DK168525B1 - 17-substituerede 4-aza-5-alfa-androsten-3-on-derivater samt farmaceutisk middel med indhold deraf - Google Patents

17-substituerede 4-aza-5-alfa-androsten-3-on-derivater samt farmaceutisk middel med indhold deraf Download PDF

Info

Publication number
DK168525B1
DK168525B1 DK037388D DK37388D DK168525B1 DK 168525 B1 DK168525 B1 DK 168525B1 DK 037388 D DK037388 D DK 037388D DK 37388 D DK37388 D DK 37388D DK 168525 B1 DK168525 B1 DK 168525B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
aza
methyl
compounds
formula
androsten
Prior art date
Application number
DK037388D
Other languages
English (en)
Inventor
Dennis Alan Holt
Mark Alan Levy
Brian Walter Metcalf
Original Assignee
Smithkline Beckman Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beckman Corp filed Critical Smithkline Beckman Corp
Application granted granted Critical
Publication of DK168525B1 publication Critical patent/DK168525B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/16—Benz[e]indenes; Hydrogenated benz[e]indenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

x DK 168525 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 17-substitu-erede 4-aza-5-o;-17/3-androsten-3-on-derivater, som har en 8(14)- eller 7(8)-dobbeltbinding og farmaceutiske midler indeholdende disse forbindelser.
5 Den klasse af steroide hormoner, der kendes som androgener, er ansvarlige for de fysiske karakteristika, der adskiller mænd fra kvinder. Af de adskillige organer, der producerer androgener, producerer testes disse hormoner i de største mængder. Centre i hjernen udøver primær styring af androgenproduktions-10 niveauet. Talrige fysiske manifestationer og sygdomstilstande er et resultat, når ineffektiv produktionsstyring resulterer i for høj androgenhormonproduktion. F.eks. er acne vulgaris, seboré, hirsutisme hos kvinder og godartet prostatisk hyper-trofi forbundet med forøgede androgenniveauer. Desuden er 15 tilfælde af mandlig mønsterskaldethed blevet forbundet med høje androgenniveauer.
Testosteron er det hovedandrogen, der udskilles af testes, og det er det primære androgene steroid i plasma hos mænd. Det er nu kendt, at 5-a-reducerede androgener er de aktive hormoner i 20 nogle væv såsom prostata og fedtkirtler. Cirkulerende testosteron tjener således som et prohormon for dihydrotestosteron (DHT), dets 5-a-reducerede analog i disse væv, men ikke i andre såsom muskel og testes. Steroid-5-a-reduktase er et NADPH-afhængigt enzym, der omdanner testosteron til DHT. Dette en-25 zyms vigtighed ved udviklingen til mand blev dramatisk understreget ved opdagelse af en genetisk steroid-S-a-reduktase-mangel i mandlige pseudohermafroditter, J. Imperato-McGinley et al., 1979, J. Steroid Biochem. 11:637-648.
Erkendelse af vigtigheden af forøgede DHT-niveauer i mange 30 sygdomstilstande har stimuleret mange forsøg på at syntetisere inhibitorer af dette enzym. Strukturerne af flere kendte steroid-5-ce-reduktaseinhibitorer er vist i tabel 1.
DK 168525 Bl 2
Tabel 1 5-a-reduktaseinhibitorer 5 (1) cooh Ki=1,1x10'6M Hsia og Voight Æ " 10 (2) lxlO"eM Robaire, et al., of '-v (Irreversibel) 1977
15 0JZJ
(3) . °H 3 j5xl0'8 Bl ohm, et al., 20 i Γ Ty (Irreversibel) 1980
n2H
25 o r~ (4) 5x10" 9M Liang, et al, \ (Reversibel) 1983
H
30 JSoåc 1, 25x10"8M Petrow, et al, i FJ> (Irreversibel) 1981
35 o^V
3 DK 168525 B1
Den første inhibitor, som blev beskrevet, var 17-β-carboxylsyren (1) af Hsia og Voight i 1973, J. Invest. Dermat. 62:224- 227. Secosteroidet (2) var den næste inhibitor, der blev beskrevet og har også vist anvendelighed som et affinitetsmærke 5 for 5-a-reduktase, B. Robaire et al., (1977), J. Steroid Bio-chem. 8:307-310. Diazoketonen (3) er blevet rapporteret somen kraftig, tidsafhængig inhibitor af steroid-5-a-reduktase, T.
R. Biohm et al., (1980), Biochem. Biophys. Res. Comm. 95:273-280, US patentskrift nr. 4.317.817. Forbindelse (4) er et ek-10 sempel på en gruppe 4-azasteroidinhibitorer af steroid-5-α-reduktase, der er beskrevet i US patentskrift nr. 4.377.584 og i T. Liang et al., (1983) J. Steroid Biochem. 19, 385-390. 6-methylensteroidet (5) har også vist sig at være en tidsafhængig inaktivator af steroid-5-a-reduktase, V. Petrow et al.
15 (1981), Steroids 38:121-140.
Der er også blevet beskrevet andre 5-a-reduktaseinhibitorer. I US patentskrift nr. 4.361.578 beskrives en klasse homosteroid-enzyminhibitorer. I de japanske patentskrifter J60146855-A og J60116657-A beskrives forskellige anilinderivater, der har 20 talrige aktiviteter, herunder 5-of-reduktasehæmmende aktivitet.
I japansk patentskrift nr. J60142941-A beskrives phenyl substituerede ketoner, der har 5-a-reduktasehæmmende aktivitet, og i europæisk patentskrift nr. EP173516-A beskrives forskellige phenylsubstituerede amider, der har tilsvarende aktivitet.
25 Shiseido refererede til tezpenderivater, der er aktive inhibitorer af steroid-5-α-reduktase, japansk patentskrift nr. J59053417-A.
Der kendes fra DK patentansøgning nr. 1525/79, DK patentansøgning nr. 859/85 og EP 200.859A1 forbindelser, som har en 5-a-30 reduktaseinhiberende virkning. Disse kendte forbindelser har dog ikke en 8(14)- eller 7 (8)-dobbeltbinding, som ved forsøg har vist sig at bibringe forbindelserne ifølge opfindelsen ændret konformation og bedre 5-a-reduktaseinhiberende aktivitet sammenlignet med en ellers identisk mættet forbindelse.
4 DK 168525 B1
Den foreliggende opfindelse bygger på den opdagelse, at steroid- 5-α-reduktase inhiberes af 4-aza-5-a!-17-substitueret-an-drosten-3-on-forbindelser, der har en 8(14)- eller 7(8))-dobbeltbinding og eventuelt også har en 1(2)-dobbelt- binding.
5 Disse forbindelser er kraftige enzyminhibitorer.
For tiden foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen og forbindelser, der anvendes i de farmaceutiske midler ifølge opfindelsen omfatter: 4-methyl-4-aza-5-a-8 (14) -pregnen-3-on- (20R) -20-carboxylsyre, 10 (20R) -hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-5-a-8 (14) -pregnen-3-on og 4-methyl-4-aza-5-o;-8 (14) -androsten-3-on-17/3-N,N-diisopropyl-carboxamid.
Der kan ved fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes hidtil ukendte mellemprodukter og hidtil ukendte 15 fremgangsmåder, som vil blive næmere beskrevet.
Opfindelsen vedrører ligeledes et farmaceutisk middel til anvendelse ved metoder til hæmning af S-a-reduktaseaktivitet i pattedyr, herunder mennesker, hvilke metoder omfatter intern indgift til et individ, der har behov derfor, af en effektiv 20 mængde af en 5-α-reduktaseinhiberende forbindelse ifølge opfindelsen.
Den foreliggende opfindelse angår således også farmaceutiske midler, der omfatter en farmaceutisk bærer og en forbindelse ifølge opfindelsen.
25 Forbindelserne ifølge opfindelsen, der inhiberer 5-of-redukta-se, har følgende formel (I): R3 __1 (I) • R1 5 DK 168525 B1 hvori den ene af Δ7 og Δ8 er -CH2-CH2-, mens den anden er -CH=CH-, % er H eller C^galkyl, R2 er H eller Chalky 1, 5 R3 er α-hydrogen og (a)
O
10 -(Alk)n-C-R4, hvor n er 0 eller 1, Alk er en ligekædet eller forgrenet hydrocarbonkæde med 1-12 carbonatomer og R4 er (iii) Ci.galkyl, 15 (vi) NRSR6, hvor R5 og R6 hver uafhængigt af hinanden er valgt blandt hydrogen, ligekædet eller forgrenet C1_8alkyl, C3_6cyk-loalkyl og phenyl, eller R5 og R6 taget sammen med det nitrogenatom, hvortil de 20 er knyttet, danner en 5-6-leddet mættet ring, (vii) OR7, hvor R7 er hydrogen, alkalimetal, ligekædet eller forgrenet C-^galkyl, benzyl eller 25 (b) Alk'-OH, hvor Alk' er en forgrenet C3_8 kæde, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Anvendt heri betyder C^alkyl en ligekædet eller forgrenet hydrocarbonkæde med 1 til n carbonatomer.
Foretrukne blandt forbindelserne ifølge opfindelsen er forbin- 30 delser med formlen II: DK 168525 B1 6
O
//
?~Z
(Alk" ^ k1 h hvori Z er c1_4alkoxy eller NR20R21, hvor R20 og R21 uafhængigt af hinanden er Chalky 1, n er 0 eller 1,
Alk" er en ligekædet eller forgrenet hydrocarbonkæde med 1 til 5 4 carbonatomer, og R1 og R2 er som defineret i krav 1, eller er et farmaceutisk accapelt salt deraf.
For tiden er de mest foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen: 10 4-methyl-4-aza-5-a-8 (14) -androsten-3-on-17jS-N,N-diisopropyl-carboxamid, 4-methyl-4-aza-5-a-8(14)-pregnen-3-on-(20R)-20-carboxylsyre og (2OR) -hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-5-a-8 (14) -pregnen-3-on.
Også foretnikket blandt forbindelserne ifølge opfindelsen er 15 forbindelser med formlen (X): R30 / ( Alk''') ΟΪ3 i n (X) rI h 7 DK 168525 B1 hvori n er 0 eller 1, Alk"' er en forgrenet hydrocarbonkæde med 3-4 carbonatomer, R30 er hydroxy, eller C02CaH2a+1, hvor a er 1-5 og R1 og R2 er som beskrevet i formel (I), eller er et farmaceu-5 tisk acceptabelt salt deraf.
Forbindelserne med formlen (I), hvor Δ7 eller Δ8 er -CH=CH-, fremstilles i overensstemmelse med enten den ene eller den anden af de lige foretrukne synteseveje, der er vist i skema I og II. I skema I og II er R1, R2 og R3 som defineret i formel 10 (I), og R20' er chalky!.
8 DK 168525 B1
Skema I
•r3 5 f Π) R20o2c s (A) (B) rtS ,rf>
CCr^—, jCiT
0 {jl (C) / \ <» e3 \Z 1 35 ° i
ΛιΑ/ E H
® 11 1 30 R H
(I) (I) 9 DK 168525 B1
Skema II
R3 R3 /^γ -^ y<y^y * o
(A) ' W
·' R3 R3 cl_4alkY102^o^^ (O) (P) 3 2> r3 · ,r 1' ®3 ji ” iCXX\ ^•U' . (Q) !I) 30 R3
CH3JI
35 ij^ (I) k3„ 10 DK 168525 B1
Ifølge skema I opløses forbindelse A i et egnet organisk opløsningsmiddel, såsom et C1_4alkyldihalogenid i en C1_4alka-nol, fortrinsvis methylenchlorid i methanol, afkøles til ca. minus 100°C til 30°C, fortrinsvis minus 78°C og behandles med 5 rutheniumdioxid/natriumperjodat, kaliumpermanganat eller fortrinsvis et overskud af ozon. Den resulterende opløsning renses med en inaktiv gas, såsom argon, idet den opvarmes til ca.
25°C til 50°C, fortrinsvis 40°C. Opløsningen koncentreres derefter, carboxylsyren (forbindelse (B), men hvor R20’ er hydro-10 gen), optages i et egnet organisk opløsningsmiddel, såsom dimethylacetamid, og i nærværelse af en base, såsom natrium-bicarbonat eller 1,4-diazabicyklo-[5.4.0] undec-7-en (DBU), omsættes med et C-^galkylhalogenid, såsom methyl chl orid, ethylchlorid, methylbromid eller fortrinsvis methyljodid til 15 opnåelse af en forbindelse med formlen (B) , hvori R20’ er C^_ galkyl. Alternativt fremstilles forbindelsen med formlen (B) ved omsætning af carboxylsyren med diazomethan.
Ketoesteren (B) i et egnet organisk opløsningsmiddel, såsom ethylacetat, omsættes derefter med phenylselenylchlorid under 20 en inaktiv gas, såsom argon. Den resulterende opløsning afkøles til ca. 0°C til 30°C, fortrinsvis 15°C, og behandles med et oxidationsmiddel, såsom ozon, metachlorperbenzoesyre eller fortrinsvis hydrogenperoxid, medens temperaturen holdes under ca. 30°C, til opnåelse af en forbindelse med formlen (C).
25 Forbindelser med formlen (C) kombineres derefter med ammoniak eller en C-^.galkylamin, der er udvalgt til at have den ønskede R^-substituent og opvarmes til ca. 150°C til 200°C, fortrinsvis 180°C, til fremstilling af forbindelser med formlen (D) . Forbindelser med formlen (I), hvor Δ® er -CH=CH-, frem-30 stilles derefter ved standardhydrogenering af forbindelser med formlen (D) under anvendelse af hydrogeneringsmidler, såsom platindioxid, palladium på carbon, Raney-nikkel, fortrinsvis palladium på carbon og hydrogeneringsopløsningsmidler, såsom egnede organiske opløsningsmidler. Forbindelser med formlen 35 (I), hvor Δ7 er -CH=CH-, fremstilles ved hydrogenering af for- DK 168525 Bl 11 bindeiser med formlen (D) under anvendelse af Raney-nikkel og omhyggelig overvågning af reaktionen for at minimere eller forhindre dannelse af forbindelser med formlen (I), hvori Δ8 er -CH=CH-.
5 Fremstilling af forbindelser med formlen (I) ifølge skema II begynder ud fra de samme udgangsmaterialer som i skema I. Forbindelser med formlen (N) fremstilles ved omsætning af forbindelser med formlen (A) med et quinonoxidationsmiddel, såsom chloranil i et egnet organisk opløsningsmiddel, såsom t-buta-10 nol. Forbindelserne med formlen (N) omsættes derefter med en nukleofil thiolforbindelse, såsom thiophenol, butylmercaptan eller fortrinsvis thioeddikesyre, til fremstilling af forbindelser med formlen (O).
Thioacetylenonen med formlen (O) opløses derefter i et egnet 15 organisk opløsningsmiddel, såsom et C-j^alkyldihalogenid i en Ci_4alkanol, fortrinsvis methylenchlorid i methanol, afkøles til ca. minus 100°C til 0°C, fortrinsvis minus 78°C, og behandles med et overskud af ozon. Efter rensning med en inaktiv gas, såsom argon, opkoncentreres opløsningen og behandles med 20 en stærk base, såsom natriumhydroxid, til fremstilling af en rest. Resten opløses derefter i et egnet organisk opløsningsmiddel, afkøles til ca. minus 30°C til 30°C, fortrinsvis 0°C, og behandles, i nærværelse af en base, såsom natriumbicarbo-nat eller DBU, med et C-L_4alkylhalogenid, såsom methylchlorid, 25 ethylchlorid, methyljodid eller fortrinsvis diazomethan til opnåelse af en forbindelse med formlen (P).
Forbindelser med formlen (P) kombineres derefter med ammoniak eller en C^.galkylamin, der er udvalgt til at have den ønskede R1-substituent, og opvarmes til ca. 150°C til 200°C, for-30 trinsvis 180°C, til opnåelse af forbindelser med formlen (Q). Forbindelser med formlen (I) fremstilles derefter ved hydrogenering af forbindelser med formlen (P) under anvendelse af hydrogeneringsmidler, såsom palladium på carbon eller Raney-nikkel, fortrinsvis platandioxid, og hydrogeneringsopløsningsmid- 12 DK 168525 B1 ler, såsom egnede organiske opløsningsmidler. Som i skema I fremstilles forbindelser med formlen (I), hvor Δ7 er -CH=CH-, ved hydrogenering af forbindelser med formlen (Q) under anvendelse af Raney-nikkel og omhyggelig overvågning af reak-5 tionen for at minimere eller forhindre dannelse af forbindelser med formel (I), hvor Δ8 er -CH=CH-.
Forbindelser med formlen (A), udgangsmaterialerne i skema I og II, fremstilles ud fra de analoge 17-ketoforbindelser ved hjælp af kendte fremgangsmåder, såsom dem, der er beskrevet i 10 J. Fried og J. Edwards, Organic Reactions in Steroids Chemistry, Pub: Van Nostrand og Reinhold Company (1972). 17-keto-forbindelserae er tilgængelige og kan syntetiseres ved hjælp af kendte procedurer. Udgangsmaterialerne vælges således, at R2- og R3-grupperne i forbindelsen med formlen (A) er de sam-15 me som R2- og R3-grupperne i forbindelsen med formel (I) , der syntetiseres. Alternativt udvælges R2- og R3-grupperne i forbindelsen med formlen (A) således, at de kan omdannes ved kendte procedurer til R2- og R3-grupperne i målforbindelsen med formlen (I) ved yderligere trin i synteseprocessen. F.eks.
20 omdannes forbindelser med formel (I), hvor R3 er carboxylsyre, til de tilsvarende amider ved omsætning med aminer eller substituerede aminer via de tilsvarende syrechlorider. Tilsvarende fremstilles forbindelser med formlen (I), hvor R3 er CH3CHCOOH, ved oxidation af den tilsvarende alkohol.
25 Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne ifølge opfindelsen dannes, hvor det er hensigtsmæssigt, med stærke eller moderat stærke organiske eller uorganiske syrer i nærværelse af en basisk amin ved inden for fagområdet kendte metoder. F.eks. omsættes basen med en uorganisk eller organisk 30 syre i et vandblandbart opløsningsmiddel, såsom ethanol, med isolering af saltet ved fjernelse af opløsningsmidlet eller i et vandublandbart opløsningsmiddel, når syren er opløselig deri, såsom ethylether eller chloroform, idet det ønskede salt udskilles direkte eller isoleres ved fjernelse af opløsnings-35 midlet. Eksempler på syreadditionssaltene, der er omfattet af 13 DK 168525 B1 denne opfindelse, er maleat, fumarat, lactat, oxalat, methan-sulfonat, ethansulfonat, benzensulfonat, tartrat, citrat, hy-drochlorid, hydrobromid, sulfat, phosphat og nitrat. Farmaceutisk acceptable baseadditionssalte af forbindelser ifølge op-5 findelsen fremstilles ved kendte metoder, omfattende ikke-tok-siske alkalimetal- og jordalkalimetalsalte, f.eks. calcium-, natrium- og kaliumsalte, ammoniumsalte og salte af ikke-tok-siske organiske baser såsom triethylamin, butylamin, piperazin og (trihydroxymethyl) methylamin.
10 Ved fremstilling af forbindelserne med formlen (I) ifølge opfindelsen syntetiseres hidtil ukendte mellemprodukter med følgende formel (III) og (IV).
^rj5 (iii> 0 'l R1 hvori 15 κΛ er H eller galkyl, R2 er H eller C-j__galkyl, og R2 er har den i krav 1 angivne betydning.
R3
r^S
*2 ._/ (IV) r2°°2c hvor 20 R2 er H eller galkyl, DK 168525 Bl 14 *5 . .
R er har den i krav l angivne betydning, og R20 er C-^.galkyl.
Fordi forbindelser med formlen (I) inhiberer steroid-5-a-re-duktaseaktivitet, har de terapeutisk anvendelighed til behand-5 ling af sygdomme og tilstande, hvor formindskelser i DHT-aktivitet giver den ønskede terapeutiske virkning. Sådanne sygdomme og tilstande omfatter acne vulgaris, seboré, hirsutisme hos kvinder, prostatasygdomme såsom godartet prostatisk hy-pertrofi og mønsterskaldethed hos mænd. Styrken hos flere for-10 bindeiser ifølge opfindelsen blev undersøgt for styrke til at inhibere human steroid-5-α-reduktase under anvendelse af væv fra humane hyperplastiske prostata (hyperplastic human prostates) . Til bestemmelse af styrke til at inhibere det humane enzym anvendtes følgende procedure: 15 Frosne humane prostata blev optøet og hakket i små stykker (<5 mm3) . Vævet blev homogeniseret i 3 til 5 volumener 20 mM kali-umphosphat, pH-værdi 6,5, puffer indeholdende 0,33M saccharose, 1 mM dithiothreitol og 50 μΜ NADPH med en Brinkmann Poly-tron (Sybron Corporation, Westbury, New York). Opløsningen 20 blev underkastet lydbehandling i 3 til 5 minutter med en Soni-fier (Branson Sonic Power Co.) efterfulgt af håndhomogenisering i en glas-til-glas-Dounce-homogenisator (Kontes Glass Company, Vineland, New Jersey).
Der opnåedes prostatapartikler ved differentiel centrifugering 25 ved 600 eller 1000 x g i 20 minutter og 140.000 x g i 60 minutter ved 4°C. Den pellet, der opnåedes ved centrifugering ved 140.000 x g, blev vasket med 5 til 10 vævsvolumener af pufferen beskrevet ovenfor og gencentrifugeret ved 140.000 x g. Den resulterende pellet blev suspenderet i 20 mM kalium-30 phosphatpuffer, pH-værdi 6,5, indeholdende 20% glycerol, 1 mM dithiothreitol og 50 μΜ NADPH. Den suspenderede partikelopløsning blev lagret ved minus 80°C.
En konstant mængde [14C]-testosteron (52 til 55 mCi/mmol, New 15 DK 168525 B1
England Nuclear, Boston, MA) i ethanol og varierende mængder af den potentielle inhibitor i ethanol blev anbragt i prøverør og opkoncentreret til tørhed i en SAVANT Speed Vac. Til hvert rør blev sat puffer, 20 μΐ 10 mM NADPH og en portion prostata-5 partikelopløsning til et slutvolumen på 0,5 ml 50 mM natriumcitrat, pH-værdi 5,0. Efter inkubation af opløsningen ved 37°C i 20 til 30 minutter blev reaktionen standset ved tilsætning af 4 ml ethylacetat og 0,25 μιηοΐ af hver af testosteron, di-hydrotestosteron, androstandiol og androstandion som bærere.
10 Det organiske lag blev fjernet til et andet prøverør og inddampet til tørhed i en Speed Vac. Resten blev opløst i 20 til 30 μΐ chloroform, anbragt i pletter på en individuel bane af en 20 x 20 cm i forvejen med kanaler forsynet silicagel-TLC-plade (Si 250R-PA, Baker Chemical) og fremkaldt to gange med 15 acetone: chloroform (1:9). Det radiokemiske indhold i båndene af substratet og produkterne blev bestemt med BIOSCAN Imaging Scanner (Bioscan, Inc., Washington D.C.). Procentsatsen af udvundet radioaktivt mærke omdannet til produkt blev beregnet, hvor ud fra enzymaktiviteten blev bestemt. Alle inkubationer 20 blev udført således, at der ikke forbrugtes mere end 12% af substratet (testosteron).
De eksperimentelt opnåede data blev EDB-tilpasset til en lineær funktion ved at afsætte den reciprokke værdi af enzymaktiviteten (1/hastighed) mod den variable inhibitorkoncentration 25 (M. Dixon, 1973), Biochem. J., 55, 170). Ved at antage, at den steroide inhibitor er en kompetitiv inhibitor mod testosteron, kan en værdi for inhiberingskonstanten (Ki) beregnes ud fra ligning 1: ^ = (B/A) /S/Kjh + 1) ligning 1 30 hvor B er afskæringen på aksen 1/hastighed, A er liniens hældning, S er substratkoncentrationen (testosteron), der anvendtes i eksperimentet, og er Michaelis-Menton-konstanten for substratet (testosteron), bestemt i et separat eksperiment til at være 4,5 μΜ.
Tabel II
16 DK 168525 B1
Inhiberinqskonstanter for human prostata-steroid-5-a-reduktase
Forbindelse (nM) 1) 450 + 20
OivT ^ " CH3h ' 2) vJX)2H ‘ 100 + 10 · 0 3) Ϊ ^- 8 + 2 C— 0 — ^ ch3h 17 DK 168525 B1
Tabel II viser resultaterne af den ovenstående afprøvning og viser, at de testede forbindelser ifølge opfindelsen er kraftige inhibitorer af human steroid-a-reduktase.
Visse forbindelser ifølge opfindelsen blev også testet for de-5 res in vivo-styrke til at inhibere steroid-5-of-reduktaseakti-vitet. Charles River CD-hanrotter, der var 48 dage gamle og vejede ca. 200 g, fik indgivet forbindelserne ifølge opfindelsen, forbindelserne 1) og 2), vist i tabel III, opløst i pro-pylenglycol og fortyndet i normal saltopløsning. Forbindelser-10 ne blev indgivet oralt i doser på 5, 10 og 20 mg/kg. Seks timer efter indgift af forbindelsen blev dyrene aflivet, ventral prostata udskåret og testosteron (T) - og DHT-niveauer målt ved hjælp af følgende procedure.
Prostatavæv blev udskåret, gjort parat, vejet, hakket og va-15 sket med phosphatpuffer. Vævet blev derefter homogeniseret i phosphatpuffer og ekstraheret ved tilsætning af ethylacetat og blanding på en omløbsmixer i 45 minutter. Ethylacetatet blev af dampet, og resten blev genopløst i ethanol og blev centrifugefiltreret under anvendelse af 0,45 μΜ filtrerpapir. Kompo-20 nenteme blev derefter adskilt under anvendelse af HPLC med omvendt fase til opsamling af T- og DHT-fraktioner. Fraktionerne blev reduceret til tørhed og genopløst i standard-T/DHT-analysepuffer, der fås fra Amersham. T- og DHT-niveauer blev derefter målt under anvendelse af standardteknikker, såsom 25 radioimmunanalyse.
Tabel III
18 DK 168525 B1
Forbindelse Ϊ* DHT T/DHT*
Kontrol 0,67+0,04 2,08±0,16 0,32 (20R)-hydroxymethyl- 5 mg/kg 0,52+0,27 0,72±0,21 0,72 5 4-methyl-4-aza- 10 mg/kg 0,44+0,13 0,53±0,12 0,83 5-a-8(14)-preg- 20 mg/kg 0,45+0,12 0,49+0,14 0,92 nen-3-on 4- methyl-4-aza- 5 mg/kg 0,34±0,11 0,43±0,12 0,79 5- a-8(14)-pregnen- 10 mg/kg 0,26±0,07 0,34±0,09 0,76 10 3-on-(20R)- 20 mg/kg 0,30±0,04 0,34+0,06 0,88 2 0-carboxylsyre * T- og DHT-niveauer er givet i ng/100 mg ventral prostatavæv + standardfejl på middelværdien (SEM) .
15 I tabel III sammenlignes de resultater, der opnås i dyrene, der er behandlet med forbindelserne ifølge opfindelsen med dem, der opnås i bærerbehandlede kontroldyr. Som dataene viser, gav hvert af de undersøgte dosisniveauer væsentlige formindskelser i prostata-DHT-niveauer og forøgede således T/DHT-20 forholdene. Forbindelserne ifølge opfindelsen er derfor kraftige steroid-5-a-reduktaseinhibitorer in vivo.
Tidsforløbet for in vivo 5-a;-reduktaseinhibering, der fremkaldes af forbindelserne ifølge opfindelsen, blev også undersøgt. Under anvendelse af fremgangsmåder, som svarer til dem, der 25 anvendes til opnåelse af de data, der er vist i tabel III, fik rotter indgivet 4-methyl-4-aza-8 (14)-androsten-3-on-17/3-N,N-diisopropylcarboxamid, og ventralprostatavæv blev udskåret til T- og DHT-bestemmelser på flere tidspunkter efter indgift. Som dataene i tabel IV viser, observeredes ved sammenligning med 30 kontroller signifikante forskelle i DHT-niveauer 1, 2, 4 og 8 timer efter indgift af forbindelsen.
Tabel 19 DK 168525 B1
Kontrol 1 time 2 timer 4 timer 8 hime-r T
(ng/100 0,436±0,12 0,533±0,15 0,481±0,12 0,607±0,24 0,565±0,16 5 mg/væv) *
DHT
(ng/100 0,754±0,10 0,532±0,08 0,496±0,05 0,504±0,09 0;498±0,04 mg(væv)* T/DHT 0,58 1,00 0,97 1,20 1,13 10 _ * Data vist om middelværdi ± standardfejl på middelværdien ** P < 0,05
Forbindelserne med formlen I inkorporeres i passende dosisformer, såsom kapsler, tabletter eller injicerbare præparater.
15 Der anvendes faste eller flydende farmaceutiske bærere. Faste bærere omfatter stivelse, lactose, calciumsulfatdihydrat, terra alba, saccharose, talkum, gelatine, agar, pektin, akacie, magnesiumstearat og stearinsyre. Flydende bærere omfatter sirup, jordnøddeolie, olivenolie, saltopløsning og vand. Tilsva-20 rende kan bæreren eller fortyndingsmidlet omfatte ethvert materiale med forlænget frigivelse, såsom glycerylmonostearat eller glyceryldistearat, alene eller sammen med en voksart. Mængden af fast bærer varierer meget, men vil fortrinsvis være fra ca. 25 mg til ca. 1 g pr. dosisenhed. 1 Når der anvendes en 25 flydende bærer, vil præparatet foreligge i form af en sirup, eleksir, emulsion, blød gelatinekapsel, steril, injicerbar væske, såsom en ampul, eller en vandig eller ikke-vandig væskesuspension.
De farmaceutiske præparater fremstilles ved at følge konven-30 tionelle farmaceutiske metoder, der involverer blanding, granulering og komprimering, om nødvendigt, til tabletf omer, eller blanding, fyldning og opløsning af bestanddelene, som det 20 DK 168525 B1 er passende, til opnåelse af de ønskede orale eller parente-rale produkter.
Doser af de foreliggende forbindelser med formlen (I) i en farmaceutisk dosisenhed som beskrevet ovenfor vil være en 5 effektiv, ikke-toksisk mængde valgt fra intervallet 0,1-1000 mg/kg aktiv forbindelse, fortrinsvis 1-100 mg/kg. Den valgte dosis indgives til et menneske med behov for steroid-5a-reduk-taseinhibering fra 1 til 6 gange dagligt oralt, rektalt, ved injektion eller kontinuerligt ved infusion. Orale dosisenheder 10 til human indgift indeholder fortrinsvis fra 1 til 500 mg aktiv forbindelse. Der foretrækkes parenteral indgift, hvori anvendes lavere doser. Oral indgift i højere doser kan imidlertid også anvendes, når det er ufarligt og bekvemt for patienten .
15 Metoden til hæmning af steroid-5-areduktaseaktivitet i pattedyr, herunder mennesker, omfatter intern indgift til et individ med behov for en sådan inhibering af en effektiv steroid-5-a-redukateseinhiberende mængde af en forbindelse med formlen I.
20 De følgende eksempler illustrerer fremstilling af forbindelser med formlen (I) og farmaceutiske midler indeholdende disse forbindelser.
Eksempel 1 (20R) -hydroxymethvl-4-methyl-4-aza-5-Q'-8 (14) -prectnen-3-on 25 (i) (2OR) -20-hvdroxvmethvl-4-precmen-3-on
Til en opløsning af (20R) -3-oxopregn-4-en-20-carboxaldehyd (100 g, 305 mmol, kommercielt tilgængeligt fra Upjhon) i 1500 ml ethanol og 250 ml tetrahydrofuran afkølet til ca. 5°C blev portionsvis sat natriumborhydrid (3,35 g, 89 mmol) for at hol- 21 DK 168525 B1 de temperaturen under 15°C. Efter 20 minutters forløb tilsattes eddikesyre (100 ml) , og blandingen blev opkoncentreret til en sjappet masse (slush) på en rotationsfordamper. Remanensen blev derefter taget op i chloroform, successivt vasket med 5 vand og saltopløsning og derefter tørret over natriumcarbonat og opkoncentreret til opnåelse af (20R)-20-hydroxymethyl-4-pregnen-3-on som et hvidt, fast stof (100 g, 100%) .
(ii) Methyl-(20R)-20-hydroxymethyl-5-oxo-3.5-secopreqnan-3-oat 10 Den ovennævnte enon (100 g, 303 mmol) blev opløst i 1000 ml dichlormethan og 500 ml methanol, afkølet til minus 78°C og behandlet med et overskud af ozon. Den resulterende opløsning blev renset med argon, idet den blev opvarmet til 40°C. Opløsningen blev derefter opkoncentreret til en viskos, farveløs 15 olie, taget op i 500 ml dimethylacetamid og omrørt i mørke under argon med 50 g natriumbicarbonat og 50 ml methyljodid i 48 timer. Reaktionsblandingen blev derefter hældt i 4 /il kold saltopløsning og ekstraheret med dichlormethan. De organiske ekstrakter blev omhyggeligt vasket med vand og saltopløsning 20 og derefter tørret over natriumsulfat og opkoncentreret til en gul-rød-olie. Denne olie blev filtreret gennem 1000 g silica-gel med 25% ethylacetat i hexan til efter opkoncentrering at give ketoesteren methyl- (20R) -20-hydroxymethyl-5-oxo-3,5-seco-pregnan-3-oat som en let gul, viskos olie (71,8 g, 65%).
25 (iii) Methyl-(20R)-20-hvdroxymethvl-5-oxo-3.5-seco-6-preanen- 3-oat
Til ketoesteren ovenfor (71,8 g, 197 mmol) i 1500 ml ethylacetat blev sat phenylselenylchlorid (45 g, 235 mmol) , og den resulterende mørke opløsning blev omrørt under argon i 3 timer.
30 Opløsningen blev derefter vasket med vand, mættet natriumbicarbonat, vand og saltopløsning og tørret over kaliumcarbonat. Ethylacetatopløsningen blev derefter afkølet til 15°C og behandlet med 30% hydrogenperoxid (65 ml), idet temperaturen 22 DK 168525 B1 blev holdt under 30°C. Efter 1,5 times forløb blev opløsningen vasket med vand, mættet natriumcarbonat, vand og saltopløsning og tørret og opkoncentreret til et gult skum (65 g) . Søjlekromatografi (silica, 25% ethylacetat i hexan) gav esterenonen 5 methyl-(20R) -20-hydroxymethyl-5-oxo-3,5-seco-6-pregnen-3-oat som en farveløs, viskos olie (3 g, 32%).
(iv) (20R)-hydroxymethvl-4-methyl-4-aza-5.7-precmadien-3-on
Til den viskose esterenon ovenfor (1,67 g, 4,6 mmol) blev sat 10 ml ethylenglycol. Methylamin (3,5 g) blev derefter boblet 10 ind i glycolen, i hvilket tidsrum esterenonen opløstes. Opløsningen blev langsomt opvarmet til 180°C i 20 minutter før afkøling til omgivelsernes temperatur. Den resulterende mørke opløsning blev fortyndet med koldt vand og omhyggeligt ekstraheret med chloroform. De kombinerede ekstrakter blev vasket 15 med vand og saltopløsning og tørret og opkoncentretet til et brunt skum (1,74 g), der blev kromatograferet (silica, 20% ethylacetat i hexan) til opnåelse af dienamidet (20R)-hydroxymethyl -4-methyl-4-aza-5,7-pregnadien-3-on som et hvidt, fast stof (380 mg, 24%) .
20 (v) (20R) -hvdroxymethvl-4-methvl-4-aza-5-Q!-8 (14) -precmen-3-on
Dienamidet ovenfor (500 mg, 1,38 mmol) i 100 ml ethylacetat indeholdende 1% ethanol blev hydrogeneret ved 25°C og l atmosfære over 1,3 g 10% Pd på carbon i 3 timer. Opløsningen blev filtreret for at fjerne katalysator og opkoncentreret til et 25 hvidt, fast stof. Omkrystallisation fra ethylacetat gav 300 mg (20R)-hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-5-a-8(14)-pregnen-3-on som et hvidt, krystallinsk, fast stof, smeltepunkt (ukorrigeret) 219-220°C.
Eksempel 2 30 4-methyl-4-aza-5-o?-8 (14) -precmen-3-on- (2OR) -20-carboxylsyre;
Til en opløsning (20R) -hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-5-Q!-8 (14) - 23 DK 168525 B1 pregnen-3-on (200 mg, 0,56 mmol), fremstillet i eksempel l, i 15 ml acetone og 1 ml tetrahydrofuran blev dråbevis sat Jones reagens, indtil en rød farve varede ved. Der tilsattes derefter isopropanol for at standse overskud af oxidationsmiddel.
5 Opløsningen blev dekanteret fra de gummiagtige chromsalte, op-koncentreret og delt mellem dichlormethan og vand. Saltene blev opløst i vand og ekstraheret med dichlormethan. De kombinerede organiske lag blev derefter vasket med saltopløsning, tørret over natriumsulfat og opkoncentreret til et hvidt, fast 10 stof. Omkrystallisation fra methanol/ethylacetat gav som hvide krystaller4-methyl-4-aza-5-oi-8 (14) -pregnen-3-on- (20R) -20-car-boxylsyre (157 mg) (112 mg, 54%), smeltepunkt (ukorrigeret) 310-315°C.
Eksempel 3 15 4-methyl-4-aza-5-a?-8 (14) -androsten-3-on-17i8-N.N-diisopropyl- carboxamid.
(i) Methylandrost-4.6-dien-3-on-176-carboxylat
Methyl-androst-4-en-3-on-17/?-carboxylat (10 g, 30,3 mmol, fremstillet i overensstemmelse med Rasmusson et al., J. Med.
20 Chem. 17, 1960 (1984) og chloranil (8,95 g, 36,4 mmol) i 700 ml t-butanol blev opvarmet under tilbagesvaling 3,5 timer og derefter afkølet og filtreret. Filtratet blev opkoncentreret, og remanensen taget op i 700 ml chloroform og vasket successivt med 4 x 150 ml vand, 3 x 150 ml mættet natriumbicarbonat, 25 3 x 150 ml 5% natriumhydroxid og 3 x 150 ml saltopløsning, tørret over natriumsulfat og opkoncentreret til opnåelse af methylandrost-4,6-dien-3-on-17/6-carboxylat som et mørkt skum (7,0 g, 70%) .
(ii) Methyl-7-thioacetyl-androst-4-en-3-on-176-carboxylat 30 Dienonen ovenfor (7,0 g, 21,3 mmol) og thioeddikesyre (15 ml) blev opvarmet ved tilbage svaling i 2,5 timer. Overskud af thi- DK 168525 Bl 24 oeddikesyre blev derefter fjernet i vakuum, og remanensen blev opløst i 100 ml ethylacetat og vasket med vand, mættet natri-umbicarbonat og saltopløsning, tørret og opkoncentreret til opnåelse af methyl-7-thioacetylandrost-4-en-3-on-17/?-carboxy-5 lat som en mørk olie (8,46 g, 98%).
(iii) Dimethvl-3.5-seco-6-androsten-5-on-3.17fl-dicarboxvlat
Thioacetylenonen ovenfor (17,0 g, 42,1 mmol) i 100 ml dichlor-methan og 50 ml methanol ved minus 78°C blev behandlet med overskud af ozon. Den resulterende opløsning blev renset med 10 argon, opvarmet til omgivelsernes temperatur og opkoncentreret. Remanensen blev opløst i 100 ml methanol og 20 ml 10% natriumhydroxid og opvarmet til tilbagesvaling i 3 timer. Opløsningen blev derefter syrnet med saltsyre, opkoncentreret og delt mellem chloroform og vand. Det vandige lag blev yderlige-15 re ekstraheret med chloroform, og de kombinerede organiske lag blev vasket med saltopløsning, tørret og opkoncentreret. Remanensen blev taget i diethylether med nok dichlormethan til at bevirke opløsning, afkølet til 0°C og behandlet med en æterisk opløsning af overskud af diazomethan. Opkoncentrering af den 20 resulterende opløsning gav 10,5 g af en gul olie, der blev kromatograferet (silica, 30% ethylacetat i hexan) til opnåelse af forbindelsen dimethyl-3,5-seco-6-androsten-5~on-3,17/3-dicarboxylat (5,0 g, 33%) som en farveløs olie.
(iv) Hvdroxyethyl-4-methyl-4-aza-5.7-androstadien-3-on-17/3- 25 carboxvlat
Til enonesteren ovenfor (5,0 g, 13,8 mmol) og 50 ml ethylen-glycol blev sat methylamin (10 g), hvorefter enonesteren blev opløst. Den resulterende opløsning blev derefter opvarmet over en 90 minutters periode til 180°C og holdt på denne temperatur 30 i 20 minutter før afkøling til omgivelsernes temperatur. Den resulterende mørke opløsning blev fortyndet med koldt vand og omhyggeligt ekstraheret med chloroform. De kombinerede organiske ekstrakter blev derefter vasket med vand og saltopløsning, 25 DK 168525 B1 tørret og opkoncentreret til en mørkebrun olie. Kromatografi (silica, 1:1 ethylacetat/hexan) gav dienamidet hydroxyethyl- 4-methyl-4-aza-5,7-androstadien-3-on-17/?-carboxylat (1,5 g, 29%) som et offwhite, fast stof.
5 (v) Hvdroxvethvl-4-methvl-4-aza-5a!-8 (14) -androsten-3-on-17fl- carboxvlat
Dienamidet ovenfor (1,5 g, 4,02 mmol) i 20 ml 10% ethanol i ethylacetat blev hydrogeneret over 1,5 g palladiumdioxid ved omgivelsernes temperatur og l atmosfære i 3 timer. Katalysa-10 toren blev derefter fjernet ved filtrering, og opløsningen blev opkoncentreret til opnåelse af hydroxyethyl-4-methy1 - 4 -aza-5a-8 (14) -androsten-3-on-17jS-carboxylat som et hvidt, fast stof (1,5 g).
(vi) 4-methvl-4-aza-5tt-8 (14Ϊ -androsten-3-on-17fl-carboxvlsvre 15 Hydroxyethylesteren ovenfor (1,5 g, 4,0 mmol) og kaliumcarbonat (3 g) i 150 ml 10:1 methanol-vand blev opvarmet til tilbagesvaling i 12 timer. Den resulterende blanding blev opkoncentreret, fortyndet med vand, syrnet og omhyggeligt ekstraheret med chloroform. Chloroformen blev afdampet, og remanensen 20 blev kromatograferet (silica, 5% methanol i dichlormethan) til opnåelse af 4-methyl-4-aza-5a-8 (14)-androsten-3-on-lj8-carbo-xylsyre (0,75 g, 57%) som et hvidt, fast stof.
fviii4-methvl-4-aza-5a-8(14)-androsten-3-on-17fi-carboxvlsvre-chlorid 25 En opløsning af syren ovenfor (250 mg, 0,75 mmol) i toluen (8 ml) blev behandlet med 0,5 ml oxalylchlorid. Efter 2 timers forløb blev de flygtige materialer fjernet ved 1 mm Hg og efterlod en remanens af 4-methyl-4-aza-5a-8 (14) -androsten-3-on-carboxylsyrechlorid.
26 DK 168525 B1 (viii) 4-methyl-4-aza-5-Qf-8 (14) -androsten-3-on-176-N, N-diisopropylcarboxamid
En opløsning af ovennævnte syrechlorid (283 mg, 0,75 mmol) i 8 ml tetrahydrofuran blev behandlet med 1 ml diisopropylamin 5 natten over. Opløsningen blev fortyndet med vand og ekstraheret omhyggeligt med di chl orme than. Ekstrakterne blev tørret og opkoncentreret til et hvidt, fast stof. Præparativ HPLC (silica, 10% isopropylalkohol i hexan) efterfulgt af omkrystallisation i diethylether gav 4-methyl-4-aza-5-a-8(14)-androsten-3-10 on-17/3-N, N-diisopropylcarboxamid (100 mg), smeltepunkt (ukor- rigeret) 185-190°C.
Eksempel 4 (20R) -hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-5-o?-7-preanen-3-on
Aktiv Raney-nikkel-W-2-katalysator (500 mg), som var blevet 15 vasket med vand, ethanol og ethylacetat, blev suspenderet i en opløsning af (20R) -hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-5,7-pregnadi-en-3-on (115 mg, 0,33 mmol), fremstillet som i eksempel 1, i 15 ml ethylacetat og omrørt under 1 atmosfære hydrogen i 20 timer. Katalysatoren blev derefter fjernet ved filtrering, og 20 filtratet blev opkoncentreret til et hvidt, fast stof. Kromatografi (silica, 6:3:1 cyklohexan-acetone-ethylacetat) gav 56 mg af udgangsmaterialet, (20R)-hydroxymethyl-4-methyl-4-aza- 5,7-pregnadien-3-on, og 46 mg (2OR)-hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-5-Q!-7-pregnen-3-on som hvide nåle (omkrystalliseret fra 25 ethylacetat), smeltepunkt 196-199°C.
Eksempel 5
En oral dosisform til indgift af forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles ved sigtning, blanding og fyldning i hårde gelatinekapsler af bestanddelene i de nedenfor i tabel V viste 30 andele.
27 DK 168525 B1
Tabel V
Bestanddele Mængder 4-methyl-4-aza-5-a-8(14)-androsten-3- 50 mg on -17/3 - N, N-di i s opropyl carboxamid 5 magnesiumstearat 5 mg lactose 75 mg
Eksempel 6
Saccharosen, calciumsulfatdihydratet og 4-aza-5-a-8(14)-17-substitueret-androsten-3-onen vist i tabel VI nedenfor blan-10 des og granuleres i de viste andele med en 10% gelatineopløsning. De våde korn sigtes, tørres, blandes med stivelsen, talkum og stearinsyre, sigtes og komprimeres til en tablet.
Tabel VI
Bestanddele Mængder 15 4-methyl-4-aza-5-Q!-8 (14)-androsten- 100 mg 3- on-l7/3-N,N-diisopropylcarboxamid calciumsulfatdihydrat 150 mg saccharose 20 mg stivelse 10 mg 20 talkum 5 mg stearinsyre 3 mg
Eksempel 7 4- methyl-3-oxo-4-aza-5-ci!-pregn-8 (14) , 17 (20) -dien-21-carboxylsyre, 75 mg, dispergeres i 25 ml normal saltopløsning til 25 fremstilling af et injicerbart præparat.

Claims (6)

  1. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 5 den har formlen II: // C_Z _/ (Hl Ri H hvori Z er c1_4alkoxy eller NR20R21, hvor R20 og R21 uafhængigt af hinanden er C^alkyl, n er O eller 1, Alk" er en ligekædet eller forgrenet hydrocarbonkæde med 1 til 10 4 carbonatomer, og R1 og R2 er som defineret i krav 1, eller er et farmaceutisk accapelt salt deraf.
  2. 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 4-methyl-4-aza-5-a-8 (14) -pregnen-3-on-(20R) -20-carbo- 15 xylsyre, (20R) -hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-*5-a-8 (14) -preg-nen-3-on eller 4-methyl-4-aza-5-a-8(14)-androsten-3-on-17jS-N,N-diisopropylcarboxamid.
  3. 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har formlen (X): DK 168525 B1 R30 S* (Alk'") n *fTi (x) Ri * hvori n er o eller 1, Alk"' er en forgrenet hydrocarbonkæde med 3-4 carbonatomer, R30 er hydroxy eller C02CaH2a+1, hvor a er 1-5 og R1 og R2 er som defineret i krav 1, eller er et farmaceutisk 5 acceptabelt salt deraf.
  4. 5. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den er (20R)-hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-5-a-7-pregnen-3-on.
  5. 6. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1 og en passende farma- 10 ceutisk bærer.
  6. 7. Middel ifølge krav 6, kendetegnet ved, at for bindelsen er 4-methyl-4-aza-5-a-8 (14) -pregnen-3-on- (2 OR) -2 0-carboxylsyre, (2 OR) -hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-5-a-8 {14) — pregnen-3-on, 4-methyl-4-aza-5-ci!-8 (14) -andros ten-3-on-17/?-N,N- 15 diisopropylcarboxamid eller (20R)-hydroxy-4-methyl-4-aza-5-a- 7-pregnen-3-on.
DK037388D 1987-01-28 1988-01-26 17-substituerede 4-aza-5-alfa-androsten-3-on-derivater samt farmaceutisk middel med indhold deraf DK168525B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/007,539 US4888336A (en) 1987-01-28 1987-01-28 Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US753987 1996-12-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DK168525B1 true DK168525B1 (da) 1994-04-11

Family

ID=21726780

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK037388A DK37388A (da) 1987-01-28 1988-01-26 Steroid-5-alfa-reduktaseinhibitorer
DK037388D DK168525B1 (da) 1987-01-28 1988-01-26 17-substituerede 4-aza-5-alfa-androsten-3-on-derivater samt farmaceutisk middel med indhold deraf
DK196691A DK169438B1 (da) 1987-01-28 1991-12-05 Fremgangsmåde til fremstilling af 17 substituerede 4-aza-5alfa-androsten-3-on-derivater samt mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden
DK073594A DK169840B1 (da) 1987-01-28 1994-06-21 Fremgangsmåde til fremstilling af 17-substituerede 4-aza-5,7-androstadien-3-on-derivater

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK037388A DK37388A (da) 1987-01-28 1988-01-26 Steroid-5-alfa-reduktaseinhibitorer

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK196691A DK169438B1 (da) 1987-01-28 1991-12-05 Fremgangsmåde til fremstilling af 17 substituerede 4-aza-5alfa-androsten-3-on-derivater samt mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden
DK073594A DK169840B1 (da) 1987-01-28 1994-06-21 Fremgangsmåde til fremstilling af 17-substituerede 4-aza-5,7-androstadien-3-on-derivater

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4888336A (da)
EP (1) EP0277002B1 (da)
JP (1) JPS63192800A (da)
AT (1) ATE77388T1 (da)
AU (1) AU608560B2 (da)
CA (1) CA1325006C (da)
DE (1) DE3871965T2 (da)
DK (4) DK37388A (da)
ES (1) ES2042725T3 (da)
GR (1) GR3005284T3 (da)
IE (1) IE61594B1 (da)
PT (1) PT86652B (da)
ZA (1) ZA88549B (da)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5138063A (en) * 1984-02-27 1992-08-11 Merck & Co., Inc. 17β-methoxycarbonyl-4-aza-androsten-1-en-3-ones
US5571817A (en) * 1984-02-27 1996-11-05 Merck & Co., Inc. Methods of treating androgenic alopecia with finasteride [17β-N-mono-substituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androst-1-en-ones]
US4814324A (en) * 1987-03-06 1989-03-21 Merck & Co., Inc. Sterol inhibitors of testosterone 5α-reductase
US5595985A (en) 1989-03-10 1997-01-21 Endorecherche Inc. Combination therapy for prophylaxis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia
US5372996A (en) * 1989-03-10 1994-12-13 Endorecherche, Inc. Method of treatment of androgen-related diseases
US5405978A (en) * 1989-05-30 1995-04-11 The Upjohn Company Oxidative preparation of 3,5-secoandrost-5-one-3,17 β-dioic acid
AU5856090A (en) * 1989-07-07 1991-02-06 Endorecherche Inc. Androgen derivatives for use in the inhibition of sex steroid activity
CA2062792C (en) * 1989-07-07 2006-03-21 Fernard Labrie Treatment of androgen-related diseases
WO1991000731A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-24 Endorecherche Inc. Combination therapy for prophylaxis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia
US5151430A (en) * 1990-06-20 1992-09-29 Merck & Co., Inc. Specific 17β-thiobenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as antiandrogen agents
US5162332A (en) * 1990-06-20 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Selected 17 β-polyaroyl-4-aza-5 α-androst-1-en-3-ones as steroidal reductase inhibitors
US5098908A (en) * 1990-06-20 1992-03-24 Merck & Co., Inc. 17β-hydroxybenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as testosterone reductase inhibitors
US5061802A (en) * 1990-06-20 1991-10-29 Merck & Co. Inc. 17β-aminobenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as benign prostatic hypertrophy agents
US5091380A (en) * 1990-06-28 1992-02-25 Merck & Co., Inc. N-monosubstituted adamantyl/norbornanyl 17β-carbamides of 3-carboxy-androst-3,5-dienes as testosterone 5α-reductase inhibitors
IL101243A (en) * 1991-03-20 1999-12-22 Merck & Co Inc Pharmaceutical preparations for the treatment of benign prostatic hyperplasia containing steroid history
US5250539A (en) * 1991-08-21 1993-10-05 Eli Lilly And Company Hexahydrobenzo[f]quinolinones
US5304562A (en) * 1991-10-09 1994-04-19 Ciba-Geigy Corporation 17β-substituted Aza-androstane derivatives
CA2084799C (en) * 1991-12-17 2003-01-28 Glenn J. Gormley Method of prevention of prostatic carcinoma with 17 beta-n-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5 alpha-androst-1 -en-3-ones
EP0547687A1 (en) * 1991-12-18 1993-06-23 Merck & Co. Inc. 17B-N-Substituted adamantyl/norbonanyl carbamoyl-4-aza-5a-and-rost-1-en-3-ones and androstan-3 ones
US5543406A (en) * 1991-12-20 1996-08-06 Glaxo Wellcome, Inc. Inhibitors of 5-α-testosterone reductase
US5510351A (en) * 1992-05-20 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Delta-17 and delta-20 olefinic and saturated 17 beta-substituted 4-aza-5 alpha-androstan-ones as 5 alpha reductase inhibitors useful in the prevention and treatment of hyperandrogenic disorders
WO1993023419A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. NEW 7β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-CHOLESTAN-ONES AS 5α-REDUCTASE INHIBITORS
US5710275A (en) * 1992-05-20 1998-01-20 Merck & Co., Inc. 7β-substituted-4-aza-5α-androstan-3-ones as 5α-reductase inhibitors
US5237064A (en) * 1992-05-20 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Process for producing 7β-substituted-aza-5αandrostan-3-ones
EP0641208B1 (en) * 1992-05-20 2000-08-02 Merck & Co. Inc. 4-azasteroid 5-alpha-reductase inhibitors
WO1993023051A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. New 17-ester, amide, and ketone derivatives of 3-oxo-4-azasteroids as 5a-reductase inhibitors
EP0649306B1 (en) * 1992-05-20 2001-01-10 Merck & Co. Inc. Ester derivatives of 4-aza-steroids
JPH07508034A (ja) * 1992-05-20 1995-09-07 メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド １７−アミノ置換４−アザステロイド５α−レダクターゼ阻害剤
ES2148229T3 (es) * 1992-05-20 2000-10-16 Merck & Co Inc Eteres y tioeteres en la posicion 17 de 4-aza-esteroides.
WO1993023039A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. Substituted 4-aza-5a-androstan-ones as 5a-reductase inhibitors
AU680818B2 (en) * 1992-05-21 1997-08-14 Endorecherche Inc. Improved antiandrogens
GB9210880D0 (en) * 1992-05-21 1992-07-08 Smithkline Beecham Corp Compounds
EP0641211A1 (en) * 1992-05-21 1995-03-08 Endorecherche Inc. INHIBITORS OF TESTOSTERONE 5$g(a)-REDUCTASE ACTIVITY
GB9213901D0 (en) * 1992-06-30 1992-08-12 Smithkline Beecham Corp Compounds
US5302589A (en) * 1992-08-07 1994-04-12 Glaxo, Inc. Heterocyclic inhibitors of 5-α-testosterone reductase
US5324734A (en) * 1992-09-15 1994-06-28 Merck & Co., Inc. Oxidization metabolites of 5-α-23-methyl-4-aza-21-nor-chol-1-ene-3, 20-dione
HU212459B (en) * 1992-10-02 1996-06-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 17-beta-substituted 4-aza-androstane-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5278159A (en) * 1992-10-06 1994-01-11 Merck & Co., Inc. Aryl ester derivatives of 3-oxo-4-aza-androstane 17-β-carboxylates as 5-α-reductase inhibitors
US5359071A (en) * 1993-03-12 1994-10-25 Merck & Co., Inc. 15-substituted 4-azasteroids
WO1994021614A1 (en) * 1993-03-24 1994-09-29 Merck & Co., Inc. SUBSTITUTED 3-PHENANTHRIDINONE DERIVATIVES AS 5α-REDUCTASE INHIBITORS
AU679769B2 (en) * 1993-06-28 1997-07-10 Merck & Co., Inc. 4-AZA-pregnane 5alpha-reductase isozyme 1 inhibitors
TW408127B (en) * 1993-09-17 2000-10-11 Glaxo Inc Androstenones
TW369521B (en) * 1993-09-17 1999-09-11 Smithkline Beecham Corp Androstenone derivative
US5817818A (en) * 1994-09-16 1998-10-06 Glaxo Wellcome Inc. Androstenones
US5541322A (en) * 1994-10-14 1996-07-30 Glaxo Wellcome Inc. Synthesis of 6-azaandrostenones
US5595996A (en) * 1994-10-25 1997-01-21 Merck & Co., Inc. 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use
US6365597B1 (en) * 1996-02-14 2002-04-02 Aventis Pharmaceuticals Inc. 4-aza steroids
US5998427A (en) * 1998-05-14 1999-12-07 Glaxo Wellcome Inc. Androstenones
DE69942578D1 (de) 1998-05-22 2010-08-26 Univ R Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien.
EP3827747A1 (en) 2005-04-28 2021-06-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pharma-informatics system
US9062126B2 (en) 2005-09-16 2015-06-23 Raptor Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising receptor-associated protein (RAP) variants specific for CR-containing proteins and uses thereof
NZ616673A (en) 2009-02-20 2014-08-29 To Bbb Holding B V Glutathione-based drug delivery system
ES2942923T3 (es) 2009-05-06 2023-06-07 Laboratory Skin Care Inc Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2897202A (en) * 1956-03-19 1959-07-28 Monsanto Chemicals 3-keto-4-aza-delta5-steroids and method of preparing same
US4191759A (en) * 1978-04-13 1980-03-04 Merck & Co., Inc. N-substituted-17β-carbamoylandrost-4-en-3-one 5α reductase inhibitors
US4377584A (en) * 1978-04-13 1983-03-22 Merck & Co., Inc. 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors
KR830000085B1 (ko) * 1978-04-13 1983-02-08 제임스 에프. 너우톤 5α-환원효소 억제제로서 유용한 4-아자-17-치환-5α-안드로스탄-3-온류의 제조방법
AU527030B2 (en) * 1978-04-13 1983-02-10 Merck & Co., Inc. 4-aza-17-substituted-5a-androstan-3-ones
US4220775A (en) * 1979-03-15 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Preparation of 4-aza-17-substituted-5α-androstan-3-ones useful as 5α-reductase inhibitors
US4317817A (en) * 1979-08-27 1982-03-02 Richardson-Merrell Inc. Novel steroid 5α-reductase inhibitors
US4760071A (en) * 1984-02-27 1988-07-26 Merck & Co., Inc. 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors
NZ211145A (en) * 1984-02-27 1988-10-28 Merck & Co Inc 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions
GB8505862D0 (en) * 1985-03-07 1985-04-11 Erba Farmitalia Steroidic 5alpha-reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ATE77388T1 (de) 1992-07-15
IE61594B1 (en) 1994-11-16
EP0277002B1 (en) 1992-06-17
ZA88549B (en) 1988-07-27
DE3871965T2 (de) 1993-01-14
EP0277002A3 (en) 1988-10-26
DE3871965D1 (de) 1992-07-23
DK73594A (da) 1994-06-21
PT86652A (pt) 1988-02-01
DK169438B1 (da) 1994-10-31
DK196691D0 (da) 1991-12-05
DK169840B1 (da) 1995-03-13
PT86652B (pt) 1992-02-28
DK37388A (da) 1988-07-29
ES2042725T3 (es) 1993-12-16
DK196691A (da) 1991-12-05
CA1325006C (en) 1993-12-07
DK37388D0 (da) 1988-01-26
IE880189L (en) 1988-07-28
AU608560B2 (en) 1991-04-11
EP0277002A2 (en) 1988-08-03
GR3005284T3 (da) 1993-05-24
US4888336A (en) 1989-12-19
AU1077888A (en) 1988-08-04
JPS63192800A (ja) 1988-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK168525B1 (da) 17-substituerede 4-aza-5-alfa-androsten-3-on-derivater samt farmaceutisk middel med indhold deraf
EP0289327B1 (en) Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
EP0375344B1 (en) Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5alpha-reductase
EP0004949B1 (en) 4-aza-17-substituted-5-alpha-androstan-3-one, their a and d homo analogs, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4882319A (en) Phosphonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
AU651741B2 (en) 22-Methyl-4-aza-21-nor-5alpha-chol-1-en-3,20-dione and 4,22-dimethyl-4-aza-21-nor-5alpha-chol-1-en-3,20-dione as 5alpha-reductase inhibitors
AU655691B2 (en) Intermediates useful in the preparation of sulfonic acid substituted aromatic A ring analogues of steroidal synthetic compounds
DK168295B1 (da) Østrananalog forbindelse, farmaceutisk middel indeholdende forbindelsen samt anvendelse af forbindelsen ved fremstilling af et lægemiddel til inhibering af steroid-5-alfa-reduktaseaktivitet
EP0427434B1 (en) 11-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steroid 5-alpha-reductase
US5110939A (en) Intermediates in the preparation of steriod 5-alpha-reductase inhibitors
JPH03118326A (ja) ステロイド５―α―レダクターゼの抑制剤としての７―ケトまたはヒドロキシ３，５―ジエンステロイド類
JPH08245687A (ja) テストステロン５α−還元酵素阻害剤としての３−カルボキシ−アンドロスト−３，５−ジエンのＮ−モノ置換アダマンチル／ノルボルナニル１７β−カルバミド
IE894110L (en) Phosphonic acid substituted steroids as steroid 5ó-reductase¹inhibitors
US5237065A (en) Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US5137882A (en) Steroidal 3-acetic acid derivatives as 5-alpha-reductase inhibitors
PT95089A (pt) Processo de preparacao de derivados esteroides 3-nitro-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
WO1995021185A1 (en) Acyl 3-carboxy aromatic a ring steroid as 5-alpha reductase inhibitors
NO172052B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av steroide 5-alfa-reduktase inhibitorer
NZ235818A (en) 3-halogenated steroid 3,5-dienes
BG61244B2 (bg) инхибитори на 4-аза-17бета-субституирани-5алфа-андростан- 3-он-редуктаза
GB2195639A (en) Polyconjugated androstenediones and process for their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed