CZ266694A3 - Derivatives of estra-1,3,5(10)-triene-3-carboxylic acid, process of their preparation, their use in the preparation of pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Derivatives of estra-1,3,5(10)-triene-3-carboxylic acid, process of their preparation, their use in the preparation of pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ266694A3
CZ266694A3 CZ942666A CZ266694A CZ266694A3 CZ 266694 A3 CZ266694 A3 CZ 266694A3 CZ 942666 A CZ942666 A CZ 942666A CZ 266694 A CZ266694 A CZ 266694A CZ 266694 A3 CZ266694 A3 CZ 266694A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
cycloalkyl
aryl
substituted
Prior art date
Application number
CZ942666A
Other languages
English (en)
Inventor
Dennis Alan Holt
Mark Alan Levy
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929209408A external-priority patent/GB9209408D0/en
Priority claimed from GB929224210A external-priority patent/GB9224210D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of CZ266694A3 publication Critical patent/CZ266694A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0014—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa, not substituted in position 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

(57) Jsou popsány analogy steroidních syntetických sloučenin, substituovaných v poloze 17alfa- a 17beta- na aromatickém kruhu A obecných vzorců I a II, v nichž jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nárocích 1 a 2, farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují a které je možno použít pro léčení benigní hypertrofie prostaty, adenokarcinomu prostaty, mužské plešatosti a k inhibici steroidní 5alfa-reduktázy. Jsou rovněž popsány meziprodukty, vhodné pro výrobu těchto látek a způsob výroby sloučenin obecného vzorce II, v nichž jednotlivé symboly mají význam uvedený v nároku 2, při němž se i) oxiduje sloučenina obecného vzorce VII, v němž A a R8 mají význam uvedený v nároku 50, nebo se ii) uvede do reakce sloučenina vzorce VIII, kde A a R8 mají svrchu uvedený význam, na vazné reakci, katalyzované kovem, v přítomnosti vazného činidla, nebo se iii) hydrolyzuje sloučenina vzorce X, kde A a R8 mají svrchu uvedený význam, a produkt se popřípadě převede na sůl, hydrát nebo solvát.
Vin
ι
Deriváty kyseliny estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylové, způsob jejich výroby, jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů kyseliny estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylové, substituovaných v poloze 17alfa a 17beta, způsobu výroby těchto látek, jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutických prostředků s jejich obsahem, vhodných pro inhibici steroidni 5-alfa-reduktázy. Vynález se rovněž týká některých nových meziproduktů pro výrobu těchto látek.
Dosavadní stav techniky
Skupina steroidních hormonů, které jsou známy jako androgeny je zodpovědná za diferenciaci samců a samic. Z různých orgánů, v nichž jsou tyto hormony produkovány se jejich největší množství vyrábí ve varlatech. Produkce těchto hormonů je řízena primárními centry v mozku. V případě, že je toto řízení nedostatečné, může dojít k příliš vysoké produkci androgenů, což má za následek různé tělesné projevy a chorobné stavy, se zvýšenou hladinou androgenů může souviset například výskyt akné vulgaris, mazotoku, hirsutismus u žen, plešatost mužského typu a některá onemocnění prostaty, například nezhoubná hypertrofie prostaty. Snížení množství androgenu má však také léčebný účinek na zhoubné nádory prostaty.
Testosteron je hlavním androgenem, který je vylučován varlaty a je primárním androgenním steroidem v plasmě mužů.
Nyní je známo, že androgeny, které jsou redukovány v poloze 5-alfa, jsou účinné v některých tkáních, například v prostatě a mazových žlázkách. Testosteron, který se nachází v krevním oběhu, je prohormonem pro dihydrotestostercn, DHT, analog, redukovaný v poloze 5alfa v těchto tkáních, avšak nikoliv v některých jiných tkáních, například ve varlatech a ve svalech. Steroidní 5-alfa-reduktáza je enzym, závislý na nikotinamídadenindinukleotidfosfátu, NADPH, který mění testosteron na DHT Důležitost tohoto enzymu při vývoji mužů byla dramaticky zvýrazněna objevem genetické deficience steroidní 5-alfa-reduktázy u pseudohermafroditismu mužů, jak bylo popsáno v publikaci Imperato-McGinley J. a další, 1979, J. Steroid Biochem., 11, 637 - 648.
Rozpoznání důležitosti zvýšené úrovně DHT u různých chorobných stavů vyvolala řadu snah syntetizovat inhibitory tohoto enzymu. Z nejúčinnějších inhibitorů, které byly až dosud připraveny, je možno uvést steroidní deriváty 3-karbcxyestra-1,3,5(10)-trienu.
Z literatury je známa celá řada sloučenin, schopných způsobit inhibici 5-alfa-reduktázy, například v publikacích
1. J. Steroid Biochem., sv. 34, č. 1-6, str. 571 - 575,
1989, M. A. Levý a další, se popisuje interakce mezi steroidní 5-alfa-reduktázou z krysí prostaty a 3-karboxy-17beta-substituovanými steroidy,
2. J. Med. Chem., 1990, sv. 33, str. 937 - 942, D. A. Holt a další, se popisuje nová skupina steroidních arylkarboxylových kyselin na kruhu A,
3. TIPS, prosinec .1989, sv..-ΙΟ, str. 491 - 495, B. W. Metcalf a další, se popisuje účinek inhibitorů steroidní 5-alfa-reduktázy na benigní hyperplasii prostaty, plešatost mužského typu a akné a
4. ΞΡ č. 343 954 A3, D- A- Holt a další (SmithXlir.e 3eckmanr.) se popisují deriváty steroidních 3-karboxylových kyselin jako užitečné inhibitory 5-alfa-reduktázy.
V žádném ze svrchu uvedených literárních však neuvádí, že by jakýkoliv z nových steroidní nebo 17beta-substituovaných acyl-3-karboxyestratrienových derivátů podle vynálezu mohl být užit účinný inhibitor 5-alfa-reduktázy testostercnu.
údajů se ch 17alfa1,3,5(10)ečný jako
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří deriváty kyseliny estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylové obecného vzorce I
kde Z znamená alfa nebo beta
II
-C-A-R kde
A chybí nebo znamená lineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující jeden až dvanáct atomů uhlíku a
R je substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo aryl, přičemž
a) substituovaný alkyl je lineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující až 12 atomů uhlíku a substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny aryloxyskupina, alkcxyskupina, acyloxyskupina, aminoskupina, N-acylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, oxoskupina, atom halogenu, -C(O;CR a -S(0) R , *1 kde
R znamená atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 až 2 .a r* řr znamená atom vodíku, cykloalkyl, aryl o δ až 12 atomech uhlíku, substituovaný cykloalkyl, substituovaný aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, nebo alkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, cykloalkyl, substituováný cykloalkyl, aryloxyskupina, -C(O)CR°, -S(0) R , nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyskupina, kde R° je atom vodíku nebo alkyl, n zna, ~ 7 měna 0 az 2 a R je atom vodíku nebo alkyl,
b) cykloalkyl je nearomatický, nenasycený nebo nasycený, cyklický nebo polycyklický uhlovodík o 3 až 12 atomech uhlíku, popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom a popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny aryloxyskupina, aryl, alkyl, alkoxyskupina, acyloxyskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, aminoskupina, N-acylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, atom 6 5 halogenu, -C(O)OR , -S(O)nR , chráněná hydroxyskupina nebo alkyl, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, θ 7
-C(O)OR , -S(O)nR , aryloxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu a chráněná hydroxyskupina, kde β
R znamená atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 až 2,
R znamena atom vodíku nebo alkyl a 5
R znamená atom vodíku, cykloalkyl, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, substituovaný cykloalkyl, substituovaný aryl o 6 až 12 atomech uhlíku nebo alkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, cyklo alkyl, popřípadě substituovaný, aryloxyskupina, aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, -C(O)OR , -S(0) R , nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyβ skupina, kde R je atom vodíku nebo alkyl, n zname, ~ 7 na 0 az 2 a R je atom vodíku nebo alkyl a
c) aryl je cyklický nebo polycyklický aromatický zbytek o 3 až 12 atomech uhlíku, popřípadě obsahující alespoé jeden heteroatom za předpokladu, že při obsahu 3 atomů uhlíku obsahuje aromatický kruh alespoň dva heteroatomy a při obsahu 4 atomů uhlíku obsahuje aromatický kruh alespoň jeden hetercatom a mimoto je popřípadě substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny aryloxyskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, alkyl, 'aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, alkoxyskupina, acyloxyskupina, aminoskupina, N-acylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, skupina -C(O)OR^, -S(O)nR^, chráněná hydroxyskupina a alkyl, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, cykloalkyl, popřipádě substituovaný, skupina -C(O)OR , -S(O)nR , aryloxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu a chráněná hydroxyskupina, kde
R je atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 až 2,
R znsmena atom vodíku nebo alkyl a r5 znamená atom vodíku, cykloalkyl, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, substituovaný cykloalkyl, substituovaný aryl -o 6 až 12 atomech uhlíku nebo alkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, jaxoz i selváty aryloxyskupina, amínoskupina, N-aoylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, -C(O)OR , -S(0) R , nitroskupina, kyanoskupína, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, atom halogenu, aryl o δ až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyg skupina, kde R je atom vodíku nebo alkyl, n zname7 ná 0 az 2 a R je atom vodíku, nebo alkyl, z farmaceutického hlediska přijatelné soli, hydráty, a estery těchto sloučenin.
Podstatu vynálezu tvoří také způsoby výroby nových sloučenin, schopných způsobit inhibici 5-alfa-reduktázy a nové meziprodukty, použitelné při těchto postupech. Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky, které obsahují farmaceutický nosič a jako účinnou složku alespoň jeden derivát podle vynálezu. Součást podstaty vynálezu tvoří i použití nových derivátů obecného vzorce I pro výrobu uvedených farmaceutických prostředků.
Výhodnou skupinu derivátů obecného vzorce I tvoří sloučeniny obecného vzorce II
O
II
H-GC'
C-A-R (II) kde
A chybí nebo znamená přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 1 až 12 atomů uhlíku a
R znamená substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo aryl, kde
a) substituovaný alkyl je lineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 1 až 12 atomů uhlíku a substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny aryloxyskupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, aminoskupina, N-acylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, oxoskupina, atom halogenu, -C(0)0R6, a -S(O)nR5, kde g
R znamená atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 až 2 a r5 znamená atom vodíku, cykloalkyl, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, substituovaný cykloalkyl, substituovaný aryl o 6 až 12 atomech uhlíku nebo alkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, arylz? *7 oxyskupina, -C(O-)OR , -S(O)nR , nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyskupina, kde R6 znamená atom vodíku nebo alkyl, n znamená až 2 a R je atom vodíku nebo alkyl,
b) cykloalkyl je nearomatický, nenasycený nebo nasycený, cyklický nebo polycyklický zbytek o 3 až 12 atomech uhlíku, popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom a popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny aryloxyskupina, aryl, alkyl, alkoxyskupina, acyloxyskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, aminoskupina, N-acylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, atom halogenu,
5
-C(O)OR , -S(O)nR , chráněná hydroxyskupina a alkyl, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný', aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, cykloalkyl, * A 7 substituovaný cykloalkyl, -C(O)CR , -S(0) R , aryloxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu a chráněná hydroxyskupina, kde
R znamená atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 až 2,
R znamena atom vodíku nebo alkyl a v
R znamená atom vodíku, cykloalkyl, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, substituovaný cykloalkyl, substituovaný aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, alkyl nebo alkyl, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, aryloxyskupina, aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydro7 xyskupina, -C(O)OR , -S(O)nR , nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyskupina, kde R je atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 „7 az 2 a R je atom vodíku nebo alkyl a
c) aryl je cyklický nebo polycyklický aromatický zbytek o 3 až 12-atomech uhlíku, popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom za předpokladu, že v případě, že jsou obsaženy 3 atomy uhlíku, obsahuje aromatický kruh alespoň dva heteroatomy a v případě, že jsou obsaženy 4 atomy uhlíku, obsahuje aromatický kruh alespoň jeden heteroatom, mimoto je zbytek popřípadě substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny aryloxyskupina, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, alkyl, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, alkoxyskupina, acyloxyskupina, substituovaný aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, aminoskupina, N-acylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, -C(0)0R6, -S(0)nR5, chráněná hydroxyskupina a alkyl, substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, -C(O)OR^, -S(0) R?, aryloxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu a chráněná hydroxyskupina, kde £
R znamená atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 až 2,
R znamena atom vodíku nebo alkyl, a r5 znamená atom vodíku, cykloalkyl, aryl o 6 až·12 atomech uhlíku, substituovaný· cykloalkyl, substituovaný aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, nebo alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aryloxyskupina, aminoskupina, N-acylaminoskuA 7 pina, oxoskupina, hydroxyskupina, -C(O)OR , -S(O)nR , nitroskupina, kyanoskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, atom halogenu, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyskupina, kde R° je atom vodíku nebo alkyl, n zname. ~ 7 na 0 az 2 a R je atom vodíku nebo alkyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty a estery těchto derivátů.
Ze sloučenin obecného vzorce II jsou výhodné ty látky, v nichž A chybí nebo znamená lineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a R znamená
a) lineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 1 až 12 atcm.ů uhlíku, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny -0-aryl o δ až 12 atomech uhlíku, karboxyskupina, -0-alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku,atom halogenu a -S(0) R , kde n znamena 7 n až 2 a R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku,
b) nearomatický, nenasycený nebo nasycený cykloalkyl o 3 až atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny -0-aryl o 6 až 12 atomech uhlíku,
-(CHn) OH, -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aryl o 6 až 2 m atomech uhlíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluor7 methyl, atom halogenu, -(CH2)pCOOH, -S(O)nR a chráněná hydroxyskupina, kde m je 0 až 4, p je 0 až 3, n je 0 až 2 7 a R je atom vodíku nebo alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku, nebo
c) aryl o 4 až 12 atomech uhlíku, popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom za předpokladu, že jsou-li obsaženy 4 atomy uhlíku, obsahuje aromatický kruh alespoň jeden heteroatom a mimoto je kruh popřípadě substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny -0-aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, -(CH2)rn°H, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, alkyl o až 4 atomech uhlíku, -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethyl, atom halogenu, -(CH2)pCOOH, -S(O)nR a chráněná hydroxyskupina, kde m je 0 až 4, p je 0 až 3, n je 0 až 2 a R je vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty a estery těchto sloučenin.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce II jsou ty látky, v nichž A chybí nebo znamená přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R znamená
a) nearomatický, nenasycený nebo nasycený cykloalkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, thioskupina, methylsulfonyl, methylsulfoxyskupina, methylthioskupina, karboxyskupina, hydroxyskupina, trifluormethyl, fenoxyskupina a methoxyskupina nebo
b) aryl o 4 až 12 atomech uhlíku, popřípadě obsahující navíc alespoň jeden heteroatom za předpokladu, že v případě, že jsou obsaženy 4 atomy uhlíku, obsahuje aromatický kruh alespoň jeden heteroatom, mimoto je kruh popřípadě substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, thioskupina, methylsulfonyl, methylsulfoxyskupina, methylthioskupina, karboxyskupina, hydroxyskupina, trifluormethyl, fenoxyskupina a methoxyskupina a farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty a estery těchto derivátů.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce II jsou ty látky, v nichž A chybí nebo znamená přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R znamená
a) cykloalkyl o 5 až 7 atomech uhlíku nebo
b) aryl o 4 až 12 atomech uhlíku, popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom, přičemž v případě, že jsou obsaženy 4 atomy uhlíku, obsahuje aromatický kruh alespoň jeden heteroatom, mimoto je kruh popřípadě substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, thioskupina, methylsulfonyl, methylsulfoxyskupina, methylthio· skupina, karboxyskupina, hydroxyskupina, trifluo methyl, fenoxyskupina a methoxyskupina, jakož i farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty a estery těchto sloučenin.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce II jsou následující látky:
kyselina 17beta-benzoylesfra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(cyklohexylkarbcnyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17be ta-(4-f luo rbe.nzoy 1)-estra-1,3,5 (10) -trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(benzylkarbonyl)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(1-neftylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(fenethylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(cyklohexylmethylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(cyklohexylethylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien,3-karboxylová, kyselina 17beta-(4-bifenylkarbony1)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(3-fenylpropylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(4-methoxybenzoyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(4-fenoxybenzoyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(4-trifluormethylbenzoyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(4-methylsulfonylbenzoyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(4-methy1thiobenzoy1)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(3,5-difluorbenzoyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(fenylacetylenkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(4-methcxyfenethylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(3,4-methylendioxybenzoyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(4-hydroxyfenethylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(4-karboxyfenethylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylbvá,.
kyselina 17beta-(E-cinnamoyl)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(2-furanylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(4-fluorfenethylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(4methylthiofenethylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)Xtrien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(4-methylsulfoxylfenethylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(4-methylsulfonylfenethylkarbcnyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(2-thiofenylkarbony1)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(3-pyridylkarbonyl)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(3-pyridylmethylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(4-pyridylmethylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, a kyselina 17beta-(2-pyridylethylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová a farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty a estery těchto sloučenin.
Termín alfa, tak jak je v průběhu přihlášky používán odpovídá běžné chemické terminologii a znamená, že odpovídající substituent je vázán pod rovinou papíru.
Termín beta, tak jak je v průběhu přihlášky používán rovněž odpovídá běžné chemické terminologii a znamená, že odpovídající substituent je vázán nad rovinou papíru.
Pod pojmem chráněná hydroxylová skupina se rozumí hydroxyskupina alkoholu nebo karboxylové skupiny, chráněná běžnými skupinami, tak jak jsou popsány například v souhrnné publikaci Protective Groups In Organic Synthesis, Theodora W. Greene, Wiley-Interscience, 1981, New York. Výhodné jsou triorganosilylové skupiny, například terč.butyldimethylsilyl, .fenyldimethylsilyl, difenylmethylsilyl a podobně.
Pod pojmem aryl se, pokud není výslovně uvedeno jinak, rozumí cyklický nebo polycyklický aromatický zbytek, obsahující 3 až 12 atomů uhlíku a popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom za předpokladu, že v případě, že jsou přítomny 3 atomy uhlíku, obsahuje aromatický kruh alespoň dva heteroatomy a v případě, že jsou přítomny 4 atomy uhlíku, obsahuje aromatický kruh alespoň jeden heteroatom, mimoto je ary.lový zbytek popřípadě substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny alkyl, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, substituovaný cykloalkyl, substituovaný aryl o δ až 12 atomech uhlíku, aryloxyskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, cykloalkyl, acyloxyskupina, aminoskupina, N-acylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, halogen, -C(O)OR , -S(O)nR , chráněná hydroxyskupina a alkyl, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, substituovaný aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyZ?
skupina, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(O)OR ,
-S(0) R , aryloxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, atom * * c halogenu a chráněná hydroxyskupina, kde R znamená atom vodíku 7 nebo alkyl, n znamená 0 až 2, R znamená atom vodíku nebo alkyl a R5 znamená atom vodíku, cykloalkyl, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, substituovaný cykloalkyl, substituovaný aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, nebo alkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aryloxyskupina, aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, -C(O)OR , -S(O)nR , nitroskupina, kyanoskupina, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, atom halogenu, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyskupina, kde R® znamena atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 až 2 a R znamená atom vodíku nebo alkyl.
Příkladem arylové skupiny a substituované arylové skupiny jako subst i tuentu .mohou · být f.enyl, naftyl, furanyl, bifenyl, hydroxyfenyl, pyridyl, fluorfenyl, dihydroxyfenyl, methylendioxyfenyl, dimethylhydroxyfenyl, methoxyfenyl, trifluormethylfenyl, karboxymethylfenyl, fenoxyfenyl, methylsulfonylfeny1, methylthiofenyl, difluorfenyl, karboxyfenyl, metnylsulfoxylfenyl a thiofenyl.
Výhodné příklady arylové a substituované arylové skupiny jako substituentu mohou být fenyl, 4-fluorfenyl,
1-naftyl, -4-bifenyl, 4-methoxyfenyl, 4-fenoxyfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-methylsulfonylfenyl, 4-methylthiofenyl,
3,5-difluorfeny1, 4-hydroxyfenyl, 4-karboxyfenyl, 2-furanyl, 4-methylsulfoxyfenyl, 3-thiofenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl a 3,4-methylendioxyfenyl.
Pod pojmem aryl o 6 až 12 atomech uhlíku se rozumí fenyl, naftyl, 3,4-methylendioxyfenyl, pyričyl nebo bifenyl, neni-li výslovně uvedeno jinak.
Pod pojmem substituovaný se v průběhu přihlášky, není-li výslovně uvedeno jinak, rozumí, že chemická skupina nese alespoň jeden substituent ze skupiny hydroxyalkyl, alkoxyskupina, acyloxyskupina, alkyl, aminoskupina, N-acylaminoskupina, hydroxy-skupina, -(CH?) C(O)OR , -S(0) R , nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, trifluormethyl a ' ' 6 chráněná hydroxyskupina, kde g znamená 0 až 6, R je atom vo díku nebo alkyl, n znamená 0 až 2 a R znamená atom vodíku nebo alkyl.
Pod pojmem alkoxyskupina se rozumí -O-alkyl, kde alkyl má svrchu uvedený význam, včetně skupin -OCH^ a -0C(CH3)2CH3.
Pod pojmem cykloalkyl se v průběhu přihlášky rozumí, není-li výslovně uvedeno jinak, nearomatický, nenasycený nebo nasycený, cyklický nebo polycyklický zbytek o 3 až 12 atomech uhlíku.
Příkladem cykloalkylových skupin a substituovaných cykloalkylových skupin, jako substituentů, mohou být cyklohexyl, 4-hydroxycyklohexyl, 2-ethylcyklonexyl, propyl-4-methoxycyklohexyl, 4-methoxycyklohexyl, 4-karboxycyklohexyl a cyklopentyl.
Pod pojmem acyloxyskupina se rozumí -0C(0)alkyl, v němž alkyl má svrchu uvedený význam. Příkladem acyloxyskupin jako substituentů mohou být skupiny -OC(O)CHQ,
-OC(O)Cn(CH3)2 a -0C(0)(CH2)3CH3.
Pod pojmem N-acylaminoskupina se rozumí -N(H)C(O)-alkyl, kde alkyl má svrchu uvedený význam. Příkladem N-acylaminoskupin jako substituentů mohou být skupiny -N(H)C(O)CH3, -N(H)C(O)CH(CH3)2 a -N(H)C(O)(CH2)3CH3.
Pod pojmem aryloxyskupina se v průběhu přihlášky rozumí -O-aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, kde arylovou skupinou je fenyl, naftyl, 3,4-methylendioxyfeny1, pyridyl nebo bifenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyskupina, trifluormethyl, acyloxyskupina, aminoskupina, N-acylaminoskupina, hydroxyskupina,
7 ~(CH?) C(O)OR , -S(0) R , nitroskupina, kyanoskupina, atom 4 g n 6 halogenu a chráněná hydroxy skupina, kde g znamená O až 6, R znamená atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 až 2 a R znamena atom vodíku nebo alkyl. Příkladem aryloxyskupin jako substituentů mohou být fenoxyskupina, 4-fluorfenyloxyskupina a bifenyl oxy skupina.
Pod pojmem heteroatom se rozumí atom kyslíku, dusíku nebo síry.
Pod pojmem atom halogenu se rozumí atom bromu, jodu, chloru nebo fluoru.
Pod pojmem alkyl se i ve skupinách, obsahujících alkyl jako svou součást, rozumí uhlovodíkový řetězec, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený a obsahující 1 až 12 atomů uhlíku. Příkladem alkylových substituentů mohou být -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3> -(CH2-).3-CH3, -CH2-CH(CH3)2 a -CH(CK3)-CH?-CH3, -CH = CH2 .
Pod pojmem vazná reakce, katalyzovaná kovem se rozumí, že připravená 3-trifluormethylsulfonylátová nebo
3-fluorsulfonylátová sloučenina se ve vhodném organickém rozpouštědle, s výhodou toluenu, dimethylformamidu nebo THF uvádí do reakce s baží, s výhodou terciárním aminem, jako triethylaminem, pyridinem nebo tributylaminem, s fosfinem, například bis(difenylfosfin)alkanem, s výhodou 1,3-bis-(difenylfosfin)propanem nebo tri-o-tolylfosfinem nebo s alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku v přítomnosti kata· lyzátoru na bázi kovu, s výhodou paladia, jako octanu palad· natého, chloridu paladnatého nebo bis(trifenylfosfin)paladium (Il)-acetátu a vazného činidla.
Pod pojmem vazné činidlo se rozumí sloučenina, schopná reagovat s arylovým zbytkem za vzniku karboxylové skupiny jako substituentu. Výhodným činidlem tohoto typu je oxid uhelnatý, přidaný do reakční směsi, obsahující kov jako katalyzátor, čímž je možno zavést požadovanou karboxylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce V je možno použít k výrobě farmaceutických prostředků podle vynálezu. V případě, že tyto látky obsahují karboxylovou skupinu nebo hydroxyskupinu, je možno použít estery, přijatelné Z farmaceutického hlediska, například methylester, ethylester, pivaloyloxymethylester a podobně v případě'karboxylové skupiny a acetát, maleát a podobně v případě hyd• roxyskupiny, použít je možno zejména takové estery, u nichž je známo, že mohou modifikovat rozpustnost sloučeniny v průběhu hydrolýzy, tak jak je přípravě prostředku se zpomaleným uvolněním nebo v případě prostředků, které obsahuí o nebo vlas to zapotř účinné 1 rekurser látky.
átky úč inn
Pod pojmem antagonista alfa-reoeptcru se rozumí známá skupina sloučenin, antagonizujícíoh alfa-adrenergní receptory, tak jak byly popsány v US patentovém spisu č.
963 543 a jsou užívány k léčení poruch překrvení, například při cukrovce, onemocněních srdečního a cévního systému, při benigní hypertrofii prostaty a při zvýšeném nitroočním t1aku.
Výhodné látky, antagonizující alfa-adrenergní receptory pro použití ve farmaceutických prostředcích spolu se sloučeninami podle vynálezu zahrnují am.sulosin, terazesin, dcxazosin, alfuzosin, índoramin, prazesin a 7-chlor-2-ethyl-3,4,5,6-tetrahydro-4-methylthier.o/4,3,2-ef; j3/-benzazepín.
Pod pojmem amsulosin se rozumí sloučenina vzorce
a soli, hydráty a solváty této látky.
Chemicky je amsulosin (-)-(R)-5-/2-//2-(0-ethoxyfenoxy) ethyl /amino/p ropy l/-2-methoxybenzensulfonát.
Amsulosin byl popsán v US patentovém spisu č.
703 053 jako chemická látka a v US patentovém spisu č. 4 S87 125 jako látka, vhodná pro léčení disfur.kce spodní části močových cest.
Pod pojmem terazcsin se ro sloučenina vzorce
O
II
a její soli, hydráty a solváty.
Chemicky je terazcsin možno označit jako l-(4-aminc -5 , 7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-/ (tetrahydro-2-íuroyl )karbonyl/piperazin. Terazcsin byl popsán v US patentovém spisu č. 4 251 532.
Pod pojmem doxazosin se rozumí sloučenina vzorce
O' pod uvedený pojem spadají také soli, hydráty a solváty této sloučeniny.
Chemicky je možno doxazcsin považovat za l-(4-ami.nc -δ, 7-dimethoxy-2-chinazclinyl)-4-/ (2,3-dihydrc-l , 4-benzcdioxin-2-yl)karbonyl/piperazih. Doxazosin byl popsán v US patentovém spisu č. 4 188 390.
Pod pojmem .alíuzosin se rozumí sloučenina vzorce
a její soli, hydráty a solváty.
Chemicky jde o N-/3-/(4-aminc-5,7-dimethoxy-2-china zolinyl)methylamino/propy 1/tetrahydro-2-furankarboxamid. Alfuzosin byl popsán v US patentovém spisu č. 4 315 007.
Pod pojmem indoramin se rozumí sloučenina vzorce
a její soli, hydráty a solváty.
Chemicky je možno indoramin považovat za N-//1-/2-(1H-indol-3-yl)ethyl/-4-piperidinyl/benzami.n. Sloučenina byla popsána v US patentovém spisu č. 3 527 751.
Pod pojmem prazosin se rozumí sloučenina vzorce
a její soli, hydráty a solváty.
Cehmicky je možno prazosin považovat za l-(4-amir.c -5,7-dimethoxy-2-chinazollny1)-4-( 2-furanyIkarbonyl)pipera zin. Sloučenina byla popsána v US patentovém spisu č.
511 825.
Pod pojmem 7-chlor-2-ethyl-3,4,5,5-tetrahydro-4-me thylthieno/4,3,2-ef//3/benzazepin se rozumí sloučenina
a její soli, hydráty a solváty.
Uvedená látka byla popsána v US patentovém spisu č.
0C6 521. Mimoto jsou všechny další sloučeniny, které jsou v tomto patentovém spisu popsány jako látky, antagcnizující alfa-adrenergní receptory výhodnými antazcr.isfy těchto receptorů pro použití spolu se sloučeninami podle vynálezu.
Každý odborník může snadno stanovit, zda některá další látka, odlišná od uvedených látek bude antagonizcvat alfa-adrenergní receptory při použití postupu, popsaného v Laffertyho publikaci. Všechny sloučeniny, které vyhovují při uvedené zkoušce, je možno označit za příslušné antagonisty a podle toho použít.
Pod pojmem minoxidil se rozumí sloučenina vzorce
Chemicky jde o 2,4-pyrimidindiamin-6-( 1-piperidinyl) £
-3-oxid. Minoxidil je účinnou složkou přípravku Rogaine , který je určen pro místní podání ke stimulaci růstu vlasů (Upjohn Company, Kalamazoo, Michigan).
Pod pojmem inhibitor aromatázy se rozumí známá skupina steroidních i nesteroidních sloučenin, která brání přeměně androgenů na estrogeny, tak jak bylo popsáno v mezinárodní patentové přihlášce Gormley a další, WO 92/18132. Inhibitory aromatázy jsou v tomto patentovém spisu popisovány jako látky, vhodné pro léčení benigní hyperplasie prostaty při použití v kombinaci s inhibitorem 5-alfa-reduktázy.
Výhodným inhibitorem aromatázy pro použití v prostředcích podle vynálezu je 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo/1,5-alfa/pyridin-5-yl)benzonitril, označovaný jako fadrazol. Fadrazol byl popsán v US patentovém spisu č. 4 728 645. Mimoto jsou také všechny sloučeniny, popsané ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce 92/18132 jako látky s inhibič ním účinkem na aromatázu výhodnými inhibitory aromatázy pro použití spolu se sloučeninami podle vynálezu.
V případě, že se inhibitor 5-alfa-reduktázy užívá společně s další účinnou složkou nebo složkami, je možno je podávat ve formě prostředků, které obsahují obě látky nebo odděleně.
Společným podáváním se tedy rozumí současné podávání nebo také následné podávání inhibitoru 5-alfa-reduktázy a další účinné složky nebo složek v případě akné vulgaris, mazotoku, hisutismu u žen. plešatosti mužského typu, při benigní hypertofii prostaty nebo při adenokarcinomu prostaty. V případě, že podání není současné, měly by být sloučeniny podány ve velmi malém časovém intervalu. Nezáleží tedy na tom, zda jsou sloučeniny podány v téže lékové formě, je například možno jednu ze sloučenin podat místně a druhou perorálně.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit tak, jak bude dále znázorněno ve schématech I až IV, v nichž A
Q má význam uvedený ve vzorci II. R znamená skupinu R nebo skupinu, kterou je možno na tuto skupinu převést chemickými reakcemi, které jsou v oboru známé, například je možno postupovat podle publikace Derek Bartoň a U. D. Ollis, Comprehensive Organic Chemistry: The Synthesis and Reacticns of Organic Compounds, Pergamon Press 1975, za oředookladu, že g
R neobsahuje skupinu, která by znemožnila uskutečnění postupů podle schémat I až IV. Jak bude dále uvedeno v příkladové části, je možno skupinu R® převést na skupinu R v produktu syntézy podle reakčních schemati I až IV nebo v případě, že je to vhodné, je tuto přeměnu uskutečnit již na meziproduktech. Například methylthioskupir.u je možno převést na methylsulfonylovou skupinu oxidací. Methoxyskupinu je možno převést na hydroxyskupinu pomocí bromidu boritého. Kydroxyskupinu je možno převést na karboxylovou skupinu anhydridem kyseliny trihalogenalkylsulfonové, například trifluormethansulfonové s následnou vaznou reakcí v přítomnosti kovového katalyzátoru.
Nové sloučeniny obecného vzorce II podle vynálezu je možno připravit postupy, které jsou dále uvedeny ve schématech I až IV a v příkladové části, výchozí lárkou je známý a snadno dostupný estron vzorce
nebo odpovídající 17beta-karboxylová kyselina, která je rovněž známá a snadno dostupná.
(C)
O
(d)
(e)
HOOC (g)
Schéma I popisuje výrobu sloučenin obecného vzorce II. Tak, jak jsou použity ve schématu I, připravují se sloučeniny b) ze sloučenin a) způsobem podle publikace Baldwin a další, J. Chem. Soc. (c), 1968, 2283 - 2289.
Pak se sloučenina b) míchá ve vhodném organickém roz-. pouštědle, s výhodou methanolu s baží, s výhodou hydroxidem sodným a pak se okyselí za vzniku sloučeniny c). Na tuto látku se působí Grignardovým činidlem ve vhodném organickém rozpouštědle, s výhodou tetrahydrofuranu nebo diethyletheru a s výhodou při teplotě varu pod zpětným chladičem, čímž se získá sloučenina d).
Tato sloučehina a baze, s výhodou 2,5-di-terc.butyl-3-methylpyridin se v příslušném organickém rozpouštědle, s výhodou dichlormethanu zchladí na -20 až 20 °C, s výhodou na 0 °C a uvede do reakce s anhydridem kyseliny trihalogenalkylsulfonové, s výhodou trifluormethansulfonové za vzniku sloučeniny e) .
Sloučeniny f) je možno připravit reakcí sloučenin e), katalyzovanou kovem. Postupuje se tak, že se sloučenina e) rozpustí v dimethylformamidu a přidá se organická baze, s výhodou triethylamin, fosfin, s výhodou bis(difenylfosfin)propan, sloučenina dvojroocného paladia, s výhodou octan paladnatý a alkylalkohol o 1 až 6 atomech uhlíku, načež se přidá ještě oxid uhelnatý. Sloučeniny f) se pak uvádějí do reakce s vhodnou baží, s výhodou uhličitanem draselným a pak se okyselí, čímž se získají sloučeniny g).
S C Η Ε Μ A II
O
(d)
O
II β
alkylalkohol o 1 až 6 atomech C ... paladium(ll)acetát (h)
CO
(g)
HOOC
Schéma II popisuje přípravu sloučenin obecného vzorce II. Výchozí látky d) jsou připraveny způsobem podle schématu I.
Sloučeniny vzorce d) a baze, s výhodou 2,5-di-terc.butyl-3-methylpyridin se v příslušném Organickém rozpouštědle, s výhodou v dichlormethanu zchladí na teplotu -20 až 20, s výhodou 0 °C a pak se přidá anhydrid kyseliny fluorsulfonové, čímž se získá sloučenina h). Sloučenina f) se připraví tak, že se sloučenina h) podrobí vazné reakci, katalyzované kovem. S výhodou se postupuje tak, že se sloučenina h) rozpustí v dimethylformamidu, DMF a přidá se organická baze, s výhodou triethylamin, fosfin, s výhodou bis(difenylfosfin)propan a sloučenina dvojmocného paladia, s výhodou octan paladnatý a alkylalkohol o 1 až 6 atomech uhlíku, načež se přidá ještě oxid uhelnatý. Vzniklé sloučeniny f) se pak uvádějí do reakce s vhodnou baží, s výhodou uhličitanem draselným a pak se okyselí za vzniku sloučenin g).
S C Η Ε Μ A III
(9)
Ve schématu III se popisuje příprava sloučenin obec8 ného vzorce II. Ve schématu III mají symboly A a R význam, uvedený ve vzorci IV a R^ znamená skupinu CF^C^SO- nebo FO?SO-. Při alkylačním postupu ve stupni C schématu III se pyridylthioester uvádí do reakce s Li-AR nebo s XMgAr , kde X znamená atom chloru nebo bromu, s Grignárdovým činidlem, jak bude dále popsáno, s výhodou s cyklohexylmagnesiumchloridem, 4-fluorfenylmagnesíumbromidem, fenylmagnesiumbromidem, fenethylmagnesiumbromidem, 1-naftylmagnesiumbromidem,
4-bifenylmagnesíumbromidem, cyklohexylmethylmagnesiumbromidem, cyklohexylethylmagnesiumbromidem, benzylmagnesiumchloridem,
3-fenylpropylmagnesiumbromidem, 4-methoxyfenylmagnesiumbromidem, 4-fenoxyfenylmagnesiumbromidem, 4-fluormethylfenylmagnesiumbromidem, 4-methylthiofenylmagnesiumbromidem nebo 4-methoxyfenethylmagnesiumbromidem, s výhodou v tetrahydrofuranu, čímž se získá požadovaný výsledný produkt, kterým je s výhodou kyselina 17beta-cyklohexylkarbonylestra-l,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(4-fluorbenzoyl)estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-benzoylestra-l,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(fenethylkarbonyl) estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(l-naftylkarbonyl)estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(4-bifenylkarbonyl)estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(cyklohexylmethylkarbonyl)estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(cyklohexylethylkarbonyl)estra-l,3,5(10)trienkarboxylová, kyselina 17beta-(benzylkarbonyl)estra-l,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(3-fenylpropylkarbonyl)estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(4-methoxybenzoyl)estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(4-fenoxybenzoyl)estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylbvá, kyselina 17beta-(4-trifluormethylbenzoyl) estra-1,3,5( 10 j-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(4-methylthiobenzyl)-estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová nebo kyselina 17beta-(4-methoxyfenethylkarbonyl)estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová v jednom nebo ve dvou stupních.
Při provádění cesty 1 se 3-hydroxykyselina i) převede na 3-trifluormethylsulfonylát nebo 3-fluorsulfonylát j) ve stupni A tak, že se sloučenina i) zpracuje působením anhydridu kyseliny trifluormethylsulfonové nebo fluorsulfonové a baží typu aminu, například pyridinem, s výhodou 2,5-diterc.butyl-3-methylpyridinem v příslušném organickém rozpouštědle, s výhodou dichlormethanu, při teplotě -20 až 20, s výhodou 0 °C.
Aktivovaný ester k) se ve stupni B získá tak, že se na sloučeninu j) působí 2,2-dithiopyridylem a trifenylfosfinem v příslušném organickém rozpouštědle, s výhodou ve směsi tetrahydrofuranu a toluenu při teplotě místnosti po dobu 8 až 14 hodin.
17-acylovaný derivát 1) se ve stupni C získá tak, že se na sloučeninu k) působí Grignardovým činidlem, tak jak bude dále popsáno, v tetrahydrofuranu nebo diethyletheru jako rozpouštědla při teplotě -50 až -70 °C celkem 1 až 16 hodin.
3-alkylester f) se ve stupni D získá tak, že se na sloučeninu 1) působí karbonylačními podmínkami, s výhodou se postupuje tak, že se roztokem sloučeniny 1) nechá probublávat plynný oxid uhelnatý ve vhodném organickém rozpouštědle, s·výhodou methanolu s obsahem octanu paladnatéhó jako katalyzátoru, trifenylfosfinu a terciárního organického aminu, s výhodou triethylaminu při teplotě místnosti 1 až 16 hodin. Pak se sloučenina f) uvede do reakce s vhodnou baží, s výhodou uhličitanem draselným, načež se okyselí, čímž se získá sloučenina g).
Sloučeniny g) je ve stupni G možno získat také tak, že se na sloučeninu 1) působí karbonylačními podmínkami, s výhodou se roztokem sloučeniny 1) nechá probublávat plynný oxid uhelnatý v příslušném nealkoholovém rozpouštědle, s výhodou DMSO s obsahem katalyzátoru na bázi paladia, s výhodou paladium (II) diacetátu a 1,l-bis(difenylfosfin)ferrocenu, DPPF a baze, s výhodou octanu draselného, s výhodou při zvýšené teplotě.
V případě použití tam, kde R znamená aroyl, současně obsahující také chráněnou hydroxyskupinu, například dimethylterc.butylsilylovou skupinou, je možno tuto ochrannou skupinu odstranit působením tetrabutylamoniumfluoridu ve vhodném organickém rozpouštědle, s výhodou tetrahydrofuranu v přítomnosti malého množství kyseliny octové při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem po dobu 1 až 4 hodiny, například před prováděním stupně F.
Cesta 2 zahrnuje převádění výchozí steroidní kyseliny
i) na 3-trifluormethylsulfonylát nebo 3-fluorsulfonylát j) podle svrchu uvedeného stupně A, pak následuje karbonylace sloučeniny j) na sloučeninu m) podle stupně D, pak se vytvoří aktivovaný 2-pyridylthioester n) podle stupně B a 17-acylovaná sloučenina f) podle stupně C, načež se 3-ester hydroly zuje na výslednou 3-kyselinu podle stupně F.
Při provádění cesty 3 se výchozí kyselina i) převádí * na aktivovaný ester o) podle stupně B, pak se vytvoří 17-acylovaná sloučenina d) reakcí sloučeniny o) podle svrchu . uvedeného stupně C, sloučenina d) se převede na 3-trifluormethylsulfonylát nebo 3-fluorsulfonylát 1) podle stupně A a sloučenina 1) se převede na výsledný produkt g) podle svrchu uvedeného stupně G nebo podle svrchu uvedeného stupně D, následovaného svrchu uvedeným stupněm F.
anhydrid kyseliny trifluormethan sulfonové
->
CF3 (C)
(q)
(Grignardovo činidlo) (r)
HO
(s)
Ve schématu IV se popisuje způsob výroby sloučenin obecného vzorce II.
Ve schématu IV se při alkylaci uvádí do reakce karQ boxaldehyd s Grignardovým reakčním činidlem Li-AR nebo XMgAR , kde X znamená atom chloru nebo bromu, s výhodou se užije benzylmagnesoumchlorid, 3,4-meťhylendioxyfenylmagnesiumbromid, 3,5-difluorfenylmagnesiumbromid, 2-fenylethinylmagnesoumbromid, E-2-fenylvinylmagnesiumchlorid, 2-furanyllithium, 4-fluorfénethylmagnesiumbromid, 2-thiofenyllithi.um nebo 3-pyridyllithium, s výhodou v tetrahydrofuranu za vzniku výsledného produktu, kterým je s výhodou kyselina 17beta-(benzylkarbonyl)estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová, kyselina
17beta-(3,4-methylendioxybenzoyl)estra-1,3,5(10)trien-3- -karboxylová, kyselina 17beta-(3,5-difluorbenzoyl)estra-l,3,5(10)trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(fenylacetylenkarbonyl)estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(cinnamoyl)estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(2-furanylkarbonyl)estra-1,3,5( 10)trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(4-fluorfenethylkarbonyl)estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(2-thiofenylkarbonyl)estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová nebo kyselina 17beta-(3-pyridylkarbonyl)estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová, postup se provádí v jednom nebo ve dvou stupních.
Výchozím materiálem ve schématu IV je sloučenina c), která se připravuje ve schématu I.
Při provádění způsobu podle schématu IV se sloučenina
c) a baze, s výhodou 2,5-di-terc.butyl-3-methylpyridin zchladí ve vhodném organickém rozpouštědle, s výhodou dichlormetha nu na -20 až 20 °C, s výhodou 0 °C a pak se směs nechá reagovat s anhydridem kyseliny trihalogenalkylsulfonové, s výhodou anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové za vzniku sloučenin vzorce p).
Sloučeniny vzorce q) se připraví reakcí sloučenin p) v reakci, katalyzované kovem. S výhodou se sloučenina p) rozpustí v dimethylformamidu DMF s organickou bázi, s výhodou triethylaminem, fosfinem, s výhodou bis-(difenylfosfin)propanem a sloučeninou dvojmocného paladia, s výhodou octanem paladnatým a alkylalkoholem ol až 6 atomech uhlíku, přidá se oxid uhelnatý. Sloučeniny q) se pak uvedou do reakce s redukčním činidlem, s výhodou s diisobutylaluminiumhydridem, čímž vzniknou sloučeniny vzorce r).
Sloučeniny s) se získají tak, že se sloučeniny r) zpracovávají působením Grignardova reakčního činidla tak, jak je popsáno ve schématu III v tetrahydrofuranu nebo diethyletheru jako rozpouštědle při teplotě -50 až -70 °C po dobu 1 až 16 hodin.
Sloučeniny g) je možno připravit oxidací sloučenin vzorce s). Při této oxidaci se s výhodou užije Jonesovo reakční činidlo nebo tetrapropylamoniumperruthenát a pak chlorit sodný.
Q
Grignardova reakční činidla typu XMgAR jsou látky, které se běžně dodávají nebo je možno je snadno připravit známými postupy.
Například v případě, že AR znamená hydroxyfeny1, je možno vyjít z příslušného bromfenolu, například p-bromfenolu, fenolová hyčroxyskupina se chrání běžnou ochrannou skupinou, například triorganosilylovou skupinou, jako terc.butyldimethylsilylovou skupinu, uskuteční se Grignardova reakce a pak se silylová skupina odstraní například při použití vodného roztoku tetrabutylamoniumfluoridu při teplotě varu pod zpětným chladičem.
g
V případě, že AR znamená hydroxyethylfenyl, je možno uskutečnit analogicky tentýž postup tak, že se vychází z příslušného hydroxyalkylbromfenolu, například hydroxymethyl brombenzenu, nebo p-hydroxyethylbrombenzenu.
g
V případě, že AR znamneá karboxyfenyl, je tuto látku možno získat oxidací příslušného hydroxymethylbenzenu, například p-bromhydřoxymethylbenzenu, vytvořeného svrchu uvedeným způsobem, působením kyseliny chromové.
v g
V případě, že AR znamená O-alkyl, je možno příslušný brom-O-alkylbenzen, například p-methoxybrombenzen využít proGrignardovu reakci.
Z toho, co bylo uvedeno, je zřejmé i možné použití dalších halogensubstituovaných benzenových derivátů pro tvor bu příslušného Grignardova reakčního činidla, vhodného pro použití v rámci vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Z se nachází v poloze alfa, je možno připravit ze sloučenin, které obsahují odpovídající substituent v poloze beta způsobem, který bude dále uveden.
Obecný postup A
K míchanému roztoku sloučeniny obecného vzorce II, způsobující inhibici 5alfa-reduktázy a substituované v poloze 17beta v příslušném rozpouštědle, s výhodou ethylenglykolu nebo dimethylsulfoxidu se přidá baze, například hydroxid nebo alkoxid, s výhodou hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo meťhoxid sodíku při teplotě vyšší než 100 °C, s výhodou při teplotě varu pod zpětným chladičem, čímž se po izolaci a zpracování získá odpovídající alfa-epimer.
Při stanovení příslušného rozpouštědla pro uskutečnění epimerizace je výhodný dimethylsulfoxid nebo jiné nereaktivní rozpouštědlo s vyšší teplotou varu v případě, že výchozí 17beta-derivát obsahuje reaktivní substituenty nebo reaktivní nenasycené vazby, které mohou být vystaveny působení nukleofilních sloučenin. Ethylenglykol nebo jiné reaktivní rozpouštědlo s vysokou teplotou varu je možno použít v případě, žé nejsou přítomny nenasycené vazby nebo reaktivní substituenty ve výchozím 17beta-derivátu.
Podstatu vynálezu tvoří také produkty redukce sloučenin obecného vzorce I typu ketonů, to znamená sekundární alkoholy obecného vzorce V
kde
A chybí nebo znamená přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec o 1 až 12 atomech uhlíku a
R znamená substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo aryl, kde
a) substituovaný alkyl má přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec o 1 až 12 atomech uhlíku, substituovaný alespo jedním substituentem ze skupiny aryloxyskupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, aminoskupina, N-acylaminoskupina, nitroskupina, oxoskupina, atom halogenu nebo skupina
-C(0)0R6 -nebo -S(0) R5, kde n
R znamená atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 až 2 a 5
R znamená atom vodíku, cykloalkyl, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, substituovaný cykloalkyl, substituovaný aryl o 6 až 12 atomech uhlíku nebo alkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, aryloxyskupina, -C(O)OR , -S(O)nR , nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyskupina, kde R je atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 až 2 a R je atom vodíku nebo alkyl,
b) cykloalkyl je nearomatický, nenasycený nebo nasycený cyklický nebo polycyklický zbytek o 3 až 12 atomech uhlíku, popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom a popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny aryloxyskupina, aryl, alkyl, alkoxyskupina, acyloxyskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, aminoskupina, N-acylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, oxoskupina, hydroxysku6 5 - - pina, atom halogenu, -C(O)OR , -S(O)nR , chráněná hydroxyskupina nebo alkyl, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovanýt aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, -C(O)OR®, -S(0)nR7, aryloxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu a chráněná hydroxyskupina, kde c
R je atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 až 2,
R znamená atom voidku nebo alkyl .a
R5 znamená atom vodíku, cykloalkyl, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku,substituovaný cykloalkyl, substituovaný aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, nebo alkyl, β» popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, aryloxyskupina, aminoskupina N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydřoxyskupina, -C(O)OR , -S(O)nR , nitřoskupina, kyanoskupina, atom halogenu, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hydřoxyskupina, kde R° zna7 mená atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 až 2 a R znamená atom vodíku nebo alkyl, a
c) aryl znamená cyklický nebo polycyklický aromatický zbytek o 3 až 12 atomech uhlíku, popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom za předpokladu, že v případě že jsou přítomny 3 atomy uhlíku, obsahuje aromatický kruh alespoň dva heteroatomy a v případě, že jsou přítomny 4 atomy uhlíku, obsahuje aromatický kruh alespoň jeden heteroatom, a popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny aryloxyskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, alkyl, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, alkoxyskupina, acyloxyskupina, aminoskupina, N-acylaminoskupina, nitřoskupina, kyanoskupina, atom A A halogenu, hydřoxyskupina, -C(O)OR , -S(0) R , chráněná hydřoxyskupina nebo alkyl, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydřoxyskupina, cykloalkyl, popřípadě subA 7 stituovaný, -C(O)OR , -S(O)nR , aryloxyskupina, nitro skupina, kyanoskupina, atom halogenu a chráněná hydroxyskupina, kde
R$ znamená atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 až 2,
R znamená atom vodíku nebo alkyl a
R5 znamená atom vodíku, cykloalkyl, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, substituovaný cykloalkyl, nebo alkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aryloxyskupina, aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, -C(O)OR , -S(O)nR , nitroskupina, kyanoskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, atom halogenu, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyskupina, kde R^ je atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 až 2 a R znamená atom vodíku nebo alkyl, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelné soli, hydráty, solváty a estery těchto sloučenin.
Zvláště výhodnými látkami ze skupiny redukčních produktů ketonů, tak jak byly svrchu popsány, jsou sekundární alkoholy, v nichž je substituent obecného vzorce
OH
-C - A - R v poloze 17 vázán v poloze beta.
Zvláště výhodnými látkami z této skupiny jsou kyselina 17beta-(l-hydroxy-2-fenylethyl)estra-l,3,5(10)trien-3-karboxylová a kyselina 17beta-(l-hydroxy-3-fenyl-2-propinyl) estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová.
Uvedené látky je možno připravit běžnou redukcí karbonylové skupiny, vázané na A působením hydroborátu sodného bez epimerizace substituentu na uhlíkovém atomu v poloze 17 a bez redukce karboxylové skupiny v aromatickém kruhu A.
V případě, že substituent R obsahuje také karbonylovou funkci, je možno tuto funkci selektivně chránit a pak regenerovat po redukci hydroborátem sodným běžným způsobem.
Redukci působením hydroborátu je možno uskutečnit například ve vodě nebo ve směsi vody a methanolu při' teplotě místnosti až teplotě 50 °C, produkt se izoluje a čistí běžným způsobem. Uvedené látky jsou rovněž účinné jako inhibitory 5-alfa-reduktázy.
Pod pojmem zvýšená teplota se v průběhu přihlášky rozumí teplota vyšší než 25 °C, s výhodou var reakční směsi pod zpětným chladičem.
Pod pojmem rozpouštědlo, nebo příslušné rozpouštědlo se v průběhu přihlášky rozumí organická rozpouštědla, například methylenchlorid, ethylenchlorid, chloroform, ethylenglykol, tetrachlormethan, tetrahydrofuran THF, ethylether, toluen, ethylacetát, hexan, dimethylsulfoxid DI4S0, N,N'-dimethy1-N,N^-porpylenmočovina, N-methyl-2-pyrrolidinon, methanol, isopropylalkohol, dimethylformamid DMF, pyridin, chinolin ethanol nebo také voda.
Farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty sloučenin obecného vzorce I nebo V je možno vytvořit pomocí známých postupů.
V průběhu výroby sloučeninobecného vzorce I podle vynálezu dochází také ke tvorbě nových meziproduktů obecného vzorce III
(III) kde
R je 2-thiopyridylkarbonylová skupina a
R znamená alkoxykarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, hydroxyskupinu, trifluormeťnylsulfonyloxyskupinu nebo fluorsulfonyloxyskupinu.
Při výrobě sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu mohou vzniknout také nové meziprodukty obecného vzorce IV
kde
A má význam, uvedený ve vzorci II a _8 . .
R ma tentýž vyznám jako R ve vzorci II nebo znamena skupinu, kterou je možno na R převést známými postupy,
R znamená trifluormethylsulfonyloxyskupinu, fluorsulfonyloxyskup inu nebo hydroxyskupinu.
g
Skupinu R je na skupinu R možno přev některým ze způsobů podle souhrnné publikace a U. S. Ollis, Comprehensive Organic Chemistr and Reactions of Organic Compcunds, Pergamen ést například Derek Bartoň y, The Synthe Press 1379.
is
Při výrobě může docházet také vzorce VI sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu ke tvorbě nových meziproduktů obecného
(VI)
Při výrobě sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu může dojít i ke vzniku nových meziproduktů obecného vzorce VII
(VII) kde A a R8 mají význam, uvedený ve vzorci IV.
Výhodný postup pro výrobu sloučenin obecného vzorce II
kde
A chybí nebo znamená přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 1 až 12 atomů uhlíku a
R má význam, uvedený ve vzorci II svrchu, jakož i farmaceuticky přijatelných selí, hydrátů, solvátů a esterů těchto sloučenin spočívá v tom, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce
O
kde
A má svrchu uvedený význam a
O
R má význam uvedený v obecném vzorci IV, s annydridem kyseliny fluorsulfonové a baží, s výhodou
2,5-terc .butyl-3-methylpyridinem v rozpouštědle, s výhodou dichlormethanu za vzniku sloučeniny obecného vzorce
g kde A a R mají svrchu uvedený význam, s následnou reakcí této látky v reakci, katalyzcvané kovovým katalyzátorem v přítomnosti příslušného vazného reakčního činidla, s výhodou se reakce provádí s oxidem uhelnatým s případnou následnou hydrolýzou a v případě potřeby s případnou přeměnou skupiny R na skupinu R, načež je možno vytvořit farmaceuticky přijatelnou sůl, hydrát nebo solvát .. této látky.
Vzhledem k tomu, že sloučeniny podle vynálezu jsou schopné způsobit inhibici steroidní 5-alfa-reduktázy, mají tyto látky léčebný účinek a je možno je použít k léčení onemocnění a stavů, při nichž je možno snížením účinnosti DHT dosáhnout požadovaného léčebného účinku. Tato onemocnění zahrnuje akné vulgaris, mazotok, hirsutismus u žen, plešatost mužského typu a některá onemocnění prostaty, jako benigní hypertro.fi-1' prostaty a adenokarcinum prostaty.
Při stanovení účinnost při inhibici 5-alfa-reduktázy u člověka byly použity následující postupy:
Příprava částic membrány, které je možno použít jako zdroj rekombinantní steroidní 5alfa-reduktázy, isoenzym 1
Buňky vaječníkú čínského křečka, CHO, obsahující po expresi rekombinantní lidskou steroidní 5-alfa-reduktázu, isoenzym 1 (Andersson S., Berman D. M., Jenkins E. P. a Russell D. W. , 1991, Nátuře 354, 159 - 151) byly hcmogenizovany ve 20 mM pufru s fosforečnanem draselným o pH 5,5, obsahujícím 0,33 M sacharosy, 1 mM dithiothreitol a 50 mikromol NADPH (pufr A) při použití Dounceho ručního homogenizátoru (Kontes Glass Co., Vineland, N. J.). Částice membrány byly izolovány odstředěním při 100 000 g při teplotě 4 °C celkem 50 minut a byly znovu uvedeny do suspenze v pufru s 20 mM fosforečnanu draselného o pH 5,5 s obsahem 20 % glycerolu, 1 mM dithiothreitolu a 50 mikromol NADPH (pufr B).
Suspenze částic byla skladována při teplotě -80 °C.
Příprava částic pro statické membrány, které je možno použít jako zdroj steroidní 5alfa-reduktázy, isoenzym 2
Zmrazené lidské prostaty byly po roztátí rozděleny na malé části při použití přístroje Brinkmann Polytron (Sybron Corp., Westbuřy, New York) .Roztok byl 3 až 5 minut zpracováván působením ultrazvuku při použití přístroje Sonifier (Branson Sonic Power Co.), načež byl materiál homogenizován při použití Dounceho ručního homogenizátoru. Částice byly « získány diferenciálním odstředěním při 600 nebo 1000 g po * dobu 20 minut a při 140 000 g po dobu 60 minut při teplotě 4 °C. Usazenina, získaná po odstředění při 140 000 g byla promyta 5 až 10 objemy svrchu popsaného pufru a znovu odstředěna při 140 000 g. Získaná usazenina byla uvedena do suspenze v pufru B a vzniklá suspenze částic byla uložena při teplotě -80 °C.
Příprava částic membrány jako zdroje rekombinantní steroidní 5-alfa-reduktázy, isoenzym 2
Buňky vaječníků čínského křečka CHO, obsahující rekombinantní lidskou steroidní 5-alfa-retíuktázu, isoenzym 2 po extresi byly homogenizovány ve 20 mM pufru s fosforečnanem draselným o pH 6,5, pufr dále obsahoval 0,33 M sacharosy, 1 mM dithiothreitolu a 50 mikromol NADPH (pufr A) při použití Dounceho ručního homogenizátoru. Částice membrány, obsahující rekombinantní lidský enzym byly izolovány odstředěním při 100 000 g po dobu 60 minut při teplotě 4 °C a pak byly znovu uvedeny do suspenze ve 20 mM fosforečnanu draselném o pH 6,5 s obsahem 20 % glycerolu, 1 mM dithiothreitolu a 50 mikromol NADPH (pufr B). Suspenze částic byla až do použití skladována při teplotě -80 °C.
Zkouška na účinnost enzymu a na inhibiční účinek
Do zkumavek bylo uloženo stálé množství C-testosteronu (50 až 55 mCi/mmol) v ethanolu a různá množství potenciálního inhibitoru v ethanolu a směs byla odpařena ve vakuu. Do každé ze zkumavek bylo přidáno 10 mikrolitrů rekombinantní ho isoenzymu 1 nebo 2 nebo 20 mikrolitrů isoenzymu 2 z lidské prostaty v 10 mM NADPH a podíl steroidní 5alfa-reduktázy a objem byl doplněn na 0,5 ml. Zkoušky s lidskou steroidní 5alfa-reduktázou, isoenzym 1 byly prováděny se vzorkem rekombinantní bílkoviny, k jejíž expresi došlo v buňkách CHO, zkouška byla prováděna v 50 mM fosfátovém pufru o pH 7,5, kdežto zkoušky s isoenzymem 2 byly prováděny při použití suspenze částic lidské prostaty a/nebo při použití rekombinantní bílkoviny, k jejíž expresi došlo u buněk CHO, byl použit 50 mM citrátový pufr o pH 5,0.
Po inkubaci roztoku 20 nebo 30 minut při teplotě 37 °C byla reakce zastavena přidáním 4 ml ethylacetátu a
0,25 mikromol testosteronu, 5alfa-dihydrotestosteronu, andro standiolu a androstandionu jako nosičů. Organická vrstva byla přenesena do druhé zkumavky a odpařena do sucha při použi ti přístroje Speed Vac. Odparek byl rozpuštěn ve 40 mikrolitrech chloroformu a nanesen na jednotlivé dráhy tenké vrst vy silikagelu s rozměrem 20 x 20 cm po předběžném zpracování (Si 25OF-PA, Baker Chemical), deska byla dvakrát vyvinuta směsí acetonu a chloroformu v poměru 1:9. Obsah radioaktiv ní látky v pásech pro substrát a pro produkty byl stanoven pomocí zařízení Bioscan Imaging Scanner (Bioscan lne., Washington, D.C.). Bylo vypočítáno procento radioaktivně zna čené látky, které bylo přeměněno na produkt a z této hodnoty byla vypočítána účinnost enzymu. Všechny inkubace byly prove děny tak, aby nebylo spotřebováno více než 20 % testosteronu jako substrátu.
Pokusně získané údaje byly zpracovány počítačem na lineární funkci tak, že převrácená hodnota účinnosti enzymu (1/rychlost) byla vynesena proti různým koncentracím inhibitoru. Konstanty K. pro zjevnou inhibici byly stanoveny i, app analýzou podle Dixona (Dixon M., 1953).
Hodnoty pro 'inhibiční konstantu Ki byly vypočítány známým způsobem podle publikace Levý M.· 1989, Biochemistry, 29:2815 - 2824.
Všechny sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné k inhibici steroidní 5alfa-reduktázy u ssavců včetně lidí.
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny zkouškám a byla pro ně prokázána účinnost 3 až 110 Ki (nM) proti isoenzymu 1 a 1 až 8'Ki (nM) proti isoenzymu 2. Zvláště výhodné pro uvedené použití ve formě farmaceutických prostředků jsou následující sloučeniny:
kyselina 17beta-benzoyl-estra-l,3,5( 10)-trien-3-karboxylová kyselina 17beta-(cyklohexyIkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(4-fluorbenzoyl)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(benzyIkarbonyl)-estra-1,3,5( 10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(1-naftyIkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylcvá, kyselina 17beta-(fenethylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(cyklohexylmethyIkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(cyklohexylethyIkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(4-b ifenyIkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(3-fenylpropyIkarbonyl)estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(4-methoxybenzoyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(4-fenoxybenzoyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(4-trifluormethylbenzoyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta- (4-methylsulfonylbenzoyl) -estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta- (4-methylthiobenzoyl) -estra-1,3,5( 10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-( 3,5-dif luorbenzoyl) -estra-1,3,5( 10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(fenylacetylenkarbonyl)-estra-1,3,5(10) — -trien-3-karboxylová, kyselina 17beta- (4-methoxyfenethylkarbonyl) -estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(3,4-methylendioxybenzoyl) -estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(4-hydroxyfenethylkarbonyl) -estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(4-karboxyfenethylkarbonyl) -estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, lyseůina 17beta-(E-cinnamoy1)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(2-furnylkarbonyl) -estra-1,3,5( 10) - trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(4-f luorfenethylkarbonyl)-estra-1,3,5 (10) -trien-3-karboxylová, kyselina 17be t a- (4-me thy lthiofene thy lkarbonyl) -estra-1,3,5(10) -trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(4-methylsulfoxylfenethylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(4-methylsulfonylfenethylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)—trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(2-thiofenylkarbonyl)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(3-pyridylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(3-pyridylmethylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(4-pyridylmethylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(2-pyridylethylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, kyselina 17beta-(l-hydroxy-2-fenylethyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová, a kyselina 17beta-(l-hydroxy-3-fenyl-2-propynyl)-estra-1,3,5(10) -trien-3-karboxylová.
Farmaceuticky účinné sloučeniny podle vynálezu se s výhodou zpracovávají na běžné lékové formy, například na kapsle, tablety nebo injekční prostředky. V těchto prostředcích se užívají pevné nebo kapalné farmaceutické nosiče. Z pevných nosičů je možno uvést škrob, laktosu, dihydrát síranu vápenatého, bílou hlinku, sacharosu, mastek, želatinu, agar, pektin, akacii, stearan hořečnatý a kyselinu stearovou. Z kapalných nosičů je možno uvést sirup, podzemnicový olej, olivový olej, fyziologický roztok chloridu sodného a vodu. Nosič nebo řadidlo mohou obsahovat jakýkoliv materiál, který může prodloužit uvolnění účinné látky, například monostearát nebo distearát glycerolu, popřípadě spolu s voskem. Množství pevného nosiče se může pohybovat v širokém rozmezí, avšak s výhodou je 25 mg až 1 g na jednotlivou dávku. V případě, že se užije kapalný nosič, bude mít prostředek s výhodou formu sirupu, elixíru, emulze, kapslí z měkké želatiny, sterilní injekční kapalinu, uložené například v ampulí, nebo kapalné suspenze ve vodném nebo nevodném prostředí.
Farmaceutické prostředky se vyrábějí běžnými postupy včetně míšení, granulace a lisování na tablety nebo míšení, plnění nebo rozpouštění složek za získání požadovaných prostředků pro perorální nebo parenterální podání.
V těchto farmaceutických prostředcích, s výhodou upravených dodávek pro jednotlivé podání budou obsažena účinná, netoxická množství účinných látek, s výhodou v rozmezí 0,1 až 1000 a zvláště 1 až 100 mg/kg hmotnosti. V případě podání u lidí se jednotlivá dávka podává perorálně nebo parenterálně 1 až 6x denně. Výhodnou formou parenterálního podání je podání místní, rektální, podání kůží, ve for mě injekce nebo ve formě infuze. Jednotlivá dávka pro perorální podání je s výhodou 1 až 500 mg účinné látky. Perorál ní podání jě velmi výhodné, zejména při podávání nižších dá vek, při podávání vyšších dávek je výhodné také parenteráln podání.
Součást podstaty vynálezu tvoří také použití slouče nin obecného vzorce I nebo sloučenin obecného vzorce V pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného k inhibici steroidní 5-alfa-reduktázy.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostřed ky pro léčení benigní hypertrofie prostaty, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo obecného vzorce V a farma ceuticky přijatelný nosič.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostřed ky pro léčení adenokarcinomu prostaty, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo sloučeninu obecného vzorce V a farmaceuticky přijatelný nosič.
Způsob výroby těchto farmaceutických prostředků, obsahujících farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo a sloučeninu obecného vzorce I nebo V spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce I nebo obecného vzorce V zpracuje spolu s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
V případě, že se sloučeniny podle vynálezu podávají ve svrchu uvedených dávkách, nedochází k žádným nežádoucím vedlejším účinkům ani toxickým účinkům.
Mimoto je sloučeniny podle vynálezu mcžno podávat společně s dalšími účinnými látkami, které se užívají k léčení akné vulgaris, mazotok, vznik ochlupení u žen, plešatost mužského typu, benigní hypertrofie prostaty nebo adeno karcinom prostaty, jde o sloučeniny, o nichž je známo, že je výhodné je podávat v kombinaci s inhibitory 5-alfa-reduk tázy. Zvláště výhódné je současné podání inhibitoru podle vynálezu a minoxidilu- při plešatosti u mužů. Dále je velmi výhodné podávání inhibitoru podle vynálezu a antagonistů alfa-receptoru při léčení benigní hypertrofie prostaty. Dále je výhodné také současné podávání inhibitoru podle vynálezu a inhibitoru aromatázy u téhož onemocnění, u něhož je výhodné i současné podání inhibitoru podle vynálezu, antagonisty alfa-receptoru a inhibitoru aromatázy.
Je zřejmé, že podstatu vynálezu může bez dalších po drobností plně využít každý odborník. Praktické provedení vynálezu bude nyní osvětleno následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (podle schématu I)
Kyselina 17-beta-benzoylestra-l,3,5(10)trien-3-karboxylová i ) 17beta-kyanoestra-l,3,5(10)trien-3-methansulfonát
Výsledná látka je známa a je možno ji připravit z estronu způsobem podle publikace Baldwin a další, J. Chem. Soc., (C), 1968, 2283 - 2289.
ii) 17beta-kyanoestra-l,3,5(10)trien-3-ol
K suspenzi 10 g 17beta-kyanoestra-l,3,5(10)trien-3-methansulfonátu ve 100 ml methanolu se po kapkách přidá roztok hydroxidu sodného, přidává se 42 ml 20% roztoku této látky ve směsi methanolu a vody 1:1. Výsledná směs se 24 hodin zahřívá na 40 °C, pak se zchladí na 0 °C, zředí se 350 ml vody a okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná bílá sraženina se izoluje filtrací ve vakuu, promyje se vodou a suší ve vakuu. Překrystalováním z acetonitrilu se získá výsledný produkt s teplotou tání 249 až 250 °C za rozkladu.
iii) 17beta-benzoylestra-l,3,5(10)trien-3-ol
1,4 g, 5 mmol 17beta-kyanoestra-l,3,5(10)-trien-3-olu se rozpustí ve 20 ml bezvodého THF a roztok se přidá ke 13 ml 1M roztoku fenylmagnesiumbromidu (13 mmol) v THF. Výsledná reakční směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem a pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Ke žehla zené reakční směsi se pak přidá 25 ml 6N vodné kyseliny chlo rovodíkové a výsledná reakční směs se znovu 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po zchlazení na teplotu místnosti se THF z reakční směsi odstraní na rotačním odpařovači za sníženého tlaku a výsledná směs se zředí ICO ml ethylacetátu. Organická fáze se oddělí a postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Chromatografií na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 4 jako elučního činidla se získá výsledná látka jako bílá pevná látka s teplotou tání 210 až 215 °C.
iv) 17beta-benzoylestra-l,3,5(10)trien-3-trifluormethansulfonát
Roztok 0,18 g, 0,5 mmol 17beta-benzoylestra-l,3,5(10)trien-3-olu v 15 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C zpracovává působením 0,12 g, 0,6 mmol 2,5-di-terc.butyl-3-methylpyridinu, po 10 minutách se přidá ještě 0,34 g, 1,2 mmol anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Výsledná směs se míchá 2 hodiny a pak se zředí dichlormethanem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Chromatografií na silikagelu při použití ethylacetátu a hexanu 1 : 19 jako elučního činidla se získá výsledný produkt jako bílá pevná látka s teplotou tání 112 až 114 °C.
v) Methyl-17beta-benzoylestra-l,3,5(10)trien-3-karboxylát
Směs 0,2 g, 0,4 mmol 17beta-benzoylestra-l,3,5(10)trien-3-trifluormethansulfonátu, 10 mg 1,3-bis-(difenylfosfin) „propanu, 5,6 mg diacetátu paladia, 0,11 ml triethylaminu,
0,8 ml methanolu, 1,25 ml DMSO a 0,425 ml 1,2-dichlorethanu se zahřívá 5 hodin za energického míchání na teplotu 80 °C v atmosféře oxidu uhelnatého. Po zchlazení na teplotu míst59 nosti se výsledná směs zředí dichlormethanem. Organická fáze se důkladně promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Chromatografií na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 9 jako elučního činidla se získá výsledný produkt ve formě bílé pěny.
vi) Kyselina 17beta-benzoylestra-l,3,5(10)trien-3-karbcxylová
Směs 60 mg, 0,15 mmol methyl-17beta-benzoylestra-1,3,5(10)trien-3-karboxylátu, 60 mg, 0,44 mmol uhličitanu draselného, 1 ml vody a 9 ml methanolu se 5 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se těkavé složky odstraní za sníženého tlaku, odparek se zředí vodou, okyselí zředěným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří do sucha. Rozetřením odparku s acetonem a methanolem se získá výsledný produkt jako bílá pevná látka s teplotou tání 240 až 243 °C.
Příklad 2 (podle schématuII)
Kyselina 17beta-benzoylestra-l,3,5( 10)trien-3-karboxylová
i) 17beta-kyanoestra-l,3,5(10)trien-3-methansulfonát
Výsledná látka je známa a je možno ji připravit z estronu způsobem podle publikace Baldwin a další, J. Chem. Soc. (C), 1968, 2283 - 2289.
ii) 17beta-kyanoestra-l,3,5(10)trien-3-ol
K suspenzi 10 g 17beta-kyanoestra-l,3,5(10)trien-3-methansulfonátu ve 100 ml methanolu se po kapkách přidá ml 20% roztoku hydroxidu sodného ve směsi methanolu a vody 1:1. Výsledná směs se zahřívá 24 hodin na 40 °C, pak se směs zchladí na 0 °C, zředí se 350 ml vody a okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná bílá sraženina se oddělí filtrací ve vakuu, promyje se vedou a suší ve vakuu. Překrystalováním z acetonitrilu se získá výsledná látka s teplotou tání -249 až 250 °C za rozkladu.
iii ) 17beta-benzoylestra-l,3,5(10)trien-3-ol
1,4 g, 5 mmol 17beta-kyanoestra-l,3,5(10)trien-3-olu se rozpustí ve 20 ml bezvodého THF a roztok se přidá k roztoku fenylmagnesiumbremidu v THF (13 ml, ÍM, 13 mmol). Výsledná reakční směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Ke zchlazené reakční směsi se pak přidá 25 ml 6N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a výsledná reakční směs se vaří ještě 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po zchlazení na teplotu místnosti se THF z reakční směsi odpaří na rotačním odpařovači za sníženého tlaku a zbytek se zředí 100 ml ethylacetátu. Organická fáze se oddělí a postupně se promyje vodou a nasyce ným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořeč natým a odpaří do sucha. Chromatografií na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 4 jako elučního činidla se získá výsledná látka jako bílá pevná látka s teplotou tání 210 až 215 °C.
iv) 17beta-benzoylestra-l,3,5(10)trien-3-fluorsulfonát
Roztok 17beta-benzoylestra-l,3,5(10)trien-3-olu v dichlormethanu se při teplotě 0 °C zpracovává působením
2,5-di-terc.buty-3-methylpyridinu, po 10 minutách se přidá ještě anhydrid kyseliny fluorsulfonové. Výsledná směs se hodiny míchá a pak se zředí dichlormethanem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Chromatografií na silikagelu se pak získá výsledný produkt.
v) Methyl-17beta-benzoylestra-l ,3,-5( 10) trien-3-karboxylát
Směs 17beta-benzoylestra-l,3,5(10)trien-3-fluorsulfonátu, 1,3-bis(difenylfosfin)propanu, diacetátu paladia, triethylaminu, methanolu, DMSO a 1,2-dichlorethanu se zahřívá 5 hodin za energického míchání na 80 °C v atmosféře oxidu uhelnatého. Po zchlazení na teplotu místnosti se směs zředí dichlormethanem. Organická fáze se důkladně promyje vodou,' vysuší se síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Chromatografií na silikagelu se získá výsledný produkt.
vi) Kyselina 17beta-benzoylestra-l,3,5(10)trien-3karboxylová
Směs 17beta-benzoylestra-l,3,5( 10)trien-3-karboxylátu, uhličitanu draselného, vody a methanolu se zahřívá 5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se těkavý podíl odstraní za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou, okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří, čímž se získá výsledný produkt.
Příklad 3 (podle schématu III)
Kyselina 17betaTbenzoylestra-l,3,5(10)-trien-3-karboxylová
i) Kyselina 3-(trifluormethansulfonyloxy)estra-l,3,5(10)
-trien-17beta-karboxylová
Roztok kyseliny 3-hydroxyestra-l,3,5(10)-17beta-karboxylové, 2,6-di-terc.butyl-4-methylpyridinu a anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové v methylenchloridu se 20 hodin míchá při teplotě 5 °C. Organické rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 99,5 ·: 0,5 spolu s 4-dimethylaminopyridinem, po okyselení kyselinou chlorovodíkovou a běžném zpracování se získá výsledná sloučenina.
ii) S-(2-pyridyl)-3-(trifluormethansulfonyloxy)estra-1,3,5(10)-trien-17beta-thiokarboxylát
Roztok kyseliny 3-(trifluormethansulfonyloxy)estra-1,3,5(10)trien-3-beta-karboxylové, trifenylfosfinu a 2,2'-dipyridyldisulfidu v toluenu se míchá 20 hodin pod dusíkem. Pak se reakční směs odpaří -a zbytek se nechá přímo projít silikagelem a příslušné frakce se odpaří na výslednou látku.
iii) 17beta-benzoylestra-1,3,5(10)trien-3-trifluormethansulfonát
K roztoku S—(2-pyridyl)-3-(trifluormethansulfonyloxy )estra-1,3,5(10)trien-17beta-thiokarboxylátu v tetrahydrofuranu .se při teplotě přibližně 50 °C přidá fenylmagnesiumbromid. Reakční směs se zahřeje na teplotu přibližně -10 °C a zředí se nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Po běžném zpracování reakční směsi se chromatografií na sloupci získá výsledná látka.
i v) Methyl-17beta-benzoylestra-l,3,5(10)trien-3karboxylát
Roztok 17beta-benzoylestra-l,3,5(10)trien-3-trifluormethansulfonátu, trifenylfosfinu, octanu paladnatéhp, triethylaminu, methanolu a dimethylformamidu se energicky míchá 20 hodin v atmosféře oxidu uhelnatého. Po běžném zpracování reakční směsi se izolací chromatografií na sloupci získá výsledná látka!
v) Kyselina 17beta-benzoylestra-l, 3,5(10)trien-3karboxylová
Směs methyl-17beta-benzoylestra-l ,3,5( 10)trien-3-karboxylátu, uhličitanu draselného, vody a methanolu se vaří 5 minut pod zpětným chladičem. Okyselením směsi a běžným zpracováním reakční směsi se získá výsledný produkt.
Příklad 4 (podle schématu III)
Kyselina 17beta-cyklohexylkarbonylestra-l ,3,5(10) trien-3-karboxylová i ) S-(2-pyridyl)-2-hydroxyestra-l,3,5(10)trien-17beta-thiokarboxylát
Směs 0,11 g, 0,37 mmol kyseliny 3-hydroxyestra-1,3,5(10)trien-17beta-karboxylové, 0,163 g, 0,74 mmol
2,2 -dipyridyldisulf idu., 0,19 g, 0,74 mmol trif enylf osf inu a 20 ml dichlormethanu se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti pod argonem.·· Výsledný roztok se odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 25% ethylacetát v hexanu, čímž se získá 0,13 g výsledného produktu jako bílé pevné látky s teplotou tání 195 až
196 °C po překrystalování ze směsi ethylacetátu a methanolu.
ii) 17beta-cyklohexylkarbonyl-3-hydroxyestra-l,3,5(10)-trien
1,9 ml 2M roztoku cyklohexylmagr.esiumchloridu v diethyletheru se pomalu přidá k roztoku 0,5 g, 1,27 mmol S-(2-pyridy1) -3-hydroxyestra-l ,3,5( 10) -trier.-17beta-thiokarboxylátu v 15 ml tetrahydrofuranu při teplotě -78 °C. Po jedné hodině se reakce zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Organický extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Výsledný odparek se chromatografuje na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 15% ethylacetát v hexanu, čímž se získá 0,3 g bílého pevného produktu.
iii) Trif luormethyl 17beta-cyklohexy.lkarbonylestra-1,3,5(10)trien-3-sulfonát
K roztoku 0,3 g, 0,82 mmol 17beta-cyklohexylkarbonyl· -3-hydroxyestra-l,3,5(10)trienu, zchlazenému na 0 °C a 0,2 g, 1 mmol 2,6-di-terc.butyl-4-methylpyridinu ve 25 ml dichlormethanu se pomalu přidá 0,3 g, 1 mmol anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Výsledný roztok se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C a pak 30 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá ještě 0,2 g baze a 1,2 g vody a směs se míchá až do ukončení reakce. Pak se reakční směs promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, zředěným hydrogenuhličitaném sodným, nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší a odpaří.' Výsledný odparek se chromatografuje na silikagelu při použití 5% ethylacetátu v hexanu, čímž se získá 0,3 g pevného produktu.
i v) Methyl-17beta-cyklohexylkarbonylestra-l,3,5(10)-trien-3-karboxylát
Směs trifluormethyl-17beta-cyklohexylkarbonylestra-1,3,5(10)trien-3-sulfonátu (0,3 g, 0,6 mmol) dále 8,4 mg, 0,037 mmol octanu paladnatého, 15,4 mg, 0,037 mmol 1,3-bis(difenylfosfin)propanu, (dppp), 0,17 ml triethylaminu, 1,2 ml methanolu, 0,64 ml 1,2-dichlorethanu a 1,9 ml DMSO se přes noc zahřívá na 70 až.73 °C v atmosféře oxidu uhelnatého. Zchlazená reakční směs se zředí dichlormethanem, několikrát se promyje vodou, vysuší se a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 5% ethylacetát v hexanu, čímž se získá 0,14 g výsledného produktu ve formě pěny.
v) Kyselina 17beta-cyklohexylkarbonylestra-l,3,5( 10)-trien-3-karboxylová
Směs 0,14 g, 0,34 mmol methyl-17beta-cyklohexylkarbonylestra-1,3,5(10)trien-3-karboxylátu, 0,2 g, 1,45 mmol uhličitanu draselného, 3,0 ml vody a 30 ml methanolu se vaří přes noc pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří. Odparek se zředí vodou, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Výsledný pevný podíl se promyje methylkyanidem a pak se odfiltruje z vroucího ethylacetátu, čímž se získá 0,11 g výsledného produktu s teplotou tání 280 až 285 °C (měkne při 26O°C).
Příklad 5 (podle schématu III)
Kyselina 17beta-(4-fluorbenzoyl)estra-1,3,5(10)trien-3-karbcxylová
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 4 (i až v) tak, že se ve stupni ii) mís~o cyklohexylmagnesiu: chloridu užije 4-fluorfenylmagnesiumbromid, teplota tání pro duktu je 251 až 254 °C.
Příklad 6 (podle schématu III)
Kyselina 17beta-(benzylkarbony1)estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 4 (i až v) tak, že se místo cyklohexylmagnesiumchloridu ve stupni ii) užije benzylmagnesiumchlorid, teplota tání produk tu je 181 až 185 °C.
Příklad 7 (podle schématu III)
Kyselina 17beta-(4-bifenylkarbonyl)estra-l,3,5(10)trien-3-karboxylová
i) Trifluormethyl-17beta-(4-bifenylkarbonyl)estra-1,3,5(10)trien-3-sulfonát
Výsledný produkt se připraví způsobem podle příkladu 4 (i až iii) tak, že se místo cyklohexylmagnesiumchloridu ve stupni ii) užije 4-bifenylmagnesiumbromid.
ii) Kyselina 17beta-(4-bifenylkarbonyl)estra-l,3,5(lO)-trien-3-karboxylová
Směs 0,09 g, 0,158 mmol 17beta-(4-bifenylkarbonyl)estra-1,3,5(10)-trien-3-trifluormethansulfonátu, 0,06 g,
0,63 mmol octanu draselného, 0,0018 g, 0,008 mmol paladiumdiacetátu, 0,0175 g, 0,03 mmol l,l'-bis(difenylfosfin)ferrocenu (dppf) ve 3 ml DMSO se proplachuje 2 minuty oxidem uhelnatým a pak se míchá pres noc při 60 °C v atmosféře oxidu uhelnatého. Pak se reakční směs zředí vodou, okyselí se 0.5N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 25% ethylacetát a 1% kyselina octová v hexanu, čímž se získá pevný podíl, který se rozetře se směsí methanolu a acetonitrilu, čímž se ve výtěžku 35,6 % získá 0,026 g produktu s teplotou tání 253 až 270 °C, měkne při 260 °C.
Příklad 8 (podle schématu III)
Kyselina 17beta-(1-naftylkarbonyl)estra-l,3,5(10)-trien-3-karboxylová
i) Trifluormethyl 17beta-(1-naftylkarbonyl)estra-1,3,5(10)trien-3-sulfonát
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 4 (i až iii) tak, že se ve stupni ii) místo cyklohexylmagnesiumchloridu užije 1-naftylmagnesiumbromid.
ii) Kyselina 17beta-(1-naftylkarbonyl)estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová
Výsledný produkt se připraví způsobem podle příkladu 7 ii) tak, že se místo 17beta-(4-bifenylkarbonyl)estra-1,3,5(10) trien-3-trifluormethansulfonátu ve stupni i) příkladu 8 užije trifluormethyl-17beta-(1-naftylkarbony1)estra-1,3,5(10)-trien-3-sulfonát. Teplota tání produktu je 22S °C, měkne při 170°C.
Příklad 9 (podle schématu III)
Kyselina 17beta-(fenethylkarbonyl)estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová
i) Trifluormethyl 17beta-(fenethylkarbonyl)estra-1,3,5(10)trien-3-sulfonát
Výsledný produkt se připraví způsobem podle příkladu 4 (i až iii) tak, že se místo cyklohexylmagnesiumchloridu ve stupni ii) užije fenethylmagnesiumbrcmid.
ii) Kyselina 17beta-(fenethylkarbonyl)estra-1,3,5(10) -trien-3-karboxylová
Výsledný produkt se připraví způsobem podle příkladu 7 ii) tak, že se místo 17beta-(4-bifenylkarbonyl)estra-1,3,5(10)trien-3-trifluormethansulfonátu užije trifluormethyl-17be ta-(fenethylkarbonyl )estra-1,3,5(10)trien-3-sulfonát, připravený v předchozím stupni. Výsledný produkt má teplotu tání 181 až 183 °C.
Příklad 10 (podle schématu III)
Kyselina 17beta-(cyklohexylmethylkarbonyl)estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová
i) Trifluormethyl-17beta-(cyklohexylmethylkarbonyl)estra-1,3,5(10)trien-3-sulfonát
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 4 (i až iii) tak, že se místo cyklohexylmethylmagnesiumchloridu ve stupni ii) užije cyklohexylmethylmagnesiumbromid.
ii) Kyselina 17beta-(cyklohexylmethylkarbonyl)estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 7 ii) tak, že se místo 17beta-(4-bifenylkarbonyl)estra-1,3,5(10)trien-3-trifluormethansulfonátu užije trifluormethyl-17beta-(cyklohexylmethylkarbonyl)estra-1,3,5(10)trien-3-sulfonát, připravený v předchozím stupni. Teplota tání produktu je 239 až 241 °C.
Příklad 11 (podle schématu III)
Kyselina 17beta-(cyklohexylethylkarbonyl)estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová
i) Trifluormethyl-17beta-(cyklohexylethylkarbonyl)estra-1,3,5(10)trien-3-sulfonát
Výsledný produkt se připraví způsobem podle příkladu 4 (i až iii) tak, že se místo cyklohexylmagnesiumchloridu ve stupni ii) užije cyklohexylethylmagnesiumbromid.
ii) Kyselina 17beta-(cyklohexylethylkarbonyl)estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 7 ii) tak, že se místo 17beta-(4-bifenylkarbonyl)estra-1,3,5 (10)trien-3-trifluormethansulfonáru užije trifluormethyl 17beta-(cyklohexylethylkarbonyl)estra-1,3,5(10) trien-3-sulfonát, připravený v předchozím stupni. Teplota tání produktu je 250 až 253 °C, měkne při 247 °C.
Příklad 12 (podle schématu III)
Kyselina 17beta-benzoylestra-l,3,5( 10)trien-3-karboxylová
i) Kyselina 3-(fluorsulfonyloxy) estra-1,3,5(10)trien-17beta-karboxylová
Roztok kyseliny 3-hydroxyestra-i,3,5(10)-17beta-karboxylové, 2,6-di-terc .butyl-4-methylpyridinu a anhydridu kyseliny fluorsulfonové v methylenchloridu se míchá 20 hodin při teplotě 5 °C. Reakční směs se promyje vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou. Organická fáze se odpaří a výsledný odparek se čistí chromatografií na sloupci, čímž se získá výsledný produkt.
ii) S-(2-pyridyl)-3-(fluorsulfonyloxy)estra-1,3,5(10)trien-17beta-thiokarboxylát
Roztok kyseliny 3-(fluorsulfonyloxy)estra-1,3,5(10)trien-17beta-karboxylové, trifenylfosfinu a 2,2'-dipyridyldisulfidu v toluenu se míchá 20 hodin pod dusíkem. Reakční směs se odpaří a odparek se nechá projít sloupcem silikagelu za odpaření příslušných frakcí, čímž se získá výsledný produkt iii) 17beta-benzoylestra-l,3,5(10)trien-3-fluorsulfonát
K roztoku S-(2-pyridyl)-3-(fluorsulfonyloxy)estra-1,3,5(10)trien-17beta-thiokarboxylátu v tetrahydrofuranu se při teplotě -50 °C přidá fenylmagnesiumbromid. Reakční směs se zahřeje na přibližně -10-°C a zředí nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Běžným zpracováním reakční směsi s izolací produktu chromatografií na sloupci se získá výsledný produkt.
iv) Methyl 17beta-benzoylestra-l,3,5(10)trien-3-karboxylát
Roztok 17beta-benzoylestra-l,3,5(10)trien-3-fluorsulfonátu, trifenylfosfinu, octanu paladnatého, triethylaminu, methanolu a dimethylformamidu se 20 hodin energicky míchá v atmosféře oxidu uhelnatého. Běžným zpracováním reakční směsi s následnou izolací produktu chromatografií na sloupci se získá výsledný produkt.
v) 17beta-benzoylestra-l,3,5(10)trien-3-karboxylová kyselina
Směs methyl-17beta-benzoylestra-l,3,5(10)trien-3-karboxylátu, uhličitanu draselného, vody a methanolu se zahřívá 5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po okyselení a běžném zpracování reakční směsi se získá výsledný produkt.
Příklad 13 (podle schématu III)
Kyselina 17beta-(3-fenylpropylkarbonyl)estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová
i) Trifluormethyl 17beta-(3-fenylpropylkarbcnyl)estra-1,3,5(10)trien-3-sulfonát
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 4 (i až iii) tak, že se ve stupni ii) místo cyklohexylmagnesiumchloridu užije 3-fenylpropylmagnesiumbromid.
ii) Kyselina 17beta-(3-fenylpropylkarbonyl)estra-1,3,5(10) trien-3-karboxylová
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 7 ii) tak, že se místo 17beta-(4-bifenylkarbonyl)estra-1,3,5(10)trien-3-trifluormethansulfonátu užije trifluormethy1-17beta-(3-fenylpropylkarbonyl)estra-1,3,5(10)trien-3-sulfonát, produkt má teplotu tání 183 až 185 °C.
Příklad 14 (podle schématu III)
Kyselina 17beta-(4-methoxybenzoyl)estra-1,3,5( 10)trien-3-karboxylová
i) Trifluormethyl 17beta-(4-methoxybenzoyl)-estra-1,3,5(10)trien-3-sulfonát
Výsledná látka se připraví podle příkladu 4 (i až iii) tak, že se ve stupni ii) místo cyklohexylmagnesiumchloridu užije 4-methoxyfenylmagnesiumbromid.
ii) Kyselina 17beta-(4-methoxybenzoyl)estra-l,3,5(10)trien-3-karboxylová
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 7 ii) tak, že se místo 17beta-(4-difenylkarbcnyl)estra-1,3,5(10)trien-3-trifluormethansulfonátu užije triflucrmethyl-17beta-(4-methoxybénzcyl)estra-1, 3,5 (10)trien-3-sulfonát, teplota tání produktu je 259 až 253 °C.
Příklad 15 (podle schématu III)
Kyselina 17beta-(4-fenoxybenzoy1)estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová
i) Trifluormethyl 17beta-(4-fenoxybenzoy1)estra-1,3,5 (10)
-trien-3-sulfonát
Výsledný produkt se připraví způsobem podle příkladu 4 (i až iii) tak, že se ve stupni ii) místo cyklonexylmagnesiumchlcridu užije 4-fenoxyfenylmagnesiumbromid.
ii) Kyselina 17beta-(4-fenoxybenzoyl)estra-l,3,5(10)trien-3-karboxylová
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 7 ii) tak, že se místo 17beta-(4-bifenylkarbonyl)estra-1,3,5(10)trien-3-trifluormethansulfonátu užije trifluormethy1 17beta-(4-fenoxybenzoy1)estra-1,3,5(10)trien-3-sulfonát, teplota tání produktu je 224 až 225 °C.
Příklad 16 (podle schématu III)
Kyselina 17beta-(4-trifluormethylbenzoyl)estra-l,3,5(10)-trien-3-karboxylová
i) Trifluormethyl 17beta-(4-trifluormehylbenzoyl)estra·
-1,3,5(10)trien-3-sulfonát
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 4 (i až iii) tak, že se ve stupni ii) místo cyklchexylmagnesiumchloridu užije 4-trifluormethylfenyImagnesiumbromid.
ii) Kyselina 17beta-(4-trifluormethylbenzcyl)estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 7 ii) tak, že se místo 17beta-(4-bifenylkarbonyl)estra-1,3,5(10)trien-3-triflucrmethansulfonátu užije triflucrmethy1-17beta-(4-trifluormethylbenzcyl)estra-l,3,5(10)-trien -3-sulfcnát, teplota tání produktu je 2C0 až 303 °C.
Příklad 17 (podle schématu III)
Kyselina 17beta-(4-methylthiobenzoy1)estra-l,3,5(10)trien-3-karboxylová
i) Trifluormethyl 17beta-(4-methylthiobenzoyl)estra1,3,5(10)trien-3-sulfonát
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 4 (i až iii) tak, že se ve stupni ii) místo cyklohexylmagnesiumchloridu užije 4-methylthiofenyImagnesiumbromid.
ii) Kyselina 17beta-(4-methylthiobenzoyl)estra-1,3,5(10)
-trien-3-karboxylová
Výsledný produkt se připraví způsobem podle příkladu 7 ii) tak, že se místo 17beta-(4-bifenylkarbcnyl)estra-1,3,5(10)trien-3-trifluormethansulfonázu užije trifluormethyl 17beta-(4-methylthiobenzoyl)estra-1,3,5(10)-trien-3-sulfonát, teplota tání produktu je 255 až 257 °C.
Příklad 18 (podle schématu III)
Kyselina 17beta-(4-methoxyfenethylkarbcnyl)estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová
i) Trifluormethyl 17beta-(4-methoxyfenethylkarbonyl)estra-1,3,5(10)-trien-3-sulfonát
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 4 (i až iii) tak, že se ve stupni ii) místo cyklohexylmagnesiumchloridu užije 4-methoxyfenethylmagnesiumbromid.
ii) Kyselina 17beta-(4-methoxyfenethylkarbonyl)estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 7 ii) tak, že se místo 17beta-(4-bifenylkarbonyl)estra-1,3,5(10)-trien-3-třifluorsulfonátu užije trifluormethyl-17beta-(4-methoxyfenethylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-sulfonát, teplota tání produktu je 178 až 179 °C.
4*
Příklad 19 (podle schématu IV)
Kyselina 17beta-benzylkarbonylestra-l ,3,5( 10)-trien-3-karboxylová i ) 17beta-kyanoestra-l, 3,5( 10)trien-3-trifluormethansulfonát
4,2 g 17beta-kyanoestra-l,3,5(10)trien-3-olu a 3,6 g 2,6-di-terc.butyl-4-methylpyridinu se rozpustí v 50 ml methylenchloridu. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá 4,2 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové a směs se ještě 40 minut míchá, pak se zředí 50 ml methylendichloridu, zfiltruje, odpaří a chromatografuje na silikagelu Elucí 20% ethylacetátem v hexanu se ve výtěžku 87 % získá
5,3 g výsledného produktu s teplotou tání 115 až 117 °C.
ii) Methyl 17beta-kyanoestra-l,3,5 (10)trien-3-karboxylát
K roztoku 10 g 17beta-kyanoestra-l,3,5(10)trien-3-olu v 77 ml DMSO a 50 ml methanolu se přidá 7 ml- triethylaminu, 0,35 g octanu paladnatéhó, 0,64 g bis-(difenylfosfin)propanu a 1,2-dichlorethan (26 ml). Roztokem se nechá probublávat oxid uhelnatý a pak se reakční směs míchá přes noc při teplotě 75 °C pod oxidem uhelnatým. Směs se zředí ethylacetátem, třikrát se promyje vodou, vysuší a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu při eluci 10% ethylacetátem v hexanu, čímž se získá 4,5 g produktu s teplotou tání 161 až 163 °C. ' i
iii) 3-hydroxymethylestra-l,3,5(10)-17beta-karboxaldehyd
0,8 g methyl-17beta-kyanoestra-l,3,5(10)^3-karboxylátu se rozpustí ve 30 ml toluenu a přidá se 6 ml 1M roztoku
DIBAL. Směs se míchá 2,5 hodiny pod argonem při teplotě místnosti. Pak se směs vlije do 50 ml 5% kyseliny sírové , výsledná směs se 1 hodinu míchá, pak se zfiltruje, vysuší a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu při eluci 20% ethylacetátem v hexanu, čímž se získá 424 mg produktu
-s teplotou-tání 146 až 150 °C.
iv) 3-hydroxymethyl-20-hydroxy-21-fenyl-19norpregna-1,3,5(10)trien
149 mg 3-hydroxymethylestra-l, 3,5(10)-17beta-karboxaldehydu se ve formě roztoku ve 3 ml THF pomalu přidá k 2,5 ml 2,0M roztoku benzylmagnesiumchloriču. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se reakce zastaví přidáním nasyceného vodného chloridu amonného a výsledná směs se extrahuje methylenchloridem. Organický extrakt se promyjé nasyceným, roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Výsledný odparek se chromatografuje na silikagelu při eluci 30% ethylacetátem v hexanu, čímž se získá 159 mg produktu.
v) Kyselina»I7beta-benzylkarbonylestra-l,3,5(10)trien-3-karboxylóvá
159 mg 3-hydroxymethyl-20-hydroxy-21-fenyl-19-norpregna-1,3,5(10)trienu se rozpustí v 5 ml acetonu a přidá se Jonesovo reakční činidlo. Směs se 1 hodinu míchá, pak se reakce zastaví přidáním 2-propanolu, výsledná směs se extrahuje methylenchloridem a produkt se čistí chromatografií na silikagelu při eluci 30% ethylacetátem v hexanu s přidáním 0,5 % HOAc, čímž se získá 137 mg výslednéňo produktu s teplotou tání 181 až 185 °C.
Příklad 20 (podle schématu IV)
Kyselina 17beta-(3,5-difluorbenzoyl)estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 19 (i až v) tak, že se ve stupni iv) místo benzylmagnesiumchloridu užije 3,5-difluorfenylmagnesiunbromid, produkt má teplotu tání 258 až 251 °C.
Příklad 21 (podle schématu IV)
Kyselina 17beta-(fenylácetylenkarbonyl)estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylové
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 19 (i až v) tak, že se ve stupni iv) užije místo benzylmagnesiumchloridu 2-fenylethinylmagnesiumbromid, produkt má teplotu tání 174 až 178 °C.
Příklad 22 (podle schématu IV)
Kyselina 17beta-(cinnamoyl)-estra-1,3,5( 10)-trien-3-karboxylová
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 19 (i až v) tak, že se ve stupni iv) místo benzylmagnesiumchloridu užije E-2-fenylvinylmagnesiumchlorid. Teplota tání produktu je 177 až 181 °C.
Příklad 23 (podle schématu IV)
Kyselina 17beta-(2-furanylkarbonyl) estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová
i) 3-hydřoxymethyl-17beta-(l-hydroxy-l-(2-furanyl)-methyl)-l,3,5(10)-trien
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 19 (i až v) tak, že se ve stupni iv) místo benzylmagnesiumchloridu užije 2-furanyllithium.
ii) Kyselina 17beta-(2-furanylkarbcnyl)estra-l,3,5(10)-trien-3-karboxylová
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 27 (ii až iii) tak, že se ve stupni ii) místo 3-hydroxymethyl-20-hydroxy-21- (3,4-methylendioxyfenyl) -19-norpregna-l ,3,5(10)-trienu užije 3-hydroxymethyl-17beta-(l-hydroxy-l-(2-furanyl)methyl)-1,3,5(10)-trien, výsledný produkt má teplotu tání 180 až 182 °C.
Příklad 24 (podle schématu IV)
Kyselina 17beta-(4-fluorfenethylkarbonyl)estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová
Výsledný produkt se připraví způsobem podle příkladu 19 (i až iv) tak, že se místo benzylmagnesiumchloridu ve stupni iv) užije 4-fluorfenethylmagneslumbromid, teplota tání produktu je 224 až 227 °C.
Příklad 25 (podle schématu IV)
Kyselina 17beta-(2-thiofenylkarbony1)estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová
i) 3-hydroxymethyl-17beta-(l-hydroxy-l-(2-thiofenyl)-methyl)-l,3,5(10)-trien
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 19 (i až v) tak, že se ve stupni iv) místo benzylmagnesiumchloridu užije 2-thiofenyllithium.
ii) Kyselina 17beta-(2-thiofenylkarbonyl)estra-1,3,5(10) trien-3-karboxylová
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 27 (ii až iii) tak, že se ve stupni ii) místo 3-hydrcxymethyl-20-hydroxy-21-( 3,4-methylendioxyfenyl )-19-r.orgregna-1,3,5(10)-trienu užije 3-hydroxymethyl-17beta-(l-hydroxy-l-(2-thifenyl)methyl)-l,3,5(10)-trien. Produkt má teplotu tání 177 až 179 QC.
Příklad 26 (podle schématu IV)
Kyselina 17beta-(3-pyridylkarbonyl)estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová
i) 3-hydroxymethyl-17beta-(l-hydroxy-l-(3-pyridyl)methyl)-l,3,5(10)-trien
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 19 (i až v) tak, že se ve stupni iv) místo benzylmagnesiumchloridu užije 3-pyridyllithium.
ii) Kyselina 17beta-(3-pyridylkarbonyl)estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 27 (ii až iii) tak, že se ve stupni ii) místo 3-hydroxymethyl-20-hydroxy-21-( 3,4-methylendioxyfenyl) -19-norpregna-l ,3,5(10)· -trienu užije 3-hydroxymethyl-17beta-(l-hydroxy-l-(3-pyridyl)methyl)-1,3,5(-10) , teplota tání produktu je 189 až 192 °C .
Příklad 27 (podle schématu IV)
Kyselina 17beta-(3,4-methylendioxybenzoyl)estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová ) 3-hydroxymethyl-20-hydroxy-21-( 3,4-methylendioxyfenyl)-19-norpregna-l,3,5(10)-trien
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 19 iv) tak, že se užije 3,4-methylendioxyf enylmagnesiumbromid místo benzylmagnesiumchloridu.
i i) 17beta-(3,4-methylendioxybenzoyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxaldehyd mg tetrapropylamoniumperruthenátu (TPAP) se najednou přidá ke směsi 100 mg 3-hydroxymethyl-20-hydroxy-21-(3,4-methylendioxyfenyl)-19-norpregna-l, 3,5 (10)-trienu, 88 mg 4-methylmorfolin N-oxidu, 250 mg aktivovaného molekulového síta 4A'v práškové formě a 25 ml methylenchloridu. Směs se hodiny , míchá pod argonem, pak se odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu při eluci 15% ethylacetátem v hexanu, čímž se získá 50 mg výsledného produktu ve formě bílé pevné látky.
iii) Kyselina 17beta-(3,4-methylendioxybenzoyl)estra1,3,5(10)-trien-3-karboxylová
K míchané směsi 0,041 g, 0,1 mmol 17beta-(3,4-methylendioxybenzoyl)-estra-1,3,5(10)-trien-2-karbcxaldehydu,
1,05 ml terč .butylalkoholu, 4 ml 214 roztoku 2-methyl-2-butenu v THF (8 mmol) sé při teplotě 0 °C přidá roztok 9 mg,
0,1 mmol NaClOg a 0,137 g, 0,1 mmol NaH2P04 . H20 v 0,4 ml vody a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Pak se k reakční směsi přidá 0,8 ml ledové kyseliny octové a 1,3 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje ethyl acetátem. Organická vrstva se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, pak se vysuší, odpaří a zbytek se podro bí azeotropní destilaci s toluenem. Výsledná pevná látka se rozetře se směsí methylkyanidu a acetonu a zfiltruje, čímž se ve výtěžku 47 % získá 0,02 g produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 235 až 237 °C.
Příklad 28 (podle schématu III)
Kyselina 17beta-/3-(4-hydroxyfenyl)propionyl/-estra-1,3,5( 10) - trien-3--karboxylová
i) Methyl 17beta-(4-methoxyfenethylkarbQnyl)estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylát
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 4 (i až iv) tak, že se ve stupni ii) místo cyklohexylmagnesiumchloridu užije 4-methoxyfenethylmagnesiumbromid.
ii) Methyl 17beta-/3-(4-hydroxyfenethyl)karbonyl/estra-1,3,5(10)rien-3-karboxylát
K roztoku 0,8 g, 1,74 mmol methyl-17beta-(4-methoxyfenethylkarbony1)estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylátu ve 120 ml methylenchloridu s teplotou 0 °C se přidá 7,0 ml 1M roztoku bromidu boritého v methylenchloridu (7 mmol). Výsledný roztok se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C a pak ještě 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se roztok znovu zchladí na 0 °C, pomalu se přidá 25 ml methanolu a směs se ještě jednu hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se ze směsi odpaří těkavý podíl, zbytek se znovu rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu při eluci 25% ethylacetátem v hexanu, čímž se ve výtěžku 45 % získá 0,35 g produktu ve formě žluté pěny.
iii) Kyselina 17beta-/3-(4-hydroxyfenyl)propionyl/estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová
Směs 80 mg, 0,18 mmol methyl-17beta-/3-(4-hydroxyfenethyl)karbonyl/estra-l,3,5(10)-trien-3-karboxylátu, 0,1 g, 0,7 mmol uhličitanu draselného, 9 ml methanolu a 1 ml vody se vaří 5 hodin v argonové atmosféře pod zpětným chladičem. Pak se methanol odpaří a zbytek se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahuje ethylacetátem. Organický podíl se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu při eluci 25% ethylacetátem v hexanu s obsahem 1 % kyseliny octové, čímž se získá čistý produkt ve formě pěny. Rozetřením s methylkyanidem se ve výtěžku 47 % získá 36,8 mg produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání.197 °C.
Příklad 29 (podle schématu III)
Kyselina 17beta-/3-(4-karboxyfenyl)propicnyl/estra-1,3,5(10) -trien-3-karboxylová
i) Methyl-17beta-/3-(4-trifluormethyIsulfonyloxyfenyl)propiony1/estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylát
0,25 g, 0,9 mmol anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové se přidá ke směsi 0,27 g, 0,6 mmol methyl-17beta-/3-(4-hydroxyfenyl)propionyl/estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylátu, připraveného podle příkladu 28 ii), 0,15 g, 0,73 mmol 2,6-di-terc.butyl-4-methylpyridinu a 10 ml methylenchloridu. Směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se postupně promyje směsí vody a ledu, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5% hydrogenuhiičitanem sodným, nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se směs vysuší a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu při eluci nejprve hexanem a pak 10% ethylacetátem v hexanu, čímž se získá 0,23 g výsledného produktu.
ii) Methyl-17beta-/3-(4-karboxyfenyl)propionyl/estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylát
Směs 0,22 g, 0,38 mmol methyl-17beta-/3-(4-trifluormethylsulfonyloxyfenyl)propionyl/estra-l,3,5(10)-trien-3-karboxylátu, 0,15 g, 1,58 mmol octanu draselného, 4,5 mg, 0,02 mmol octanu paladnatého, 45 mg, 0,08 mmol Ι,ΐ'-bis—· (difenylfosfin)ferrocenu (dppf) a 15 ml DMSO se přes noc zahřívá na 60 °C pod oxidem uhelnatým. Vzhledem k tomu, že chromatografií na tenké vrstvě při použití 20% ethylacetátu v hexanu s obsahem 1 % kyseliny octové bylo prokázáno, že reakce je neúplná, bylo přidáno ještě jednou totéž množství reakčních složek jako svrchu a reakce se nechala probíhat ještě 4 hodiny. Pak byla reakční směs zředěna vodou, okyselena zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována methylenchloridem, organická vrstva byla několikrát promyta vodou, pak nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena a odpařena. Odparek byl chromatografován na silikagelu při eluci 25% ethylacetátem v hexanu s obsahem 1 % kyselinyoctové. Produkt byl rozetřen s methylkyanidem, čímž bylo ve výtěžku 29 % získáno 0,053 g produktu.
iii) Kyselina 17beta-/3-(4-karboxyfenyl)propionyl/estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová
Směs 0,053 g, 0,11 mmol methyl-17beta-/3-(4-karboxyfenyl)propionyl/estra-l,3,5(10)-trien-3-karboxylátu, 50 mg, 0,35 mmol uhličitanu draselného, 9 ml methanolu a 1 ml vody se vaří v argonové atmosféře pod zpětným chladičem. Pak se methanol odpaří a odparek se okyselí zředěnou kyselinou chlo rovodíkovou a pak extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuš a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu při eluci 1% methanolem v methylenchloridu s obsahem 1 % kyseliny octo vé, čímž se získá ve výtěžku 80 % celkem 40 mg produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 285 až 290 °C.
Příklad 30 (podle schématu III)
Kyselina 17beta-(p-methylsulfonylbenzoyl)estra-l,3,5(10)- . -trien-3-karboxylová
Suspenze 0,02 g, 0,046 mmol kyseliny 17beta-(p-methylthiobenzoyl)estřa-1,3,5(10)-trien-3-karboxylové, připravené podle příkladu 17 (i až ii) ve 2 ml ledové kyseliny octové se zpracovává působením 2 ml 30% roztoku peroxidu vodíku ve vodě. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě °C, pak se reakční směs odpaří, zbytek se podrobí azeotropní destilaci s toluenem a výsledný pevný podíl se rozpustí v methanolu a po promíchání se pevný podíl odfiltruje, čímž se ve výtěžku 40 % získá 8,5 mg produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 283 až 286 °C. ..
Příklad 31 (podle schématu IV)
Kyselina 17beta-/l-(Ř)-hydroxy-2-fenethyl/estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová a kyselina 17beta-/1-(S)-hydroxy-2-fenethyl/estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová
i) Roztok 50 mg kyseliny 17beta-benzylkarbonylestra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylové ve směsi 10 ml methanolu a ml vody, připravený podle příkladu 19 (i až v) se zpracovává působením dvou ekvivalentů hydroborátu lithného. Směs se zahřeje na 40 °C a míchá se přes noc. Přidá se ethylacetát a směs se zfiltruje, vysuší a odpaří. Čhromatografií na silikagelu při eluci 30% ethylacetátem v hexanu s obsahem 0,5 % kyseliny octové se získá směs výsledných látek, v níž nebyla stanovena stereochemie na uhlíkovém atomu v poloze 20. Byl získán hlavní podíl produktu s teplotou tání 208 až 213 °C po první eluci a menší podíl produktu s teplotou tání 207 až 211 °C po druhé eluci.
ii) Čisté formy (R) a (S) je z uvedené směsi možno získat některým z dělicích postupů, které jsou v oboru běžně známy.
Příklad 32 (podle schématu IV)
Kyselina 17beta-/l-(R,S)-hydroxy-3-fenylpropinyl/estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová
i) Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 31 tak, že se místo kyseliny 17beta-benzylkarbonylestra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylové užije kyselina 17beta-(fenylace ty lenkarbonyl)estra-1, 3,5(10)-trien-3-karboxylová, výsledný produkt má teplotu tání 180 až 183 °C.
ii) Čisté formy R a S je možno získat dělicími postupy, které jsou v oboru běžně známy.
Příklad 33 (podle schématu III)
Kyselina 17beta-(4-methylthiofenethylkarbonyl)estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová i ) Trifluormethyl-17beta-(4-methylthiofenethylkarbonyl)estra-1,3,5(10)-trien-3-sulfonát
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 4 (i až iii) tak, že se ve stupni ii) místo cyklohexylmagnesiumchloridu užije 4-methylthiofenethylmagnesiumbromid.
ii) Kyselina 17beta-(4-methylthiofenethylkarbonyl)estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová
Výsledná.látka se připraví způsobem podle příkladu 7 ii) tak, že ,s.e místo 17beta-(4-bifenylkarbonyl)estra-1,3,5(10)-trien-3-trifluormethansulfonátu užije trifluormethy1-17beta-(4-methylthiofenethylkarbonyl)estra-1,3,5(10)-trien-3-sulfonát.
Příklad 34 (podle schématu III)
Kyselina 17beta-(p-methy1sulfonylfenethylkarbonyl)estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová
Výslednou látku je možno připravit způsobem podle příkladu 30 tak, že se místo kyseliny 17beta-(p-methylthiobenzoyl)estra-1,3,5(10)-trien-3-karbóxylové užije kyselina 17be ta-(4-me thy lthiofene thy Ikarbonyl) estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová, připravená podle příkladu 33 (i až ii).
Příklad 35 (podle schématu III)
Kyselina 17beta-( 4-me thy 1 sul foxy 1 fenethylkarbonyl )estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová
i) Kyselina 17beta-(4-methylthiofenethylkarbonyl)estra
-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová
Výslednou sloučeninu je možno připravit způsobem podle příkladu 33 ,(i až ii).
t
V*.
ii) Kyselina 17beta-(4-methylsulfoxylfenethyIkarbonyl )estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová
Na kyselinu 17beta-(4-methylthiofenethylkarbonyl)estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylovou v kyselině octové a vo dě se působí KgSgOg. Směs se míchá při zvýšené teplotě, pak se odpaří a zbytek se podrobí azeotropní destilaci s toluenem. Výsledný pevný podíl se smísí s methanolem a směs se zfiltruje, čímž se získá výsledný produkt.
Příklad 36 (podle schématu IV)
Kyselina 17beta-(3-pyridylmethylkarbony1)estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová
Výsledná látka se získá způsobem podle příkladu 26 (i až ii) tak, že se ve stupni i) místo 3-pyridyllithia užije 3-pyridylmethylmagnesiumbromid.
Příklad 37 (podle schématu IV)
Kyselina 17beta-(4-pyridylmethylkarbony1)estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 26 (i až ii) tak, že se místo 3-pyridyllithia ve stupni i) užije 4-pyridylmethylmagnesiumbromid.
Příklad 38 (podle schématu IV)
Kyselina 17beta-(2-pyridylethylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 26 (i až ii) tak, že se místo 3-pyridyllithia ve stupni i) užije 2-pyridylethylmagnesiumbromid.
Příklad 39 (podle obecného postupu A)
Kyselina 17alfa-benzoylestra-l,3,5(10)-trien-3-karboxylová
Do baňky s kruhovým dnem s objemem 250 ml, opatřené třemi hrdly se vloží kyselina 17beta-benzoylestra-l,3,5(10)-trien-3-karboxylová a přebytek hydroxidu sodného. Do baňky se přidá ještě dimethylsulfoxid jako rozpouštědlo. Směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po standardním zpracování reakční směsi a po izolaci produktu pomocí preparativní HPLC se získá výsledný produkt.
Příklad 40
Léková forma pro perorální podání sloučeniny obecného vzorce I nebo V se získá tak, že se složky v množství, uvedeném v následující tabulce I protlačí sítem, promísí a plní do kapslí z tvrdé želatiny.
Tabulka I složka množství v mg kyselina 17beta-benzoylestra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová 50 stearan hořečnatý 5 laktosa 75
Příklad 41
Sacharosa, dihydrát síranu vápenatého a sloučenina obecného vzorce I nebo V se v množstvích, uvedených v následující tabulce II smísí a směs se granuluje při použití 10% roztoku želatiny. Granulát se za vlhka protlačí sítem, usuší, smísí se škrobem, mastkem a kyselinou stearovou v uvedeném množství, směs se/.znovu protlačí sítem a pak se lisuje na tablety běžným způsobem.
Tabulka II složka množství v mg kyselina 17beta-benzylkarbonylestra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová 100 dihydrát síranu vápenatého 150 sacharosa 20 škrob ’ 10 mastek 5 kyselina stearová 3
Příklad 42 mg kyseliny 17beta-benzoylestra-l,3,5(10)-trien-3-karboxylové se disperguje ve 25 ml 1N roztoku chloridu sodného, čímž se získá roztok pro injekční podání.
Příklad 43 (podle schématu IV)
Kyselina 17beta-(2-pyridylkarbonyl)estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu. 26 (i až ii) tak, že se ve stupni i) místo 3-pyridyllithia užije 2-pyridyllithium.
Hmotové spektrum MS (DCl/ΝΗθ) m/e = 390 /M + H/+.
Příklad 44 (podle schématu III)
Kyselina 17beta-(4-methylthiobenzylkarbony1)estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu (i až ii) tak, že se místo 4-methylthiofenethylmagnesiumbromidu ve stupni i) užije 4-metnylthiobenzylmagnesiumbromid Výsledný produkt má teplotu tání 171 až 173 °C.
Příklad 45 (podle schématu III)
Kyselina 17beta-(4-methylsulfoxylbenzylkarbonyl)estra-1,3,5( 10)trien-3-karboxylová
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu tak, že se místo 4-methylthiofenethylmagnesiumbromidu užije 4-methylthiobenzylmagnesiumbromid. Výsledný produkt má teplotu tání 227 až 229 °C.
Příklad 46 (podle schématu III)
Kyselina 17beta-(4-methylsulfonylbenzylkarbonyl)estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu (i až ii) tak, že se místo 4-methylthiofenethylmagnesiumbromidu ve stupni i) užije 4-methylthiobenzylmagnesiumbromid Výsledný produkt má teplotu tání 215 až 218 °C.
Příklad 47 (podlé schématu IV)
Kyselina 17beta-(3-methyl-3-fenyl-1-oxobutyl)estra-1,3,5(10) -trien-3-karboxylová
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 19 (i až v) tak, že se ve stupni iv) místo benzylmagnesiumchloridu užije 2-methyl-2-fenylpropylmagnesiumbromid.
MS (DC1/NH3) m/e = 445 (M + H/+.
Příklad 48 (podle schématu IV)
Kyselina 17beta-(3,4-dichlorfenethylkarbonyl)estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 19 (i až v) tak, že se ve stupni iv) místo benzylmagnesiumchloridu užije 3,4-dichlorfenethylmagnesiumbromid. Teplota tání produktu je 201 až 204 °C.
Příklad 49 (podle schématu IV)
Kyselina 17beta-(4,4,4-trifluor-l-oxobutyl)estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová
Výsledná látka se připraví způsobem podle' příkladu 19 (i až v) tak, že se ve stupni iv) místo benzylmagnesiumchloridu užije 3,3,3-trifluorpropylmagnesiumbromid.
MS (DCl/NHg) m/e = 426 /M + H/+.
Vynález byl osvětlen na příkladech výhodného provedení, je však zřejmé, že by bylo možno navrhnout ještě řadu modifikací, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu, takže je zřejmé, že vynález nemůže být na uvedená provedení omezen.

Claims (58)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty kyseliny estra-1,3,5(10)-trien-3-karbcxylové obecného vzorce I kde Z znamená alfa něco beta tt
    -C-A-R f kde
    A chybí nebo znamená lineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující jede:
    • až dvanáct atomu uhlíku a
    R je substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo aryl, přičemž
    a) substituovaný alkyl je lineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 1 až 12 atomů uhlíku a substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny aryloxyskupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, aminoskupina, N-acylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, oxoskupina, atom halogenu, -C(0)0R6 a -S(O)nR5, kde
    Ησ znamená atcm vodíku nebo alkyl, n znamená 0 až 2 -a _5
    R znamena aoom vcelku, cykloalkyl, aryl o δ až 12 aoomeoh uhlíku, substituovaný cykloalkyl, substituovaný aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, nebo alkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aminoskupina, N-acylarincskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, cykloalkyl, sub váný cykloalkyl, aryloxyskupina, -C(O';OR nitroskupina,'kyanoskupina, atom halogenu, aryl o δ až
    12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyskupina, kde R’ je atom vodíku nebo alkyl, n zna7 ms.na 0 az 2 a E je atom vodíku nebo alkyl,
    b) cykloalkyl je nearcmatický, nenasycený nebe nasycený, cyklický nebo polycyklický uhlovodík o 3 až 12 atomech uhlíku, popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom a popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny aryloxyskupina, aryl, alkyl, alkoxyskupina, acyloxyskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, aminoskupina, N-acylamincskupina, nitroskupina, kyanoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, atcm e c halogenu, -C(O)OR , -S(O)nR , chráněná hydroxyskupina nebo alkyl, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupína, hydroxyskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, -C(O)OR , -S(O)nR , aryloxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu a chráněná hydroxyskupina, kde
    R® znamená atom vodíku nebo alkyl, n znamená Ό až 2,
    R znamená atom vodíku nebo alkyl a
    R^ znamená atom vodíku, cykloalkyl, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, substituovaný cykloalkyl, substituovaný aryl o 6. až 12 atomech uhlíku nebo alkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituen96 tem ze skupiny aikoxyskupína, acyloxyskupina, oykloalkyl, popřípadě substituovaný, aryicxyskupina. aminoskupina, N-acylamincskupina, oxoskupina, hydroxyskupir.a, -CiO)CR , -3^0;^?.' , nitroskupina, * i kyanoskupina, atom halogenu, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyskupina, kde R° je atom vodíku nebo alkyl, n známe7 ná O až 2 a R je atom vodíku nebo alkyl a aryl je cyklický nebe pclycyklioký aromatický zbyoek o 3 až 12 atomech uhlíku, popřípadě obsahující alespcé jeden hetercatcm za předpokladu, že při obsahu 3 atomů uhlíku obsahuje aromatický kruh alespoň dva heteroatomy a při obsahu 4 atomů uhlíku obsahuje aromatický kruh alespoň, jeden hetercatcm a mimoto je popřípadě substituován alespoň jedním suestituentem ze skupiny ary loxy skup ina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, alkyl, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aikoxyskupína, acyloxyskupina, aminoskupina,
    N-acylaminoskupína, nítroskupína, kyanoskupina, atom halogenu, δ 5 hydroxyskupina, skupina -C(O)OR , -S(0) R , chráněná hydroxyn skupina a alkylsubstituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny aikoxyskupína, acyloxyskupina, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, cykloalkyl, pepřípádě substituovaný, skupina -C(O)OR , -S(O)nR , aryloxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu a chráněná hydroxyskupina, kde
    R je atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 až 2,
    Ř „znamená atom vodíku nebo alkyl a r5 znamená, atom vodíku, cykloalkyl, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, substituovaný cykloalkyl, substituovaný aryl-o 6 až 12 atomech uhlíku nebe alkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny .aikoxyskupína, acyloxyskupina, a ry 1 c xy skup i n a, a.“ i n o s kup i n a, 7 - a o y 1 ar. í n c s ku p i n a, oxoskupina, hydroxyskupina, -0(0)0=', -S ( 3(,=/, • λ
    r.itrcskupina, kyanoskupina, cykloalkyl, subsoiouov;
    ný cykloalkyl, atom halogenu, aryl o 5 až 12 aoor.e:
    uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyc skupina, kde R je atom vodíku nebo alkyl, n znané7 ná O až 2 a R je atom vodíku.nebo alkyl, jakož i z farmaceutického hlediska přijaté solváty a estery těchto sloučenin.
    _r.e s;_i, hybraty,
  2. 2. Deriváty kyseliny estra-1,3,5 (-10) t rien-3-karbcxylové podle nároku 1, obecného vzorce II (II) kde
    A chybí nebo znamená přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 1 až 12 atomů uhlíku a znamená substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo aryl, kde
    a) substituovaný alkyl· je lineární r.sbo rczvěcver.ý, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 1 až 12 atomu uhlíku a substituovaný alespoň jedním substiouentem ze skupiny aryloxyskupina, alkcxyskupina, acyloxyskupina, aminoskupina, N-acy1amincskuP_na, ni >rcsxupma, kysne sxupcr.a, oxc.sxupona, accm a _ C 'l P ~ V - a a ;J,n ’
    hal oger.u, - c(o)o: p5 znamená £. T 0 T. n znamená- 0 až R5 z n s.*r* s 2. at cm atomech uhlík tucvar.ý V-.. . 1 J -
    popřípadě substituovaný alespoň jedním substieuente.m ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, amincskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, arylc n oxyskupir.a, -C(O)CR , -S(O) R , nitroskupina. kyanoskupina, atom halogenu, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná nydroxyskupi· na, kde R znamená atom vodíku nebo alkyl, n znaném - 7
    O az 2 a R je atom vodíku nebo alkyl,
    b) cykloalkyl je nearomatický, nenasycený nebo nasycený,cyklický nebo pclycyklický zbytek o 3 až 12 atomech uhlíku, popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom a popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny aryloxyskupina, aryl, alkyl, alkoxyskupina, acyloxyskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, aminoskupina, N-acylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, atom halogenu, -C(O)OR , -S(0) R , chráněná hydroxyskupina a alkyl, substituovaný alesp_oň jedním substituentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(O;CR6, -5(:} R7, arvlcxvskupina, nitroskupina, kyar.oskuoina, atom halcr--- 5. chráněná hydroxyskupina, kos
    R znamena atom vodíku nebo alkyl, n znamehá 0 až 2,
    R znamená atom vodíku nebo alkyl a
    R znamena aoom vodíku, cykloalkyl, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, substituovaný cykloalkyl, substituovar.ý aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, alkyl nebo alkyl, substituovaný alespoň jedním subsoituentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, aryloxyskupin aminoskupina, N-acylamincskupína, oxoskupina, hydr xyskupina, -C(0)0R5, -S(0)nR7, nitroskupina, kyar.c skupina, atom halogenu, aryl o 5 až 12 atomech uhl ku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyskup na, kde R8 je atom vodíku nebo alkyl, n znamená C „ 7 az 2 a R je atom vodíku nebo alkyl a
    c) aryl je cyklický nebo polycyklický aromatický zbytek o 3 až 12 atomech uhlíku, popřípadě obsahující alespoň jedeh heteroatom za předpokladu, že v případě že jsou obsaženy 3 atomy uhlíku, obsahuje aromatický kruh alespoň dva heteroatomy a v případě, že jsou obsaženy 4 atomy uhlíku, obsahuje aromatický kruh alespoň jeden heteroatom, mimoto je zbytek popřípadě substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny aryloxyskupina, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, alkyl, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, alkoxyskupina, acyloxyskupina, substituovaný aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, aminoskupina, N-acylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, -C(O)OR8, -S(O)nR8, chráněná hydroxyskupina a alkyl, substituovaný jedním nebo větším počtem substituentú ze skupiny alkoxyskupina, acyl100 oxyskupina, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aminoskupina, N-atylamir.c skup ir.a, oxoskupina, hydroxyskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, -C(O)CR°, -Ξ(ϋ)η?.7, aryloxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu a chrár.ěná hydroxyskupina, kde _5 '-· ' ...
    R znamena atom vocixu něco aj.xyl, n znamená 0 až 2,
    R7 znamená atom vodíku nebo alkyl, a znamená atom vodíku, cykloalkyl, aryl o δ až 12 atomech uhlíku, substituovaný cykloalkyl, substituovaný aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, nebo alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituer.tů ze skupiny alkoxyskupina, acylcxyskupina, aryloxyskupina, aminoskupina, N-acylamincskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, -C(O)CR°, -S(0) R , nitroskupina, kyanoskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, atom halogenu, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyskupina, kde R je atom vodíku nebo alkyl, n zr.ame. - 7 na 0 az 2 a R je atom vodíku nebo alkyl, jaxož i farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty a estery těchto derivátů.
  3. 3. Deriváty kyseliny estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylové podle nároku 2, obecného vzorce II, v němž
    A chybí nebo znamená lineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a
    101
    I znamená
    a) lineární něco rozvětvený, nasycený něco nenasycený uhlcvc díkový řetězec, obsahující 1 až 12 atomu uhlíku, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny —’1-aryl c 6 až 12 atomech uhlíku, karbcxyskupina, -0-alkyl cla:
    . 7
  4. 4 atomech uhlíku,atom halogenu a -S:,3, R , kde n znamena
    7 Π
    0 az 2 a R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 az 4 aocm.í uhlíku,
    b) nearomatický, nenasycený nebo nasycený cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny -0-aryl o δ až 12 atomech uhlíku, o 1 až 4 atomech uhlíku, aryl o 5 až 12 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, tridlucr methyl, atom halogenu, -(CH2)oCOCH, -S(O)nR7 a chráněná hydroxyskupina, kde m je 0 až 4, p je 0 až 3, n je 0 až 2 a Rz je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo
    c) aryl o 4 až 12 atomech uhlíku, popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom za předpokladu, že jsou-li obsaženy 4 atomy uhlíku, obsahuje aromatický kruh alespoň jeden heteroatom a mimoto je kruh popřípadě substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny -0-aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, -(CHgJjjjOH, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, alkyl o
    1 až 4 atomech uhlíku, -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethyl, atom halogenu, -(CH2)pCOOH, -S(O)nR a chráněná hydroxyskupina, kde m je 0 až 4, p je 0 až 3, n je 0 až 2 a R je vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, • jakož i farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty a estery těchto sloučenin.
    102
    4. Deriváty kyseliny estra-1,3,5(10)trien-3-karbcxylová podle nároku 3, obecného vzorce II, v němž
    A chybí nebo znamená přímý nebe rozvěcver.ý, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující..
    1 až 4 atomy uhlíku a znamená nearomatický, nenasycený nebo nasycený cykloalkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substizue.rtem ze skupiny atom halogenu, thioskupina, methylsulfony1, methylsulfcxyskupina, methyl thioskupina, karoexyskupina, hydrcxyskupir.a, triflucrmethyl, fer.cxyskupina a methexyskupina nebo aryl č 4 až 12 atomech uhlíku, popřípadě obsahující navíc alespoň jeden heteroatom za předpokladu, že v případě, že jsou obsaženy 4 atomy uhlíku, obsahuje aromatický kruh alespoň jeden heteroatom, mimoto je kruh popřípadě substituován alespoň jedním substituertsm ze skupiny atom halogenu, thioskupina, methylsulfo.nyl, methylsulfoxyskupina, methylthieskupina,. karbcxyskupina, hydncxyskucina, eriflucrmechy1, fenoxyskupina a methoxyskupina a .. .
    farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty a estery těchto derivátů.
  5. 5. Deriváty kyseliny estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylové podle nároku 4, obecného vzorce II, v němž
    A chybí nebo znamená přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a
    103 znamena
    a) cykloalkyl o 5 až 7 atomech uhlíku nebo
    b) aryl o 4 až 12 atomech uhlíku, popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom, přičemž v případě, že jsou obsaženy 4 atomy uhlíku, obsahuje aromatický kruh -alespoň jeden heteroatom, mimoto je kruh popřípadě substituován alespoň jedním substituentem ze'skupiny atom halogenu, thioskupina, methylsulfonyl, methylsulfoxyskupina, methylohioskupina, karboxyskupina, hydroxyskupina, triflucrmethyl, fenoxyskupina a methoxyskupina, jakož i farmaceuticky přijatelné s< estery těchto sloučenin.
    traty, soivaty
  6. 6. Derivát podle nároku 2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-benzoylestra-1,3,5( 10) - trien-3-karboxy lová.
  7. 7. Derivát podle nároku 2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-(cyklohexylkarbonyl) -estra-1,3,5(10) - trien-3-karboxylová.
  8. 8. Derivát podle nároku 2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-(4-fluorbenzoyl)-estra-1,3,5( 10)-trien-3-karboxylová.
  9. 9. Derivát podle nároku 2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-(benzylkarbonyl)-estra-1,3,5( 10)-trien-3-karboxylová.
  10. 10. Derivát podle nároku 2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-(1-naftylkarbonyl)-estra-1,3,5( 10)-trien-3-karboxylová.
  11. 11. Derivát podle nároku 2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-( fenethylkarbonyl) estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová.
    104
  12. 12. Derivát podle nároku 2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-(cyklohexylmethylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová.
  13. 13. Derivát podle nároku 2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-(cyklohexy1éthylkarbony1)-estra-1,3,5(10)-3-karboxylová.
  14. 14. Derivát podle nároku 2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-(4-bifenylkarbony1)-estra-1,3,5(10)-3-karboxylová.
  15. 15. Derivát podle nároku 2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-(3-fenylpropylkarbony1)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová.
  16. 16. Derivát podle nároku 2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-(4-methoxybenzoy1)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová.
  17. 17. Derivát podle nároku 2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-(4-fenoxybenzoyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová.
  18. 18. Derivát podle nároku 2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-(4-trifluormethylbenzoyl)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboxylová.
  19. 19. Derivát podle nároku 2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-(4-methylsulfonylbenzoyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová.
  20. 20. Derivát podle nároku .2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-(4-methylthiobenzoyl)-estra-1,3,5(10)-trien -3-karboxylová.
    105
  21. 21. Derivát podle nároku 2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-(3,5-dif luorbenzoyl)-estra-1,3,5( 10)-trien-3-karboxylová.
  22. 22. Derivát-.podle nároku 2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-( feny láce tylenkarbonyl) -estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová.
  23. 23. Derivát p.odle nároku 2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-(4-methoxyfenethylkarbonyl) -estra-1,3,5(10) -trien-3-karboxylová.
  24. 24. Derivát podle nároku 2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-( 3,4-methylendioxybenzoyl) -estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová.
  25. 25. Derivát podle nároku 2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-(4-hydroxyfenethylkarbonyl) -estra-1,3,5(10) -trien-3-karboxylová.
  26. 26. Derivát podle nároku 2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-(4-karboxyfenethylkarbonyl) -estra-1,3,5(10) -trien-3-karboxylová.
  27. 27. Derivát podle nároku 2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-(E-cinnamoyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová.
  28. 28. Derivát podle nároku 2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-(2-furanylkarbony1)-estra-1,3,5( 10)-trien-3-karboxylová.
  29. 29. Derivát podle nároku 2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-(4-fluorfenethylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová.
    106
  30. 30. Derivát podle nároku 2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-(4-methylthiofenethylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová.
  31. 31. Derivát podle nároku 2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-(4-methy1sulfoxylfenethylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-kařboxylová.
  32. 32. Derivát podle nároku 2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-(4-methy1sulfonylfenethylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová.
  33. 33. Derivát podle nároku 2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-(2-thiofenylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová.
  34. 34. Derivát podle nároku 2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-(3-pyridylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien -3-karboxylová.
  35. 35. Derivát podle nároku 2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-(3-pyridylmethylkarbonyl)-estra-1,3,5(10) -trien-3-karboxylová.
  36. 36. Derivát podle nároku 2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-(4-pyridylmethylkarbonyl)-estra-1,3,5(10) -trien-3-karboxylová.
  37. 37. Derivát podle nároku 2, obecného vzorce II, kyselina 17beta-(2-pyridylethylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylová.
  38. 38. Deriváty kyseliny estra-1,3,5(10)-trien-3-karboxylové podle nároku 1, obecného vzorce
    107 kde ϊ
    chybí nebo znamená přímý nebo rezv nebo nenasycený uhlovodíkový řetěz až 12 atomů uhlíku a znamená substituovaný alkyl, cykloalkyl nebe aryl, kde
    a) substituovaný alkyl je lineární nebe rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 1 až 12 atomů uhlíku a substituovaný alesccň jedním substituentem ze skupiny aryloxyskupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, aminoskupina, N-acylanincskupina, nitroskupina, kyanoskupina, oxoskupina, atom halogenu, -C(O)OR6, a -Š(0)nR5, kde g
    R znamená atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 až 2 a r5 znamená atom vodíku, cykloalkyl, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, substituovaný cykloalkyl, substituovaný aryl o 5 až 12 atomech uhlíku nebo alkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, amino. skupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxyskupina, -C(O)OR , -S(O)nR , nitroskupina, kyano108 skupina, atom halogenu, aryl o 6 až 12 atom ku, popřípadě substituovaný a chráněná hydr na, kde R° znamená atom vodíku nebo alkyl,
    0 az 2 a R je atom vodíku nebo alkyl, ech uhl oxyskuo n známe
    b) cykloalkyl je nearomatický, nenasycený nebe nasycený,cyklický nebo· polycyklický zbytek o 3 až 12 atomech uhlíku, popřípadě obsahující alesccň jeden heteroatom a popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny aryloxyskupina, aryl, alkyl, alkexyskupina, acyloxyskupina, cykloalkyl, popřípadě subsoiouovaný, aminoskupina, N-acyiaminoskupir.a, nitroskupina, kyanoskupina, oxoskupina, hydroxyskupir.a, aoom halogenu, -C(0)OR5, -S(0) R5, chráněná hydroxyskupir.a a alkyl, substituovaný alespoň jedním subsoiouenoem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aryl c β až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, a:
    aminoskupina, oxoskupina, substituovaný cykloalkyl, skupina, nitroskupina, ky incsx-jcm r* aovl- chráněná hydroxyskupina, znamená atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 až 2,
    R znamená atom vodíku nebo alkyl a
    R5 znamená atom vodíku, cykloalkyl, aryl o δ až 12 atomech uhlíku, substituovaný cykloalkyl, substituovaný aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, alkyl nebo alkyl, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, aryloxyskupina áminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydro β 7 xyskupina, -C(O)OR , -S(0) R , nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, aryl o 6 až 12 atomech uhlí ku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyskupi na, kde R$ je atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 „ 7 az 2 a R je atom vodíku nebo alkyl a
    109
    c) aryl je cyklický nebo polycyklický aromatický zbytek o 3 až 12 atomech uhlíku, popřípadě obsahující ná hydroxyskupina, kde
    R znamena atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 až 2,
    7 ,
    R znamená atom vodíku nebo alkyl, á
    R5 znamená atom vodíku, cykloalkyl, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, substituovaný cykloalkyl, substituovaný aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, nebo alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aryloxyskupina, aminoskupina, N-acylaminosku6 7 pina, oxoskupina, hydroxyskupina, -C(O)OR , -S(O)nR , nitroskupina, kyanoskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, atom halogenu, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyskupina, kde r6 je atom vodíku nebo alkyl, n zname, - 7 na 0 az 2 a R je atom vodíku nebo alkyl,
    110 jakož i farmaceuticky přijatelné soli, estery těchto sloučenin.
    ny<
    y, solváty a
  39. 39. Deriváty kyseliny estra-l, 3,5(10)-trien-2-karooxylové podlé nároku 1, obecného vzorce kde
    Y . znamená skupinu
    OH
    I
    -C - A - R v poloze alfa‘nebo beta, kde
    A chybí nebo znamená přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 1 až 12 atomů uhlíku a
    R znamená substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo aryl, kde
    a) substituovaný alkyl je lineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 1 až 12 atomu uhlíku a substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny aryloxyskupina, alkoxy
    111 skupina, acyloxyskupina, aminoskupina, N-acylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, oxoskupina, accm halogenu, -C(0)0R6, a -S(0)nR5, kde
    R6 znamená atem vodíku nebo alkyl, n znamená 0 až 2 a
    R5 znamená atom vodíku, cykloalkyl, aryl· c c až 12 atomech uhlíku,· substituovaný cykloalkyl, substituovaný aryl o 6 až 12 atomech uhlíku r.ebc alkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním, substituentem ze skupiny alkoxyskupina, acylcxyskupína, amincskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, arylA 7 oxyskupir.a, -CtOjOR', -S(0) R , nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyskupina, kde ϊΐθ znamená atom vodíku nebo alkyl, n znamená
    0 az 2 a R je atom vodíku nebo alkyl,
    b) cykloalkyl je nearomatický, nenasycený nebo nasycený, cyklický nebo polycyklický zbytek o 3 až 12 atomech uhlíku, popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom a popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny aryloxyskupina, aryl, alkyl, alkoxyskupina, acyloxyskupina, cykloaíkyl, popřípadě substituovaný, aminoskupina, N-acylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, atom halogenu, β β
    -C(O)OR , -S(O)nR , chráněná hydroxyskupina a alkyl, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(0)OR®, -S(0)nR7, aryloxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu a chráněná hydroxyskupina, kde
    112 znamená atom vodíku nebo alkyl znamená 0 až 2
    R znamená atom vodíku nebo alkyl a skupina, atom halogenu, aryl o 6 až 12 atomech uhl
    I-1' ku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxysku;
    na, kde R6 je atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 7 az 2 a R je atom vodíku nebo alkyl a že jsou obsaženy 3 atomy uhlíku, obsahuje aromatický kruh alespoň dva heteroatomy a v případě, že jsou obsaženy 4 atomy uhlíku, obsahuje aromatický kruh alespoň jeden heteroatom, mimoto je zbytek popřípadě substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny aryloxyskupina, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, alkyl,-aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, alkoxyskupina, acyloxyskupina, substituovaný aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, aminoskupina, N-acylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, hydróxyskupina, -C(O)OR6, -S(O)nR5, chráněná hydroxyskupina a alkyl, substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aminoskupina, N-acylaminoskupina,
    113 oxoskupina, hydroxyskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, -C(O)OR6, -S(0)nR7, aryloxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu a chráněná hydroxyskupina, kde
    R znamená atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 až 2,
    R znamená atom vodíku nebo alkyl, a „5
    R znamena-atom vodíku, cykloalkyl, aryl· o 6 až 12 atomech uhlíku, substituovaný cykloalkyl, substituovaný aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, nebo alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupína, aryloxyskupina, aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitroskupina, kyanoskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, atom halogenu, aryl o δ až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyg skupina, kde R je atom vodíku nebo alkyl, n zname, - 7 na 0 až 2 a R je atom vodíku nebo alkyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty a estery těchto sloučenin.
  40. 40. Deriváty podle nároku 39, v nichž Y se nechází v poloze beta.
  41. 41. Deriváty podle nároku 39, v nichž se Y nachází v poloze alfa.
  42. 42. Derivát podle nároku 39, kyselina 17beta-(l-r -hydroxy-2-fenylethyl)estra-l, 3,5( 10)-trien-3-karboxylová.
  43. 43. Derivát podle nároku 39, kyselina 17beta-(l-hydroxy-3-fenyl-2-propinyl) estra-1,3,5( 10)-trien-3-karboxylová.
    114
  44. 44. Deriváty podle nároku 1, tak jak jsou zejména popsány v jednotlivých příkladech.
  45. 45. Farmaceutický prostředek, vyznačuj í c í se t i m , že obsahuje derivát kyseliny estra-1,3,5(10)trien-3-karboxylová podle nároku 1 až 43 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  46. 46. Deriváty.podle nároků 1 až 43 pro použití k léčebným účelům.
  47. 47. Deriváty podle nároků 1 až 43 pro použití při výrobě farmaceutických prostředků, určených k ínhibici steroid.ní 5-alfa-reduktázy.
  48. 48. Deriváty podle nároků 1 až 43 pro použití k výrobě farmaceutických prostředků, určených ke snížení velikosti prostaty.
  49. 49. Deriváty podle nároků 1 až ^3 pro použití k výrobě farmaceutických pro.středků, určených k léčení adenokarcinomu prostaty. ··'
  50. 50. Způsob výroby derivátů kyseliny estra-1,3,5(10) -trien-3-karboxylové obecného vzorce II
    HOOC
    C-A-R
    115 kde
    A chybí nebo znamená přímý nebo rozvětvený, nasvcer.ú nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 1 až 12 atomů uhlíku a znamená substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo aryl, kde
    a) substituovaný alkyl je lineární r.ebc rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 1 až 12 atomů uhlíku a substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny aryloxyskupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, aminoskupina, N-acylamincskupina, nitřoskupina, kyanoskupina, oxoskupina, atom halogenu, -C(O)CR6, a -S(O)nR5, kde
    R5 znamená atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 až 2 a znamená atom vodíku, cykloalkyl, aryl o o až 12 atomech uhlíku, substituovaný cykloalkyl, substituovaný aryl o 5 až 12 atomech uhlíku nebo alkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, amíncskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, arylc 7 oxyskupina, -C(O)OR , -S(0) R , nitřoskupina, kyanoskupina, atom halogenu, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyskupiθ na, kde R znamená atom vodíku nebo alkyl, n znamená _ 7
    O az 2 a R je atom vodíku nebo alkyl,
    b) cykloalkyl je nearomatický, nenasycený nebo nasycený, cyklický nebo polycyklický zbytek o 3 až 12 atomech uhlíku, popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom a popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem
    115 ze skupiny aryloxyskupina, aryl, alkyl, alkoxyskupina, acyloxyskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, aminoskupina, N-acylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, atom halogenu, -C(O)Or6, -S(O)nR^, chráněná hydroxyskupina a alkyl, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aminoskupina, N-acylaminoskupina., oxoskupina, hydroxyskupina, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(0)OR°, -S(0) R , aryloxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu a chráněná hydroxyskupina, kde g
    R znamená atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 až 2,
    R znamená atom vodíku nebo alkyl a r5 znamená atom vodíku, cykloalkyl, aryl o 5 až 12 atomech uhlíku, substituovaný cykloalkyl, substituovaný aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, alkyl nebo alkyl, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, aryloxyskupina aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydro xyskupina, -C(O)OR , -S(O)nR , nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, aryl o 6 až 12 atomech uhlí ku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyskupi na, kde R6 je atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 7 až 2 a R je atom vodíku nebo alkyl a
    c) aryl je cyklický nebo polycyklický aromatický zbytek o 3 áž 12 atomech uhlíku, popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom za předpokladu, že v případě, že jsou obsaženy 3 atomy uhlíku, obsahuje aromatický
    117 kruh alespoň dva heteroatomy a v případě, že jsou obsaženy 4 atomy uhlíku, obsahuje aromatický kruh alespoň jeden heteroatom, mimoto je zbytek popřípadě substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny aryloxyskupina, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, alkyl,-aryl o δ až 12 atomech uhlíku, alkoxyskupina, acyloxyskupina, substituovaný aryl 6 až 12 atomech uhlíku, aminoskupina, N-acylamincskupina, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogen· hydroxyskupina, -C(O)OR5 *, -S(3) R3, chráněná hydr n xyskupina a alkyl, substituovaný jedním nebo větě počtem substituentú ze skupiny alkoxyskupina, acy oxyskupina, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, pepříce dě substituovaný, aminoskupina, N-acylamincskupine oxoskupina, hydroxyskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, -C(O)OR5, -S(0)nR7, aryloxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu a chrárJ ná hydroxyskupina, kde
    R$ znamená atcm vodíku nebe alkyl, tm i _ n znamená 0 až 2,
    R znamená atom vodíku nebo alkyl, a
    R znamená atom vodíku, cykloalkyl, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, substituovaný cykloalkyl, substituovaný aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, nebo alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentú ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aryloxyskupina, aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, -C(O)OR , -S(O)nR , nitroskupina, kyanoskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, atom halogenu, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyskupina, kde r6 je atom vodíku'nebo alkyl, n zname, - 7 na 0 az 2 a R je atom vodíku nebo alkyl,
    118 jakož i farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů, sel a esterů těchto sloučenin, vyznačující se že se
    i) oxiduje sloučenina obecného vzorce 7ΣΙ (VII) kde
    A má svrchu uvedený význam a
    R znamená skupinu R ve svrchu uvedeném významu skupinu, kterou je mcžno na skupinu R převés ii) se uvede do reakce sloučenina obecného vzore nebo t, nebo
    VIII (VIII)
    119 kde
    A má svrchu uvedený význam a o8 » , . _ .
    n znamena sxupmu R ve svrcnu uvecenem významu nebe skupinu, kzerou je možno chemickým způsobem na skupinu R převést, ve vazné reakci, katalyzované kovem, v přítomnosti néhc vazného činidla, s výhodou oxidu uhelnatého s následnou hydrolýzou, nebo se přísluspřípadr.cu iii) hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce X kde
    A má svrchu uvedený význam a
    R znamená skupinu R ve svrchu uvedeném významu nebo skupinu, kterou je možno chemickým způsobem na skupinu R převést, načež se v případě potřeby převede skupina R na skupinu R a popřípadě se produkt převede na farmaceuticky přijatelnou sůl, hydrát nebo solvát.
    120
  51. 51. Způsob výroby derivátů kyseliny estra-1,3,5(10'trien-3-karboxylové obecného vzorce kde chybí nebo znamená přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 1 až 12 atomů uhlíku a znamená substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo aryl, kde ... .....·
    a) substituovaný alkyl je lineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 1 až 12 .atomů uhlíku a substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny aryloxyskupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina,' aminoskupina, N-acylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, oxoskupina, atom halogenu, -C(0)0R6, a -S(0) R5, kde 3
    V 6 . - ol — Lsvo tv-iibov. ríF/mz. ΛΟ./Ι''Rznamená atom vodíku.nebo alkyl, „ f. .· .» Z' '· ·· ‘ý x n znamena 0 az 2. a - 5 '
    R .znamená atom vodíku, cykloalkyl, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, substituovaný cykloalkyl, substituovaný aryl o 6 až 12 atomech uhlíku nebo alkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny, alkoxyskupina, acyloxyskupina, amino skupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxy121 skupina, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryl£ 7 oxyskupina, -C(O)OR , -S(O)nR , nitroskupina, kyar.cskupina, atom halogenu, aryl o 5 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněné hydroxyskupina, kde r6 znamená atom vodíku nebo alkyl, n znamená
    0 až 2 a R je. atom vodíku nebo alkyl,
    b) cykloalkyl je nearomatický, nenasycený nebo nasycený,cyklický nebo polycyklický zbytek o 3 až 12 atomech uhlíku, popřípadě obsahující alespoň jeden hetercatom a popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny aryloxyskupina, aryl, alkyl, alkoxy skupina, acyloxyskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, aminoskupina, N-acylamincskupina, nitroskupina, kyanoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, atom halogenu,
    5 5*
    -C(O)OR , -S(O)nR .chráněná hydroxyskupina a alkyl, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, cykloalkyl,
    5 7 substituovaný cykloalkyl, ~C(O)OR , -S(0) R , aryloxyskupina, nitroskupina; kyanóskupina, atom halogenu a chráněná hydroxyskupina, kde ' ·-'···'·' ccgčtsora 'z λ ; ........ , -
    R znamená atom vodíku.nebo*alkyl, \uol-vnn 'Μ-·/··’- -----..................-7 ’ n znamená 0 až;2,'. :; ·ύ '
    7 1..........--.-,:-- -:( ; Λ · CUUSOUb -
    - R znamená atom vodíku nebo alkyl a .
    C it'/ ,¾ ÍC íó- 'S , :J 'ť R5 znamenápatom vodíku, cykloalkyl, aryl o 6 až 12 . ;·ί ‘i 4-,.--7 ' Γ'-’ίβ' ’ΆΠίί.'ΐ - atomech uhlíku/1·substituovaný cykloalkyl, sub- ~ n sr.?
    stituovaný aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, alkyl '5 nebo alkyl, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, aryloxyskupina, aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroc 7 xyskupina, -C(O)OR , -S(O)nR , nitroskupina, kyano122 skupina, atom halogenu, aryl o o až 12 atomech uhlí ku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyskuci na·, kde R® je atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 - 7 az 2 a R je atom vodíku nebo alkyl a
    c) aryl je cyklický nebo polycyklický aromatický zbytek o 3 až 12 atomech uhlíku, popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom za předpokladu, že v případě že jsou obsaženy 3 atomy uhlíku, obsahuje aromatický kruh alespoň dva heteroatomy a v případě, že jsou obsaženy 4 atomy uhlíku, obsahuje aromatický kruh alespoň jeden heteroatom, mimoto je zbytek popřípadě substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny aryloxyskupina, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, alkyl,-aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, alkoxyskupina, acyloxyskupir.a, substituovaný aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, aminoskupina, N-acylamincskupina, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, -C(0)0R6, -S(0) RS, chráněná hydrcn xyskupina a alkyl, substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina,' cykloalkyl, popřípadě 6 7 substituovaný, -C(O)OR , -S(O)nR , aryloxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu a chráněná hydroxyskupina, kde·,> p i.hcpsa Ar .
    ..... . ... .. .. -J , 'JX l CU/'-:
    cr”; znamená n znamená R7 znamená R5 znamená atomech tuovaný
    znamená atom vodíku nebo alkyl, a
    - 123 popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aryloxyskupina, aminoskupina, N-acylamincskupina, oxóskupina, hydroxyskuoína, -C(0)0R6, -SÍO) R7, n nitroskupina, kyanoskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, atom halogenu, aryl o δ až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hycrcxyskupina, kde R® je atom vodíku nebo alkvl, n známená 0 až 2 a R je atom vodíku nebo alkyl, jakož i farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů, solvátů a esterů těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce
    O
    A-íd- . ; má svrchu“ uvedený ’ význam a
    R znamená skupinu R ve· svrchu uvedenémvýznamu, nebo skupinu,.kterou,je možno.chemickým způsobem převést na skupinu R, . s anhydridem kyseliny sulfonové a baží, s výhodou 2,5-di-terc.butyl-3-methyl’pyridinem v rozpouštědle, s výhodou dichlormethanu za vzniku sloučeniny obecného vzorce *
    124 θ
    kde A a R mají svrchu uvedený význam, načež se tato látka nechá reagovat ve vazné reakci, katalyzovar.é kovem v přítomnosti příslušného vazného reakčního či nidla, s výhodou oxidu uhelnatého s případnou následnou hyd rolýzou, načež se popřípadě převede skupina R na skupinu R a popřípadě se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát něho solvát výsledného produktu.
  52. 52. Způsob výroby derivátů kyseliny estra-1,3,5(10) -trien-3-karboxýlové, obecného vzorce XI kde
    Λ
    113 oxoskupina, hydroxyskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, -C(0)CR8, -S(0) R7, aryloxyskuoir.a, n nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu a chráněná hydroxyskupina, kde R8 znamená atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 až 2,
    R znamená atom vodíku nebo alkyl, a
    R8 znamená-atom vodíku, cykloalkyl, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, substituovaný cykloalkyl, substituovaný aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, nebe alkyl,
    A popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentú ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aryloxyskupina, aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, -C(O)OR , -S(0) R , nitroskupina, kyanoskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, atom halogenu, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyskupina, kde R8 je atom vodíku nebo alkyl, n známeγ ná 0 až 2 a R je atom vodíku nebo alkyl, jakož i farmaceuticky, přijatelné soli, hydráty, solvácy a estery těchto sloučenin.
    40. Deriváty v poloze beta.
    41. Deriváty v poloze alfa.-y<
    42. Derivát podle nároku-39, kyselina 17beta-(;l-hydroxy-2-fenylethyl)estra-l, 3,5( 10)-trien-3-karboxylová.
    43. Derivát podle nároku 39, kyselina 17beta-(l-hydroxy-3-fenyl-2-propinyl) estra-1,3,5( 10)-trien-3-karboxylová.
    -*· ' *7 / -s, podle nároku 39, v nichž Y se nechází t ;S O podle nároku 39, v nichž se Y nachazi
    125 chybí nebo znamená přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 1 až 12 atomu uhlíku a znamená substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo aryl, kde ’·· ·
    a) substituovaný alkyl je lineární nebe rozvězvený, nasycený nebe nenasycený uhlovodíkový řeoězec, obsahující 1 až 12 atomu uhlíku a substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny aryloxyskupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, aminoskupina, N-acylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, oxoskupina, atom halogenu, -C(O)OR°, a -S(0)nR5, kde
    R n
    R' znamená atom vodíku nebo alkyl, znamená 0 až 2 a znamená atom vodíku, cvklcalkyl, a*'yl o č as l> atomech uhlíku, substituovaný cykloalkyl, substituovaný aryl o 5 až 12 atomech uhlíku nebo alkyl, uem ze sxupony aikoxyskupona, acyocxysxupo.oa, amonoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxyskupina, -C(O)OR5,· -5(0)^', nitroskupina, kya.ntskupina,. atom halogenu, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku,' popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyskupi. na, kde R® znamená atom vodíku nebo alkyl, n znamená • · 3'' ‘7 η
    Oažl.a-R. -je-,atom vodíku nebo alkyl, ' ,·» t i‘ * * b··,' * ' “‘ “ u ' ~ Ϊ -- —b) cykloalkyl je nearomatický, nenasycený nebo nasycený, cyklický nebo polycyklický zbytek o 3 až 12 atomech uhlíku, popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom a popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem . V/
    125
    - ~'τ :· .- ·>. L&yvr/*·. :*ze skupiny aryloxyskupina, aryl, alkyl, alkoxyskupina, acyloxyskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, aminoskupina, N-acylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, atom halogenu, -C(0)Cr6, -S(O)nR^, chráněná hydroxyskupina a alkyl, substituovaný alespoň jedním Substituentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aryl o 5 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, cykloalkyl, c 7 substituovaný cykloalkyl, -C(O)OR , -S(Q)„R' , aryloxyii skupina, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu a chráněná hydroxyskupina, kde
    R® znamená atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 až 2,
    R znamená atom vodíku nebo alkyl a r5 znamená atom vodíku, cykloalkyl, aryl c 5 až 12 atomech uhlíku, substituovaný cykloalkyl, substituovaný aryl o 5 až 12 atomech uhlíku, alkyl necc alkyl, substituovaný alespoň ceonim sucstctuentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, •cykloalkyl, popřípadě substituovaný, aryloxyskupina, aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydro6 7 xyskupina, -C(0)0?. , -S(0) R , nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, aryl o 5 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyskupina, kde R6 je atom vodíku nebo alkyl, n znamená O až 2 a R je atom vodíku nebo alkyl a
    c) aryl je cyklický nebo polycyklický aromatický zbytek o 3 až 12 atomech uhlíku, popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom za předpokladu, že v případě, že jsou obsaženy 3 atomy uhlíku, obsahuje aromatický
    127 tuovaný aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, nebo alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším poetem substituentú ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aryloxyskupina, aminoskupina, N-acylaminosku6 7 pina, oxoskupina, hydroxyskupina, -C(O)OR , -S(0) R , nitroskupina, kyanoskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, atom halogenu, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxy6 skupina, kde R je atom vodíku nebo alkyl, n zname7 na 0 az 2 a R je atom vodíku nebo alkyl,
    128 jakož i farmaceuticky přijatelných selí, hydrátů, solv a esterů těchto sloučenin, vyznačující se t í m , že se podrobí epimerizaci sloučenina obecného kde A & R mají svrch u uvezeny vyznám, nacez se popřípadě vycvcn farmaceuticky přijacel hydrát nebo solvát výsledného produktu.
    bujícího farmaceuticky přijatelný r.csič nebe řeči né množství derivátu.obecného vzorce Z
    C-A-R
    II
    129 skupina, atom halogenu, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyskupina, kde (Ιθ znamená atom vodíku nebo alkyl, n znamená
    0 až 2 a R je atom vodíku nebo alkyl,
    b) cykloalkyl je nearomatický, nenasycený nebo nasycený,cyklický nebo polycyklický zbytek o 3 až 12 atomech uhlíku, popřípadě.obsahující alespoň jeden heteroatom a popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem
    130 ze skupiny aryloxyskupina, aryl, alkyl, acyloxyskupina, cykloalkyl, popřípadě s·· aminoskupina, N-acylaminoskupina, nioro; skupina, oxoskupina, hydroxyskupina, atc -c;o)css, -SÍ0)nS5, chráněná hvircxysk-r; substituovaný alespoň jedním substicuen alkoxyskupina, acyloxyskupina, aryl ο δ uhlíku, popřípadě substituovaný, amir.os aminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupir.
    A substituovaný cykloalkyl, -0(0)0?., -S . skupina, nitroskupina, kyanoskupina, at chráněná hydroxyskupina, kde ?/ znamená atom vodíku nebo alkyl, znamená 0 až 2, znamená atom vodíku nebo alkyl a znamená aoon vodíku, cykloalkyl, aryl c 5 a: h atomech uhlíku, substituovaný cykloalkyl, sub— SÁGCl?.’.’ $+' *’3Ξ’-*'J r/klcalkvl·, aminoskupina, N-acylamir.cskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, -C(O)CR°, -S(C)nR7, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyskupi6 na, kde R je atom vodíku nebo alkyl, n znamená O - 7 az 2 a R je atom vodíku nebo alkyl a
    c) aryl je cyklický nebo polycyklický aromatický zbytek o 3 až 12 atomech uhlíku, popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom za předpokladu, že v případě, že jsou obsaženy 3 atomy uhlíku, obsahuje aromatický
    131 tu;váný aryl o 5 až 12 atomech uhlíku, nebe alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počoem substituentů ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aryloxyskupina, aminoskupina, N-acylaminoskuδ 7 pina, oxoskupina, hydroxyskupina, -C(O)CR , -S(0) R , nitroskupina, kyanoskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, atom halogenu, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyskupina, kde R^ je atom vodíku nebo alkyl, n zname7 na 0 az 2 a R je atom vodíku nebo alkyl,
    132 nebo farmaceuticky přijatelných soli, hydrátů, solv esterů těchto sloučenin, vyznačující se že se derivát obecného vzorce I zpracuje s farmaceu přijatelným nosičem nebo ředidlem.
  53. 54. Deriváty kyseliny estra-l, 3,5( 10)-trien boxylové obecného vzorce
    Koe znamená 2-thiczyridylkarbony1 a znamená alkoxykarbonyl o 1 až δ atomech uhlíku, trifluormethy1sulfony1oxyskupinu, hydroxyskupinu nebo fluorsulfonyloxyskupinu.
  54. 55. Deriváty kyseliny estra-l,3,5(10)-trien-3-karboxylové obecného vzorce
    133 kde
    A chybí nebe znamená přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 1 až 12 atomů uhlíku a znamená substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo kde
    a) substituovaný alkyl je lineární r.ebc rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 1 až 12 atomů uhlíku a substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny arylexyskupina, alkcxyskupina, acylcxyskupina, aminoskupina, N-acylamireskupina, nitroskupina, kyanoskupina, exeskupina, atom halogenu, -C(C)CR6, a -S(O)nR5, kde
    R značena atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 až 2 a znamená atom vodíku, cykloalkyl, aryl o 5 až 12 atomech uhlíku, substituovaný cykloalkyl, substipcpripace suostitucvany alespoň jedním substituentem ze skupiny alkoxyskupina, acylcxyskupina, amir.cskupina, N-acylamincskupir.a, oxeskupina, hydroxyskupina, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryloxyskupina, -C(O)OR , -S(O)nRz, nitroskupina, kyancskupina, atom halogenu, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyskupina, kde Ηθ znamená atom vodíku nebo alkyl, n znamená „ 7
    0 az 2 a R je atom vodíku nebo alkyl,
    b) cykloalkyl je nearomatický, nenasycený nebo nasycený,cyklický nebo polycyklický zbytek o 3 až 12 atomech uhlíku, popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom a popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem
    134 ze skupiny aryloxyskupina, aryl, alkyl, aikoxyskupína, acyloxyskupina, cykloalkyl, pooříoačě substituován·/ aminoskupina, N-acylamincskupina, nitroskupina, kyanoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, atom halogenu, -C(O)Or5, -S(0) R~, chráněná hydroxyskupina a alkyl, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny aikoxyskupína, acyloxyskupina, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aminoskupina, N-aoylaminoskupina·,. oxoskupina, hydroxyskupina, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(O)C'R5, -S(0) R7, aryloxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu a chráněná hydroxyskupina, kde znamená atom vodíku nebo alkyl, znamená 0 až 2,
    R znamená atom vodíku nebo alkyl a r5 znamená atom vodíku, cykloalkyl, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, substituovaný cykloalkyl, substituovaný aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, alkyl neoo a-xyl, suostitucvany aiespon jeonom suosootuentem ze skupiny aikoxyskupína, acyloxyskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, aryloxyskupina, aminoskupina, N-acylamincskupina, oxoskupina, hydroR 7 xyskupina, -C(O)OR , -S(O) R , nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyskupina, kde r6 je atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 az 2 a R je atom vodíku nebo alkyl a
    c) aryl je cyklický nebo polycyklický aromatický zbytek o 3 až 12 atomech uhlíku, popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom za předpokladu, že v případě, že jsou obsaženy 3 atomy uhlíku, obsahuje aromatický
    135 kruh alespoň dva heteroatomy a v případě, že jsou obsaženy 4 atomy uhlíku, obsahuje aromatický kruh alespoň jeden heteroatom, mimoto je zbytek popřípadě substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny aryloxyskupina, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, alkyl, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, alkoxyskupina, acyloxyskupina, substituovaný aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, aminoskupina. h-aoylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, -C(O)CR , -S(0) ΡΛ, chráněná hydroi i xyskupina a alkyl, substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aryl o 6 až 12 atomech, uhlíku, popřípadě substituovaný, aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, -C(O)OR.°, -S(O) R , aryloxyskupina, n
    nitroskupin a, kyanoskupina, atom halogenu a o hrár.ě- ná hydroxys kup ina, kde -6 R znamena atom vcoixu něco al.-ryl. i ί J » _7 R ΖΓι £.Γ7· Λ Λ atom vodixu nebo alkyl, a R5 znamená atom vodíku, cykloalkyl, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, substituovaný cykloalkyl, substi- tuovaný aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, nebo alkyl
    popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, ary loxy skup i-n a, aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, -C(O)OR , -S(0) R , nitroskupina, kyanoskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, atom halogenu, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyskupina, kde R° je atom vodíku nebo alkyl, n zname. - 7 na 0 az 2 a R je atom vodíku nebo alkyl,
    136 nebo skupinu, kterou je možno chemicky převést na nív-i-:· ze skupin a), b) nebo c), a znamená trifl*. nyloxyskupinu rme t ny 1 su 1 f or.y 1 oxy s k up ebo hyčroxyskupinu.
  55. 56. Derivát vzorce V
    OH \ 8 C-A-R (VII)
    137 kde
    A chybí nebe znamená přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 1 až 12 atomů uhlíku a znamená substituovaný alkyl, cykloalkyl nebe aryl, kde
    a) substituovaný alkyl je lineární nebe rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 1 až 12 atomů uhlíku a substituovaný alesccň jedním substituentem ze skupiny aryloxyskupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, aminoskupina, N-acylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, oxoskupina, atem halogenu, -C(0)CR5, a -3(0) R5, kde Π
    R° znamená atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 až 2 a
    R5 znamená atem vodíku, cykloalkyl, aryl c δ až 12 atomech uhlíku, substituovaný cykloalkyl, subsoiccpřípadě substituovaný alesccň jedním substiouentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, amir.cskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, arylA 7 oxyskupina, -C(O)OR , -S(0) R , nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyskupina, kde Κθ znamená atom vodíku nebo alkyl, n znamená „ Ί
    0 az 2 a R je atom vodíku nebo alkyl,
    b) cykloalkyl je nearomatický, nenasycený nebo nasycený,cyklický nebo polycyklický zbytek o 3 až 12 atomech uhlíku, popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom a popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem
    138ze skupiny aryloxyskupina, aryl, alkyl, alkoxyskupina, acyloxyskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, aminoskupina, N-acylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, atom halogenu, -C(O)OR$, -S(O)nR^, chráněná hydrcxyskupina a alkyl, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aminoskupina, N-aoylaminoskupina',. oxoskupina, hydrcxyskupina, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, -C(O)OR°, -S(O) R7, aryloxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu a chráněná hydroxyskupina, kde znamená atom vodíku nebo alkyl, znamená 0 až 2,
    R znamená atom vodíku nebo alkyl a
    R^ znamená atom vodíku, cykloalkyl, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, substituovaný cykloalkyl, substituovaný arvl o ó až 12 atomech uhlíku.
    něco alkyl, subs:
    váný alesp;
    ,’ε tuentem ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, aryloxyskupina, aminoskupina, N-acylamincskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, -C(O)OR , -S(0) R , nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, aryl o 5 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyskupina, kde Ηθ je atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 az 2 a R je atom vodíku nebo alkyl a
    c) aryl je cyklický nebo polycyklický aromatický zbytek o 3 až 12 atomech uhlíku, popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom za předpokladu, že v případě, že jsou obsaženy 3 atomy uhlíku, obsahuje aromatický
    139 kruh alespoň dva heteroatomy a v případě, že jsou obsaženy 4 atomy uhlíku, obsahuje aromatický kruh alespoň jeden heteroatom, mimoto je zbytek popřípadě substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny aryloxyskupina, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl.^ alkyl, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, alkoxyskupina, acyloxyskupina, substituovaný aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, amincskupina, li-acylamincskupina, nitroskupina, kyancskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, -C(0)0R6, -S(O)^H.°, chráněná hydroi 4 a alkyl, substituovaný jedním nebo větším poetem substituentu ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, cykloalkyl, substituovaný, -C(C)OR°, -S(0) R7, arvlc n nitroskupina, kyancskupina, atom haleger pop řípa xyskupi ,u a chr ná hydroxyskupina, kde , ......,
    R znamena atom vootxu r.eoo SíxvI .
    n znamená 0 až 2,
    R znamena atom vodíku nebo alkyl, a 5
    R znamena atom vodíku, cykloalkyl, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, substituovaný cykloalkyl, substituovaný aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, nebo alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentu ze skupiny alkoxyskupina, acyloxyskupina, aryloxyskupina, aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, -C(O)OR , -S(0) R , nitroskupina, kyanoskupina, cykloalkyl, popřípadě substituovaný, atom halogenu, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a chráněná hydroxyskupina, kde ίίθ je atom vodíku nebo alkyl, n znamena 0 az 2 a R je atom vodíku nebo alkyl,
    140
    XJ t ο
    -j nebo skupinu, kterou je možno chemicky převést na některou ze skupin a), b) nebo o).
    55. Použití derivátů podle nároků 1 až ^2 pro výrobu iutického prostředku, určeného k ir.hibioi steroidní
    5-alfa-reduktázy.
    nistů alfa určeného k
    Použití derivátů podle nároků 1 až -3 a antagcreceptoru pro výrobu farmaceutického prostředku, léčení benigní hypertrofie prostaty.
    v.
  56. 60. Použití derivátů podle nároků 1 až 43 a inhibitoru aromatázy pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného k léčení benigní hypertrofie prostaty.
  57. 61. Použití derivátů podle nároků 1 až 43 a minoxidilu pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro použití při léčení plešatosti mužského typu.
  58. 62. Použití derivátů podle nároků 1 až 43, inhibitoru aromatázy a antagonistů alfa-receptoru pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného k léčení benigní hypertrofie prostaty.
CZ942666A 1992-04-30 1993-04-22 Derivatives of estra-1,3,5(10)-triene-3-carboxylic acid, process of their preparation, their use in the preparation of pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof CZ266694A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929209408A GB9209408D0 (en) 1992-04-30 1992-04-30 Compounds
GB929224210A GB9224210D0 (en) 1992-11-18 1992-11-18 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ266694A3 true CZ266694A3 (en) 1995-07-12

Family

ID=26300800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ942666A CZ266694A3 (en) 1992-04-30 1993-04-22 Derivatives of estra-1,3,5(10)-triene-3-carboxylic acid, process of their preparation, their use in the preparation of pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5618806A (cs)
EP (1) EP0638090A4 (cs)
JP (1) JPH07506363A (cs)
KR (1) KR950701340A (cs)
CN (1) CN1095071A (cs)
AU (1) AU4291993A (cs)
BG (1) BG99145A (cs)
BR (1) BR9306419A (cs)
CA (1) CA2134231A1 (cs)
CZ (1) CZ266694A3 (cs)
FI (1) FI945105A0 (cs)
HU (1) HUT72467A (cs)
IL (1) IL105527A0 (cs)
MA (1) MA22886A1 (cs)
NO (1) NO944124L (cs)
NZ (1) NZ252866A (cs)
OA (1) OA10107A (cs)
RU (1) RU94045872A (cs)
SI (1) SI9300228A (cs)
SK (1) SK129294A3 (cs)
WO (1) WO1993022333A1 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5641765A (en) * 1992-11-18 1997-06-24 Smithkline Beecham Corporation 17-αand 17-βsubstituted acyl-3-carboxy-3,5-dienes and use in inhibiting 5-α-reductase
US5683995A (en) * 1992-11-18 1997-11-04 Smithkline Beecham Corporation 17 substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidals as α-reductase inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA883034B (en) * 1987-04-29 1989-03-29 Smithkline Beckman Corp Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
WO1989011282A1 (en) * 1988-05-25 1989-11-30 Smithkline Beckman Corporation AROMATIC STEROID 5-alpha-REDUCTASE INHIBITORS
US4954446A (en) * 1988-05-25 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Aromatic steroid 5-α-reductase inhibitors
EP0465123A3 (en) * 1990-06-28 1992-05-06 Merck & Co. Inc. New intermediates in the synthesis of 17beta-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes
CA2045866A1 (en) * 1990-06-28 1991-12-29 Gary H. Rasmusson 17-beta-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes as testosterone 5 alpha-reductase inhibitors
IT1259419B (it) * 1991-05-24 1996-03-18 Erba Carlo Spa Steroidi 3-carbossi 17b - sostituiti insaturi utili come inibitori della testosterone 5 a reduttasi
ZA938B (en) * 1992-01-06 1994-06-16 Smithkline Beecham Corp Preparation of benzo esters and benzo acids
EP0725074A3 (en) * 1992-04-20 1996-11-20 Sankyo Co Compounds for use, therefore, intermediates for the preparation of androst-3,5-diene-3-carboxy derivatives
GB9224148D0 (en) * 1992-11-18 1993-01-06 Smithkline Beecham Corp Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FI945105A (fi) 1994-10-31
WO1993022333A1 (en) 1993-11-11
SI9300228A (sl) 1993-12-31
BG99145A (bg) 1995-08-28
AU4291993A (en) 1993-11-29
CN1095071A (zh) 1994-11-16
NZ252866A (en) 1996-09-25
HU9403117D0 (en) 1995-02-28
MA22886A1 (fr) 1993-12-31
NO944124D0 (no) 1994-10-28
EP0638090A1 (en) 1995-02-15
RU94045872A (ru) 1996-08-27
IL105527A0 (en) 1993-08-18
FI945105A0 (fi) 1994-10-31
US5618806A (en) 1997-04-08
HUT72467A (en) 1996-04-29
EP0638090A4 (en) 1995-10-04
CA2134231A1 (en) 1993-11-11
KR950701340A (ko) 1995-03-23
NO944124L (no) 1994-10-31
SK129294A3 (en) 1995-07-11
OA10107A (en) 1996-12-18
BR9306419A (pt) 1998-09-15
JPH07506363A (ja) 1995-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1319362C (en) 4-substituted androstendione derivatives and process for their preparation
JP2675418B2 (ja) 芳香族ステロイド５‐α‐レダクターゼ抑制剤
CZ287434B6 (en) Use of steroids, substituted in position 17, steroids functioning as carcinostatics and pharmaceutical preparation containing thereof
JPH02225494A (ja) ステロイド５―α―レダクターゼ抑制剤としてのスルホン酸置換芳香族ステロイド
JP5809172B2 (ja) プロゲステロン受容体アンタゴニスト
JP2015178522A (ja) １７−ヒドロキシ−１７−ペンタフルオロエチル−エストラ−４，９（１０）−ジエン−１１−アリール誘導体、その製造方法、その誘導体を利用した諸疾患の治療
CZ292614B6 (cs) 16-Substituované 4-azaandrostanové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
US5527806A (en) 17α and 17β substituted acyl 4 aza steroids
JPH08510733A (ja) ４−アミノ−１７β−（シクロプロピロキシ）アンドロスト−４−エン−３−オン、４−アミノ−１７β−（シクロプロピルアミノ）アンドロスト−４−エン−３−オン及びＣ▲下１７−２０▼リアーゼ及び５α−レダクターゼ阻害剤としての関連する化合物類
JP2675436B2 (ja) ５α―レダクターゼ阻害剤としてのステロイド３―酢酸誘導体類
NZ258723A (en) 17&lt;beta&gt;-carbonyl-androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid derivatives
CZ266694A3 (en) Derivatives of estra-1,3,5(10)-triene-3-carboxylic acid, process of their preparation, their use in the preparation of pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof
AP412A (en) 17a and 17B-Alkylketone-3-carboxyaromatic a ring steroidal compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds.
US5641877A (en) 17-α and 17-β substituted acyl-3-carboxy-3, 5-dienes and use in inhibiting 5-α-reductase
WO1995021185A1 (en) Acyl 3-carboxy aromatic a ring steroid as 5-alpha reductase inhibitors
US5683995A (en) 17 substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidals as α-reductase inhibitors
JPH08503474A (ja) １７‐アルファおよび１７‐ベータ置換アシル−３−カルボキシ−３，５−ジエンおよび５−アルファ−リダクターゼの阻害における使用
CN113412269A (zh) 作为17-hsd1抑制剂的在位置16(17)具有缩合的吡唑环的雌甾-1,3,5(10)-三烯化合物