dodatno vse spojine, ki so prikazane v Gormley, et al. International Publication št. WO 92/18132 da imajo učinkovitost inhibiranja aromataz so prednostni aromatazni inhibitorji kot jih uporabljamo tukaj.
Kot uporabljamo tukaj, če inhibitor 5-a-reduktaze, kot je opisan tukaj, in nadaljnjo učinkovito sestavino ali sestavine uporabimo skupaj, omenjeni inhibitor 5-areduktaze lahko sodajemo z omenjeno nadaljnjo učinkovito sestavino ali sestavinami.
Izraz sodajanje in njegove izpeljanke, kot uporabljamo tukaj, pomeni bodisi simultano dajanje ali katerikoli način ločenega zaporednega dajanja spojine, ki inhibira 5-a-reduktazo, kot je opisana tukaj in nadaljnje učinkovite sestavine ali sestavin, kot npr. drugih spojin, znanih za zdravljenje bolezenskih stanj navadnih aken, seboreje, ženskega hirsutizma, tipične moške plešavosti, benigne prostatične hipertrofije ali prostatičnega adeno karcinoma ali spojin, ki so znane, da so koristne, če jih uporabljamo v kombinaciji z inhibitorji 5-a-reduktaze. Prednostno, če dajanje ni simultano, spojine dajemo v neposrednih časovnih bližinah ena za drugo. Nadalje ni pomembno, če spojine dajemo v enaki dozirni obliki, npr. spojino lahko dajemo lokalno in drugo spojino lahko dajemo oralno.
Spojine s formulo (II) pripravimo kot prikazano s shemami I do IV pri čemer je A kot je opisan v formuli (II). Kot uporabljamo tukaj je R8 R ali deleži, ki jih lahko pretvorimo v R s kemijskimi reakcijami, znanimi strokovnjaku, kot je opisano v Derek Barton and U.D. Ollis, Comprehensive Organic Chemistry; The Synthesis and Reactions of Organic Compounds; izd. Pergamon Press (1979), pod pogojem, da R8 ne vključuje nobenih takih deležev, ki bi povzročili postopke sheme I do IV neučinkovite. Kot je prikazano v sledečih primerih reakcije za pretvorbo R8 v R izvajamo na produktih sintetičnih poti shem I do IV ali kjer je ustrezno ali prednostno na določenih intermediatih teh sintetičnih poti. Npr. metiltio substituente lahko pretvorimo v metilsulfonil z oksidacijo. Metoksi substituente lahko pretvorimo v hidroksi z obdelavo z borovim tribromidom. Hidroksi substituente lahko pretvorimo v karboksi z reakcijo s trihaloalkilsulfonskim anhidridom, kot npr. trifluoro- metansulfonskim anhidridom, čemur sledi s kovino katalizirana reakcija pripajanja.
Nove spojine s formulo (II) predloženega izuma lahko pripravimo s postopki, prikazanimi s shemami 1-4 spodaj in s primeri, iz znanega in lahko dosegljivega estrona s formulo:
ali iz estronskega analoga 17/3-karboksilne kisline, kije znan in lahko dosegljiv.
Shema I
Ο
(θ)
HOOC (g)
Shema I prikazuje tvorbo spojin s formulo II. Po shemi I spojino (b) pripravimo iz spojine (a) po postopku Baldwin, et al., J. Chem. Soc. (c), 1968, 2283-2289.
Spojino (b) nato zmešamo v ustreznem organskem topilu, prednostno metanolu z bazo, prednostno natrijevim hidroksidom in nato nakisamo, da dobimo spojino (c). Spojino (c) nato obdelamo z Grignardovim reagentom, opisanim tukaj spodaj in v ustreznem organskem topilu, prednostno tetrahidrofuranu ali dietiletru, prednostno pri temperaturi refluksa, da dobimo spojino s formulo (d).
Spojino s formulo (d) in bazo, prednostno 2,5-di-t-butil-3-metil-piridin, ohladimo v ustreznem organskem topilu, prednostno diklorometanu na -20°C do 20°C, prednostno 0°C in nato z reakcijo s trihaloalkilsulfonskim anhidridom, prednostno trifluorometansulfonskim anhidridom tvorimo spojine (e).
Spojine s formulo (f) pripravimo z reakcijo spojine s formulo (e) v kovinsko katalizirani reakciji pripajanja. Prednostno spojino s formulo (e) raztopimo v dimetilformamidu (DMF) v organski bazi, prednostno trietilaminu, fosfinu, prednostno bis(difenilfosfino)propanu, paladijevi(II) spojini, prednostno paladijevem(II) acetatu in C^alkilalkoholu C^alkOH), čemur sledi dodatek ogljikovega monoksida (CO). Spojine (f) nato reagirajo s prikladno bazo, prednostno kalijevim karbonatom in jih nakisamo, da dobimo spojine (g).
Shema II
O
(d)
O
II 8
co o
?
(g)
Shema II prikazuje tvorbo spojin s formulo II. Izhodni materiali v shemi II so spojine s formulo (d), pripravljene kot je opisano v shemi I.
Kot je v shemi II, spojino s formulo (d) in bazo, prednostno 2-5-di-t-butil-3-metilpiridin, ohladimo v ustreznem organskem topilu, prednostno diklorometanu, na -20°C do 20°C, prednostno 0°C, in z reakcijo s fluorosulfonskim anhidridom tvorimo spojine (h). Spojine s formulo (f) pripravimo z reakcijo spojine s formulo (h) v kovinsko katalizirani reakciji pripajanja. Prednostno spojino s formulo (h) raztopimo v dimetilformamidu (DMF), organski bazi, prednostno trietilaminu, fosfinu, prednostno bis(difenilfosfmo)propanu, paladijevi(II) spojini, prednostno paladijevem(II) acetatu in C^alkilalkoholu (C^alkOH), čemur sledi dodatek ogljikovega monoksida (CO). Nato z reakcijo spojin s formulo (f) s prikladno bazo, prednostno kalijevim karbonatom, in nakisanjem dobimo spojine (g).
Shema III prikazuje tvorbo spojin s formulo II. Kot je v shemi III, sta A in R8 kot sta opisana v formuli IV, R1 je CF3O2SO- ali FO2SO-. Kot je v shemi III, v alkilimem postopku (stopnja C) piridiltioester reagira z Li-AR8 ali XMgAR8 (X=C1, Br) Grignardovim reagentom (kot je opisano tukaj spodaj), prednotno cikloheksilmaganezijevim kloridom, 4-fluorofenilmagnezijevim bromidom, fenilmagnezijevim bromidom, fenetilmagnezijevim bromidom, 1-naftilmagnezijevim bromidom, 4bifenilmagnezijevim bromidom, cikloheksilmetilmagnezijevim bromidom, ciklohesiletilmagnezijevim bromidom, benzilmagnezijevim kloridom, 3-fenilpropilmagnezijevim bromidom, 4-metoksifenilmagnezijevim bromidom, 4-fenoksifenilmagnezijevim bromidom, 4-trifluorometilfenilmagnezijevim bromidom, 4metiltiofenilmagnezijevim bromidom ali 4-metoksifenetilmagnezijevim bromidom, prednostno v tetrahidrofuranu, da nastane želeni produkt, prednostno 17/327 cikloheksilkarbonil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(4-fluorobenzoil)estra- l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-benzoil-estra- l,3,5(10)-trien-3karboksilna kislina, 17/3-(fenetilkarbonil)-estra- l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(l-naftilkarbonil)-estra- l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(4-bifenilkarbonil)-estra- l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(cikloheksilmetilkarbonil)estra- l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(cikloheksiletilkarbonil)-estral,3,5(10)-trien-karboksilna kislina, 17/3-(benzilkarbonil)-estra- l,3,5(10)-trien-3karboksilna kislina, 17/3-(3-fenilpropilkarbonil)-estra- l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(4-metoksibenzoil)-estra- l,3,5(10)-trien-3-kaboksilna kislina, 17/3-(4fenoksibenzoil)-estra- l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(4-trifluorometilbenzoil)-estra- l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(4-metiltiobenzoil)estra- l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina oz. 17/3--(4-metoksifenetilkarbonil)estra- l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, v eni ali dveh stopnjah.
Po poti 1 pretvorimo 3-hidroksilno kislino (i) v 3-trifluorometilsulfonilatni ali 3fluorosulfonilatni derivat (j) (stopnja A) z obdelavo (i) s trifluorometilsulfonil anhidridom ali fiuorsulfonskim anhidridom in aminsko bazo, kot npr. piridinom, prednostno 2,5-di-t-butil-3-metil-piridinom v ustreznem organskem topilu, prednostno diklorometanu pri približno -20°C do 20°C, prednostno 0°C.
Aktiviran ester (k) izdelamo (stopnja B) z obdelovanjem (j) z 2,2-ditiopiridilom in trifenilfosfinom v ustrezni raztopini organskega topila, prednostno tetrahidrofuranu/toluenu pri sobni temperaturi približno 8-14 ur.
17-acilni derivat (1) izdelamo (stopnja C) z obdelovanjem (k) z Grignardovim reagentom, opisano tukaj spodaj v topilu tetrahidrofuranu ali dietiletru pri temperaturi od približno -50 do -70°C 1-16 ur.
3-alkilester (f) izdelamo (stopnja D) z obdelovanjem (1) ob pogojih karboniliranja, prednostno z uvajanjem plina ogljikovega monooksida po mehurčkih skozi raztopino (1) v ustreznem organskem topilu, prednostno metanolu, ki vsebuje katalizator paladijev acetat, trifenilfosfin in terciarni organski amin, prednostno trietilamin pri približno sobni temperaturi 1-16 ur. Nato z reakcijo spojine (f) s prikladno bazo, prednostno kalijevim karbonatom in nakisanjem dobimo spojine (g).
Spojine (g) lahko izdelamo tudi (stopnja G) z obdelovanjem (1) ob pogojih karboksiliranja, prednostno z uvajanjem plina ogljikovega monooksida po mehurčkih skozi raztopino (1) v ustreznem nealkoholnem topilu, prednostno DMSO, ki vsebuje paladijev katalizator, prednostno paladijev(II) diacetat in l,l-bis(difenilfosfino)ferocen (DPPF); in bazo, prednostno kalijev acetat, prednostno pri povišanih temperaturah.
Upoštevati moramo, da kadar uporabljamo tukaj, da je R8 aroil, ki vsebuje tudi zaščiteno hidroksi skupino, npr. z dimetil-t-butil-sililom, le-to lahko odstranimo z obdelovanjem s tetrabutilamonijevim fluoridom v ustreznem organskem topilu, prednostno tetrahidrofuranu z majhno količino dodane ocetne kisline pri 0°C do refluksa 1-4 ur pred izvedbo npr. stopnje F.
Pot 2 vključuje pretvorbo izhodne steroidne kisline (i) v 3-trifluorometilsulfonilatni ali 3-flurosulfonilatni derivat (j) z zgoraj opisano stopnjo A; karboniraliranje (j) v (m) s stopnjo D; tvorbo aktiviranega 2-piridiltioestra (n) s stopnjo B; tvorbo 17-acil spojine (f) s stopnjo C; in hidroliziranje 3-estra v 3 kislinski končni produkt (g) s stopnjo F.
Pot 3 vključuje pretvorbo izhodne kisline (i) v aktiviran ester (o) z zgoraj opisano stopnjo B; tvorbo 17-acilne spojine (d) z reakcijo (o) z zgoraj opisano stopnjo C; pretvorbo (d) v 3-trifluorometilsulfonilatni ali 3-flurosulfonilatni derivat (1) z zgorajj opisano stopnjo A; in pretvorbo (1) v končni produkt (g) z zgoraj opisano stopnjo G ali z zgoraj opisano stopnjo D, čemur sledi zgoraj opisana stopnja F.
Shema IV
C^-Cgalkil IO2
trifluorometansulf onski anhidrid
-► bi s(di feni1f osfino)propan trietilamin metanol paladijev(II) acetat
--►
CO
CN iBUgAlH
-► (q)
CHO
H'
MAR8
-► (M=MgBr MgCl. orLi) (Grigiarcbv reagent) (r)
(g)
Shema IV prikazuje tvorbo spojin s formulo II.
Kot je v shemi IV, v alkilimem postopku (za pripravo spojin s formulo (s)), karboksaldehid reagira z Li-Ar8 ali XMgAr8 (x=Cl, Br) Grignardovim reagentom (kot je opisano tukaj spodaj) prednostno benzilmagnezijevim kloridom, 3,4-metilendioksifenilmagnezijevim bromidom, 3,5-difluorofenilmagnezijevim bromidom, 2-feniletinil magnezijevim bromidom, Ε-2-fenilvinilmagnezijevim kloridom, 2-furanil litijem, 4-fluorofenetilmagnezijevim bromidom, 2-tiofenil litijem ali 3-piridillitijem, prednostno v tetrahidrofuranu, da dobimo želeni produkt, ki je prednostno 17/3(benzilkarbonil)-estra- l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(3,4-metilendioksibenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(3,5-difluorobenzoil)estra- l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17)3-(fenilacetilenkarbonil)-estra l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17)3-(cinamoil)-estra- l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(2-furanilkarbonil)-estra- l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17)3-(4-fluorofenetilkarbonil)-estra- l,3,5(10-trien-karboksilna kislina, 17)3-(2tiofenilkarbonil)-estra- l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina oz. 17j3-(3-piridilkarbonil)-estra- l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, v eni ali dveh stopnjah.
Izhodna snov v shemi IV je spojina s formulo (c), pripravljena kot v shemi I.
Kot je v shemi IV, spojino s formulo (c) in bazo, prednostno 2,5-di-t-butil-3-metilpiridin v ustreznem organskem topilu, prednostno diklorometanu, ohladimo na -20°C do 20°C, prednostno 0°C, in z reakcijo s trihaloalkilsulfonskim anhidridom, prednostno triflurometansulfonskim anhidridom tvorimo spojine (p).
Spojine s formulo (q) pripravimo z reakcijo spojine s formulo (p) v kovinsko katalizirani reakciji pripajanja. Prednostno spojino s formulo (p) raztopimo v dimetilformamidu (DMF) in organski bazi, prednostno trietilaminu, fosfinu, prednostno bis(difenilfosfino)propanu, paladijevi(II) spojini, prednostno paladijevemu(II) acetatu in C^alkilalkoholu (C^alkOH), čemur sledi dodatek ogljikovega monooksida (CO). Spojine s formulo (q) reagirajo z reducirnim sredstvom, prednostno diizobutilaluminijevim hidridom, da dobimo spojine s formulo (r).
Spojine s formulo (s) izdelamo z obdelovanjem spojin s formulo (r) z Grignardovim reagentom (kot je opisano v shemi III) v topilu tetrahidrofuranu ali dietiletru pri temperaturi od približno -50 do -70°C 1-16 ur.
Spojino s formulo (g) pripravimo z oksidacijo spojin s formulo (s). Prednostno pri omenjeni oksidaciji uporabimo Jonesov reagent ali tetrapropilamonijev perrutenat, čemur sledi dodatek natrijevega klorita.
Grignardovi reagenti tipa XMgAR8 vseh vrst vključenih v obsegu predloženega izuma so dosegljivi ali jih lahko strokovnjaki z lahkoto pripravijo.
Npr. kjer je AR8 hidroksifenil, ga lahko izvedemo izhajajoč iz ustreznega bromofenola, npr. p-bromofenola, pri čemer zaščitimo fenolno OH z običajno blokirno skupino, npr. triorganosililom, npr. t-butildimetilsililom, izvedemo Grignardovo reakcijo in nato odstranimo sililno skupino z uporabo npr. refluktirajočega vodnega tetrabutilamonijevega fluorida.
Za AR8, ki je hidroksietilfenil lahko analogno vodimo enak blokirni postopek izhajajoč iz ustreznega hidroksialkil bromofenila, npr. p-hidroksimetilbromofenola ali p-hidroksimetilbromobenzena ali p-hidroksietilbromobezena.
Kjer je AR8 karboksifenil, le-tega lahko dobimo z oksidacijo s kromovo kislino ustreznega hidroksimetilbenzena, npr. p-bromo-hidroksimetilbenzena, tvorjenega kot je opisano zgoraj.
Kjer je AR8 -Oalkil, ustrezen bromo-Oalkilbenzen, npr. p-metoksibromobenzen, uporabimo za Grignardovo reakcijo.
Drugi halo substituirani benzeni, za tvorbo ustreznega Grignardovega reagenta, uporabni v predloženem izumu so jasni strokovnjakom na tem področju iz tega opisa.
Spojine s formulo I, v katerih je Z v legi a, pripravimo iz spojin, ki vsebujejo ustrezen β substituent s zgornjim splošnim postopkom.
Splošni postopek A
K mešani raztopini 17β spojine substituirane spojine s formulo (II), ki inhibira steroidno 5a-reduktazo v ustreznem topilu, prednostno etilenglikolu ali dimetilsulfoksidu dodamo bazo, kot npr. hidroksidno ali alkoksidno bazo, prednostno natrijev hidroksid, kalijev hidroksid ali natrijev metoksid pri temperaturi prek 100°C, prednostno pri temperaturi refluksa, da dobimo ustrezen a epimer po izolaciji in predelavi.
Pri določevanju ustreznega topila za vodenje epimerizacije je prednosten dimetil sulfoksid ali druga nereaktivna topila z visokim vreliščem, kadar je izhodna 17/3 steroidna spojina za inhibiranje 5a-reduktaze vsebuje reaktivne substituente ali reaktivne nenasičene vezi, ki so npr. predmet nukleofilnega napada in etilenglikol ali druga reaktivna topila z visokim vreliščem lahko uporabimo kadar reaktivnost substituentov ali katerihkoli nenasičenih vezi izhodne 17/3 steroidne spojine, ki inhibira 5a-reduktazo ni pomembna.
V obsegu predloženega izuma so tudi produkti redukcije ketonov spojin s formulo (I), sekundarni alkoholi s formulo (V) kjer je Υα ali /S OH
-l-A-R, ki je brez A ali je A prisoten kot linearna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodikova veriga, ki vsebuje od 1-12 atomov ogljika; in je R substituiran alkil, cikloalkil ali aril, pri čemer je
a) substituiran alkil linearna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodikova veriga, ki vsebuje od 1-12 atomov ogljika, substituirana z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz ariloksi, alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, nitro, ciano, okso, halogena, -C(O)OR6 in -S(O)nR5, kjer je
R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, ariloksi, -C(O)OR6, -S(O)nR?, nitro, ciano, halogena, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila in zaščitene -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil;
b) cikloalkil je nearomatski, nenasičen ali nasičen, cikličen ali policikličen C3-C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov in je v danem primeru susbstituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz skupine, ki sestoji iz ariloksi, arila, alkila, alkoksi, aciloksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, amino, N-acilamino, nitro, ciano, okso, hidroksi, halogena, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščitene -OH in alkila, substituiranega z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogena in zaščitene -OH, kjer je
R6 vodik ali alkil, n je 0-2,
R7 je vodik ali alkil in je R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, halogena, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila in zaščitene -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je o-2 in je R7 vodik ali alkil; in
c) aril je cikličen ali policikličen aromatski C3-C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov, pod pogojem, da če je C 3, aromatski obroč vsebuje vsaj dva heteroatoma in, če je C 4, aromatski obroč vsebuje vsaj en heteroatom in je v danem primeru subsituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz ariloksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, alkila, C6-C12arila, alkoksi, aciloksi, substituiranega C6-C12arila, amino, N-acilamino, nitro, ciano, halogena, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščitene -OH in alkila, substituiranega z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz: alkoksi, aciloksi, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogena in zaščitene -OH, kjer je
R6 vodik ali alkil, nje 0-2,
R7 je vodik ali alkil in je R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, halogena, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila in zaščitene -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil; in njihove farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati solvati in estri.
Posebno prednostni med produkti redukcije ketonov v smislu predloženega izuma, opisanimi zgoraj, so sekundarni alkoholi, kjer je 17
OH
-C-A-R substituent vezan v legi β.
Posebno prednostna med produkti redukcije ketonov v smislu izuma, opisanimi zgoraj sta 17/3-(l-hidroksi-2-feniletil)-estra- l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina in 17/3-(l-hidroksi-3-fenil-2-propinil)-estra- l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Te spojine lahko pripravimo z običajno redukcijo z natrijevim boro hidridom karbonila vezanega na A brez epimerizacije C17 substituenta ali redukcije karboksila v obroču A aromatskega A obroča. Če R substituent vsebuje karbonilno funkcijo, le-to lahko selektivno blokiramo in nato regeneriramo po redukciji z borohidridom z običajnimi postopki.
Redukcijo z borohidridom lahko izvedemo v npr. vodi ali vodnem metanolu, pri temperaturi od sobne temperature do 50°C in produkt nato izoliramo in očistimo z običajnimi postopki. Spojine so tudi učinkovite kot inhibitorji 5-a-reduktaze.
Izraz povišane temperature, kot ga uporabljamo tukaj in v zahtevkih, pomeni nad 25°C, prednostno pri temperaturah refluksa.
Izraz topilo ali ustrezno topilo, kot ga uporabljamo tukaj in v zahtevkih, pomeni topilo kot npr. metilenklorid, etilenklorid, kloroform, etilenglikol, ogljikov tetraklorid, tetrahidrofuran(THF), etileter, toluen, etilacetat, heksan, dimetilsulfoksid (DMSO), N,N’-dimetil-N,N’-propilensečnino, N-metil-2-pirolidinon, metanol, izopropilalkohol, dimetilformamid, (DMF), vodo, piridin, kinolin ali etanol.
Farmacevtsko sprejemljive soli, hidrate in solvate spojin s formulo (I) in formulo (V) tvorimo, kjer je ustrezno, s postopki dobro znanimi strokovnjakom na tem področju.
Pri pripravi spojin s formulo (I) v smislu izuma sintetiziramo nove intermediate z naslednjo formulo (III)
R (III)
R2 je 2-tiopiridilkarbonil in R3 je C^alkoksikarbonil, hidroksi, trifluorometilsulfoniloksi ali fluorosulfoniloksi.
Prav tako se pri sintezi spojin s formulo (I) v smislu izuma pripravljeni novi intermeditati s formulo (IV)
O
(IV) v kateri je A kot je definirano v formuli (II) in je R8 R kot je definiran v formuli (II) ali deleži, ki jih lahko pretvorimo v R z znanimi reakcijami, kot so npr. opisane v Derek Barton and U.S. Ollis, Cmprehensive Organic Chemicsty: The Synthesis and Reactions of Organic Compounds; izd. Pergamon Press (1979), in je R4 trifluorometilsulfoniloksi, fluorosulfoniloksi ali hidroski.
Prav tako so pri sintezi spojin s formulo (I) v smislu izuma pripravljeni novi intermediati s formulo (VI)
Prav tako so pri sintezi spojin s formulo (I) v smislu izuma pripravljeni novi intermediati s formulo (VII) OH ' 8 C-A-R
HO (VII) v kateri sta A in R8 kot sta opisana v formuli (IV).
Prednostni postopek za pripravo spojine s formulo (II)
ki je brez A ali je A prisoten kot ravna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodikova veriga, ki vsebuje od 1-12 atomov ogljika; in je R kot je definiran v formuli (II) zgoraj in njenih farmacevtsko sprejemljivih soli, hidratov, solvatov in estrov, obsega reakcijo spojine s formulo
v kateri je A kot je opisan zgoraj in je R8 kot je definirano v formuli (IV), s fluorosulfonskim anhidridom in bazo, prednostno 2,5-t-butil-3-metil-piridinom v topilu, prednostno diklorometanu, da se tvori spojina s formulo
FOjSO
O
v kateri sta A in R8 kot sta opisana zgoraj, in zatem reakcijo omenjene spojine v kovinsko katalizirani reakciji pripajanja v prisotnosti ustreznega pripojitvenega reagenta prednostno ogljikovega monooksida čemur sledi v danem primeru če je uporabno hidrolizna reakcija in v danem primeru če je uporabna pretvorba R8 v R in zatem v danem primeru tvorba njene farmacevtsko sprejemljive soli, hidrata ali solvata.
Ker farmacevtsko učinkovite spojine v smislu predloženega izuma inhibirajo učinkovitost steroidne 5-a-reduktaze imajo le-te terapevtsko uporabnost pri zdravljenju bolezni in stanj kjer zmanjšanje učinkovitosti DHT proizvaja želen terapevtski učinek. Take bolezni in stanja vključujejo navadne akne, seborejo, ženski hirsutizem, tipično moško plešavost, bolezni prostate, kot npr. benigno prostatično hipertrofijo in prostatični adenokarcinom.
Pri določevanju učinkovitosti inhibiranja človeškega encima 5a-reduktaze uporabimo naslednje postopke:
Priprava membranskih delcev, uporabljenih kot vir rekombinantnega izocima 1 steroidne 5a-reduktaze
Ovarijske celice kitajskega hrčka (CHO), ki vsebujejo izražen rekombinantni človeški izoencim 1 steroidne 5a-reduktaze (Andersson, S., Berman, D.M., Jenkins, E.P., and Russell, D.W. (1991) Nature 354 159-161) homogeniziramo v 20 mM kalijevem fosfatu, pH 6,5, pufru, ki vsebuje 0,33 M saharoze, 1 mM ditiotreitola in 50 jam NADPH (pufer A) z uporabo Douncejevega ročnega homogenizatorja steklo na steklo (Kontes Glass Co., Vineland, N.J.). Membranske delce izoliramo s centrifugiranjem (100.000 g pri 4°C 60 minut) in ponovno suspendiramo v 20 mM kalijevem fosfatu, pH 5,6, ki vsebuje 20 % glicerola, 1 mM ditiotreitola in 50 jam NADPH (pufer B). Suspendirano raztopino delcev shranimo pri -80°C.
Priprava membranskih delcev prostate, uporabljenih kot vir za izocim 2 steroidne
5a-reduktaze
Zmrznjene človeške prostate odtajamo in sesekljamo na majhne koščke (Brinkmann Polytron (Sybron Corp., Westbury, New York). Raztopino sonificiramo 3 do 5 minut s sonifikatorjem-Sonifier (Branson Sonic Power Co.), čemur sledi ročno homogeniziranje v Douncejevem ročnem homogenizatorju. Prostatične delce dobimo z diferencialnim centrifugiranjem pri 600 ali 1000 g 20 minut in 140.000 g 60 minut pri 4°C. Pelete, ki jih dobimo s centrifugiranjem s 140.000 g, izperemo s 5 do 10 tkivnimi volumni pufra, opisanega zgoraj, in centrifugiramo pri 140.000 g. Nastale pelete suspendiramo v pufru B in suspenzijo delcev shranimo pri -80°C.
Priprava membranskih delcev, uporabljenih kot vir za rekombinantni izocim 2 steroidne 5o;-reduktaze
Ovarijske celice kitajskega hrčka (CHO), ki vsebujejo izražen rekombinantni človeški izocin 2 steroidne 5-a-reduktaze homogeniziramo v 20 mM kalijevega fosfata, pH
6,5, pufru, ki vsebuje 0,33 M saharoze, 1 mM ditiotreitola in 50 μτα NADPH (pufer A) z uporabo Douncejevega ročnega homogenizatorja. Membranske delce, ki vsebujejo rekombinantni človeški encim izoliramo s centrifugiranjem (100.000 g pri 4°C 60 minut) in ponovno suspendiramo v 20 mM kalijevega fosfata, pH 6,5, ki vsebuje 20 % glicerola, 2 mM ditiotreitola in 50 μτα NADPH (pufer B). Raztopino suspendiranih delcev shranimo pri -80°C dokler je ne uporabimo.
Poskus učinkovitosti encimov in učinkovitosti inhibitorjev
Konstantno količino [14C]testosterona (50 do 55 mCi/mmol) v etanolu in spremenljive količine potencialnega inhibitorja v etanolu deponiramo v testne cevi in koncentriramo do suhega v vakuumu. V vsako cev dodamo pufer, 10 μΐ (rekombinantni izoencim 1 ali izoencim 2) ali 20 μΐ (izoencim 2 iz človeškega prostatnega tkiva) 10 mM NADPH in alikvot pripravka steroidne 5a-reduktaze do končnega volumna 0,5 ml. Teste za človeški izoencim 1 steroidne 5a-reduktaze vodimo z vzorcem rekombinantnega proteina izraženega v CHO celicah v 50 mM fosfatnem pufru, pH 7,5, medtem ko teste izoencima 2 vodimo s suspenzijo človeških prostatičnih delcev in/ali rekombinantnim proteinom, izraženim v CHO celicah, v 50 mM citratnem pufru pri pH 5,0.
Po inkubiranju raztopine pri 37°C 20 ali 30 minut reakcijo pogasimo z dodatkom 4 ml etilacetata in 0,25 /imol vsakega testosterona, 5a-dihidrotestosterona, androstanediola in androstanediona kot nosilcev. Organsko plast odstranimo v drugo testno cev in uparimo do suhega v Speed Vac. Preostanek raztopimo v 40 μ\ kloroforma, nanesemo na individualno linijo silikagelne plošče 20 x 20 cm za TLC s predhodno označenimi linijami (Si 250F-PA, Baker Chemical) in dvakrat razvijemo z acetonom:kloroformom (1:9). Radiokemijsko vsebnost v trakovih substrata in produktov določimo z BIOSCAN Imaging Scanner (Bioscan Inc., Washington, D.C.). Odstotek ponovno dobljenega radioaktivnega markiranja, pretvorjenega v produkt, izračunamo, iz česar določimo encimsko učinkovitost. Vse inkubacije vodimo tako, da ne porabimo več kot 20 % substrata (testosterona).
Eksperimentalno dobljene podatke računalniško prilagodimo linearni funkciji z risanjem recipročnosti incimske učinkovitosti (1/hitrost) proti spremenljivi koncentraciji inhibitorja; navidezne inhibicijske konstante (K app) določimo z Dixonovo analizo (Dixon, M. (1953)).
Vrednosti za inhibicijsko konstanto (Ki) izračunamo iz znanih postopkov (Levy, M. (1938), Biochemistry, 29: 2815-2824).
Vse spojine v obsegu predloženega izuma so koristne za inhibiranje steroidne 5-areduktaze pri sesalcih, vključno ljudeh, če le ti to potrebujejo.
Spojine v obsegu predloženega izuma smo testirali in imajo učinkovitost od 3 Ki(nM) do 110 Ki(nM) proti izocimu 1 in učinkovitost od 1 Ki(nM) do 8 Ki(nM) proti izocimu 2. Posebno prednostne med spojinami v smislu izuma in spojinami uporabljenih v farmacevtskih sestavkih in postopkih v smislu izuma so:
17/3-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(cikloheksilkarbonil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(4-fluorobenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(benzilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(l-naftilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(fenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(cikloheksilmetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(cikloheksiletilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(4-bifenilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(3-fenilpropilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(4-metoksibenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/?-(4-fenoksibenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(4-trifluorometilbenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(4-metilsulfonilbenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(4-metiltiobenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(3,5-difluorobenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(fenilacetilenkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(4-metoksifenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(3,4-metilendioksibenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(4-hidroksifenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(4-karboksifenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17j3-(E-cinamoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17j3-(2-furanilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17j3-(4-fluorofenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(4-metiltiofenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(4-metilsulfoksilfenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(4-metilsulfonilfenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17j3-(2-tiofenilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilne kisline, 17/3-(3-piridilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(3-piridilmetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(4-piridilmetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(2-piridiletilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17j3-(l-hidroksi-2-feniletil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina in
17j3-(l-hidroksi-3-fenil-2-propinil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina.
Farmacevtsko učinkovite spojine v smislu predloženega izuma so prednostno vgrajene v prikladne dozirne oblike, kot npr. kapsule, tablete ali injekcijske preparate. Uporabimo trdne ali tekoče farmacevtske nosilce. Trdni nosilci vključujejo škrob, laktozo, kalcijev sulfat dihidrat, terra alba, saharozo, smukec, želatino, agar, pektin, akacijo, magnezijev stearat in stearinsko kislino. Tekoči nosilci vključujejo sirup, arašidno olje, olivno olje, slanico in vodo. Podobno nosilci ali razredčila lahko vključujejo katerikoli material za podaljšano sproščanje, kot npr. gliceril monostearat ali gliceril distearat, sam ali z voskom. Količina trdnih nosilcev široko variira toda prednstno je od približno 25 mg do približno 1 g na dozirno enoto. Če uporabimo tekoče nosilce s pripravki prednostno v obliki sirupov, eliksirjev, emulzij, mehkih želatinskih kapsul, sterilnih injekcijskih tekočin kot npr. ampul ali vodnih ali nevodnih tekočih suspenzij.
Farmacevtske pripravke pripravimo po običajnih tehnikah farmacevtskih kemikov, ki vključujejo mešanje, granuliranje in stiskanje, če je potrebno za tabletne oblike, ali mešanje, polnjenje in raztapljanje sestavin, kot ustreza, da dobimo želene oralne ali parenteralne produkte.
Doze farmacevtsko učinkovitih spojin v smislu izuma v farmacevtskih dozirnih enotah, kot je opisano zgoraj, so učinkovite, netoksične količine, prednostno izbrane v območju od 0,1 do 1000 mg/kg učinkovite spojine, prednostno 1 do 100 mg/kg. Kadar zdravimo paciente ljudi, ki potrebujejo inhibicijo steroidne 5-a-reduktaze izbrano dozo dajemo prednostno od 1- do 6-krat na dan, oralno ali parenteralno. Prednostne oblike parenteralnega dajanja vključujejo lokalno, rektalno, transdermalno, z injekcijo in kontinuirno z infuzijo. Oralne dozirne enote za dajanje ljudem, prednostno vsebujejo od 1 do 500 mg učinkovite spojine. Oralno dajanje, ki uporablja nižja doziranja je prednostno. Parenteralno dajanje pri višjih doziranjih seveda lahko tudi uporabimo, če je varno in ugodno za pacienta.
Postopek v smislu predloženega izuma za inhibiranje učinkovitosti steroidne 5-areduktaze pri sesalcih vključno ljudeh obsega dajanje subjektu, ki potrebuje tako inhibicijo, učinkovite količine farmacevtsko učinkovite spojine v smislu izuma, ki inhibira steroidno 5-a-reduktazo.
Predloženi izum zagotavlja tudi uporabo spojine s formulo (I) ali spojine s formulo (V) pri izdelavi zdravila, uporabnega za inhibiranje steroidne 5-a-reduktaze.
Predloženi izum zagotavlja tudi farmacevtski sestavek, uporaben pri zdravljenju benigne hipertrofije prostate, ki obsega spojino s formulo (I) ali spojino s formulo (V) in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
Predloženi izum zagotavlja tudi farmacevtski sestavek, uporaben pri zdravljenju prostatičnega adenokarcinoma, ki obsega spojino s formulo (I) ali spojino s formulo (V) in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
Predloženi izum zagotavlja tudi postopek za pripravo farmacevtskega sestavka, ki vsebuje farmacevtsko sprejemljiv nosilec ali razredčilo in spojino s formulo (I) ali spojino s formulo (V), ki obsega združitev spojine s formulo (I) ali spojine s formulo (V) s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem ali razredčilom.
Nobenih nesprejemljivih toksikoloških učinkov ni pričakovati, če spojine v smislu izuma dajemo v skladu s predloženim izumom.
Dodatno lahko farmacevtsko učinkovite spojine v smislu izuma sodajemo z nadaljnjimi učinkovitimi sestavinami, kot npr. drugimi spojinami znanimi za zdravljenje bolezenskih stanj navadnih aken, seboreje, ženskega hirsutizma, tipične moške plešavosti, benigne hipertrofije prostate ali prostatičnega adenokarcinoma ali spojinami, znanimi, da so koristne, če jih uporabimo v kombinaciji z inhibitorji 5-a-reduktaze. Zlasti prednostno je sodajanje inhibitorjev 5-a-reduktaze, kot je prikazano tukaj in minoksidila za uporabo pri zdravljenju tipične moške plešavosti. Zlasti prednostno je sodajanje inhibitorja 5-a-reduktaze, kot je prikazano tukaj, in antagonista α-receptorja, za uporabo pri zdravljenju benigne hipertrofije prostate. Prednostno je sodajanje inhibitorja 5-a-reduktaze, kot je prikazano tukaj, in aromataznega inhibitorja, za uporabo pri zdravljenju benigne hipertrofije prostate. Prednostno je sodajanje inhibitorja 5-a-reduktaze, kot je prikazano tukaj, anatagonista α-receptorja in inhibitorja aromataze, za uporabo pri zdravljenju benigne hipertrofije prostate.
Brez nadaljnje izpopolnitve smatramo, da strokovnjak z uporabo predhodnega opisa lahko izkoristi predloženi izum v popolnem obsegu. Naslednji primeri so zato sestavljeni le za ponazoritev in na noben način za omejevanje obsega predloženega izuma.
PRIMER 1 - ustreza shemi I
17/3-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) 17/3-ciano-estra-l,3,5(10)-trien-3-metansulfonat
Naslovna spojina je znana in jo pripravimo iz estrona po postopku Baldvvin et al., J. Chem. Soc. (C), 1968,2283-2289.
(ii) 17/3-ciano-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol
K suspenziji 17/3-ciano-estra-l,3,5(10)-trien-3-metansulfonata (10 g) v metanolu (100 ml) dodamo po kapljicah raztopino NaOH (42 ml, 20 % raztopina v MeOH-vodi 1:1). Nastalo zmes segrevamo pri 40°C 24 h nakar zmes ohladimo na 0°C, razredčimo z vodo (350 ml) in nakisamo z razredčeno HCl. Nastalo belo oborino izoliramo z vakuumsko filtracijo, izperemo z vodo in posušimo ob vakuumu.
S prekristalizacijo iz acetonitrila dobimo naslovno spojino, tal. 249-250°C razp.
(iii) 17/3-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol
17/3-ciano-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol (1,4 g, 5 mmol) raztopimo v suhem THF (20 ml) in dodamo k raztopini fenilmagnezijevega bromida v THF (13 ml, 1 M, 13 mmol). Nastalo reakcijsko zmes segrevamo pri refluksu 3 h nakar pustimo da se ohladi na sobno temperaturo. K ohlajeni reakcijski zmesi nato dodamo vodno HCl (25 ml, 6 N) in nastalo reakcijsko zmes ponovno segrevamo pri refluksu 2 h. Po ohlajenju na sobno temperaturo THF odstranimo od reakcijske zmesi z rotacijskim uparjenjem pri znižanem tlaku in nastalo preostalo zmes razredčimo z etilacetatom (100 ml). Organsko fazo ločimo in izperemo zaporedoma z vodo in slanico, posušimo nad MgSO4 in uparimo do suhega. S kromatografijo na silikagelu z EtOAc-heksani 1:4 kot eluentom dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov, tal. 210-215°C.
(iv) 17/3-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3-trifluorometansulfonat
Raztopino 17/3-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3-ola (0,18 g, 0,5 mmol) v diklorometanu (15 ml) pri 0°C obdelamo z 2,5-di-t-butil-3-metil-piridinom (0,12 g, 0,6 mmol), čemur sledi po 10 minutah obdelava s trifluorometansulfonskim anhidridom (0,34 g, 1,2 mmol). Nastalo zmes mešamo 2 h in nato razredčimo z diklorometanom. Organsko plast izperemo z nasičenim vodnim NaHCO3 in slanico, posušimo nad MgSO4 in uparimo do suhega. S kromatografijo na silikagelu z EtOAc-heksani 1:19 kot eluentom dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov, tal. 112-114°C.
(v) Metil 17/3-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilat
Zmes 17/3-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3-trifluorometansulfonata (0,2 g, 0,4 mmol), l,3-bis(difenilfosfino)propana (10 mg), paladijevega diaacetata (5,6 mg), trietilamina (0,11 ml), metanola (0,8 ml), DMSO (1,25 ml) in 1,2-dikloroetana (0,425 ml) segrevamo in močno mešamo 5 h pri 80°C ob atmosferi ogljikovega monooksida. Po ohlajenju na sobno temperaturo nastalo zmes razredčimo z diklorometanom. Organsko fazo temeljito izperemo z vodo, posušimo (MgSO4) in uparimo do suhega. S kromatografijo na silikagelu z EtOAc-heksani 1:9 kot eluentom dobimo naslovno spojino kot belo peno.
(vi) 17/3-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Zmes metil 17/3-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilata (60 mg, 0,15 mmol), (60 mg, 0,44 mmol), vode (1, ml) in metanola (9 ml) segrevamo ob refluksu 5 h. Hlapne snovi odstranimo nato pri znižanem tlaku in preostanek razredčimo z vodo, nakisamo z razredčeno vodno HCl in ekstrahiramo z EtOAc. Organski ekstrakt izperemo z vodo in slanico, posušimo in uparimo do suhega. S trituriranjem preostanka z acetonom in metanolom dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov, tal. 240-243°C.
PRIMER 2 - ustreza shemi II
17/3-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) 17/3-ciano-estra-l,3,5(10)-trien-3-metansulfonat
Naslovna spojina je znana in jo pripravimo iz estrona po postopku Baldvvin et al., J. Chem. Soc. (C), 1968, 2283-2289.
(ii) 17/3-ciano-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol
K suspenziji 17/3-ciano-estra-l,3,5(10)-trien-3-metansulfonata (10 g) v metanolu (100 ml) dodamo po kapljicah raztopino NaOH (42 ml 20 % razatopine v MeOH-vodi
1:1). Nastalo zmes segrevamo pri 40°C 24 h, nakar zmes ohladimo na 0°C, razredčimo z vodo (350 ml) in nakisamo z razredčeno HCl. Nastalo belo oborino izoliramo z vakuumskim filtriranjem, izperemo z vodo in posušimo ob vakuumu.
S prekristalizacijo iz acetonitrila dobimo naslovno spojino, tal. 249-250°C razp.
(iii) 17/3-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol
17/3-ciano-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol (1,4 g, 5 mmol) raztopimo v suhem THF (20 ml) in dodamo k raztopini fenilmagnezijevega bromida v THF (13 ml, 1 M, 13 mmol). Nastalo reakcijsko zmes segrevamo ob refluksu 3 h nakar jo pustimo da se ohladi na sobno temperaturo. K ohlajeni reakcijski zmesi nato dodamo vodno HCl (25 ml, 6 N) in nastalo reakcijsko zmes segrevamo ponovno pri refluksu 2 h. Po ohlajenju na sobno temperaturo THF odstranimo iz reakcijske zmesi z rotacijskim uparevanjem pri znižanem tlaku in nastalo preostalo zmes razredčimo z etil acetatom (100 ml). Organsko fazo ločimo in izperemo zaporedoma z vodo in slanico, posušimo nad MgSO4 in uparimo do suhega. S kromatografijo na silikagelu z EtOAc-heksani 1:4 kot eluentom dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov, tal. 210-215°C.
(iv) 17/3-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3-fluorosulfonat
Raztopino 17/3-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3-ola v diklorometanu pri 0°C obdelamo z 2,5-di-t-butil-3-metil-piridinom čemur sledi po 10 min obdelava s fluorosulfonskim anhidridom. Nastalo zmes mešamo 2 uri in nato razredčimo z diklorometanom. Organsko plast izperemo z nasičenim vodnim NaHCO3 in slanico, posušimo nad MgSO4 in uparimo do suhega. S kromatografijo na silikagelu dobimo naslovno spojino.
(v) Metil 17j8-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilat
Zmes 17/3-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3-fluorosulfonata l,3-bis(difenilfosfino)propana, paladijevega diacetata, trietilamina, metanola DMSO in 1,2-dikloroetana, segrevamo in močno mešamo 5 h pri 80°C ob atmosferi ogljikovega monoksida. Po ohlajenju na sobno temperaturo nastalo zmes razredčimo z diklorometanom. Organsko fazo močno izperemo z vodo, posušimo (MgSO4) in uparimo do suhega. S kromatografijo na silikagelu dobimo naslovno spojino.
(vi) 17/3-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Zmes metil 17/3-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilata, K2CO3, vode in metanola segrevamo ob refluksu 5 h. Hlapne snovi nato odstranimo pri znižanem tlaku in preostanek razredčimo z vodo, nakisamo z razredčeno vodno HCl in ekstrahiramo z EtOAc. Organski ekstrakt izperemo z vodo in slanico, posušimo in uparimo, da dobimo naslovno spojino.
PRIMER 3 - ustreza shemi III
17g-benzoil-estra-1.3.5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) 3-(trifhiorometansulfoniloksi)-estra-l,3,5(10)-trien-17/3-karboksilna kislina
Raztopino 3-hidroksi-estra-l,3,5(10)-17/3-karboksilne kisline, 2,6-di-t-butil-4-metil piridina in trifluorometansulfonskega anhidrida v metilenkloridu mešamo pri 5°C 20 ur. Organsko topilo uparimo in preostanek raztopimo v tetrahidrofuranu- vodi (99,5:0,5) s 4-dimetilaminopiridinom, nakar po nakisanju s klorovodikovo kislino, čemur sledi običajna dodelava, dobimo naslovno spojino.
(ii) S-(2-piridil)-3-(trifluorometansulfoniloksi)-estra-l,3,5(10)-trien-17/3tiokarboksilat
Raztopino 3-(trifluorometansulfoniloksi)-estra-l,3,5(10)-trien-17/3-karboksilne kisline, trifenilfosfina in 2,2’-dipiridil disulfida v toluenu mešamo ob dušiku 20 ur. Reakcijsko zmes koncentriramo in preostanek spustimo direktno skozi silikagel in ustrezne frakcije uparimo, da dobimo naslovno spojino.
(iii) 17/3-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3-trifluorometan sulfonat
K raztopini S-(2-piridil)-3-(trifluorometansulfoniloksi)-estra-l,3,5(10)-trien17/3-tiokarboksilata v tetrahidrofuranu pri približno 50°C dodamo fenilmagnezijev bromid. Reakcijsko zmes segrejemo na približno -10°C in razredčimo z nasično raztopino vodnega amonijevega klorida. Z običajno dodelavo s sledečo izolacijo s kolonsko kromatografijo dobimo naslovno spojino.
(iv) Metil 17/3-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilat
Raztopino 17/3-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3-trifluorometansulfonata, trifenilfosfina, paladijevega II acetata, trietilamina, metanola in dimetilformamida močno mešamo ob atmosferi ogljikovega monoksida 20 ur. Z običajno dodelavo s sledečo izolacijo s kolonsko kromatografijo dobimo naslovno spojino.
(v) 17/3-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Zmes metil 17/3-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilata, K2CO3, vode in metanola segrevamo ob refluksu približno 5 ur. Z nakisanjem, čemur sledi običajna dodelava, dobimo naslovno spojino.
PRIMER 4 - ustreza shemi III
17(3-cikloheksilkarbonil-estra-1,3,5( 10)-trien-3-karboksilna kislina (i) S-(2-piridil)-3-hidroksi-estra-l,3,5(10)-trien-17/3-tiokarboksilat
Zmes 3-hidroksi-estra-l,3,5(10)-trien-17/3-karboksilne kisline (0,11 g, 0,37 mmol), 2,2’-diipiridil disulfida (0,163 g, 0,74 mmol), trifenilfosfina (0,19 g, 0,74 mmol) in diklrometana (20 ml) mešamo pri sobni temperaturi ob argonu 4 ure. Nastalo raztopino koncentriramo in preostanek kromatografiramo (silikagel, eluiranje s 25 % etil acetata v heksanu), da dobimo 0,13 g naslovne spojine kot belo trdno snov, tal. 195-196°C (prekristalizacija iz etilacetata-metanola).
(ii) 17/3-cikloheksilkarbonil-3-hidroksi-estra-l,3,5(10)-trien
Cikloheksilmagnezijev klorid (1,9 ml; 2 M v dietil etru) počasi dodamo k raztopini S-(2-piridil)-3-hidroksi-estra-l,3,5(10)-trien-17/3-tiokarboksilata (0,5 g, 1,27 mmol) v tetrahidrofuranu (15 ml) pri -78°C. Po 1 uri zmes pogasimo z nasičenim vodnim NH4C1 in ekstrahiramo z etil acetatom. Organski ekstrakt izperemo s slanico, posušimo in koncentriramo. Nastali preostanek kromatografiramo (silikagel, eluiranje s 15 % etil acetata v heksanu), da dobimo belo trdno snov (0,3 g).
(iii) Trifluorometil-17/3-cikloheksilkarbonil-estra-l,3,5(10)-trien-3-sulfonat
K ohlajeni (0°C) raztopini 17/3-cikloheksilkarbonil-3-hidroksi-estra-l,3,5(10)-triena (0,3 g, 0,82 mmol) in 2,6-di-terc.butil-4-metilpiridina (0,2 g, 1 mmol) v dikloro49 metanu (25 ml) počasi dodamo trifluorometansulfonski anhidrid (0,3 g, 1 mmol). Nastalo raztopino mešamo pri 0°C 1 uro in nato pri sobni temperaturi 30 minut. Dodatne reagente 0,2 g baze in 1,2 g vode dodamo in zmes mešamo dokler reakcija ni popolna. Reakcijsko zmes izperemo z razredčeno HCI, vodo, razredčenim NaHCO3, slanico, posušimo in koncentriramo. Nastali preostanek kromatografiramo (silikagel, 5 % etil acetat v heksanu), da dobimo 0,3 g trdne snovi.
(iv) Metil-17/3-cikloheksilkarbonil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilat
Zmes trifluorometil-17/3-cikloheksilkarbonil-estra-l,3,5(10)-trien3-sulfonata (0,3 g, 0,6 mmol), paladijevega (II) acetata (8,4 mg, 0,037 mmol), l,3-bis(difenilfosfino)propana (dppp, 15,4 mg, 0,037 mmol), trietilamina (0,17 ml), metanola (1,2 ml), 1,2dikloroetana (0,64 ml) in DMSO (1,9 ml) segrevamo pri 70-73°C ob atmosferi CO preko noči. Ohlajeno reakcijsko zmes nato razredčimo z diklorometanom, večkrat izperemo z vodo, posušimo in koncentriramo. Preostanek kromatografiramo (silikagel, eluiranje s 5 % etil acetata v heksanu), da dobimo 0,14 g naslovne spojine kot pene.
(v) 17/3-cikloheksilkarbonil-estra-1,3,5( 10)-trien-3-karboksilna kislina
Zmes metil-17/3-cikloheksilkarbonil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilata (0,14 g, 0,34 mmol), K^COg (0,2 g, 1,45 mmol), vode (3,0 ml) in metanola (30 ml) segrevamo ob refluksu preko noči. Reakcijsko zmes nato koncentriramo. Preostanek razredčimo z vodo, nakisamo z razredčeno HCI in ekstrahiramo z etil acetatom. Organski ekstrakt izperemo s slanico, posušimo in koncentriramo. Nastalo trdno snov izperemo s CH3CN in izoliramo s filtracijo od vrelega etilacetata, da dobimo 0,11 g naslovne spojine, tal. 280-285°C (zmehčano pri 260°C).
PRIMER 5 - ustreza shemi III
17/3-(4-fluorobenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 4 (i-v) s substitucijo 4-fluorofenilmagnezijevega bromida za cikloheksilmagnezijev klorid v stopnji ii, tal. 251-254°C.
PRIMER 6 - ustreza shemi III
17/3-(benzilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 4 (i-v) s substitucijo benzilmagnezijevega klorida za cikloheksilmagnezijev klorid v stopnji ii, tal. 181-185°C.
PRIMER 7 - ustreza shemi III
17/3-(4-bifenilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) trifluorometil-17/3-(4-bifenilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-sulfonat
Naslovno spojino pripravimo po primeru 4 (i-iii) s substitucijo 4-bifenilmagnezijevega bromida za cikloheksilmagnezijev klorid v stopnji ii.
(ii) 17j3-(4-bifenilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Zmes 17/3-(4-bifenilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-trifluorometansulfonata (0,09 g, 0,158 mmol), kalijevega acetata (0,06 g, 0,63 mmol), paladijevega(II) diacetata (0,0018 g, 0,008 mmol), l,r-bis(difenilfosfino)ferocena (dppf; 0,0175 g, 0,03 mmol) v DMSO 3 ml), čistimo z ogljikovim monoksidom 2 min in mešamo pod balonom s CO pri 60°C preko noči. Reakcijsko zmes razredčimo z vodo, nakisamo z 0,5 N klorovodikovo kislino in ekstrahiramo z diklorometanom. Organsko plast izperemo z vodo, posušimo (MgSO4) in uparimo ob vakuumu. Preostanek kromato-grafiramo (silikagel, eluiranje s 25 % etil acetatom, 1 % ocetne kisline v heksanu), da dobimo trdno snov triturirano z metanolom-acetonitrilom. Dobimo 0,026 g (35,6 %), tal. 268-270°C (zmehčano pri 260°C).
PRIMER 8 - ustreza shemi III
17j3-(l-naftilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) Trifluorometil-17/3-(l-naftilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-sulfonat
Naslovno spojino pripravimo po primeru 4 (i-iii) s substitucijo 1-naftilmagnezijevega bromida za cikloheksilmagnezijev klorid v stopnji ii.
(ii) 17/?-(l-naftilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 7 (ii) s substitucijo trifluorometil-17jS-(lnaftilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-sulfonata, kot je pripravljen v primeru 8(i), za 17j3-(4-bifenilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-trifluorometansulfonat. Tal. 228°C (zmehčano pri 170°C).
PRIMER 9 - ustreza shemi III
17j8-(fenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) Trifluorometil-17jS-(fenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-sulfonat
Naslovno spojino pripravimo po primeru 4 (i-iii) s substitucijo fenetilmagnezijevega bromida za cikloheksilmaganezijev klorid v stopnji ii.
(ii) 17/3-(fenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 7 (ii) s substitucijo trifluorometil-17/3(fenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-sulfonata, kot je pripravljen v primeru 9(i), za 17/3-(4-bifenilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-trifluorometansulfonat. Tal. 181183°C.
PRIMER 10 - ustreza shemi III
17/3-(cikloheksilmetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) Trifluorometil-17jS-(cikloheksilmetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-sulfonat
Naslovno spojino pripravimo po primeru 4 (i-iii) s substitucijo cikloheksilmetilmaganezijevega bromida za cikloheksilmagnezijev klorid v stopnji ii.
(ii) 17/3-(cikloheksilmetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 7 (ii) s substitucijo trifluorometil17jS-(cikloheksilmetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-sulfonata, pripravljenega po primeru 10 (i), za 17jS-(4-bifenilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3- trifluorometan sulfonat. Tal. 239-241°C.
PRIMER 11 - ustreza shemi III
17j3-(cikloheksiletilkarbonil)-estra-l,3.5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) trifIuorometil-17/3-(cikloheksiletilkarboniI)-estra-l,3,5(10)-trien-3-suIfonat
Naslovno spojino pripravimo po primeru 4 (i-iii) s substitucijo cikloheksiletilmagnezijevega bromida za cikloheksilmagnezijev klorid v stopnji ii.
(ii) 17/3-(cikloheksiletilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 7 (ii) s substitucijo trifluorometil-17jS-(cikloheksiletilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-sulfonata, pripravljenega v primeru 11 (i), za 17/3-(4-bifenilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3- trifluorometansulfonat. Tal. 250-253°C (zmehčano pri 247°C).
PRIMER 12 - ustreza shemi III
17/3-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) 3-(fluorosulfoniloksi)-estra-l,3,5(10)-trien-17/3-karboksilna kislina
Raztopino 3-hidroksi-estra-l,3,5(10)-17/3-karboksilne kisline, 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina in fluorosulfonskega anhidrida v metilenkloridu mešamo pri 5°C 20 ur. Reakcijsko zmes izperemo z vodno klorovodikovo kislino in vodo. Organsko fazo koncentriramo in nastali preostanek očistimo s kolonsko kromatografijo, da dobimo naslovno spojino.
(ii) S-(2-piridil)-3-(fhiorosulfoniloksi)-estra-l,3,5(10)-trien-17/3-tiokarboksilat
Raztopino 3-fluorosulfoniloksi)-estra-l,3,5(10)-trien-17/3-karboksilne kisline, trifenilfosfina in 2,2’-dipiridilsulfida v toluenu mešamo ob dušiku 20 ur. Reakcijsko zmes koncentriramo in preostanek spustimo direktno skozi silikagel in ustrezne frakcije uparimo, da dobimo naslovno spojino.
(iii) 17/?-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3-fluorosulfonat
K raztopini S-(2-piridil)-3-(fluorosulfoniloksi)-estra-l,3,5(10)-trien-17/3tiokarboksilata v tetrahidrofuranu pri približno -50°C dodamo fenilmagnezijev bromid. Reakcijsko zmes segrejemo na približno 10°C in razredčimo z nasičeno raztopino vodnega amonijevega klorida. Z običajno dodelavo s sledečo izolacijo s kolonsko kromatografijo dobimo naslovno spojino.
(iv) Metil 17/3-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilat
Raztopino 17/3-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3-fluorosulfonata, trifenilfosfina, paladijevega (II) acetata, trietilamina, metanola in dimetilformamida močno mešamo ob atmosferi ogljikovega monooksida 20 ur. Z običajno dodelavo s sledečo izolacijo s kolonsko kromatografijo dobimo naslovno spojino.
(v) 17/3-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Zmes metil 17j3-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilata, K^CO^ vode in metanola segrevamo ob refluksu približno 5 ur. Z nakisanjem, čemur sledi običajna dodelava, dobimo naslovno spojino.
PRIMER 13 - ustreza shemi III
17/3-(3-fenilpropilkarbonil)-estra-l,3,5fl0)-trien-3-karboksilna kislina (i) Trifluorometil-17/3-(3-fenilpropilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-sulfonat
Naslovno spojino pripravimo po primeru 4 (i-iii) s substitucijo 3-fenilpropilmagnezijevega bromida za cikloheksilmagnezijev klorid v stopnji ii.
(ii) 17j3-(3-fenilpropilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 7 (ii) s substitucijo trifluorometil-17/3-(3fenilpropilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-sulfonata za 17/3-(4-bifenilkarbonil)estra-l,3,5(10)-trien-3-trifluorometansulfonat; tal. 183-185°C.
PRIMER 14 - ustreza shemi III
17)3-(4-metoksibenzoil)-estra-1.3.5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) Trifluorometil-17/3-(4-metoksibenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-sulfonat
Naslovno spojino pripravimo po primeru 4 (i-iii) s substitucijo 4-metoksifenil magnezijevega bromida za cikloheksilmagnezijev klorid v stopnji ii.
(ii) 17j8-(4-metoksibenzoil)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 7 (ii) s substitucijo trifluorometil-17/3-(4 metoksibenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-sulfonata za 17/3-(4-bifenilkarbonil)-estra l,3,5(10)-trien-3-trifluorometansulfonat; tal. 259-263°C.
PRIMER 15 - ustreza shemi III
17/3-(4-fenoksibenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) Trifluorometil-17/3-(4-fenoksibenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-sulfonat
Naslovno spojino pripravimo po primeru 4 (i-iii) s substitucijo 4-fenoksi fenilmagnezijevega bromida za cikloheksilmagnezijev klorid v stopnji ii.
(ii) 17/3-(4-fenoksibenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 7 (ii) s substitucijo trifluorometil-17j8-(4 fenoksibenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-sulfonata za 17/3-(4-bifenilkarbonil)-estra l,3,5(10)-trien-3-sulfonat; tal. 224-225°C.
PRIMER 16 - ustreza shemi III
17/3-(4-trifluorometilbenzoil)-estra-l,3.5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) trifluorometil-17/3-(4-trifluorometilbenzoil)-estra-l,3,5(10)trien-3-sulfonat
Naslovno spojino pripravimo po primeru 4 (i-iii) s substitucijo 4-trifluorometil- fenil magnezijevega bromida za cikloheksilmagnezijev klorid v stopnji ii.
(ii) 17/3-(4-trifluorometilbenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 7 (ii) s substitucijo trifluorometil-17/3-(4trifluorometilbenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-sulfonata za 17/3-(4-bifenilkarbonil)estra-l,3,5(10)-trien-3-trifluorometan sulfonat; tal. 300-303°C.
PRIMER 17 - ustreza shemi III
17/3-(4-metiltiobenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) Trifluorometil-17/3-(4-metiltiobenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-sulfonat
Naslovno spojino pripravimo po primeru 4 (i-iii) s substitucijo 4-metiltiofenilmagnezijevega bromida za cikloheksilmagnezijev klorid v stopnji ii.
(ii) 17/3-(4-metiltiobenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 7 (ii) s substitucijo trifluorometil-17/3-(4metiltiobenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-sulfonata za 17/3-(4-bifenilkarbonil)-estral,3,5(10)-trien-3-trifluorometan sulfonat; tal. 255-257°C.
PRIMER 18 - ustreza shemi III
17/3-(4-metoksifenetilkarbonil)-estra-1.3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) Trifluorometil-17/3-(4-metoksifenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-sulfonat
Naslovno spojino pripravimo po primeru 4 (i-iii) s substitucijo 4-metoksifenetil- magnezijevega bromida za cikloheksilmagnezijev klorid v stopnji ii.
(ii) 17/3-(4-metoksifenetilkarbonil)-estra-1,3,5( 10)-trien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 7 (ii) s substitucijo trifluorometil17/3-(4-metoksifenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-sulfonata za 17/3-(4-bifenilkarbonil)-estra-l,3,5( 10)-trien-3-trifluorometansulfonat; tal. 178-179°C.
PRIMER 19 - ustreza shemi IV
17/3-benzilkarbonil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) 17j8-ciano-estra-l,3,5(10)-trien-3-trifluorometansulfonat
17/3-ciano-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol (4,2 g) in 2,6-di-t-butil-4-metilpirid (3,6 g) raztopimo v 50 ml metilenklorida. Zmes mešamo pri sobni temperaturi 30 min. Dodamo triflic anhidrid (4,2 ml) in zmes mešamo nadaljnjih 40 min, razredčimo s 50 ml CH2C12, filtriramo, koncentriramo in kromatografiramo na silikageiu. Z eluiranjem z 20 % etil acetatom v heksanu dobimo 5,3 g (87 %) naslovne spojine, tal. 115-117°C.
(ii) Metil 17/3-ciano-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilat
K raztopini 17/3-ciano-estra-l,3,5(10)-trien-3-ola (10 g) v 77 ml DMSO in 50 ml MeOH dodamo 7 ml trietilamina, 0,35 g paladijevega acetata, 0,64 g bis(difenilfosfino)propana in 1,2-dikloroetana (26 ml). Ogljikov monooksid uvajamo po mehurčkih skozi raztopino in reakcijsko zmes nato mešamo pri 75°C preko noči ob tlaku CO 1,01 χ 105 Pa (balon). Zmes razredčimo z EtOAc izperemo z vodo (3 x), posušimo in koncentriramo. Preostanek kromatografiramo (silikagel, eluiranje z 10 % EtOAc v heksanu), da dobimo 4,5 g naslovne spojine, tal. 161-163°C.
(iii) 3-hidroksimetil-estra-l,3,5(10)-17/3-karboksaldehid
Metil-17/3-ciano-estra-l,3,5(10)-3-karboksilat (0,8 g) raztopimo v 30 ml toluena in obdelamo z DIBAL-on (6 ml, 1 M). Zmes mešamo pri sobni temperaturi ob argonu 2,5 ur. Zmes nato zlijemo v 50 ml 5 % H2SO4 in jo mešamo 1 uro, filtriramo, posušimo in koncentriramo. Preostanek kromatografiramo (silikagel, eluiranje z 20 % EtOAc v heksanu), da dobimo 424 mg naslovne spojine, tal. 146-150°C.
(iv) 3-hidroksimetil-20-hidroksi-21-fenil-19-norpregna-l,3,5(10)-trien
Raztopino 3-hidroksimetil-estra-l,3,5(10)-17/3-karboksaldehida (149 mg v 3 ml THF) počasi dodamo k raztopini benzilmagnezijevega klorida (2,5 ml, 2,0 M). Zmes mešamo pri sobni temperaturi 2 uri. Zmes pogasimo z nasičenim vodnim NH4C1 in ekstrahiramo s CH2C12. Organski ekstrakt speremo s slanico, posušimo in kon57 centriramo. Nastali preostanek kromatografiramo (silikagel, eluiranje s 30 % EtOAc v heksanu), da dobimo 159 mg naslovne spojine.
(v) 17/3-benzilkarbonil-estra-1,3,5 (10)-trien-3-karboksilna kislina
3-hidroksimetil-20-hidroksi-21-fenil-19-norpregna-l,3,5(10)-trien (159 mg) raztopimo v acetonu (5 ml) in obdelamo z Jonesovim reagentom. Zmes mešamo 1 uro in nato pogasimo z 2-propanolom, ekstrahiramo s CH2C12 in očistimo s kromatografijo (silikagel, eluiranje s 30 % EtOAc v heksanu z dodanim 0,5 % HOAc), da dobimo 137 mg naslovne spojine, tal. 181-185°C.
PRIMER 20 - ustreza shemi IV
17/3-(3.5-difluorobenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 19 (i-v) s substitucijo 3,5-difluorofenilmagnezijevega bromida za benzilmagnezijev klorid v stopnji iv. Tal. 258-261°C.
PRIMER 21 - ustreza shemi IV
17/3-(fenilacetilenkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 19 (i-v) s substitucijo 2-feniletinilmagnezijevega bromida za benzilmagnezijev bromid v stopnji iv. Tal. 174-178°C.
PRIMER 22 - ustreza shemi IV
17/3-(cinamoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 19 (i-v) s substitucijo Ε-2-fenilvinilmagnezijevega klorida za benzilmagnezijev klorid v stopnji iv. Tal. 177-181°C.
PRIMER 23 - ustreza shemi IV
17/3-(2-furanilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) 3-hidroksimetil-17/3-(l-hidroksi-l-(2-furanil)metil)-l,3,5(10)-trien
Naslovno spojino pripravimo po primeru 19 (i-v) s substitucijo 2-furanil litija za benzilmagnezijev klorid v stopnji iv.
(ii) 17/3-(2-furanilkarbonil)-estra-l, 3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 27 (ii-iii) s substitucijo 3-hidroksimetil-17/3(l-hidroksi-l-(2-furanil)metil-l,3,5(10)-triena za 3-hidroksimetil-20-hidroksi-21-(3,4metilendioksifenil)-19-norpregna-l,3,5(10)-trien v stopnji ii; tal. 180-182°C.
PRIMER 24 - ustreza shemi IV
17g-(4-fluorofenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 19 (i-iv) s substitucijo 4-fluorofenetilmagnezijevega bromida za benzilmagnezijev klorid v stopnji iv; tal. 224-227°C.
PRIMER 25 - ustreza shemi IV
17g-(2-tiofenilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) 3-hidroksimetil-17/3-(l-hidroksi-l-(2-tiofenil)metil-l,3,5(10)-trien
Naslovno spojino pripravimo po primeru 19 (i-v) s substitucijo 2-tiofenil litija za benzilmagnezijev klorid v stopnji iv.
(ii) 17/3-(2-tiofenilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 27 (ii-iii) s substitucijo 3-hidroksimetil17/3-(l-hidroksi-l-(2-tiofenil)metil-l,3,5(10)-triena za 3-hidroksimetil-20hidroksi-21-(3,4-metilendioksifenil)-19-norpregna-l,3,5(10)-trien v stopnji ii; tal. 177-179°C.
PRIMER 26 - ustreza shemi IV
17ff-(3-piridilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) 3-hidroksimetil-17/3-(l-hidroksi-l-(3-piridil)metil-l,3,5(10)-trien
Naslovno spojino pripravimo po primeru 19 (i-v) s substitucijo 3-piridil litija za benzilmagnezijev klorid v stopnji iv.
(ii) 17/3-(3-piridilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 27 (ii-iii) s substitucijo 3-hidroksimetil-17/3(l-hidroksi-l-(3-piridil)metil)-l,3,5(10)-triena za 3-hidroksimetil-20-hidroksi-21-(3,4metilendioksifenil)-19-norpregna-l,3,5(10)-trien v stopnji ii; tal. 189-192°C.
PRIMER 27 - ustreza shemi IV
17/3-(3,4-metilendioksibenzoil)-estra-l,3.5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) 3-hidroksimetil-20-hidroksi-21-(3,4-metilendioksifenil)-19-norpregnal,3,5(10)-trien
Naslovno spojino pripravimo s postopkom primera 19 (iv) z nadomestitvijo benzilmagnezijevega klorida s 3,4-metilendioksifenilmagnezijevim bromidom.
(ii) 17/3-(3,4-metilendioksibenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksaldehid
TPAP (tetrapropilamonijev perutenat, 9 mg) dodamo v enem deležu k zmesi 3-hidroksimetil-20-hidroksi-21-(3,4-metilendioksifenil)-19-norpregna-l,3,5(10)-triena (100 mg), 4-metilmorfolin N-oksida (88 mg), molekularnih sit (4A) aktiviran prašek (250 mg) in CH2C12 (25 ml). Po mešanju 2 uri ob argonu reakcijsko zmes koncentriramo in kromatografiramo (silikagel, eluiranje s 15 % EtOAc v heksanu), da dobimo 50 mg naslovne spojine kot belo trdno snov.
(iii) 17/3-(3,4-metilendioksibenzoil)-estra-l, 3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
K mešani zmesi 17/3-(3,4-metilendioksibenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksaldehida (0,041 g, 0,1 mmol), terc.butil alkohola (1,05 ml), 2-metil-2-butena (4 ml 2 M raztopine v THF, 8 mmol) pri 0°C dodamo raztopino NaClO2 (9 mg, 0,1 mmol) in
NaH2PO4.H2O (0,137 g, 0,1 mmol) v H2O (0,4 ml) in mešamo 2 uri pri sobni temperaturi. Ocetno kislino (ledena 0,8 ml) in nasičeno raztopino NaCl (1,3 ml) dodamo k reakcijski zmesi, ki jo ekstrahiramo z EtOAc. Organsko plast izperemo z vodo, slanico, posušimo (MgSOJ, koncentriramo in azeotropiramo s toluenom. Nastalo trdno snov trituriramo s CH3CN acetonom in filtriramo da dobimo 0,02 g (47 %) naslovne spojine kot belo trdno snov, tal. 235-237°C.
PRIMER 28 - ustreza shemi III
17j3-[3-(4-hidroksifenil)propionill-estra-l,3.5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) Metil 17/3-(4-metoksifenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilat
Naslovno spojino pripravimo po primeru 4 (i-iv) s substitucijo 4-metoksifenetil- magnezijevega bromida za cikloheksilmagnezijev klorid v stopnji ii.
(ii) Metil-17/3-[3-(4-hidroksifenetil)karbonil]-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilat
K raztopini metil 17/3-(4-metoksifenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilata (0,8 g, 1,74 mmol) v CH2C12 (120 ml) pri 0°C dodamo CH2C12 raztopino borovega tribromida (7,0 ml, 1 M, 7 mmol). Nastalo raztopino mešamo pri 0°C 1 uro in pri sobni temperaturi 1,5 ure. Po ohlajenju na 0°C previdno dodamo metanol (25 ml) in mešamo 1 uro pri sobni temperaturi. Preostanek, ki ga dobimo po uparjenju hlapnih snovi ponovno raztopimo v EtOAc in izperemo s H2O, slanico, posušimo in koncentriramo. Nastali preostanek kromatografiramo (silikagel) z eluiranjem s 25 % EtOAc v heksanu, da dobimo rumeno peno (0,35 g, 45 %).
(iii) 17/3-[3-(4-hidroksifenil)propionil]-estra-l, 3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Zmes metil-17j8-[3-(4-hidroksifenetil)karbonil]-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilata (80 mg, 0,18 mmol), i^COg (0,1 g, 0,7 mmol), MeOH (9 ml) in H2O (1 ml) refluktiramo ob argonu 5 ur. Metanol uparimo in preostanek nakisamo z razredčeno HCl. Ekstrahiramo z EtOAc. Organsko plast izperemo s H2O, slanico in posušimo ter koncentriramo. Preostanek kromatografiramo (silikagel) z eluiranjem s 25 % EtOAc v heksanu, ki vsebuje 1 % HOAc, da dobimo čisti produkt (pena). Trituriramo s CH3CN da dobimo belo trdno snov 36,8 mg (47 %), tal. 197°C.
PRIMER 29 - ustreza shemi III
17g-[3-(4-karboksifeni0propionil]-estra-lA5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) Metil-17j8-[3-(4-trifluorometilsulfoniloksifenil)propionil]-estral,3,5(10)-trien-3-karboksilat
Trifluorometansulfonski anhidrid (0,25 g, 0,9 mmol) dodamo k zmesi metil-17/3-[3(4-hidroksifenil)propionil]-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilata (0,27 g, 0,6 mmol) (pripravljen po primeru 28 (ii), 2,6-di-terc.-butil-4-metilpiridina (0,15 g, 0,73 mmol) in CE^C^ (10 ml). Po mešanju 4 ure pri sobni temperaturi reakcijsko zmes izperemo zaporedoma z ledeno vodo, razredčeno HCI, vodo, 5 % NaHCO3, slanico, posušimo in koncentriramo. Dobljeni preostanek kromatografiramo (silikagel) z eluiranjem s heksanom, nato 10 % EtOAc v heksanu, da dobimo naslovno spojino (0,23 g).
(ii) Metil-17/3-[3-(4-karboksifenil)propionil]-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilat
Zmes metil-17/3-[3-(4-trifluorometilsulfoniloksifenil)propionil]-estra-l,3,5(10)trien-3- karboksilata (0,22 g, 0,38 mmol), kalijevega acetata (0,15 g, 1,58 mmol), paladijevega(II) acetata (4,5 mg, 0,02 mmol) dppf (l,l’-bis(difenilfosfino)ferocen, 45 mg, 0,08 mmol) in DMSO (15 ml) segrevamo pri 60°C ob atmosferi CO preko noči. Ker je reakcija nepopolna s tic (20 % EtOAc v heksanu, ki vsebuje 1 % HOAC) dodamo več reagentov (enako količino kot zgoraj) in reakcijo nadaljujemo 4 ure. Reakcijsko zmes razredčimo z vodo, nakisamo z razredčeno HCI in ekstrahiramo s CE^C^, organsko plast izperemo z vodo večkrat, slanico, posušimo in koncentriramo. Preostanek kromatografiramo (silikagel) z eluiranjem 20 % EtOAc v heksanu, ki vsebuje 1 % HOAC). Produkt trituriramo s CH3CN, da dobimo 0,53 g (29 %).
(iii) 17/3-[3-(4-karboksifenil)propionil]-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Zmes metil-17/3-[3-(4-karboksifenil)propionil]-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilata (0,053 g, 0,11 mmol), KjCO3 (50 mg, 0,36 mmol), MeOH (9 ml) in H2O (1 ml) refluktiramo ob argonu. Metanol uparimo in preostanek nakisamo z razredčeno HCI. Ekstrahiramo z EtOAc. Organsko plast izperemo s H2O, slanico, posušimo in koncentriramo. Preostanek kromatografiramo (silikagel) z eluiranjem z 1 % MEOH v CH2C12 ki vsebuje 1 % HOAC, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov (40 mg, 80 %), tal. 285-290°C.
PRIMER 30 - ustreza shemi III
17j6-(p-metilsulfonilbenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Suspenzijo 17/3-(p-metiltiobenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilne kisline (0,02 g, 0,046 mmol) (pripravljeno po primeru 17 (i-ii) v 2 ml ledene ocetne kisline obdelamo z vodikovim peroksidom (2 ml 30 % raztopina v vodi). Po mešanju 2 uri pri 60°C reakcijsko zmes koncentriramo azeotropiramo s toluenom. Nastalo trdno snov mešamo z MeOH in filtriramo, da dobimo 8,5 mg bele trdne snovi (40 %), tal. 283286°C.
PRIMER 31 - ustreza shemi IV
17/3-[l(R)-hidroksi-2-fenetill-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina in
17/3-[l(S)-hidroksi-2-fenetil1-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) Raztopino 17/3-benzilkarboksil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilne kisline (50 mg v 10 ml MeOH in 1 ml H2O) pripravljeno po primeru 19 (i-v) obdelamo z 2 ekv. LiBH4. Zmes segrejemo na 40°C in mešamo preko noči. EtOAc dodamo in zmes filtriramo, posušimo in koncentriramo. S kromatografijo (silikagel, eluiranje s 30 % EtOAc v heksanu z 0,5 HOAc) dobimo naslovne spojine nedoločene C-20 sterokemije; tal. 208-213°C (glavni del, prvo eluiranje) in 207-211°C (manjši del, drugo eluiranje).
(ii) Čiste (R) in (S) oblike dobimo z ločitvenimi tehnikami dosegljivimi in znanimi strokovnjakom na tem področju.
PRIMER 32 - ustreza shemi IV
17/3-fl-(R,S)-hidroksi-3-fenilpropinil1-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) Naslovno spojino pripravimo po primeru 31 s substitucijo 17/3-fenilacetilenkarbonil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilne kisline za 17/3-benzil- karbonilestra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilno kislino; tal. 180-183°C.
(ii) Čiste (R) in (S) oblike dobimo z ločitvenimi tehnikami dosegljivimi in znanimi strokovnjakom na tem področju.
PRIMER 33 - ustreza shemi III
17/3-(4-metiltiofenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) Trifluorometil-17/3-(4-metiltiofenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-sulfonat
Naslovno spojino pripravimo po primeru 4 (i-iii) s substitucijo 4-metiltiofenetilmagnezijevega bromida za cikloheksilmagnezijev klorid v stopnji ii.
(ii) 17/3-(4-metiltiofenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 7 (ii) s substitucijo trifluorometil-17/3-(4-metiltiofenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-sulfonata za 17)8-(4bifenilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-trifluorometansulfonat.
PRIMER 34 - ustreza shemi III
17j3-(p-metilsulfonilfenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 30 s substitucijo 17)3-(4-metiltiofenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilne kisline (pripravljen kot v primeru 33 (i-ii)) za 17/3-(p-metiltiobenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilno kislino.
PRIMER 35 - ustreza shemi III
17j3-(4-metilsulfoksilfenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) 17j3-(4-metiltiofenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 33 (i-ii).
(ii) 17j8-(4-metilsulfoksilfenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
17/3-(4-metiltiofenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilno kislino v ocetni kislini in vodi obdelamo s K^SgOg. Po mešanju pri povišanih temperaturah reakcijsko zmes koncentriramo nato azeotropiramo s toluenom. Nastalo trdno snov mešamo z MeOH in filtriramo, da dobimo naslovno spojino.
PRIMER 36 - ustreza shemi IV
17ff-(3-piridilmetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 26 (i-ii) s substitucijo 3-piridilmetilmagnezijevega bromida za 3-piridillitij v stopnji i.
PRIMER 37 - ustreza shemi IV
17j3-(4-piridilmetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 26 (i-ii) s substitucijo 4-piridilmetilmagnezijevega bromida za 3-piridillitij v stopnji i.
PRIMER 38 - ustreza shemi IV
17/3-(2-piridiletilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 26 (i-ii) s substitucijo 2-piridiletil magnezijevega bromida za 3-piridillitij v stopnji i.
PRIMER 39 - ustreza splošnemu postopku A
17a-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
V 250 ml 3 grlo bučko z okroglim dnom damo 17/3-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3karboksilno kislino in prebitek natrijevega hidroksida. V bučko dodamo dimetilsulfoksid kot topilo. Zmes segrevamo do refluksa 3 ure. S standardno dodelavo, čemur sledi izolacija s preparativno HPLC, dobimo naslovno spojino.
PRIMER 40
Oralno dozirno obliko za dajanje spojin s formulo I ali spojin s formulo (V) proizvedemo s kriniranjem, mešanjem in polnjenjem v kapsule iz trde želatine, sestavin v deležih prikazanih v tabeli 1 spodaj.
Tabela I
Sestavine Količine
17/3-benzoil-estra-l,3,5(10)- 50 mg trien-3-karboksilna kislina magnezijev stearat 5 mg laktoza 75 mg
PRIMER 41
Saharozo, kalcijev sulfat dihidrat in spojino s formulo (I) ali spojino s formulo (V), prikazano v tabeli II spodaj, mešamo in granuliramo v deležih, prikazanih z 10 %-no raztopino želatine. Mokre granule skriniramo, posušimo, zmešamo s škrobom, smukcem in stearinsko kislino, skriniramo in stisnemo v tablete.
Tabela II
Sestavine
17j8-benzilkarbonil-estra-l,3,5(10)trien-3-karboksilna kislina kalcijev sulfat dihidrat saharoza škrob smukec stearinska kislina
Količine
100 mg
150 mg 20 mg 10 mg 5 mg 3 mg
PRIMER 42
17jS-benzoil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilno kislino, 75 mg dispergiramo v 25 ml normalne slanice, da pripravimo injekcijski pripravek.
Medtem ko so prednostne izvedbe predloženega izuma prikazane zgoraj je treba razumeti, da izum ni omejen do natančnih navodil, prikazanih tukaj in si pridržujemo pravico do vseh modifikacij, ki so v obsegu naslednjih zahtevkov.

Claims (18)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Spojina predstavljena s fomulo kjer je Za ali β
    O
    ->A-R ki je brez A ali je A prisoten kot linearna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodična veriga, ki vsebuje od 1-12 atomov ogljika; in je R substituiran alkil, cikloalkil ali aril, pri čemer je
    a) substituiran alkil linearna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodikova veriga, ki vsebuje od 1-12 atomov ogljika, substituirana z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz ariloksi, alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, nitro, ciano, okso, halogena, -C(O)OR6 in -S(O)nR5, kjer je
    R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, ariloksi, -C(O)OR6, -S(O)nR?, nitro, ciano, halogena, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila in zaščitene -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, nje 0-2 in je R7 vodik ali alkil;
    b) cikloalkil je nearomatski, nenasičen ali nasičen, cikličen ali policikličen C3-C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov in je v danem primeru susbstituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz skupine, ki sestoji iz ariloksi, arila, alkila, alkoksi, aciloksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, amino, N-acilamino, nitro, ciano, okso, hidroksi, halogena, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščitene -OH in alkila, substituiranega z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogena in zaščitene -OH, kjer je
    R6 vodik ali alkil, n je 0-2,
    R7 je vodik ali alkil in je R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, halogena, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila in zaščitene -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je o-2 in je R7 vodik ali alkil; in
    c) aril je cikličen ali policikličen aromatski C3-C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov, pod pogojem, da če je C 3, aromatski obroč vsebuje vsaj dva heteroatoma in, če je C 4, aromatski obroč vsebuje vsaj en heteroatom in je v danem primeru subsituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz ariloksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, alkila, C6-C12arila, alkoksi, aciloksi, substituiranega C6-C12arila, amino, N-acilamino, nitro, ciano, halogena, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščitene -OH in alkila, substituiranega z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogena in zaščitene -OH, kjer je
    R6 vodik ali alkil, n je 0-2,
    R7 je vodik ali alkil in je R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, halogena, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila in zaščitene -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil; in njene farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati, solvati in estri.
  2. 2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da ima formulo ki je brez A ali je A prisoten kot linearna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodikova veriga, ki vsebuje od 1-12 atomov ogljika; in je R substituiran alkil, cikloalkil ali aril, pri čemer je
    a) substituiran alkil linearna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodikova veriga, ki vsebuje od 1-12 atomov ogljika, substituirana z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz ariloksi, alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, nitro, ciano, okso, halogena, -C(O)OR6 in -S(O)nR5, kjer je
    R6 vodik ali alkil, nje 0-2 in je R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, ariloksi, -C(O)OR6, -S(O)nR?, nitro, ciano, halogena, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila in zaščitene -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil;
    b) cikloalkil je nearomatski, nenasičen ali nasičen, cikličen ali policikličen C3-C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov in je v danem primeru susbstituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz skupine, ki sestoji iz ariloksi, arila, alkila, alkoksi, aciloksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, amino, N-acilamino, nitro, ciano, okso, hidroksi, halogena, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščitene -OH in alkila, substituiranega z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogena in zaščitene -OH, kjer je
    R6 vodik ali alkil, n je 0-2,
    R7 je vodik ali alkil in je R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, halogena, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila in zaščitene -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, nje o-2 in je R7 vodik ali alkil; in
    c) aril je cikličen aromatski C3-C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov, pod pogojem, da če je C 3, aromatski obroč vsebuje vsaj dva heteroatoma in, če je C 4, aromatski obroč vsebuje vsaj en heteroatom in je v danem primeru subsituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz ariloksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, alkila, C6-C12arila, alkoksi, aciloksi, substituiranega C6-C12arila, amino, N-acilamino, nitro, ciano, halogena, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nRs, zaščitene -OH in alkila, substituiranega z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogena in zaščitene -OH, kjer je
    R6 vodik ali alkil, nje 0-2,
    R7 je vodik ali alkil in je R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, halogena, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila in zaščitene -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil; in njene farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati, solvati in estri.
  3. 3. Spojina po zahtevku 1 ali 2, označena s tem, da je brez A ali je A prisoten kot linearna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodikova veriga, ki vsebuje od 1-4 atomov ogljika in je R
    a) C3-Cg nearomatski, nenasičen ali nasičen cikloalkil, v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz skupine, ki sestoji iz: halogena, tio, metilsulfonila, metilsulfoksila, metiltio, karboksi, hidroksi, trifluorometila, fenoksi in metoksi ali
    b) C4-C12aril, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov, pod pogojem, da če je C 4, aromatski obroč vsebuje vsaj en heteroatom in je v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz skupine, ki sestoji iz: halogena, tio, metilsulfonila, metilsulfoksila, metiltio, karboksi, hidroksi, trifluorometila, fenoksi in metoksi in njene farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati, solvati in estri.
  4. 4. Spojina, označena s tem, da ima formulo kjer je Υ a ali/3
    OH
    -C-A-R ki je brez A ali je A prisoten kot linearna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodikov veriga, ki vsebuje od 1-12 atomov ogljika; in je R substituiran alkil, cikloalkil ali aril, pri čemer je
    a) substituiran alkil linearna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodikova veriga, ki vsebuje od 1-12 atomov ogljika, substituirana z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz ariloksi, alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, nitro, ciano, okso, halogena, -C(O)OR6 in -S(O)nR5, kjer je
    R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz skupin, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, ariloksi, -C(O)OR6, -S(O)nR?, nitro, ciano, halogena, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila in zaščitene -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, nje 0-2 in je R7 vodik ali alkil;
    b) cikloalkil je nearomatski, nenasičen ali nasičen, cikličen ali policikličen C3-C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov in je v danem primeru susbstituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz skupine, ki sestoji iz ariloksi, arila, alkila, alkoksi, aciloksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, amino, N-acilamino, nitro, ciano, okso, hidroksi, halogena, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščitene -OH in alkila, substituiranega z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogena in zaščitene -OH, kjer je
    R6 vodik ali alkil, n je 0-2,
    R7 je vodik ali alkil in je R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, halogena, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila in zaščitene -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je o-2 in je R7 vodik ali alkil; in
    c) aril je cikličen ali policikličen aromatski C3-C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov, pod pogojem, da če je C 3, aromatski obroč vsebuje vsaj dva heteroatoma in, če je C 4, aromatski obroč vsebuje vsaj en heteroatom in je v danem primeru subsituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz ariloksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, alkila, C6-C12arila, alkoksi, aciloksi, substituiranega C6-C12arila, amino, N-acilamino, nitro, ciano, halogena, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščitene -OH in alkila, substituiranega z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogena in zaščitene -OH, kjerje
    R6 vodik ali alkil, nje 0-2,
    R7 je vodik ali alkil in je R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, halogena, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila in zaščitene -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil; in njene farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati, solvati in estri.
  5. 5. Spojina, označena s tem, da je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo
    17/3-benzoil-estra-l, 3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
    17/3-(cikloheksilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
    17/3-(4-fluorobenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
    17/3-(benzilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
    17/3-( l-naftilkarbonil)-estra-1,3,5( 10)-trien-3-karboksilna kislina,
    17/3-(fenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
    17/3-(cikloheksilmetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(cikloheksiletilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(4-bifenilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(3-fenilpropilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(4-metoksibenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17jS-(4-fenoksibenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(4-trifluorometilbenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(4-metilsulfonilbenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(4-metiltiobenzoil)-estra-1,3,5 (10)-tien-3-karboksilna kislina
    17j3-(3,5-difluorobenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
    17/3-(fenilacetilenkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
    17/3-(4-metoksifenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
    17/3-(3,4-metilendioksibenzoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(4-hidroksifenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(4-karboksifenetilkarbonil)-estra-l,3,5(W)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(E-cinamoil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
    17/3-(2-furanilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
    17/3-(4-fluorofenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
    17/3-(4-metiltiofenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(4-metilsulfoksilfenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(4-metilsulfonilfenetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/?-(2-tiofenilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(3-piridilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
    17jS-(3-piridilmetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
    17/3-(4-piridilmetilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
    17j3-(2-piridiletilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
    17/3-(l-hidroksi-2-feniletil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina in
    17/3-(l-hidroksi-3-fenil-2-propinil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina.
  6. 6. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da obsega spojino po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
  7. 7. Spojina po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5, označena s tem, da je uporabna v terapiji.
  8. 8. Spojina po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5 za izdelavo zdravila uporabnega kot inhibitorja steroidne 5-a-reduktaze.
  9. 9. Spojina po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5 za izdelavo zdravila za uporabo pri zdravljenju za zmanjšanje velikosti prostate.
  10. 10. Spojina po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5 za izdelavo zdravila uporabnega za zdravljenje prostatičnega adenokarcenoma.
  11. 11. Intermediat, označen s tem, da ima formulo kjer je
    R2 2-tiopiridilkarbonil in
    R3 Cj ^alkoksikarbonil, trifluorometilsulfoniloksi, hidroksi ali fluorosulfoniloksi.
  12. 12. Intermediat, označen s tem, da ima formulo
    O ki je brez A ali je A prisoten kot linearna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodikova veriga, ki vsebuje od 1-12 atomov ogljika; in je R8 substituiran alkil, cikloalkil ali aril, pri čemer je
    a) substituiran alkil linearna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodikova veriga, ki vsebuje od 1-12 atomov ogljika, substituirana z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz ariloksi, alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, nitro, ciano, okso, halogena, -C(O)OR6 in -S(O)nR5, kjer je
    R6 vodik ali alkil, nje 0-2 in je R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, ariloksi, -C(O)OR6, -S(O)nR?, nitro, ciano, halogena, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila in zaščitene -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil;
    b) cikloalkil je nearomatski, nenasičen ali nasičen, cikličen ali policikličen C3-C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov in je v danem primeru susbstituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz skupine, ki sestoji iz ariloksi, arila, alkila, alkoksi, aciloksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, amino, N-acilamino, nitro, ciano, okso, hidroksi, halogena, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščitene -OH in alkila, substituiranega z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogena in zaščitene -OH, kjer je
    R6 vodik ali alkil, n je 0-2,
    R7 je vodik ali alkil in je R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, halogena, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila in zaščitene -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, nje o-2 in je R7 vodik ali alkil; in
    c) aril je cikličen ali policikličen aromatski C3-C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov, pod pogojem, da če je C 3, aromatski obroč vsebuje vsaj dva heteroatoma in, če je C 4, aromatski obroč vsebuje vsaj en heteroatom in je v danem primeru subsituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz ariloksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, alkila, C6-C12arila, alkoksi, aciloksi, substituiranega C6-C12arila, amino, N-acilamino, nitro, ciano, halogena, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščitene -OH in alkila, substituiranega z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogena in zaščitene -OH, kjer je
    R6 vodik ali alkil, n je 0-2,
    R7 je vodik ali alkil in je R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, halogena, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila in zaščitene -OH, Iger je R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil;
    ali deleži, kijih lahko kemijsko pretvorimo v deleže a, b ali c; in je
    R4 trifluorometilsulfoniloksi, fluorosulfoniloksi ali hidroksi.
  13. 13. Uporaba spojine po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5 in antagonistične spojine α-receptoija pri izdelavi zdravila, uporabnega pri zdravljenju benigne prostatične hipertrofije, označena s tem, da sestoji iz ločenega zaporednega ali istočasnega dajanja spojine po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5 in antagonistične spojine a-receptoija.
  14. 14. Uporaba spojine po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5 in minoksidila pri izdelavi zdravila, uporabnega pri zdravljenju tipične moške plešavosti, označena s tem, da sestoji iz ločenega zaporednega ali istočasnega dajanja spojine po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5 in minoksidila.
  15. 15. Intermediati označen s tem, da ima formulo
  16. 16. Intermediat, označen s tem, da ima formulo (VII).
    ki je brez A ali je A prisoten kot linearna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodikova veriga, ki vsebuje od 1-12 atomov ogljika; in je R8 substituiran alkil, cikloalkil ali aril, pri čemer je
    a) substituiran alkil linearna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodikova veriga, ki vsebuje od 1-12 atomov ogljika, substituirana z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz ariloksi, alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, nitro, ciano, okso, halogena, -C(O)OR6 in -S(O)nR5, kjerje
    R6 vodik ali alkil, nje 0-2 in je R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, ariloksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, halogena, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila in zaščitene -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, nje 0-2 in je R7 vodik ali alkil;
    b) cikloalkil je nearomatski, nenasičen ali nasičen, cikličen ali policikličen C3-C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov in je v danem primeru susbstituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz skupine, ki sestoji iz ariloksi, arila, aikila, alkoksi, aciloksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, amino, N-acilamino, nitro, ciano, okso, hidroksi, halogena, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščitene -OH in aikila, substituiranega z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arifa, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogena in zaščitene -OH, kjerje
    R6 vodik ali alkil, n je 0-2,
    R7 je vodik ali alkil in je R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti,' izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, halogena, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila in zaščitene -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je o-2 in je R7 vodik ali alkil; in
    c) aril je cikličen ali policikličen aromatski C3-C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov, pod pogojem, da če je C 3, aromatski obroč vsebuje vsaj dva heteroatoma in, če je C 4, aromatski obroč vsebuje vsaj en heteroatom in je v danem primeru subsituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz ariloksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, alkila, C6-C12arila, alkoksi, aciloksi, substituiranega C6-C12arila, amino, N-acilamino, nitro, ciano, halogena, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščitene -OH in alkila, substituiranega z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogena in zaščitene -OH, kjer je
    R6 vodik ali alkil, nje 0-2,
    R7 je vodik ali alkil in je R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, halogena, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila in zaščitene -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil;
    ali deleži, kijih lahko kemijsko pretvorimo v deleže a, b ali c.
  17. 17. Postopek za pripravo spojine s formulo (II) *
    HOOC ki je brez A ali je A prisoten kot linearna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodikova veriga, ki vsebuje od 1-12 atomov ogljika; in je R substituiran alkil, cikloalkil ali aril, pri čemer je
    a) substituiran alkil linearna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodikova veriga, ki vsebuje od 1-12 atomov ogljika, substituirana z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz ariloksi, alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, nitro, ciano, okso, halogena, -C(O)OR6 in -S(O)nR5, lqer je
    R6 vodik ali alkil, nje 0-2 in je R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, ariloksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, halogena, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila in zaščitene -OH, Iger je R6 vodik ali alkil, nje 0-2 in je R7 vodik ali alkil;
    b) cikloalkil je nearomatski, nenasičen ali nasičen, cikličen ali policikličen C3-C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov in je v danem primeru susbstituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz skupine, ki sestoji iz ariloksi, arila, alkila, alkoksi, aciloksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, amino, N-acilamino, nitro, ciano, okso, hidroksi, halogena, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščitene -OH in alkila, substituiranega z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogena in zaščitene -OH, kjer je *«
    R6 vodik ali alkil, n je 0-2,
    R7 je vodik ali alkil in je R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, halogena, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila in zaščitene -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, nje o-2 in je R7 vodik ali alkil; in
    c) aril je cikličen ali policikličen aromatski C3-C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov, pod pogojem, da če je C 3, aromatski obroč vsebuje vsaj dva heteroatoma in, če je C 4, aromatski obroč vsebuje vsaj en heteroatom in je v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz ariloksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, alkila, C6-C12arila, alkoksi, aciloksi, substituiranega C6-C12arila, amino, N-acilamino, nitro, ciano, halogena, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščitene -OH in alkila, substituiranega z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, dano, halogena in zaščitene -OH, kjer je
    R6 vodik ali alkil, nje 0-2,
    R7 je vodik ali alkil in je R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz alkoksi, aciloksi, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, cikloalkila, substituiranega cikloalkila, halogena, C6-C12arila, substituiranega C6-C12arila in zaščitene -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil; in njenih farmacevtsko sprejemljivih soli, hidratov, solvatov in estrov, označen s tem, da obsega bodisi
    i) oksidacijo spojine s formulo (VII) v kateri je A kot je opisano zgoraj in je R8 R, kot je opisano zgoraj, ali deleži, ki jih lahko kemijsko pretvorimo v R, ali (ii) reakcijo spojine s formulo (VIII) v kateri A kot je opisano zgoraj in je R8 R, kot je opisano zgoraj, ali deleži, ki jih lahko kemijsko pretvorimo v R, v kovinsko katalizirani reakciji pripajanja v prisotnosti ustreznega pripojitvenega reagenta, prednostno ogljikovega monoksida, čemur sledi po izbiri, če je primemo, hidrolizna reakcija ali (iii) hidroliziranje spojine s formulo (X) v kateri je A kot je opisano zgoraj in je R8 R, kot je opisano zgoraj, ali deleži, ki jih lahko kemijsko pretvorimo v R ali (iv) reakcijo spojine s formulo (XII) (XII) v kateri je A kot je opisano zgoraj in je R8 R, kot je opisano zgoraj, ali deleži, ki jih lahko kemijsko pretvorimo v R, v kovinsko katalizirani reakciji pripajanja v prisotnosti ustreznega pripojitvenega reagenta, prednostno ogljikovega monoksida, čemur sledi po izbiri, če je primemo, hidrolizna reakcija in v danem primeru, če je primemo, pretvorba R8 v R in zatem v danem primem tvorba njene farmacevtsko sprejemljive soli, hidrata ali solvata.
  18. 18. Uporaba spojine po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5 pri izdelavi zdavila, uporabnega za inhibiranje steroidne 5-a-reduktaze.
    Za
    SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION:
    22769-VIII-93-KA ΡΑΤΆΡΙ3^
    I
    POVZETEK
    17α in 17β substituirani acil 3-karboksiaromatski A obročni analogi steroidnih sintetičnih spojin
    V smislu predloženega izuma so prikazani 17a in 17/3 substituirani acil-3-karboksiaromatski A obročni analogi steroidnih sintetičnih spojin, farmacevtski sestavki, ki vsebujejo te spojine in postopki za uporabo teh spojin za inhibiranje steroidne 5-areduktaze. V smislu predloženega izuma so prikazani tudi intermediati in postopki uporabljeni pri pripravi teh spojin.
SI9300228A 1992-04-30 1993-04-30 17(alfa) in 17(beta)acil 3-karboksiaromatski A obrocni analogi steroidnih sinteticnih spojin SI9300228A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929209408A GB9209408D0 (en) 1992-04-30 1992-04-30 Compounds
GB929224210A GB9224210D0 (en) 1992-11-18 1992-11-18 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9300228A true SI9300228A (sl) 1993-12-31

Family

ID=26300800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9300228A SI9300228A (sl) 1992-04-30 1993-04-30 17(alfa) in 17(beta)acil 3-karboksiaromatski A obrocni analogi steroidnih sinteticnih spojin

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5618806A (sl)
EP (1) EP0638090A4 (sl)
JP (1) JPH07506363A (sl)
KR (1) KR950701340A (sl)
CN (1) CN1095071A (sl)
AU (1) AU4291993A (sl)
BG (1) BG99145A (sl)
BR (1) BR9306419A (sl)
CA (1) CA2134231A1 (sl)
CZ (1) CZ266694A3 (sl)
FI (1) FI945105A0 (sl)
HU (1) HUT72467A (sl)
IL (1) IL105527A0 (sl)
MA (1) MA22886A1 (sl)
NO (1) NO944124L (sl)
NZ (1) NZ252866A (sl)
OA (1) OA10107A (sl)
RU (1) RU94045872A (sl)
SI (1) SI9300228A (sl)
SK (1) SK129294A3 (sl)
WO (1) WO1993022333A1 (sl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5641765A (en) * 1992-11-18 1997-06-24 Smithkline Beecham Corporation 17-αand 17-βsubstituted acyl-3-carboxy-3,5-dienes and use in inhibiting 5-α-reductase
US5683995A (en) * 1992-11-18 1997-11-04 Smithkline Beecham Corporation 17 substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidals as α-reductase inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA883034B (en) * 1987-04-29 1989-03-29 Smithkline Beckman Corp Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
AU627466B2 (en) * 1988-05-25 1992-08-27 Smithkline Beckman Corporation Aromatic steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US4954446A (en) * 1988-05-25 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Aromatic steroid 5-α-reductase inhibitors
CA2045866A1 (en) * 1990-06-28 1991-12-29 Gary H. Rasmusson 17-beta-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes as testosterone 5 alpha-reductase inhibitors
EP0465123A3 (en) * 1990-06-28 1992-05-06 Merck & Co. Inc. New intermediates in the synthesis of 17beta-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes
IT1259419B (it) * 1991-05-24 1996-03-18 Erba Carlo Spa Steroidi 3-carbossi 17b - sostituiti insaturi utili come inibitori della testosterone 5 a reduttasi
ZA938B (en) * 1992-01-06 1994-06-16 Smithkline Beecham Corp Preparation of benzo esters and benzo acids
EP0567271B1 (en) * 1992-04-20 1997-07-02 Sankyo Company Limited Steroid derivatives for the treatment of prostatic hypertrophy, their preparation and uses
GB9224148D0 (en) * 1992-11-18 1993-01-06 Smithkline Beecham Corp Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HUT72467A (en) 1996-04-29
KR950701340A (ko) 1995-03-23
EP0638090A4 (en) 1995-10-04
IL105527A0 (en) 1993-08-18
BR9306419A (pt) 1998-09-15
JPH07506363A (ja) 1995-07-13
MA22886A1 (fr) 1993-12-31
US5618806A (en) 1997-04-08
AU4291993A (en) 1993-11-29
NZ252866A (en) 1996-09-25
FI945105A (fi) 1994-10-31
WO1993022333A1 (en) 1993-11-11
BG99145A (bg) 1995-08-28
HU9403117D0 (en) 1995-02-28
OA10107A (en) 1996-12-18
CZ266694A3 (en) 1995-07-12
RU94045872A (ru) 1996-08-27
FI945105A0 (fi) 1994-10-31
CA2134231A1 (en) 1993-11-11
CN1095071A (zh) 1994-11-16
SK129294A3 (en) 1995-07-11
NO944124L (no) 1994-10-31
EP0638090A1 (en) 1995-02-15
NO944124D0 (no) 1994-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169787B1 (da) 3-trifluormethylsulfonatsteroidderivater
JPH02225496A (ja) ステロイド５―α―レダクターゼ抑制剤としてのホスフィン酸置換芳香族ステロイド
JPH02225494A (ja) ステロイド５―α―レダクターゼ抑制剤としてのスルホン酸置換芳香族ステロイド
JPH02212499A (ja) ステロイド５‐α‐レダクターゼ抑制剤としてのホスホン酸置換芳香族ステロイド
HU205137B (en) Process for producing aromatic steroid 5-alpha-reductase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising such compounds
IE65562B1 (en) 11-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steroid 5-alpha-reductase
US5527806A (en) 17α and 17β substituted acyl 4 aza steroids
NZ258723A (en) 17<beta>-carbonyl-androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid derivatives
AP412A (en) 17a and 17B-Alkylketone-3-carboxyaromatic a ring steroidal compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds.
SI9300228A (sl) 17(alfa) in 17(beta)acil 3-karboksiaromatski A obrocni analogi steroidnih sinteticnih spojin
JPH05194582A (ja) テストステロン５α−リダクターゼ抑制剤としての１７β−アシル−３−カルボキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン
US5641877A (en) 17-α and 17-β substituted acyl-3-carboxy-3, 5-dienes and use in inhibiting 5-α-reductase
JPH0592989A (ja) テストステロン ５α−還元酵素阻害剤としての１７β−アシル−３−カルボキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン類
JP3293629B2 (ja) 新規なオキサ又はアザステロイド７位置換化合物
EP0650358A1 (en) 17-acyl-4-aza-steroid-3-one as 5-alpha-reductase inhibitors
US5683995A (en) 17 substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidals as α-reductase inhibitors
WO1995021185A1 (en) Acyl 3-carboxy aromatic a ring steroid as 5-alpha reductase inhibitors
JPH08503474A (ja) １７‐アルファおよび１７‐ベータ置換アシル−３−カルボキシ−３，５−ジエンおよび５−アルファ−リダクターゼの阻害における使用