DK169840B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 17-substituerede 4-aza-5,7-androstadien-3-on-derivater - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af 17-substituerede 4-aza-5,7-androstadien-3-on-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK169840B1 DK169840B1 DK073594A DK73594A DK169840B1 DK 169840 B1 DK169840 B1 DK 169840B1 DK 073594 A DK073594 A DK 073594A DK 73594 A DK73594 A DK 73594A DK 169840 B1 DK169840 B1 DK 169840B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- aza
- formula
- compounds
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- -1 17-Substituted 4-Aza-5,7-Androstadien-3-One Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 13
- 108010029908 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Proteins 0.000 abstract description 9
- 102000001779 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Human genes 0.000 abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 11
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 10
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 10
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 5
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 150000003338 secosteroids Chemical class 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 3
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 3
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XVPJEGGIGJLDQK-IJDPAOOOSA-N (2r)-2-[(8s,9s,10r,13s,14s,17r)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propanal Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C=O)C)[C@@]1(C)CC2 XVPJEGGIGJLDQK-IJDPAOOOSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical compound CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N phenyl selenohypochlorite Chemical compound Cl[Se]C1=CC=CC=C1 WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N ruthenium(iv) oxide Chemical compound O=[Ru]=O WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLWMFMBTFSXQIW-ZUGKTHCQSA-N (1r,3ar,9ar,9bs,11ar)-1-(3-hydroxypropyl)-6,9a,11a-trimethyl-2,3,3a,8,9,9b,10,11-octahydro-1h-indeno[5,4-f]quinolin-7-one Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](CCCO)CC[C@H]2C2=CC=C3N(C)C(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 BLWMFMBTFSXQIW-ZUGKTHCQSA-N 0.000 description 1
- FSJPQPQXDUGPFV-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)CP(O)(O)=O FSJPQPQXDUGPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- ZNWOYQVXPIEQRC-IJDPAOOOSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-17-[(2r)-1-hydroxypropan-2-yl]-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](CO)C)[C@@]1(C)CC2 ZNWOYQVXPIEQRC-IJDPAOOOSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNPMDUDIDCXVCH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(3-piperazin-1-ylpropyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound O=C(CN1C=C(C(CCCN2CCNCC2)=N1)C1=CN=C(NC2CC3=C(C2)C=CC=C3)N=C1)N1CCC2=C(C1)N=NN2 VNPMDUDIDCXVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(O)C#N MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBJBEXGOUAVWGW-DPFDKDPQSA-N 2-hydroxyethyl (1s,3ar,9ar,9bs,11as)-6,9a,11a-trimethyl-7-oxo-2,3,3a,8,9,9b,10,11-octahydro-1h-indeno[5,4-f]quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](C(=O)OCCO)CC[C@H]2C2=CC=C3N(C)C(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 GBJBEXGOUAVWGW-DPFDKDPQSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000520 4-azasteroids Chemical class 0.000 description 1
- 208000030209 46,XY disorder of sex development due to 5-alpha-reductase 2 deficiency Diseases 0.000 description 1
- CBMYJHIOYJEBSB-YSZCXEEOSA-N 5alpha-androstane-3beta,17beta-diol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 CBMYJHIOYJEBSB-YSZCXEEOSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYRQAYOILHCBAH-UHFFFAOYSA-L O.O.S(=O)(=O)([O-])[O-].[Ca+2].C(C)(C)C(=O)N Chemical compound O.O.S(=O)(=O)([O-])[O-].[Ca+2].C(C)(C)C(=O)N FYRQAYOILHCBAH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150072055 PAL1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108700004960 Pseudovaginal Perineoscrotal Hypospadias Proteins 0.000 description 1
- 235000014548 Rubus moluccanus Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- UADBHFTWQBWLOF-UHFFFAOYSA-N [Li].CCCC[Cu]CCCC Chemical compound [Li].CCCC[Cu]CCCC UADBHFTWQBWLOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- RAJWOBJTTGJROA-RNQTWYFASA-N androstane-3,17-dione Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 RAJWOBJTTGJROA-RNQTWYFASA-N 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBNMYJKPOUMJMJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexane ethyl acetate propan-2-one Chemical compound C(C)OC(C)=O.CC(=O)C.C1CCCCC1 PBNMYJKPOUMJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;pentane Chemical compound CCCCC.CCOC(C)=O QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FSBJPVVVJGASBG-UHFFFAOYSA-N hexane pentane Chemical compound CCCCC.CCCCCC.CCCCCC FSBJPVVVJGASBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000002419 homosteroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000000937 inactivator Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000012886 linear function Methods 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- UNBDDZDKBWPHAX-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)formamide Chemical compound CC(C)N(C=O)C(C)C UNBDDZDKBWPHAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKWYFZFMAMBPQK-UHFFFAOYSA-J sodium feredetate Chemical compound [Na+].[Fe+3].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O MKWYFZFMAMBPQK-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- HJHVQCXHVMGZNC-JCJNLNMISA-M sodium;(2z)-2-[(3r,4s,5s,8s,9s,10s,11r,13r,14s,16s)-16-acetyloxy-3,11-dihydroxy-4,8,10,14-tetramethyl-2,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]-6-methylhept-5-enoate Chemical compound [Na+].O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C([O-])=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C HJHVQCXHVMGZNC-JCJNLNMISA-M 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/16—Benz[e]indenes; Hydrogenated benz[e]indenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
DK 169840 Bl i
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 17-substituerede 4-aza-5,7-androstadien-3-on-derivater med den i kravet viste almene · formel III.
5 Den klasse af steroide hormoner, der kendes som androgener, er ansvarlige for de fysiske karakteristika, der adskiller mænd fra kvinder. Af de adskillige organer, der producerer androgener, producerer testes disse hormoner i de største mængder.. Centre i hjernen udøver primær styring af androgenproduktions--*-0 niveauet. Talrige, fysiske manifestationer og sygdomstilstande er et resultat, når ineffektiv produktionsstyring resulterer i for høj androgenhormonprodukti on. F.eks- er acne vulgaris, seboré, hirsutisme hos kvinder og godartet prostatisk hyper-trofi forbundet med forøgede androgenniveauer. Desuden er η ζ tilfælde af mandlig mønsterska 1 dethed blevet forbundet med høje androgenniveauer.
-Testosteron er det hovedandrogen, der udskilles af testes, og det er det primære androgene steroid i plasma hos mænd. Det er / nu kendt, at 5-a-reducerede androgener er de aktive hormoner i 20 nogle væv såsom prostata og fedtkirtler. Cirkulerende testosteron tjener således som et· prohormon for dihydrotestosteron {DHT), dets 5-a-reducerede analog i disse væv, men ikke i andre såsom muskel og testes. Steroid-5-a-reduktase er et NADPH- afhængigt enzym, der omdanner testosteron til DHT. Dette en- 25 zyms vigtighed ved udviklingen til mand blev dramatisk understreget ved opdagelse af en genetisk steroid-5-a-reduktase-mangel i mandlige pseudohermafroditter, J. Imperato-McGinley et al., 1979, J. Steroid Biochem. 11:537-648.
Erkendelse af vigtigheden af forøgede DHT-n iveauer i mange sygdomstilstande har stimuleret mange forsøg på at syntetisere inhibitorer af dette enzym. Strukturerne af flere kendte steroid-5-a-reduktaseinhibi torer er vist i tabel 1.
5 2 DK 169840 B1
Tab^l 1 5-a-reduktaseinhibitorer (1) cooh Ki=1,1x10.'6M Hsia og Voight - (Reversibel) 1973 (2) 1x10“6M Robaire, et al. , 9 Jf Γ^/ (Irreversibel) 1977 15 « I Nq (3) 3j5xl0·”8 Biohm, et al., 2D f Ly (Irreversibel) 1980
n2H
25 o r- (4) J^H\_ 5x10"9M Liang, et_ al, (Reversibel) 1983 0 I » 30 l5) 1,2S110-6m Petrov, et'al., J, ly (Irreversibel) 1981-- 35 3 DK 169840 B1
Den første inhibitor, som blev beskrevet, var 17-|3-carboxyl-syren (1) af Hsia og Voight i 1973, J. Invest. Dermat. 62:224-227. Secosteroidet (2) var den næste inhibitor, der blev beskrevet og har også vist anvendelighed som et affinitetsmærke 5 for 5-a-reduktase, B. Robaire et al., (1977), J. Steroid Bio- chem. 8:307-310. Diazoketonen (3) er blevet rapporteret som en kraftig, tidsafhængig inhibitor, af steroid-5-a-reduktase, T. R. Biohm et al., (1980), Biochem. Biophys. Res. Comm. 95:273-280, US patentskrift nr. 4.317.817. Forbindelse (4) er et ek-10 sempel på en gruppe 4-azasteroidinhibitorer af steroid-5-α- reduktase, der er beskrevet i US patentskrift nr. 4.377.584 og i T. Liang et al., (1983) J. Steroid Biochem. 19, 385-390. 6-methylensteroidet (5) har også vist sig at være en tidsafhængig inaktivator af steroid-5-a-reduktase, V. Petrow et al. 15 (1981), Steroids 38:121-140.
Der er også blevet beskrevet andre 5-a-reduktaseinhibitorer. I US patentskrift nr. 4.361.578 beskrives en klasse homosteroid-enzymi nhi bi torer. I de japanske patentskrifter J60146855-A og 20 J60116657-A beskrives forskellige anilinderivater, der har talrige aktiviteter, herunder 5-a-reduktasehæmmende aktivitet.
I japansk patentskrift nr. J60142941-A beskrives phenylsubsti -tuerede ketoner, der har 5-a-reduktasehæmmende aktivitet, og i europæisk patentskrift nr. EP173516-A beskrives forskellige. 25 phenylsubsti tuerede amider, der har tilsvarende aktivitet.
Shiseido refererede til terpenderi vater, der er aktive inhibitorer af steroid-5-a-reduktase, japansk patentskrift nr. J59053417-A.
30 Den foreliggende opfindelse bygger på den opdagelse, at stero i d-5-a-reduktase inhiberes af 4-aza-5-a-17-substitueret-an-drosten-3-on-forbindel ser, der har en 8(14)- eller 7(8)-dobbeltbinding og eventuelt også har en 1(2)-dobbeltbi nd i ng . Disse forbindelser er kraftige enzyminhibitorer.
For tiden foretrukne forbindelser med formlen (I) nedenfor omfatter: 35 DK 169840 B1 4 4-methyl-4-aza-5-a-8(14)-pregnen-3-on-(20R)-20-carboxy1 syre, .
(2 OR)- hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-5-a-8(14)-pregnen-3-on og 4-methy1-4-aza-5-a-8(14)-androsten-3-on-17/3-N,N-di isopropyl- « carboxami d.
5
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen tilvejebringes hidtil ukendte mellemprodukter med formlen III, der er nyttige til fremstilling af de B-a-reduktaseinhiberende forbindelser med formlen (I).
10
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 1 angivne.
Forbindelserne, der inhiberer 5-a-reduktase, har følgende 15 formel (I) : R3 CHvjL·' .
20 I I
(I> 25 R1 hvori den ene af Δ7 og Δ® er -CH2-CH2-, mens den anden er -CH=CH-, 30 % er H eller C^.galkyl, R2 er H eller 8alkyl, R3 er a-hydrogen og r (a) 35 ! 4 - (Alk) n-C-R , 5 DK 169840 B1 hvor n er 0 eller 1, Alk er en ligekædet eller forgrenet hydrocarbonkæde med 1-12 carbonatomer og R4 er (iii) C^qalkyl, 5 (vi) NR5R®, hvor R5 og R6 hver uafhængigt af hinanden er valgt blandt hydrogen, ligekædet eller forgrenet C^^alkyl, C^gcyk-loalkyl og phenyl, eller R5 og R6 taget 10 sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, danner en 5-6-leddet mættet ring, (vii) OR7, hvor R7 er hydrogen, alkalimetal, ligekædet eller forgrenet C1_18alkyl, 15 benzyl eller (b) Alk'-OH, hvor Alk' er en forgrenet C3_8 kæde, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
20 Anvendt heri betyder C-^^alkyl en ligekædet eller forgrenet hydrocarbonkæde med 1 til n carbonatomer.
.. Foretrukne blandt forbindelserne er forbindelser med formlen II: 25 //
C-Z
(Aik’Mn _/ i11' 1
35 Rl H
DK 169840 B1 6 hvori * Z er C-]__4alkoxy eller NR2®R21, hvor R2® og R2^ uafhængigt af hinanden er g alkyl, n er 0 eller 1,
Alk" er en ligekædet eller forgrenet hydrocarbonkæde med 1 til 5 4 carbonatomer, og R1 og R2 er som defineret ovenfor, eller er et farmaceutisk accapelt salt deraf.
For tiden er de mest foretrukne forbindelser: 4-methyl-4-aza-5-a-8 (14) -androsten-3-on-17/3-N,N-diisopropyl-10 carboxamid, 4-methyl-4-aza-5-a-8(14)-pregnen-3-on-(20R)-20-carboxylsyreog (20R)-hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-5-a-8(14)-pregnen-3-on.
Også foretrukket blandt forbindelserne er forbindelser med formlen (X): 3° (Alk"') -1 (X)
° I. A R1 H
15 hvori n er 0 eller 1, Alk"' er en forgrenet hydrocarbonkæde med 3-4 carbonatomer, R2® er hydroxy eller <302<3&Η2&+1, hvor a er 1-5 og R og R er som defineret ovenfor, eller er et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Forbindelserne med formlen (I), hvor Δ? eller Δ3 er -CH = CH-, fremstilles i overensstemmelse med enten den ene eller den anden af de lige foretrukne synteseveje, der er vist i skema I og II. I skema I og II er Ri, r2 og R3 som defineret i formel * (I), og R20 er som defineret i formel (II).
Skema I
7 DK 169840 B1 R3 5 R3 r/xS/^Y^ ^ r20o2c yyyy ° (A) <B> 3 f r1 (C) / \s <D> R2
\Z
II ° ii
R
0 11
30 R
(I) 35 8 DK 169840 B1
Skema II
R3 R
CBjl —' r^TY^-^ (A) (N> R3 R3 JO^Xom3 * 7 2 (0> 3 (P> R3 rty 25 ΓΎ ^ /\ » C' \ * (Q) (I) 30 r3 CHsil 35 ^"il O (I)
Ri 9 DK 169840 B1
Ifølge skema I opløses forbindelse A i et egnet organisk .opløsningsmiddel, såsom et Ci-^a1ky1di ha 1 ogen id i en C^_4alka-nol, fortrinsvis methylench1 or id i methanol, afkøles til ca. minus 100°C til 30°C, fortrinsvis minus 78°C og behandles med 5 rutheniumdioxid/natriumperjodat, kaliumpermanganat eller fortrinsvis et overskud af ozon. Den resulterende opløsning renses med en inaktiv gas, såsom argon, idet den opvarmes til ca. 25°C til 50°C, fortrinsvis 40°C. Opløsningen koncentreres derefter, carboxylsyren (forbindelse (B)), hvor R20 er hydrogen, 10 optages i et egnet organisk opløsningsmiddel, såsom dimethyl-acetamid, og i nærværelse af en base, såsom natriumbicarbonat eller 1,4-diazabi cykl o-[5.4.0]undec-7-en (DBU), omsættes med et Ci_4alkylhal0genid, såsom methylchlorid, ethylchlorid, me-thylbromid eller fortrinsvis methyljodid til opnåelse af en 15 forbindelse med formlen (B). Alternativt fremstilles forbindelsen med formlen (B) ved omsætning af carboxy1 syren med di-azomethan.
Ketoesteren (B) i et egnet organisk opløsningsmiddel, såsom 20 ethylacetat, omsættes derefter med phenylselenylchlorid under en inaktiv gas, såsom argon. Den resulterende opløsning afkøles til ca. 0°C til 30°C, fortrinsvis 15°C, og behandles med. et oxidationsmiddel, såsom ozon, metachlorperbenzoesyre eller fortrinsvis hydrogenperoxid, medens temperaturen holdes under 25 ca. 30°C, til opnåelse af en forbindelse med formlen (C).
Forbindelser med formlen (C) kombineres derefter med ammoniak eller en C^-^alkylamin, der er udvalgt til at have den ønske-· de R^-substituent og opvarmes til ca. 150°C til 200°C, for-30 trinsvis 180°C, til fremstilling af forbindelser med formlen (D). Forbindelser med formlen (I), hvor Δ 8 er - C H = C H -, fremstilles derefter ved standardhydrogener ing af forbindelser med formlen (D) under anvendelse af hydrogeneringsmidler, såsom p1 at i ndioxid , palladium på carbon, Raney-nikkel, fortrinsvis 35 palladium på carbon og hydrogeneringsopløsningsmidler, såsom egnede organiske opløsningsmidler. Forbindelser med formlen (I), hvor Δ? er -CH=CH-, fremstilles ved hydrogenering af forbindelser med formlen (D) under anvendelse af Raney-nikkel og 10 DK 169840 B1 omhyggelig overvågning af reaktionen for at minimere eller forhindre dannelse af forbindelser med formlen (I), hvori er -CH=CH-.
5 Fremstilling af forbindelser med formlen (I) ifølge skema II
begynder ud fra de samme udgangsmaterialer som i skema I. Forbindelser med formlen (N) fremstilles ved omsætning af forbindelser med formlen (A) med et quinonoxidationsmiddel, såsom chloranil i et egnet organisk opløsningsmiddel, såsom t-buta-10 nol. Forbindelserne med formlen (N) omsættes derefter med en nukleofil thiolforbinde!se, såsom thiophenol, butyl mercaptan eller fortrinsvis thiomælkesyre, til fremstilling af forbindelser med formlen (0).
15 Thioacetylenonen med formlen (0) opløses derefter i et egnet organisk opløsningsmiddel, såsom et C^_4alkyldihalogenid i en C^_4alknaol, fortrinsvis methy1ench1 or id i methanol, afkøles til ca. minus 100eC til 0eC, fortrinsvis minus 78°C, og behandles med et overskud af ozon. Efter rensning med en inaktiv 20 gas, såsom argon, opkoncentreres opløsningen og behandles med en stærk base, såsom natriumhydroxid, til fremstilling af en rest. Resten opløses derefter i et egnet organisk opløsnings- j middel, afkøles til ca. minus 30°C til 30°C, fortrinsvis 0°C, og behandles, i nærværelse af en base, såsom natriumbicarbo-25 nat eller DBU, med et Ci-4alkylhalogenid, såsom methylchlorid, ethylchlorid, methyljodid eller fortrinsvis diazomethan til opnåelse af en forbindelse med formlen (P).
Forbindelser med formlen (P) kombineres derefter med ammoniak 30 eller en Ci_4alkylamin, der er udvalgt til at have den ønskede Rl-substituent, og opvarmes til ca. 150°C til 200°C, fortrinsvis 180eC, til opnåelse af forbindelser med formlen (Q) . Forbindelser med formlen (I) fremstilles derefter ved hydrogenering af forbindelser med formlen (P) under anvendelse af hy-35 drogener ingsmidl er, såsom palladium på carbon eller Raney-nik-kel, fortrinsvis piatandioxid, og hydrogener ingsop1øsningsmid-ler, såsom egnede organiske opløsningsmidler. Som i skema I fremstilles forbindelser med formlen (I), hvor Δ7 er -CH=CH-, DK 169840 B1 11 ved hydrogenering af forbindelser med formlen (Q) under anvendelse af Raney-nikkel og omhyggelig overvågning af reaktionen for at minimere eller forhindre dannelse af forbindelser med formel (I), hvor Δ8 er -CH=CH-.
5
Forbindelser med formlen (I), hvor Δ1 er -CH=CH-, fremstilles ud fra forbindelser med formlen (I), der er syntetiseret i overensstemmelse med skema I eller II, ved kendte oxidationseller eliminationsreaktioner som beskrevet f.eks. i eksempel 10 7. Forbindelser med formlen (I), hvor δ!6 er -CH=CH-, frem stilles ved kendte dehydrogeneringsreaktioner som beskrevet i f.eks. eksempel 11 , ud fra 17-keto-forbindelser med formlen (I), syntetiseret i overensstemmelse med skema I eller II.
15 Forbindelser med formlen (A), udgangsmaterialerne i skema I og II, fremstilles ud fra de analoge 17-ketoforbindel ser ved hjælp af kendte fremgangsmåder, såsom dem, der er beskrevet i J. Fried og J. Edwards, Organic Reactions in Steroids Chemistry, Pub: Van Nostrand og Reinhold Company (1972). 17-keto- 20 forbindelserne er tilgængelige og kan syntetiseres ved hjælp af kendte procedurer. Udgangsmaterialerne vælges således, at R2 - og R3-grupperne i forbindelsen med formlen (A) er de samme som R2- og R3-grupperne i forbindelsen med formel (I), der syntetiseres. Alternativt udvælges R2- og R3-grupperne i for-25 bindeisen med formlen (A) således, at de kan omdannes ved kendte procedurer til R2- og R3-grupperne i må 1forbi ndel sen med formlen (I) ved yderligere trin i synteseprocessen. F.eks. omdannes forbindelser med formel (I), hvor R3 er carboxylsyre, til de tilsvarende amider ved omsætning med aminer eller sub-30 stituerede aminer via de tilsvarende syrechlorider. Tilsvarende fremstilles forbindelser med formlen (I), hvor R3 er CH3CHCOOH, ved oxidation af den tilsvarende alkohol.
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne 35 med formlen (I) dannes, hvor det er hensigtsmæssigt, med stærke eller moderat stærke organiske eller uorganiske syrer i nærværelse af en basisk amin ved inden for fagområdet kendte metoder. F.eks. omsættes basen med en uorganisk eller organisk DK 169840 B1 12 syre i et vandblandbart opløsningsmiddel, såsom ethanol, med isolering af saltet ved fjernelse af opløsningsmidlet eller i et vandub 1 andbart opløsningsmiddel, når syren er opløselig deri, såsom ethylether eller chloroform, idet det ønskede salt 5 udskilles direkte eller isoleres ved fjernelse af opløsningsmidlet. Eksempler på syreadditionssaltene, der er omfattet af denne opfindelse, er maleat, fumarat, lactat, oxalat, methan-sulfonat, ethansul fonat, benzensu1 fonat, tartrat, citrat, hy-drochlorid, hydrobromid, sulfat, phosphat og nitrat. Farmaceu-10 tisk acceptable baseadditionssalte af forbindelser mfed formlen (I) fremstilles ved kendte metoder, omfattende ikke-tok-siske alkalimetal- og jordalkali metalsalte, f.eks. calcium-, natrium- og kaliumsalte, ammoniumsalte og salte af ikke-tok-siske organiske baser såsom tri ethyl ami η, butylamin, piperazin 15 og (tri hydroxymethyl) methy 1 anti η .
Ved fremstilling af forbindelserne med formlen (I) syntetiseres hidtil ukendte mellemprodukter med følgende formel (III) og (IV).
20 3 /¾ 25
Rx 3 0 hvori R er H eller C^_galkyl, R er H eller C^_gal]cyi, R3 er 35 cu- hydrogen og (a) DK 169840 B1 13 0 I 4 -(Alk)n-C-R , hvor Alk er en ligekædet eller forgrenet hydrocarbonkæde med 1-12 carbonatorner, n er 0 eller 1 og R4 er (iii) C-L.galkyl, (vi) NR3R^, hvor R5 og R^ hver uafhængigt af hinanden er valgt blandt hydrogen, ligekædet eller forgrenet «alkyl, 10 c
Ca-g-eykloalkyl og phenyl, eller R og R^ taget sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, danner en 5-6-leddet mættet ring eller (vii) OR7, hvor R7 er hydrogen, alkalimetal, 15 ligekædet eller forgrenet C-^-Lgalkyl eller benzyl eller (b) -ALK'-OH, hvor Alk' er en forgrenet C3_8 kæde.
ao ^11 / rø
25 T?°02C
hvor R2 er H eller C-^.galkyl, 3Q R3 har den i krav 1 angivne betydning, og R20 er 8alkyl.
Fordi forbindelser med formlen (I) inhiberer steroid-5-cc-re-duktaseaktivitet, har de terapeutisk anvendelighed til behand-35 ling af sygdomme og tilstande, hvor formindskelser i DHT-ak-ti vitet giver den ønskede terapeutiske virkning. Sådanne syg- DK 169840 B1 14 domme og tilstande omfatter acne vulgaris, seboré, hirsutis-me hos kvinder, prostatasygdomme såsom godartet prostatisk hy-pertrofi og mønsterskaldethed hos mand. Styrken hos flere foi— bindeiser med formlen (I) blev undersøgt for styrke til at 5 inhibere human steroid-5-a-reduktase under anvendelse af væv fra humane hyperplasti ske prostata (hyperplastic human prosta tes). Til bestemmelse af styrke til at inhibere det humane enzym anvendtes følgende procedure: 10 Frosne humane prostata blev optøet og hakket i små stykker (<5 mm3). Vævet blev homogeniseret i 3 til 5 volumener 20 mM kali-umphosphat, pH-værdi 6,5, puffer indeholdende 0,33M saccharose, 1 mM dithiothreitol og 50 μΜ NADPH med en Brinkmann Poly-tron (Sybron Corporation, Westbury, New York). Opløsningen 15 blev underkastet lydbehandling i 3 til 5 minutter med en Soni-fier (Branson Sonic Power Co.) efterfulgt af håndhomogenisering i en gi as-til-gias-Dounce-homogenisator (Kontes Glass Company, Vineland, New Jersey).
20 Der opnåedes prostatapartikler ved differentiel centrifugering, ved 600 eller 1000 x g i 20 minutter og 140.000 x g i 60 minutter ved 4 ° C. Den pellet, der opnåedes ved centrifugering . ved 140.000 x g, blev vasket med 5 til 10 vævsvolumener af pufferen beskrevet ovenfor og gencentrifugeret ved 140.000 x 25 g. Den resulterende pellet blev suspenderet i 20 mM kalium-phosphatpuffer, pH-værdi 6,5, indeholdende 20¾ glycerol, 1 mM· dithiothreitol og 50 μΜ NADPH. Den suspenderede partikelopløsning blev lagret ved minus 80°C.
30 En konstant mængde [14C]-testosteron (52 til 55 mCi/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) i ethanol og varierende mængder af den potentielle inhibitor i ethanol blev anbragt i prøverør' og opkoncentreret til tørhed i en SAVANT Speed Vac. Til hvert rør blev sat puffer, 20 μΐ 10 mM NADPH og en portion prostata-35 partikelopløsning til et siutvolumen på 0,5 ml 50 mM natriumcitrat, pH-værdi 5,0. Efter inkubation af opløsningen ved 37°C i 20 til 30 minutter blev reaktionen standset ved tilsætning af‘ 4 ml ethylacetat og 0,25 μιηοΐ af hver af testosteron, di- 15 DK 169840 B1 hydrotestosteron, androstandiol og androstandion som bærere.
Det organiske lag blev fjernet til et andet prøveror og ind-.
dampet til tørhed i en Speed Vac. Resten blev opløst i 20 til 30 μΐ chloroform, anbragt i pletter på en individuel bane af en 20 x 20 cm i forvejen med kanaler forsynet s i 1 i cage 1-TLC-5 plade (Si 250R-PA, Baker Chemical) og fremkaldt to gange med acetone: chloroform (1:9). Det radiokemiske indhold i båndene af substratet og produkterne blev bestemt med BIOSCAN Imaging Scanner (Bioscan, Inc., Washington D.C.). Procentsatsen af udvundet radioaktivt mærke omdannet til produkt blev beregnet, hvor ud fra enzymaktiviteten blev bestemt. Alle inkubationer blev udført således, at der ikke‘ forbrugtes mere end 12% af substratet (testosteron).
De eksperimentelt opnåede data blev EDB-ti 1 passet til en line-15 ær funktion ved at afsætte den reciprokke værdi af enzymaktiviteten (1/hastighed) mod den variable inhibitorkoncentration (M. Dixon, 1973), Biochem. J., 55, 170). Ved at antage, at den steroide inhibitor er en kompetitiv inhibitor mod testosteron, kan en værdi for inhi beri ngskonstanten (Κ-;) beregnes ud fra 20 ligning 1: K-j = (B/A)/S/Km + 1) ligning 1 hvor B er afskæringen på aksen 1/hastighed, A er liniens hæld-25 ning, S er substratkoncentrationen (testosteron), der anvendtes i eksperimentet, og Km er Michael is-Menton-konstanten for substratet (testosteron), bestemt i et separat eksperiment til at være 4,5 μΜ.
30 35 DK 169840 B1 16
Tabe] II
Inhiberinqskonstanter for human prostata-steroid-5-g-reduktase
Forbindelse Kb (nM) 1) 45 0 + 20 ΓΤΤ^ ch3 2) ^J332K 100 + 10 ίκ3 o 3) C—N‘ ^ 8 + 2 1 17 DK 169840 B1
Tabel II viser resultaterne af den ovenstående afprøvning og viser, at de testede forbindelser med formlen (I) er kraftige inhibitorer af human steroid-a-reduktase.
5 Visse forbindelser ifølge opfindelsen blev også testet for deres in vivo-styrke til at inhibere steroid-5-a-reduktaseak-tivitet. Charles River CD-hanrotter, der var 48 dage gamle og vejede ca. 200 g, fik indgivet forbindelserne, vist i tabel III, opløst i propylenglycol og fortyndet i normal saltopløs-10 ning. Forbindelserne blev indgivet oralt i doser på 5, 10 og 20 mg/kg. Seks timer efter indgift af forbindelsen blev dyrene aflivet, ventral prostata udskåret og testosteron (T) - og DHT-niveauer målt ved hjælp af følgende procedure.
15 Prostatavæv blev udskåret, gjort parat, vejet, hakket og vasket med phosphatpuffer. Vævet blev derefter homogeniseret i phosphatpuffer og ekstraheret ved tilsætning af ethylacetat og blanding på en omløbsmixer i 45 minutter. Ethylacetatet blev afdampet, og resten blev genopløst i ethanol og blev centrifu-20 gefiltreret under avendelse af 0,45 μΜ filtrerpapir. Komponen-teriie blev derefter adskilt under anvendelse af HPLC med omvendt fase til opsamling af T- og DHT-frakt i oner. Fraktionerne blev reduceret til tørhed og genopløst i standard-T/DHT-analy-sepuffer, der fås fra Amersham. T- og DHT-niveauer blev deref-25 ter målt under anvendelse af standardteknikker, såsom radio-i mmunanalyse.
30 35 DK 169840 B1 18
Tabel III
Forbi ndel se T* DHT T/OHT* 5 Kontrol 0,67+0,04 2,08±0,16 0,32 (20R)-hydroxymethyl- 5 mg/kg 0,52+0,27 0,72+0,21 0,72 4- methyl-4-aza- 10 mg/kg 0,44±0,13 0,53+0,12 0,83 5- a-8(14)-preg- 20 mg/kg 0,45±0,12 0,49+0,14 0,92 nen-3-on 4-methyl-4-aza- 5 mg/kg 0,34±0,11 0,43+0,12 0,79 10 5-a-8(14)-pregnen- 10 mg/kg 0,26±0,07 0,34±0,09 0,76 3-on-(20R)- 20 mg/kg 0,30±0,04 0,34±0,06 0,88 20-carboxylsyre * T- og DHT-rti veauer er givet i ng/100 mg ventral prostatavæv ± standardfejl på middelværdien (SEM).
15 I tabel III sammenlignes de resultater, der opnås i dyrene, der er behandlet med forbindelserne med formlen (I) med dem, der opnås i bærerbehandlede kontroldyr. Som dataene viser, gav hvert af de undersøgte dosisniveauer væsentlige formindskelser i prostata-DHT-niveauer og forøgede således T/DHT-forholdene. Forbindelserne med formlen (I) er derfor kraftige steroid-5-a-reduktaseinhibitorer in vivo.
Tidsforløbet for in vivo 5-a-reduktaseinhibering, der fremkaldes af forbindelserne med formlen (I), blev også undersøgt. Under anvendelse af fremgangsmåder, som svarer til dem, der anvendes til opnåelse af de data, der er vist i tabel III, fik rotter indgivet 4-methyl-4-aza-8 (14) -androsten-3-on-17/3-N,N-diisopropylcarboxamid, og ventralprostatavæv blev udskåret til T- og DHT-bestemmelser på flere tidspunkter efter indgift. Som dataene i tabel IV viser, observeredes ved sammenligning med kontroller signifikante forskelle i DHT-niveauer 1, 2, 4 og 8 timer efter indgift af forbindelsen.
35 19 DK 169840 B1
Tabel IV
Kontrol 1 time 2 timer 4 timer 8 timer T
g (ng/100 0,436±0,12 0,533±0,15 0,481±0,12 0,607±0,24 0,565 + 0,16 mg væv)*
DHT
(ng/100 0,754+0,10 0,532+0,08 0,496+0,05 0,504+0,09 0,498+0,04 mg væv)* T/DHT 0,58 1,00 0,97 1,20 1,13 10 _ * Data vist om middelværdi ± standardfejl på middelværdien ** P<0,05
Forbindelserne med formlen I inkorporeres i passende dosisfor-15 mer, såsom kapsler, tabletter eller injicerbare præparater. Der anvendes faste eller flydende farmaceutiske bærere. Faste bærere omfatter stivelse, lactose, calciumsulfatdi hydrat, terra alba, saccharose, talkum, gelatine, agar, pektin, akacie, magnesiumstearat og stearinsyre. Flydende bærere omfatter si- 20 rup, jordnøddeolie, olivenolie, saltopløsning og vand. Tilsvarende kan bæreren eller fortyndingsmidlet omfatte ethver materiale med forlænget frigivelse, såsom glycerylmonostearat eller glyceryldistearat, alene eller sammen med en voksart.
Mængden af fast bærer varierer meget, men vil fortrinsvis være 2 5 fra ca. 25 mg til ca. 1 g pr. dosisenhed. Når der anvendes en flydende bærer, vil præparatet foreligge i form af en sirup, eliksir, emulsion, blød gelatinekapsel, steril, injicerbar væske, såsom en ampul, eller en vandig eller ikke-vandig væskesuspension.
30
De farmaceutiske præparater fremstilles ved at følge konventionelle farmaceutiske metoder, der involverer blan ding, granulering og komprimering, om nødvendigt, til tabl»et- former, eller blanding, fyldning og opløsning af bestanddele-35 ne, som det er passende, til opnåelse af de ønskede orale eller parenterale produkter.
20 DK 169840 Bl
Doser af de foreliggende forbindelser med formlen (I) i en ; farmaceutisk dosisenhed som beskrevet ovenfor vil være en effektiv, ikke-toksisk mængde valgt fra intervallet 0,1-1000 mg/kg aktiv forbindelse, fortrinsvis 1-100 mg/kg. Den valgte dosis indgives til et menneske med behov for steroid-5-a-re-5 duktaseinhibering fra 1 til 6 gange dagligt oralt, rektalt, ved injektion eller kontinuerligt ved infusion. Orale dosisenheder til human indgift indeholder fortrinsvis fra 1 til 500 mg aktiv forbindelse. Der foretrækkes parenteral indgift, hvori anvendes 1avere doser. Oral indgift i højere doser kan 10 imidlertid også anvendes,, når det er ufarligt og bekvemt for patienten.
Metoden til hæmning af steroid-5-α-^ reduktaseakti vitet i pattedyr, herunder mennesker, omfatter intern indgift til et individ med behov for en sådan inhibe-ring af en effektiv steroid-5-cc-redukateseinhiberende mængde af en forbindelse med formlen I.
2 0
De følgende eksempler illustrerer fremstilling af forbindelser med formlen (I) og farmaceutiske midler indeholdende disse forbindelser.
25 30 35 21 DK 169840 Bl
Eksempel 1 ( 2 0R )-hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-5-g-8(14)-preqnen-3-on 5 (i) (20R)-20-hvdroxymethvl-4-preqnen-3-on
Til en opløsning af (20R)-3-oxopregn-4-en-20-carboxaldehyd (100 g, 305 mmol, kommercielt tilgængeligt fra Upjhon) i 1500 ml ethanol og 250 ml tetrahydrofuran afkølet til ca. 5°C blev 10 portionsvis sat natriumborhydrid (3,35 g, 89 mmol) for at hol de temperaturen under 15°C. Efter 20 minutters forløb tilsattes eddikesyre (100 ml), og blandingen blev opkoncentreret til en sjappet masse (slush) på en rotationsfordamper. Remanensen blev derefter taget op i chloroform, successivt vasket med 15 vand og saltopløsning og derefter tørret over natriumcarbonat og opkoncentreret til opnåelse af (20R)-20-hydroxymethy1-4-pregnen-3-on som et hvidt, fast stof (100 g, 100¾).
(i i) Methyl-(20R)-20-hvdroxvmethy1-5-oxo-3,5-secopreqnan-3-20 oat
Den ovennævnte enon (100 g, 303 mmol) blev opløst i 1000 ml dichlormethan og 500 ml methanol, afkølet til minus 7 8° C og behandlet med et overskud af ozon. Den resulterende opløsning 25 blev renset med argon, idet den blev opvarmet til 40°C. Opløsningen blev derefter opkoncentreret til en viskos, farveløs olie, taget op i 500 ml dimethylacetamid og omrørt i mørke under argon med 50 g natriumbicarbonat og 50 ml methyl jod id i 48 timer. Reaktionsblandingen blev derefter hældt i 4 μΐ kold 30 saltopløsning og ekstraheret med dichlormethan. De organiske ekstrakter blev omhyggeligt vasket med vand og saltopl'øsning og derefter tørret over natriumsulfat og opkoncentreret til en gul-rød-olie. Denne olie blev filtreret gennem 1000 g silica-gel med 25% ethylacetat i hexan til efter opkoncentrering at 3 5 give ketoesteren methyl-{20R)-20-hydroxymethy1-5-oxo-3,5-seco- pregnan-3-oat som en let gul, viskos olie (71,8 g, 65%).
i 22 DK 169840 Bl (i i i ) Methyl-(20R)-20-hydroxvmethvl-5-oxo-3,5-seco-6-preqnen-3-oat
Til ketoesteren ovenfor (71,8 g, 197 mmol) i 1500 ml ethylace-5 tat blev sat phenylselenylchlorid (45 g, 235 mmol), og den resulterende mørke opløsning blev omrørt under argon i 3 timer. Opløsningen blev derefter vasket med vand, mættet natriumbi-carbonat, vand og saltopløsning og tørret over kaliumcarbonat. Ethylacetatopløsningen blev derefter afkølet til 15eC og be-10 handlet med 30% hydrogenperoxid (65 ml), idet temperaturen blev holdt under 30°C. Efter 1,5 times forløb blev opløsningen vasket med vand, mættet natriumcarbonat, vand og saltopløsning og tørret og opkoncentreret til et gult skum (65 g). Søjlekromatografi (silica, 25% ethylacetat i hexan) gav esterenonen 15 methyl-(20R)-20-hydroxymet hyl-5-oxo-3,5-seco-6-pregnen-3-oat som en farveløs, viskos olie (3 g, 32%).
(i v) (2 0R)-hydroxymethvl-4-methvl-4-aza-5,7-preqnadien-3-on 20 Til den viskose esterenon ovenfor (1,67 g, 4,6 mmol) blev sat 10 ml ethylenglycol. Methylamin (3,5 g) blev derefter boblet ind i glycolen, i hvilket tidsrum esterenonen opløstes. Opløs- i » ningen blev langsomt opvarmet til 180eC i 20 minutter før afkøling til omgivelsernes temperatur. Den resulterende mørke 25 opløsning blev fortyndet med koldt vand og omhyggeligt ekstra heret med chloroform. De kombinerede ekstrakter blev vasket med vand og saltopløsning og tørret og opkoncentretet til et brunt skum (1,74 g), der blev kromatograf eret (silica, 20% ethylacetat i hexan) til opnåelse af dienamidet (20R)-hydroxy-30 methyl-4-methyl-4-aza-5,7-pregnadien-3-on som et hvidt, fast stof (380 mg, 24%).
(v) (20R) - hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-5-a-8(14)-preqnen-3-on 35 Dienamidet ovenfor (500 mg, 1,38 mmol) i 100 ml ethylacetat indeholdende 1% ethanol blev hydrogeneret ved 25°C og 1 atmosfære over 1,3 g 10% Pd på carbon i 3 timer. Opløsningen blev filtreret for at fjerne katalysator og opkoncentreret til et DK 169840 B1 23 hvidt, fast stof. Omkrystal 1 isation fra ethylacetat gav 300 mg (20R)-hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-5-a-8(14)-pregnen-3-on som et hvidt, krystallinsk, fast stof, smeltepunkt (ukorri geret) 219-220°C.
5
Eksempel 2 4-methvl-4-aza-5-a-8(14)-preqnen-3-on-(20R)-20-carboxylsyre 10 Til en opløsning (20R)-hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-5-a-8(14)-pregnen-3-on (200 mg, 0,56 mmol), fremstillet i eksempel 1, i 15 ml acetone og 1 ml tetrahydrofuran blev dråbevis sat Jones reagens, indtil en rød farve varede ved. Der tilsattes derefter isopropanol for at standse overskud af oxidationsmiddel.· 15 Opløsningen blev dekanteret fra de gummiagt i ge chromsalte, op-koncentreret og delt mellem dichlormethan og vand. Saltene blev opløst i vand og ekstraheret med dichlormethan. De kombinerede organiske lag blev derefter vasket med saltopløsning, tørret over natriumsulfat og opkoncentreret til et hvidt, fast 20 stof. Omkrystallisation fra methanol/ethylacetat gav som hvide krystal ler 4-methyl-4-aza-5-a-8(14)-pregnen-3-on-(20R)-20-car-boxylsyre (157 mg) (112 mg, 54%), smeltepunkt (ukorrigeret) 310-315°C.
25 Eksempel 3 4-methyl-4-aza-5-q-8(14)-androsten-3-on-l7β-N,N-di isopropyl-carboxamid.
30 (i) Methylandrost-4,6-dien-3-on-17g-carboxylat
Methyl- androst-4-en-3-on-17/3-carboxy lat (10 g, 30,3 mmol, fremstillet i overensstemmelse med Rasmusson et al., J. Med. Chem. 17, 1960 (1984) og chloranil (8,95 g, 36,4 mmol) i 700 35 ml t-butanol blev opvarmet under tilbagesvaling 3,5 timer og derefter afkølet og filtreret. Filtratet blev opkoncentreret, og remanensen taget op i 700 ml chloroform og vasket successivt med 4 x 150 ml vand, 3 x 150 ml mættet natriumbicarbonat, 24 DK 169840 B1 3 x 150 ml 5¾ natriumhydroxid og 3 x 150 ml saltopløsning, tørret over natriumsulfat og opkoncentreret til opnåelse · af methylandrost-4,6-dien-3-on-17£-carboxy1 at som et mørkt skum (7,0 g, 70%).
5 (i i) Methyl-6-thioacetvl-androst-4-en-3-on-17g-carbonat
Dienonen ovenfor (7,0 g, 21,3 mmol) og thioeddikesyre (15 ml) blev opvarmet ved tilbagesvaling i 2,5 timer. Overskud af thi — 10 oeddikesyre blev derefter fjernet i vakuum, og remanensen blev opløst i 100 ml ethylacetat og vasket med vand, mættet natri-umbicarbonat og saltopløsning, tørret og opkoncentreret til opnåelse af methyl-'6-thioacetylandrost-4-en-3-on-17j3-carboxy-lat som en mørk olie (8,46 g, 98%).
15 (iii) Dimethyl-S^-seco-S-androsten-S-on-S^. 17 /3-d i carboxyl at
Thi oacetylenonen ovenfor (17,0 g, 42,1 mmol) i 100 ml dichlor-methan og 50 ml methanol ved minus 78°C blev behandlet med 20 overskud af ozon. Den resulterende opløsning blev renset med argon, opvarmet til omgivelsernes temperatur og opkoncentreret,. Remanensen blev opløst i 100 ml methanol og 20 ml 10% natriumhydroxid og opvarmet til tilbagesvaling i 3 timer. Opløsningen blev derefter syrnet med saltsyre, opkoncentreret og 25 delt mellem chloroform og vand. Det vandige lag blev yderligere ekstraheret med chloroform, og de kombinerede organiske lag blev vasket med saltopløsning, tørret og opkoncentreret. Remanensen blev taget i diethylether med nok dichlormethan til at bevirke opløsning, afkølet til 0°C og behandlet med en æterisk 30 opløsning af overskud af diazomethan. Opkoncentrering af den resulterende opløsning gav 10,5 g af en gul olie, der blev kromatograferet (silica, 30% ethylacetat i hexan) til opnåelse af forbindelsen dimethyl-3,5-seco-6-androsten-5-on-3/17j3-d i carboxyl at (5,0 g, 33%) som en farveløs olie.
35 DK 169840 B1 25 (iv) Hvdroxyethvl-4-methvl-4-aza-5.7-androstadien-3-on-17fi-carboxylat
Til enonesteren ovenfor (5,0 g, 13,8 mmol) og 50 ml ethylen-5 glycol blev sat methylamin (10 g), hvorefter enonesteren blev opløst. Den resulterende opløsning blev derefter opvarmet over en 90 minutters periode til 180°C og holdt på denne temperatur i 20 minutter før afkøling til omgivelsernes temperatur. Den resulterende mørke opløsning blev fortyndet med koldt vand og 10 omhyggeligt ekstraheret med chloroform. De kombinerede organiske ekstrakter blev derefter vasket med vand og saltopløsning, tørret og opkoncentreret til en mørkebrun olie. Kromatografi (silica, 1:1 ethy!acetat/hexan) gav dienamidet hydroxyethyl- 4-methyl-4-aza-5,7-androstadien-3-on-17/3-carboxylat (1,5 g, 15 29%) som et offwhite, fast stof.
(v) Hydroxyethyl - 4-met hyl - 4-aza-5ot-8 (14 )-androsten-3-on-176-carboxylat 20 Dienamidet ovenfor (1,5 g, 4,02 mmol) i 20 ml 10% ethanol i ethylacetat blev hydrogeneret over 1,5 g pal 1 adiumdioxid ved omgivelsernes temperatur og 1 atmosfære i 3 timer. Katalysatoren blev derefter fjernet ved filtrering, og opløsningen blev opkoncentreret' til opnåelse af hydroxyethyl-4-methyl-4-2 5 aza-5cc-8(14)-androsten-3-on-l7/3-carboxyl at som et hvidt, fast stof (1,5 g) .
(vi) 4-methvl-4-aza-5a-8(14)-androsten-3-on-17fi-carboxylsyræ 30 Hydroxyethylesteren ovenfor (1,5 g, 4,0 mmol) og kaliumcarbo-nat (3 g) i 150 ml 10:1 methanol-vand blev opvarmet til· tilbagesvaling i 12 timer. Den resulterende blanding blev opkoncentreret, fortyndet med vand, syrnet og omhyggeigt ekstrahe- .¾ ret med chloroform. Chloroformen blev afdampet, og remanensen 35 blev kromatograferet (silica, 5% methanol i dichlormethan) til opnåelse af 4-methyl-4-aza-5oc-8( 14 )-androsten-3-on-17ø-carboxyl-syre (0,75 g, 57%) som et hvidt, fast stof.
26 DK 169840 B1 (vi i) 4-methyl-4-aza-8(14)-androsten-3-on-17g-carboxvlsvre-ch1 or i d
En opløsning af syren ovenfor (250 mg, 0,75 mmol) i toluen (8 5 ml) blev behandlet med 0,5 ml oxalylchlorid. Efter 2 timers forløb blev de flygtige materialer fjernet ved 1 mm Hg og efterlod en remanens af 4-methy1-4-aza-8(14)-androsten-3-on-car-boxy1syrech1 or i d.
10 (vi i i) 4-methyl-4-aza-5-a-8(14)-androsten-3-on-17g- Ν,Ν-diisopropvlcarboxamid
En opløsning af ovennævnte syrechlorid (283 mg, 0,75 mmol) i 8 ml tetrahydrofuran blev behandlet med 1 ml di isopropy1amin 15 natten over. Opløsningen blev fortyndet med vand og ekstraheret omhyggeligt med dich1 ormethan. Ekstrakterne blev tørret og opkoncentreret til et hvidt, fast stof. Præparativ HPLC (silica, 10% isopropylalkohol i hexan) efterfulgt af omkrystallisation i diethylether gav 4-methy1-4-aza-5-a-8(14)-androsten-3-20 on-17/3-N, N-di i sopropyl carboxamid (100 mg), smeltepunkt (ukor- rigeret)185-190°C.
Eksempel 4 2 5 4-methy 1-4-aza -5a-8(14 )-androsten-3-on-17/3-carboxaldehyd
En opløsning af 4-methyl-4-aza-5a-8(14)-androsten-3-on-173-carbor xylsyrech1 or id (378 mg, 1 mmol), fremstillet som i eksempel 3, i 10 ml tetrahydrofuran, behandledes med 1 i thium-tri-t-butoxy-30 aluminiumhydrid (254 mg, 1 mmol) ved 0eC i 1 time til efter vandig oparbejdelse at give 4-methyl-4-aza-5a-8 (14)-andr0steiw3-on-17g-carboxaldehyd.
T.
35
Eksempel 5 27 DK 169840 B1 4-methvl-4-aza-17g-(l-oxobutyl)-5a-8(14)-androsten-3-on 5 En opløsning af 4-methyl-4-aza-5a-8(14)-androsten-3-on-l70-carbo- xylsyrechlorid (378 mg, 1 mmol) i 10 ml tetrahydrofuran behandledes med di-n-butyl-kobberlithium ved minus 78eC. Reaktionen blev standset med vandigt ammon iumchlorid. Ekstraktion med dichlormethan efterfulgt af opkoncentrering af den orga-10 niske ekstrakt gav 4-methyl-4-aza-17/3-(l-oxobutyl )-5a-8(14)-androsten-3-on.
Eksempel 6 15 (20R)-hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-5-a-7-preqnen-3-on
Aktiv Raney-nikkel-W-2-katalysator (500 mg), som var blevet vasket med vand, ethanol og ethylacetat, blev suspenderet i en opløsning af (20R)-hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-5,7-pregnadi-20 en-3-on (115 mg, 0,33 mmol), fremstillet som i eksempel 1, i 15 ml ethylacetat og omrørt under 1 atmosfære hydrogen i 20 timer. Katalysatoren blev derefter fjernet ved filtrering, og filtratet blev opkoncentreret til et hvidt, fast stof. Kromatografi (silica, 6:3:1 cyklohexan-acetone-ethylacetat) gav 56 25 mg af udgangsmaterialet, (20R)-hydroxymethyl-4-methyl-4-aza- 5,7-pregnadien-3-on, og 46 mg (20R)-hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-5-a-7-pregnen-3-on som hvide nåle (omkrystalliseret fra ethylacetat), smeltepunkt 196-199°C.
3° Eksempel 7 4-methyl-4-aza-5-q-l,8(14)-androstadien-3-on- 17g-N,N-diisopropy1carboxamid 35 En opløsning af 4-methyl-4-aza -5a-8(14)-androsten-3-on-178-N,N- di isopropy1carboxami d (345 mg, 1 mmol) i 5 ml tetrahydrofuran ved minus 70°C behandles med en opløsning af 1 ithiumdiisopro-Pylamid i hexan-pentan (2 ml 1,5M, 3 mmol) og får lov til at 28 DK 169840 B1 blive opvarmet til 0°C. Denne opløsning sættes derefter til en opløsning af diphenyldisulfid (300 mg, 1,38 mmol) i 2 ml te-trahydrofuran og får derefter lov til at henstå i 2 timer ved stuetemperatur. Blandingen deles derefter mellem vand og eth-5 ylacetat. Det organiske lag vaskes med fortyndet natriumhydroxid, vand, fortyndet saltsyre, vand og saltopløsning og opkon-centreret til en remanens. Remanensen opløses i 10 ml methanol og behandles ved 0°C med en vandig opløsning af natriumperjodat (400 mg, 1,87 mmol, 2 ml vand) i 2,5 timer. Blandingen 10 fortyndes med vand, og bundfaldet filtreres og tørres. Bundfaldet opløses i toluen, opvarmes til tilbagesvaling i 3 timer og opkoncentreres derefter. Omkrystallisation fra ethylacetat giver 4-methy 1 -4-aza-5-g-l ,8(14)-androstadien-3-on-17j3-N,N-di-isop ropy!carboxamid.
15
Eksempel 8 4-methyl-4-aza-5-g-8(14)-androsten-3-on-17g-ol 20 Titelforbindelsen fremstilles i overensstemmelse med eksempel 1 ved at erstatte (20R)-3-oxopregn-4-en-20-carboxaldehyd med testosteron.
t
Eksempel 9 25 4-met hyl-4-aza-5-g-8(14)-androsten-3,17-dion
En opløsning af 4-methy 1-4-aza-8 (14)-androsten-3-on-17j8-o 1 (301 mg, 1 mmol), fremstillet som i eksempel 8, i 10 ml ace-30 tone behandles med Jones reagens, indtil en rød farve varer ved. Overskud af reagens standses derefter ved tilsætning af isopropanol. Opløsningen dekanteres fra de tykke, grønne kromsalte, og saltene opløses derefter i vand og ekstraheres med dichlormethan. De kombinerede organiske lag filtreres gennem 35 et leje af magnesiumsulfat og opkoncentreres til opnåelse af 4-methyl-4-aza-5-g-8(14)-androsten-3,17-dion.
Eksempel 10 29 DK 169840 B1
Ethyl-4-methy1-3-oxo-4-aza-5-g-preqn-8(14) 17(20)-dien-21-oat 5 En opløsning af natriumethoxid (2,8 g, 41 mmol) i 15 ml ethanol sættes til en blanding af 4-methyl-4-aza-5-a-8(14)-andro-sten-3,17-dion (4,0 g, 13,3 mmol), fremstillet som i eksempel 9, og methyl di ethylphosphonoacetat (8,7 g, 41 mmol), og den resulterende blanding opvarmes til tilbagesvaling i 4 timér.
10 Blandingen afkøles og opkoncentreres, fortyndes med fortyndet vandig eddikesyre og ekstraheres med ether. De kombinerede et herekstrakter vaskes med vand, mættet vandigt natriumbicar-bonat og saltopløsning og opkoncentreres til opnåelse af ethyl -4-methyl-3-oxo-4-aza-5-g-pregn-8(14 )/17 (20)-di en-21-oat.
15
Eksempel 11 4-methyl-4-aza-5-a-8(14),16-androstadien- 3-on-17-trifluormethvlsulfonat 20
En opløsning af 4-methy1-4-aza-5-a-8(14)-androsten-3,17-di on (3 g, 10 mmol), fremstillet som i eksempel 9, trifluormethyl-sulfonsyreanhydrid (3,8 g, 15 mmol), og 2,6-di-t-butyl-4-me-thylpyridin (2,6 g, 12,5 mmol) i 100 ml dich1 ormethan omrøres 25 ved stuetemperatur i 4 timer. Den resulterende opløsning opkoncentreres . Remanensen tages op i ethylacetat-pentan, filtreres og vaskes med fortyndet HC1, vandigt natriumbicarbonat og saltopløsning og opkoncentreres derefter. Kromatografi (silica, 7:3 ethylacetat-hexan) giver 4-methy1-4-aza-5-a-8(14), 30 16-androstadien-3-on-17-trifluormethylsulfonat.
35
Eksempel 12 30 DK 169840 B1
Methyl-4-methvl-4-aza-5-g-8(14),16- * androstadi en-3-on-17-carboxylat 5
En blanding af 4-methy1-4-aza-5-a-8(14),16-androstadien-3-on-17-trif1uormethylsul fonat (436 mg, 1 mmol), fremstillet som i eksempel 11, triethylamin (200 mg, 2 mmol), methanol (1,8 ml, 40 mmol) og bi s(tripheny1phosphin)pal!adi urn (11)acetat (22 mg, 10 0,03 mmol) i 4 ml dimethylformamid omrøres under en carbonmon- oxidatmosfære i 4 timer. Blandingen fortyndes derefter med vand og ekstraheres med methylenchlorid. Methylenchlor i dop løsningen opkoncentreres, og remanensen kromatograferes (silica, 5¾ methylenchlorid) til opnåelse af methyl-4-methyl-4-aza-5-15 g-8(14),16-androstadien-3-on-17-carboxy lat.
Eksempel 13 4-methyl-4-aza-5-a-8(14),16-androstad i en-on-17-carboxylsyre 20 4-methyl-4-aza-5-g-8(14),16-androstadi en-on-17-carboxy1 syre fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge eksempel 3 (vi) ved at erstatte hydroxyethyl-4-methyl-4-aza-8(14)-and ros ten-3-on-17/3-car boxy 1 at med methyl-4-methy1-4-aza-25 5-g-8(14)-androstadien-3-on-17-carboxy 1 at.
Eksempel 14 4-methyl-4-aza-5-g-8(14),16-androstadien-3-on-17-30 N,N-di isopropylcarboxamid 4-methyl-4-aza-5-g-8(14),16-androstadien-3-on-17-N,N-diisopro-py1carboxamid fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmå- .
den ifølge eksempel 3 (viii) ved at erstatte 4-methyl-4-aza-3 5 5a-8(14)-androsten-3-on-173-carboxylsyre med 4-methyl-4-aza-5-g-8(14),16-androstad i en-3-on-17j3-carboxylsyre.
Eksempel 15 31 DK 169840 B1 N,N-di isopropyl-4-methyl-3-oxo-4-aza-5-g-preqen-8(14),17(20)-dien-21-amid 5 N,N-di isopropyl-4-methy1-3-oxo-4-aza-5-a-pregen-8(14),17(20)-dien-21-amid fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge eksempel 3 (viii) ved at erstatte 4-rrethyl-4-aza-5a-8( 14)-androsten-3-on-17£-carboxyIsyre med 4-metnyi-3-oxo-4-aza-5-a-10 pregen-8(14),17 (20)-dien-21-carboxy1 syre.
Eksempel 16 2l,3l-a-tetrahvdrofuran-2'-spiro-17-15 (4-methvl - 4-aza-5a-8(14)-androsten-3-on)
Fremgangsmåden ifølge eksempel 1 med udgangspunkt i 2',3'-a-tetrahydrofuran-21-spiro-17-(4-androsten-3-on ) giver 2*,3'-a-tetrahydrofuran-2'-spiro-17-(4-methyl-4-aza--5a-8(14) -andros ten- 20 3-o.nJ .
Eksempel 17 17j3-acetamido-4-methvl-4-az a -5 α-8 (14) -androsten-3-on 25
Fremgangsmåden ifølge eksempel 1 med udgangspunkt i 17j3-acet-amido-4-androsten-3-on giver 1 Τβ-acetami do-4-methyl-4-aza- 5a-8(14)-androsten-3-on.
30 Eksempel 18 17/3-carbomethoxy -4-methyl-4-aza-5-g-8 (14)-androsten-3-on-17-ol 4-methy1-4-aza-5-g-8(14)-androsten-3,17-dion (303 mg) opløses 35 ved forsigtig opvarmning i 0,5 ml frisk fremstillet acetonecy-anohydrin. Efter 2 timers forløb ved stuetemperatur opsamles det udfældede faste stof til opnåelse af cyanohydri nerne som en blanding af epimerer ved C-17. Blandingen opløses i en op- DK 169840 B1 32 løsning af pyridin (1 ml) og eddikes;, reanhydr id (1 ml) og får lov til at henstå ved stuetemperatur i 48 timer. Fjernelse af opløsningsmidlerne under reduceret tryk giver en olie, som opløses i ether og vaskes i IN saltsyre efterfulgt af vandigt 5 natriumbicarbonat. Den organiske opløsning tørres og opkoncen-treres til opnåelse af cyanohydrinacetaterne som en blanding af epimerer ved C-17.
Blandingen af cyanohydri nacetater opløses i vandfri methanol 10 og afkøles til 15eC. Tør saltsyre bobles ind i, og blandingen får lov til at henstå ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningsmidlet fjernes derefter under reduceret tryk. En blanding af tetrahydrofuran (2 ml) og vand (w ml) tilsættes efterfulgt af natriumhydroxidpellets (1 g), og blandingen omrores i 2 ti-15 mer ved stuetemperatur og syrnes derefter og ekstraheres med dichlormethan. Blandingen af hydroxysyrer, der opnås ved opkoncentrering, opløses i ether og behandles med di azomethan til opnåelse af hydroxymethylestrene. Kromatografi på silica-gel giver 17jS-carbomethoxy-4-methyl-4-aza-5-a-8(14)-androsten-20 3-on-17-ol.
' Eksempel 19 17j3-(5)-tetrazolo1vl-4-methyl-4-aza-5-a-8(14)-androsten-3-on 25 17-carbomethoxy-4-methyl-4-aza-5-a-8(14)-androsten-3-on (303 mg), fremstillet som i eksempel 18', i tetrahydrof uran (5 ml) ved minus 78°C behandles langsomt med Redal (0,5 mmol), og opløsningen holdes ved minus 78° C i 2 timer og behandles deref-30 ter med vandigt ammoniumchlorid. Blandingen ekstraheres med ether, og den organiske opløsning vaskes med saltopløsning, tørres og opkoncentreres til opnåelse af 17-carboxyaldehyd-4-methyl-4-aza-5-a-8(14)-androsten-3-on.
35 Denne opløstes derefter i pyridin (0,5 ml) og behandles med hydroxyl am inhydrochlorid (80 mg) ved stuetemperatur natten over. Blandingen fortyndes med ether og vaskes med vand og saltopløsning og tørres derpå og inddampes til opnåelse af DK 169840 B1 33 oximet af 17-carboxaldehyd-4-methy1-4-aza-5-a-8(14)-androsten- 3- on.
Denne blev opløst i dichlormethan (2 ml) og blev behandlet med 5 1,1'-carbonyldiimidazol (165 mg). Efter 1 times forløb ved stuetemperatur blev opløsningen fortyndet med dichlormethan og vasket med vand og derefter saltopløsning og blev derefter tørret og opkoncentreret til opnåelse af 17-carbonitril-4-me-thyl-4-aza-5-a-8(14)-androsten-3-on.
10
Denne blev opløst i d i methyl formami d (2 ml) og behandlet med natriumazid (55 mg), 1ithiumchlorid (50 mg) og benzyl aminhy-drochlorid (10 mg). Blandingen blev derefter opvarmet til 110°C i 24 timer. Efter afkøling blev opløsningen fortyndet 15 med vand og i saltsyre (1 ml), og den udfældede tetrazol blev frafiltreret og tørret.
Eksempel 20 20 En oral dosisform til indgift af forbi ndelserne med formlen (I) delsen fremstilles ved sigtning, blanding og fyldning i hårde gel,atinekapsler af bestanddelene i de nedenfor i tabel V viste andele.
25 Tabel V
Bestandde1e Mængder 4- methyl-4-aza-5-a-8(14)-androsten-3- 50 mg 30 on-17/3-N,N-diisopropylcarboxamid magnesiumstearat 5 mg' lactose 75 mg
Eksempel 21 35
Saccharosen, ca1ciumsu1fatdi hydratet og 4-aza-5-a-8(14)-17-substitueret-androsten-3-onen vist i tabel VI nedenfor blandes og granuleres i de viste andele med en 10% gelatineopløs- DK 169840 Bl 34 ning. De våde korn sigtes, tørres, blandes med stivelsen, talkum og stearinsyre, sigtes og komprimeres til en tablet.
Tabel VI
5 Bestanddele Manqder 4-methyl-4-aza-5-a-8{14)-androsten- 100 mg 3- oη-17β-N,N-di isopropylcarboxamid calciumsulfatdihydrat 150 mg saccharose 20 mg 1° stivel se 10 mg talkum 5 mg stearinsyre 3mg
Eksempel 22 15 4- methy1-3-oxo-4-aza-5-a-pregn-8(14),17(20)-dien-21-carboxyl-syre, 75 mg, dispergeres i 25 ml normal saltopløsning til fremstilling af et injicerbart præparat.
20 25 30 *» 35
Claims (1)
- DK 169840 B1 Fremgangsmåde til fremstilling af 17-substituerede 4-aza-5,7-androstadien-3-on-derivater med formlen R3 R3 5 hvori R1 er H eller C·^alkyl, R2 er H eller C-^.galkyl, R3 er a-hydrogen og 10 (a) 0 I 4 -(Alk)n~C~R , hvor Alk er en ligekædet eller forgrenet hydrocarbonkæde med 1-12 carbonatomer, n er 0 eller 1 og R4 er 15 (iii) C-]__galkyl, (vi) NR5R6, hvor R5 og R6 hver uafhængigt af DK 169840 B1 hinanden er valgt blandt hydrogen, lige-kædet eller forgrenet C-^galkyl, C3_6-cykloalkyl og phenyl, eller R5 og R6 taget sammen med det nitrogenatom, hvor til de er knyttet, danner en 5-6-leddet mættet ring eller (vii) OR7, hvor R7 er hydrogen, alkalimetal, ligekædet eller forgrenet C-j__18alkyl eller benzyl eller 10 2 (b) -Alk'-OH, hvor Alk' er en forgrenet C3_8 kæde* kendetegnet ved, at man omsætter en C-^galkylamin med en forbindelse med formlen R3 hvori R3 og R3 er som defineret ovenfor. 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US753987 | 1987-01-28 | ||
| US07/007,539 US4888336A (en) | 1987-01-28 | 1987-01-28 | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK73594A DK73594A (da) | 1994-06-21 |
| DK169840B1 true DK169840B1 (da) | 1995-03-13 |
Family
ID=21726780
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK037388D DK168525B1 (da) | 1987-01-28 | 1988-01-26 | 17-substituerede 4-aza-5-alfa-androsten-3-on-derivater samt farmaceutisk middel med indhold deraf |
| DK037388A DK37388A (da) | 1987-01-28 | 1988-01-26 | Steroid-5-alfa-reduktaseinhibitorer |
| DK196691A DK169438B1 (da) | 1987-01-28 | 1991-12-05 | Fremgangsmåde til fremstilling af 17 substituerede 4-aza-5alfa-androsten-3-on-derivater samt mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden |
| DK073594A DK169840B1 (da) | 1987-01-28 | 1994-06-21 | Fremgangsmåde til fremstilling af 17-substituerede 4-aza-5,7-androstadien-3-on-derivater |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK037388D DK168525B1 (da) | 1987-01-28 | 1988-01-26 | 17-substituerede 4-aza-5-alfa-androsten-3-on-derivater samt farmaceutisk middel med indhold deraf |
| DK037388A DK37388A (da) | 1987-01-28 | 1988-01-26 | Steroid-5-alfa-reduktaseinhibitorer |
| DK196691A DK169438B1 (da) | 1987-01-28 | 1991-12-05 | Fremgangsmåde til fremstilling af 17 substituerede 4-aza-5alfa-androsten-3-on-derivater samt mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4888336A (da) |
| EP (1) | EP0277002B1 (da) |
| JP (1) | JPS63192800A (da) |
| AT (1) | ATE77388T1 (da) |
| AU (1) | AU608560B2 (da) |
| CA (1) | CA1325006C (da) |
| DE (1) | DE3871965T2 (da) |
| DK (4) | DK168525B1 (da) |
| ES (1) | ES2042725T3 (da) |
| GR (1) | GR3005284T3 (da) |
| IE (1) | IE61594B1 (da) |
| PT (1) | PT86652B (da) |
| ZA (1) | ZA88549B (da) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5138063A (en) * | 1984-02-27 | 1992-08-11 | Merck & Co., Inc. | 17β-methoxycarbonyl-4-aza-androsten-1-en-3-ones |
| US5571817A (en) * | 1984-02-27 | 1996-11-05 | Merck & Co., Inc. | Methods of treating androgenic alopecia with finasteride [17β-N-mono-substituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androst-1-en-ones] |
| US4814324A (en) * | 1987-03-06 | 1989-03-21 | Merck & Co., Inc. | Sterol inhibitors of testosterone 5α-reductase |
| US5595985A (en) | 1989-03-10 | 1997-01-21 | Endorecherche Inc. | Combination therapy for prophylaxis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia |
| US5372996A (en) * | 1989-03-10 | 1994-12-13 | Endorecherche, Inc. | Method of treatment of androgen-related diseases |
| US5405978A (en) * | 1989-05-30 | 1995-04-11 | The Upjohn Company | Oxidative preparation of 3,5-secoandrost-5-one-3,17 β-dioic acid |
| DE69033020T2 (de) * | 1989-07-07 | 1999-08-05 | Endorecherche Inc., Ste-Foy, Quebec | Kombinationstherapie zur prophylaxe und/oder behandlung benigner prostatahyperplasie |
| AU5856090A (en) * | 1989-07-07 | 1991-02-06 | Endorecherche Inc. | Androgen derivatives for use in the inhibition of sex steroid activity |
| ES2189784T3 (es) * | 1989-07-07 | 2003-07-16 | Endorech Inc | Procedimiento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con adrogenos. |
| US5061802A (en) * | 1990-06-20 | 1991-10-29 | Merck & Co. Inc. | 17β-aminobenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as benign prostatic hypertrophy agents |
| US5098908A (en) * | 1990-06-20 | 1992-03-24 | Merck & Co., Inc. | 17β-hydroxybenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as testosterone reductase inhibitors |
| US5151430A (en) * | 1990-06-20 | 1992-09-29 | Merck & Co., Inc. | Specific 17β-thiobenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as antiandrogen agents |
| US5162332A (en) * | 1990-06-20 | 1992-11-10 | Merck & Co., Inc. | Selected 17 β-polyaroyl-4-aza-5 α-androst-1-en-3-ones as steroidal reductase inhibitors |
| US5091380A (en) * | 1990-06-28 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | N-monosubstituted adamantyl/norbornanyl 17β-carbamides of 3-carboxy-androst-3,5-dienes as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| NZ241979A (en) * | 1991-03-20 | 1996-01-26 | Merck & Co Inc | Treatment of benign prostatic hyperplasia using 5alpha-reductase inhibitor and an alpha1-adrenergic recepter blocker |
| US5250539A (en) * | 1991-08-21 | 1993-10-05 | Eli Lilly And Company | Hexahydrobenzo[f]quinolinones |
| US5304562A (en) * | 1991-10-09 | 1994-04-19 | Ciba-Geigy Corporation | 17β-substituted Aza-androstane derivatives |
| CA2084799C (en) | 1991-12-17 | 2003-01-28 | Glenn J. Gormley | Method of prevention of prostatic carcinoma with 17 beta-n-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5 alpha-androst-1 -en-3-ones |
| EP0547687A1 (en) * | 1991-12-18 | 1993-06-23 | Merck & Co. Inc. | 17B-N-Substituted adamantyl/norbonanyl carbamoyl-4-aza-5a-and-rost-1-en-3-ones and androstan-3 ones |
| US5543406A (en) * | 1991-12-20 | 1996-08-06 | Glaxo Wellcome, Inc. | Inhibitors of 5-α-testosterone reductase |
| US5620986A (en) * | 1992-05-20 | 1997-04-15 | Merck & Co., Inc. | 17 urea, thiourea, thiocarbamyl and carbamyl4-azasteroid 5-reductase inhibitors useful in the prevention and treatment of hyperandrogenic disorders |
| US5237064A (en) * | 1992-05-20 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Process for producing 7β-substituted-aza-5αandrostan-3-ones |
| US5639741A (en) * | 1992-05-20 | 1997-06-17 | Merck & Co., Inc. | 17-amino substituted 4-azasteroid 5α-reductase inhibitors |
| US5510351A (en) * | 1992-05-20 | 1996-04-23 | Merck & Co., Inc. | Delta-17 and delta-20 olefinic and saturated 17 beta-substituted 4-aza-5 alpha-androstan-ones as 5 alpha reductase inhibitors useful in the prevention and treatment of hyperandrogenic disorders |
| ATE195530T1 (de) * | 1992-05-20 | 2000-09-15 | Merck & Co Inc | 17-ether und thioether von 4-aza-steroiden |
| CZ283894A3 (en) * | 1992-05-20 | 1995-09-13 | Merck & Co Inc | 7beta-substituted 4-aza-5alpha-cholestanones, their use for the preparation of pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof |
| WO1993023420A1 (en) * | 1992-05-20 | 1993-11-25 | Merck & Co., Inc. | NEW 7β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-ANDROSTAN-3-ONES AS 5α-REDUCTASE INHIBITORS |
| EP0641209A4 (en) * | 1992-05-20 | 1995-08-23 | Merck & Co Inc | NEW 17-ESTER, AMID AND KETONE DERIVATIVES OF 3-OXO-4-AZASTEROIDS AS 5-ALPHA REDUCTINE INHIBITORS. |
| WO1993023039A1 (en) * | 1992-05-20 | 1993-11-25 | Merck & Co., Inc. | Substituted 4-aza-5a-androstan-ones as 5a-reductase inhibitors |
| CA2135173A1 (en) * | 1992-05-20 | 1993-11-25 | Bruce E. Witzel | Ester derivatives of 4-aza-steroids |
| GB9210880D0 (en) * | 1992-05-21 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
| SK140494A3 (en) * | 1992-05-21 | 1995-07-11 | Endorecherche Inc | Inhibitors of testosterone 5-alpha-reductase activity |
| AU680818B2 (en) * | 1992-05-21 | 1997-08-14 | Endorecherche Inc. | Improved antiandrogens |
| GB9213901D0 (en) * | 1992-06-30 | 1992-08-12 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
| US5302589A (en) * | 1992-08-07 | 1994-04-12 | Glaxo, Inc. | Heterocyclic inhibitors of 5-α-testosterone reductase |
| US5324734A (en) * | 1992-09-15 | 1994-06-28 | Merck & Co., Inc. | Oxidization metabolites of 5-α-23-methyl-4-aza-21-nor-chol-1-ene-3, 20-dione |
| HU212459B (en) * | 1992-10-02 | 1996-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 17-beta-substituted 4-aza-androstane-derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5278159A (en) * | 1992-10-06 | 1994-01-11 | Merck & Co., Inc. | Aryl ester derivatives of 3-oxo-4-aza-androstane 17-β-carboxylates as 5-α-reductase inhibitors |
| US5359071A (en) * | 1993-03-12 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | 15-substituted 4-azasteroids |
| AU6413594A (en) * | 1993-03-24 | 1994-10-11 | Merck & Co., Inc. | Substituted 3-phenanthridinone derivatives as 5alpha-reductase inhibitors |
| EP0711164B1 (en) * | 1993-06-28 | 1997-09-17 | Merck & Co. Inc. | 4-aza-pregnane 5-alpha-reductase isozyme 1 inhibitors |
| TW408127B (en) * | 1993-09-17 | 2000-10-11 | Glaxo Inc | Androstenones |
| TW369521B (en) * | 1993-09-17 | 1999-09-11 | Smithkline Beecham Corp | Androstenone derivative |
| US5817818A (en) * | 1994-09-16 | 1998-10-06 | Glaxo Wellcome Inc. | Androstenones |
| US5541322A (en) * | 1994-10-14 | 1996-07-30 | Glaxo Wellcome Inc. | Synthesis of 6-azaandrostenones |
| US5595996A (en) * | 1994-10-25 | 1997-01-21 | Merck & Co., Inc. | 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use |
| US6365597B1 (en) * | 1996-02-14 | 2002-04-02 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 4-aza steroids |
| US5998427A (en) * | 1998-05-14 | 1999-12-07 | Glaxo Wellcome Inc. | Androstenones |
| ATE473759T1 (de) | 1998-05-22 | 2010-07-15 | Univ Leland Stanford Junior | Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien. |
| EP2392258B1 (en) | 2005-04-28 | 2014-10-08 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| US9062126B2 (en) | 2005-09-16 | 2015-06-23 | Raptor Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising receptor-associated protein (RAP) variants specific for CR-containing proteins and uses thereof |
| PL3395372T3 (pl) | 2009-02-20 | 2022-07-25 | EnhanX Biopharm Inc. | Układ do dostarczania leków na bazie glutationu |
| CN102458374A (zh) | 2009-05-06 | 2012-05-16 | 实验室护肤股份有限公司 | 包含活性剂-磷酸钙颗粒复合物的皮肤递送组合物及其使用方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2897202A (en) * | 1956-03-19 | 1959-07-28 | Monsanto Chemicals | 3-keto-4-aza-delta5-steroids and method of preparing same |
| US4191759A (en) * | 1978-04-13 | 1980-03-04 | Merck & Co., Inc. | N-substituted-17β-carbamoylandrost-4-en-3-one 5α reductase inhibitors |
| US4377584A (en) * | 1978-04-13 | 1983-03-22 | Merck & Co., Inc. | 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors |
| ZA791752B (en) * | 1978-04-13 | 1980-11-26 | Merck & Co Inc | 4-aza-17 beta -substituted-5 alpha -androstan-3-ones useful as 5 alpha -reductase inhibitors |
| AU527030B2 (en) * | 1978-04-13 | 1983-02-10 | Merck & Co., Inc. | 4-aza-17-substituted-5a-androstan-3-ones |
| US4220775A (en) * | 1979-03-15 | 1980-09-02 | Merck & Co., Inc. | Preparation of 4-aza-17-substituted-5α-androstan-3-ones useful as 5α-reductase inhibitors |
| US4317817A (en) * | 1979-08-27 | 1982-03-02 | Richardson-Merrell Inc. | Novel steroid 5α-reductase inhibitors |
| NZ211145A (en) * | 1984-02-27 | 1988-10-28 | Merck & Co Inc | 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions |
| US4760071A (en) * | 1984-02-27 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| GB8505862D0 (en) * | 1985-03-07 | 1985-04-11 | Erba Farmitalia | Steroidic 5alpha-reductase inhibitors |
-
1987
- 1987-01-28 US US07/007,539 patent/US4888336A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-01-26 DK DK037388D patent/DK168525B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 DK DK037388A patent/DK37388A/da not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 IE IE18988A patent/IE61594B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-27 AT AT88300697T patent/ATE77388T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-27 ZA ZA880549A patent/ZA88549B/xx unknown
- 1988-01-27 AU AU10778/88A patent/AU608560B2/en not_active Ceased
- 1988-01-27 ES ES88300697T patent/ES2042725T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-27 JP JP63016790A patent/JPS63192800A/ja active Pending
- 1988-01-27 EP EP88300697A patent/EP0277002B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-27 CA CA000557453A patent/CA1325006C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-27 DE DE8888300697T patent/DE3871965T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-28 PT PT86652A patent/PT86652B/pt not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-05 DK DK196691A patent/DK169438B1/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-07-29 GR GR920401614T patent/GR3005284T3/el unknown
-
1994
- 1994-06-21 DK DK073594A patent/DK169840B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE77388T1 (de) | 1992-07-15 |
| JPS63192800A (ja) | 1988-08-10 |
| PT86652A (pt) | 1988-02-01 |
| IE61594B1 (en) | 1994-11-16 |
| ES2042725T3 (es) | 1993-12-16 |
| CA1325006C (en) | 1993-12-07 |
| DK196691A (da) | 1991-12-05 |
| DK169438B1 (da) | 1994-10-31 |
| DE3871965T2 (de) | 1993-01-14 |
| DK73594A (da) | 1994-06-21 |
| GR3005284T3 (da) | 1993-05-24 |
| EP0277002A2 (en) | 1988-08-03 |
| AU1077888A (en) | 1988-08-04 |
| AU608560B2 (en) | 1991-04-11 |
| PT86652B (pt) | 1992-02-28 |
| IE880189L (en) | 1988-07-28 |
| US4888336A (en) | 1989-12-19 |
| ZA88549B (en) | 1988-07-27 |
| DE3871965D1 (de) | 1992-07-23 |
| DK37388D0 (da) | 1988-01-26 |
| DK37388A (da) | 1988-07-29 |
| EP0277002B1 (en) | 1992-06-17 |
| DK168525B1 (da) | 1994-04-11 |
| EP0277002A3 (en) | 1988-10-26 |
| DK196691D0 (da) | 1991-12-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169840B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 17-substituerede 4-aza-5,7-androstadien-3-on-derivater | |
| AU615439B2 (en) | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors | |
| EP0375345B1 (en) | Phosphonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5alpha-reductase | |
| EP0375344B1 (en) | Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5alpha-reductase | |
| AU651741B2 (en) | 22-Methyl-4-aza-21-nor-5alpha-chol-1-en-3,20-dione and 4,22-dimethyl-4-aza-21-nor-5alpha-chol-1-en-3,20-dione as 5alpha-reductase inhibitors | |
| AU655691B2 (en) | Intermediates useful in the preparation of sulfonic acid substituted aromatic A ring analogues of steroidal synthetic compounds | |
| EP0375349B1 (en) | Phosphinic acid substituted steroids as inhibitors of steroid 5alpha-reductase | |
| JP2675418B2 (ja) | 芳香族ステロイド５‐α‐レダクターゼ抑制剤 | |
| EP0004949A1 (en) | 4-Aza-17-substituted-5-alpha-androstan-3-one, their A and D homo analogs, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0414529B1 (en) | 7-Keto- and 7-Hydroxy-androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid derivatives | |
| EP0427434B1 (en) | 11-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steroid 5-alpha-reductase | |
| US5110939A (en) | Intermediates in the preparation of steriod 5-alpha-reductase inhibitors | |
| JP3226919B2 (ja) | 不飽和の１７β―置換―３―カルボキシステロイド | |
| JPH02215795A (ja) | ステロイド５α‐レダクターゼの阻害剤としてのホスホン酸置換ステロイド類 | |
| US5237065A (en) | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors | |
| US5137882A (en) | Steroidal 3-acetic acid derivatives as 5-alpha-reductase inhibitors | |
| EP0414530B1 (en) | 3-Nitro-substituted steroid derivatives | |
| JPH0586090A (ja) | １７β−アシル−３−カルボキシ−アンドロスタ−３，５−ジエンの合成における新規な中間体 | |
| WO1995021185A1 (en) | Acyl 3-carboxy aromatic a ring steroid as 5-alpha reductase inhibitors | |
| NZ235818A (en) | 3-halogenated steroid 3,5-dienes | |
| NO172052B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av steroide 5-alfa-reduktase inhibitorer | |
| CZ397291A3 (cs) | Synthetické steroidní deriváty a farmaceutické prostředky sjejich obsahem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |