KR100872722B1 - 피나스테라이드의 제조방법 - Google Patents

피나스테라이드의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 빌스마이어(Vilsmeier) 타입의 합성법을 바탕으로 경제성 및 환경 안전성이 우수한 시약들을 사용하고 비교적 온화한 조건하에서 하기 화학식 1의 피나스테라이드(finasteride)를 고효율로 수득할 수 있는 신규한 피나스테라이드의 제조방법에 관한 것으로서, 하기 반응식 5와 같이 화학식 2의 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드를 아민류 및 염기성 알루미나(alumina) 존재 하에서 유기인(Organophosphorus) 및 할로겐과 반응시켜 α-할로겐화(halogenation)된 화학식 6의 화합물을 얻은 다음, 유기 혹은 무기염기를 사용하여 1,2-탈할로겐화(dehydrohalogenation)시켜 화학식 1의 피나스테라이드를 제조하는 것을 특징으로 하는 피나스테라이드의 제조방법을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112002020607359-pat00001
<화학식 2>
Figure 112002020607359-pat00002
<화학식 6>
Figure 112002020607359-pat00003
상기 화학식 6에서 X는 할로겐 원소를 나타낸다.
<반응식 5>
Figure 112002020607359-pat00004
상기 반응식 5에서 X는 할로겐 원소를 나타낸다.

Description

피나스테라이드의 제조방법{Preparing method of finasteride}
본 발명은 경제성 및 환경 안전성이 우수한 시약들을 사용하고 비교적 온화한 조건하에서 하기 화학식 1의 피나스테라이드(finasteride)를 고효율로 수득할 수 있는 피나스테라이드의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112002020607359-pat00005
상기 화학식 1로 표시되는 피나스테라이드는 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카르복사마이드로 명명되는 4-아자스테로이드(azasteroid)계열 화합물로서, 테스토스테론 5α-환원효소의 경쟁적 혹은 선택적 억제제인 항 안드로겐 화합물이다[나이페 등, 스테로이드, 14, 269(1969)].
테스토스테론 5α-환원효소는 테스토스테론을 안드로겐 5α-디히드로테스토 스테론(DHT)으로 전환시키는 효소이며, 이는 type II 5α-환원효소의 동질효소(isozyme)로서 전립선, 정낭, 부고환, 모낭, 간에 주로 존재하며 체내 순환되는 DHT의 2/3가 이것에 의해 전환된다.
그리고 안드로겐에 의한 탈모증과 전립선 비대증은 과량의 DHT때문인 것으로 알려져 있는데[Voigt 및 Hsia의 내분비학 92, 1216(1973), 캐나다 특허 제970,692호], type II 5α-환원효소를 저해하면 혈장과 세포내의 DHT 농도가 현저히 감소되는데, 특히 전립선 비대증에서 피나스테라이드는 DHT와 프로스테트-특이성 항원(prostate- specific antigen)의 농도를 낮추고 세포의 테스토스테론의 농도를 높이며, 남성 탈모증 환자의 경우 피나스테라이드는 두피가 드러난 부분을 최소화시키고 혈중 DHT 농도를 낮추는 작용을 한다. 이 밖에 전립선암에 대한 피나스테라이드의 치료효과도 유럽특허 제285 383호에 보고된 바가 있다.
상기 화학식 1의 피나스테라이드를 제조하기 위한 다양한 방법이 공지되어 있는데, 그 중에서 하기 화학식 2의 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드를 출발물질로 사용하여 화학식 1의 피나스테라이드를 제조하는 다양한 방법이 공지되어 있다. 하기 화학식 2의 화합물은 미국특허 제4,377,584호(출원일:1980년 9월 23일)에 공지된 물질로서 상업적으로 유통되고 있는 물질이다.
Figure 112002020607359-pat00006
대한민국 특허공고공보 제1990-0001206호, 유럽특허 제155096호, Heterocycles, 47(2), 703∼716(1997)에는 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 2의 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드를 출발물질로 하고, 벤젠셀레니닉 무수물(benzeneseleninic anhydride)을 반응물질로 사용하여 4-아자스테로이드 구조의 1,2번 위치를 탈수소화(dehydrogenation)하여 화학식 1의 피나스테라이드를 제조하는 것에 관한 기술을 개시하고 있다.
Figure 112002020607359-pat00007
상기 반응식 1은 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드와 벤젠셀레니닉 무수물을 클로로벤젠을 용매로 사용하고 고온에서 장시간 가열 환류하면 4-아자스테로이드 구조의 1,2번 위치가 탈수소화 되어 이중결합이 도입되는 것을 특징으로 하고 있다. 그러나, 상기 합성공정은 독성이 강하고 고가인 벤젠셀레니닉 무수물을 과량 사용하여 고온에서 장시간 반응해야 하기 때문에 이로 인한 부반응(side reaction)이 심각하며, 토마스 백(Thomas Back) 등이 Journal of Organic Chemistry, 46, 1442-1446(1981)에 발표한 바와 같이 반응 후 생성되는 벤젠셀레닉산(benzeneslenic acid) 및 벤젠셀레니닉산(benzeneseleninic acid)과 같은 셀레늄산들을 효과적으로 제거하기 어렵고, 재결정하는 과정에서 합성된 피나스테라이드에 셀레늄산들이 잔존하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하지 않으면 순수한 피나스테라이드를 얻을 수 없다는 단점이 있다. 또한 수율이 저조(약40%)하고 값비싼 벤젠셀레니닉 무수물을 사용함으로서 제조원가 상승의 주요 원인이 된다.
미국특허 제5,084,574호 및 미국특허 제5,116,983호에는 화학식 2의 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드를 출발물질로 하고 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)과 비스트리메틸실릴트리플로로아세트아미드(BSTFA)를 반응시약으로 사용하여 4-아자스테로이드 구조의 1,2번 위치를 탈수소화 시키는 방법을 개시하고 있는바, 이를 도식화하면 하기 반응식 2와 같다.
Figure 112002020607359-pat00008
상기 반응식 2는 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드를 DDQ 및 BSTFA와 반응시킨 후, 장시간(20시간 이상)동안 환류하면 4-아자스테로이드 구조의 1,2번 위치가 탈수소화(dehydrogenation)되어 이중결합이 도입되는 것에 관한 기술을 개시하고 있다. 그러나, 상기 합성공정은 고가인 DDQ 및 BSTFA를 사용하여 장시간(20시간)동안 반응시킨 후, 다시 반응 중간체를 장시간(20시간 이상)동안 환류시켜야 하며, 반응 완결 후 처리 시 DDQ의 부산물이 잔존하기 때문에 재결정법 등으로는 순수한 피나스테라이드 제조가 어려운 단점이 있다.
미국특허 제5,120,847호에는 화학식 2의 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드를 출발물질로 하여, 트리메틸실릴클로라이드(TMSCl)와 테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA)으로 실릴화(silylation)한 후 요오드(I2)와 반응시켜 하기 화학식 3의 2-요오드-4-아자스테로이드 화합물을 생성시키고, 이를 분리해낸 후 디메틸포름아미드에 용해하고 포타슘부톡사이드로 처리하여 화학식 1의 피나스테라이드를 제조하는 기술을 개시하고 있으며, 이를 도식화하면 반응식 3과 같다.
Figure 112002020607359-pat00009
Figure 112002020607359-pat00010
상기 반응식 3은 화학식 2의 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드로부터 화학식 1의 피나스테라이드를 제조하는 2단계의 합성과정으로서, 화학식 3의 2-요오드-4-아자스테로이드 제조시 요오드 원소 2개가 치환된 부산물(by-product)인 2,2-디요오드-4-아자스테로이드가 소량 생성되어, 포타슘부톡사이드로 1,2-탈할로겐화(dehydrohalogenation) 반응시 요오드 원소가 하나밖에 제거되지 않은 2-요오드-피나스테라이드가 불순물로 존재하여 컬럼 크로마토그래피 등의 정제 기술이 도입되어야만 화학식 1의 순수한 피나스테라이드가 수득되는 단점이 있다.
미국특허 제5,021,575호에는 화학식 2의 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드를 출발물질로 하여, 먼저 옥살릴클로라이드로 4-아자스테로이드 구조를 보호(oxalylation)한 다음 2번 위치를 브롬으로 할로겐화(halogenation)시키면 화학식 4의 중간체가 얻어지는데, 이를 에틸렌디아민으로 처리하여 옥살릴기를 제거하여 화학식 5의 2-브로모-4-아자스테로이드를 수득한 다음, 상기 화학식 5의 2-브로모-4-아자스테로이드를 강한 무기염기로 탈할로겐화(dehalogenation)하여 화학식 1의 피나스테라이드를 제조하는 기술을 개시하 고 있으며, 이를 도식화하면 반응식 4와 같다.
Figure 112002020607359-pat00011
Figure 112002020607359-pat00012
Figure 112002020607359-pat00013
상기 반응식 4는 화학식 2의 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드로부터 화학식 1의 피나스테라이드 제조까지 다단계의 합 성과정을 거쳐야 하는데, 이 제조방법의 단점은 첫째, 선택적 보호(protection) 및 탈보호(deprotection)과정에서 화학식 1의 피나스테라이드 순도(purity & assay)에 심각한 영향을 끼치는 부산물들이 생성되어 정제(purification)가 용이하지 않고 전체 수율이 저조(약 51%)하고, 둘째, 앞서 언급한 공지의 대한민국 특허공고공보 제1990-0001206호의 합성법인 반응식 1에 비해 합성과정이 길고 복잡하며, 셋째, 에틸렌디아민으로 탈옥살화(deoxalylation) 반응 시 락탐 환(lactam ring)이 개열(opening)되는 부반응이 일어나기 때문에 산업화 적용이 곤란한 단점을 가지고 있다.
이상의 공지 기술들에서 살펴본 바에 의하면 화학식 2의 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드를 출발물질로 하되, 경제성 및 환경 안전성이 우수한 시약들을 적용하여 고효율로 4-아자스테로이드 구조의 1,2번 위치에 이중결합이 도입된 화학식 1의 순수한 피나스테라이드를 산업화할 수 있는 새로운 제조방법이 요구되고 있다.
이에 본 발명자들은 상기 공지된 선행 기술들의 문제점을 충분히 숙지하여 해결점을 모색하였고, 이를 토대로 본 발명에서는 경제성 및 환경 안전성이 우수한 신규 시약들을 사용하여 화학식 1의 순수한 피나스테라이드(finasteride)를 고효율로 수득할 수 있는 제조방법을 연구한 끝에 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 테스토스테론 5α-환원효소의 경쟁적 혹은 선택적 억제제로서 탈모증과 양성 전립선 비대증 치료제로 유용한 화학식 1로 표시되는 피나스테 라이드를 환경 안전성이 우수한 시약들을 사용하여 비교적 온화한 조건하에서 산업화에 적용할 수 있는 경제적이고 효율적인 피나스테라이드의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
상기한 목적을 달성하기 위하여 본 발명은,
하기 반응식 5와 같이 화학식 2의 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드를 아민류 존재 하에서 유기인(Organophosphorus) 및 할로겐과 반응시켜 α-할로겐화(halogenation)된 화학식 6의 화합물을 얻은 다음, 유기 혹은 무기염기를 사용하여 1,2-탈할로겐화(dehydrohalogenation)시켜 화학식 1의 피나스테라이드를 제조하는 것을 특징으로 하는 피나스테라이드의 제조방법을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112002020607359-pat00014
<화학식 2>
Figure 112002020607359-pat00015
Figure 112002020607359-pat00016
상기 화학식 6에서 X는 할로겐 원소를 나타낸다.
Figure 112002020607359-pat00017
상기 반응식 5에서 X는 할로겐 원소를 나타낸다.
이하 본 발명을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서는 화학식 2의 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드의 1,2번 위치에 이중결합을 도입하여 화학식 1의 피나스테라이드를 고효율로 수득하는 제조방법을 제공한다.
출발물질인 상기 화학식 2의 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드는 미국특허 제4,377,584호(출원일:1980년 9월 23일)에 공지된 화합물이다.
상기한 공지의 출발물질을 3급 아민류 존재 하에서 유기인(Organophosphorus)과 할로겐을 투입하여 반응시킨 후 정제수를 첨가하여 가 수분해시키면 화학식 6의 2-할로-4-아자스테로이드 화합물들이 얻어지게 된다.
얻어진 화학식 6의 화합물들을 유기 혹은 무기 염기로 1,2-탈할로겐화(dehydrohalogenation)하면 4-아자스테로이드의 1,2번 위치에 이중결합이 도입되어 화학식 1의 피나스테라이드가 얻어지는데, 본 발명에 따르면 상기 화학식 6의 화합물들을 반응용액으로부터 분리하여 유기 혹은 무기염기로 처리하는 제1합성경로와, 상기 화학식 6의 화합물들을 분리하지 않고 유기 혹은 무기 염기로 처리하여 화학식 1의 피나스테라이드를 수득하는 제2합성경로에 의한 방법들을 제공한다.
본 발명의 기본 개념은 빌스마이어(Vilsmeier) 타입의 새로운 합성법으로서, 1979년에 W. 캔터너(W. Kantlehner)가 보고한 'ADDUCTS FROM ACID AMIDES AND ACYLATION REAGENTS' (Advances in organic chemistry, 9권, 5쪽-123쪽, 1979년, John Wiley&Sons, Inc)' 및 1991년 동일 저자가 보고한 'Synthesis of Iminium Salts, Orthoesters and Related Compounds' (COMPHREHESIVE ORGANIC SYNTHESIS, 6권, 485쪽-599쪽, 1991년, PERGAMON PRESS)에 유기인 시약들을 사용하여 락탐환(lactam ring)의 α-할로겐화(α-halogenation) 예들이 서술되어 있다.
그리고, 락탐환(lactam ring)의 α-할로겐화(α-halogenation)에 관련된 방법들은 다음과 같은 것들이 공지되어 있다. 1958년에 R. J. 와인맨(R. J. Wineman)등은 하기 반응식 6과 같이 유기인 화합물과 할로겐을 사용한 ε-카프로락탐(Caprolactam)의 α-할로겐화를 발표하였다[J. Am. Chem. Soc., 80권, 6233쪽-6237쪽, 1958년]. 또, 1988년 야나기사와(Hiroaki Yanagisawa)등은 하 기 반응식 7과 같이 아제판-3-온(azepan-3-one)의 α-할로겐화를 수행하였다[J.Med.Chem., 31(2)권, 422쪽-428쪽, 1988년]. 또한 1993년 L. 맥퍼슨(L. McPherson)등은 하기 반응식 8과 같이 아자시클로데칸-2-논(azacyclodecan-2 -one)의 α-할로겐화를 수행하여 발표하였다[J.Med.Chem., 36(24)권, 3821쪽-3828쪽, 1993년]다.
Figure 112002020607359-pat00018
Figure 112002020607359-pat00019
Figure 112002020607359-pat00020
상기한 원리를 바탕으로 본 발명은 화학식 2의 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소- 4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드를 출발물질로 하여 화학식 6의 2-할로-4-아자스테로이드 화합물들을 분리 정제한 다음 염기(base)로 처리하여 화학식 1의 피나스테라이드를 얻는 제1합성경로와; 화학식 2의 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드를 출발물질로 하여 화학식 6의 2-할로-4-아자스테로이드 화합물들을 분리 정제하지 않고 바로 염기(base)로 처리하여 화학식 1의 피나스테라이드를 제조하는 제2합성경로를 제공한다.
먼저 화학식 2의 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드를 출발물질로 하고, 화학식 6의 2-할로-4-아자스테로이드 화합물들을 분리 정제한 다음 염기(base)로 처리하는 제1합성경로는 하기 반응식 9와 같이 합성단계 1과 합성단계 2로 나누어 볼 수 있다.
Figure 112002020607359-pat00021
상기 제1합성경로의 합성단계 1은 화학식 2의 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드를 3급 아민류 존재 하에 유기용매 내에서 유기인(Organophosphorus) 시약과 할로겐으로 반응시키고, 이를 물로 가수분해하고 분리정제하여 화학식 6의 N-(1,1-디메틸에틸)-2-할로-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드를 얻는 단계이다.
상기 합성단계 1에서 3급 아민류는 화학식 2의 출발물질 1당량에 대하여 1∼10당량 첨가하게 되는데, 사용될 수 있는 3급 아민류로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등에서 선택되는 트리알킬아민류, 피리딘, 2,6-루티딘 등과 같은 치환된 피리딘류, N-메틸몰폴린 등과 같은 몰폴린류 등이 있다.
상기 3급 아민류와 함께 염기성 알루미나를 더 첨가할 수 있는데, 염기성 알루미나(alumina)는 반응 액성 조절인자로 작용하는 것으로 판단되며, 사용량은 1당량 내지 5당량의 범위에서 조절함으로서 반응성의 향상 및 부반응의 최소화를 실현할 수 있게 된다.
또한 유기인(Organophosphorus) 시약으로는 포스포르스팬타클로라이드(PCl5), 포스포르스팬타브로마이드(PBr5), 포스포르스팬타요오드(PI5), 포스포르스트리클로라이드(PCl3), 포스포르스트리브로마이드(PBr3 ),포스포르스트리요오드(PI3), 포스포르스옥시클로라이드(POCl3), 포스포르스옥시브로마이드(POBr3) 또는 포스포르스옥시요오드(POI3)에서 선택되는 화합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 경제성 및 환경 안전성이 우수한 포스포르스옥시클로라이드(POCl3)를 단독으로 사용하는 것이 좋다. 상기 유기인 시 약의 첨가량은 1당량 내지 8당량의 범위 내에서 반응 완결 상황에 따라 더 첨가할 수 있다.
할로겐 시약으로는 염소(Cl2), 브롬(Br2), 요오드(I2), 요오드브로마이드(IBr)에서 선택된 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 브롬(Br2)을 1당량 내지 5당량의 범위 내에서 사용하는 것이 좋다.
유기용매로는 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디메틸포름아미드에서 선택되는 단일용매 또는 그 들의 혼합용매를 사용할 수 있고, 반응온도는 0 내지 150℃ 범위 내에서 본 반응을 실시한다.
상술한 바와 같은 조건하에서 화학식 2의 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드를 3급 아민류 및 염기성 알루미나(alumina) 존재 하에서 유기인(Organophosphorus) 시약 및 브롬(Br2)과 반응시킨 다음, 이를 물로 가수분해하고 분리정제하면 화학식 6의 N-(1,1-디메틸에틸)-2-할로-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드가 얻어진다.
이때, 생성되는 화학식 6의 화합물은 단일의 화합물로서, α-염소화(α-chlorination)된 N-(1,1-디메틸에틸)-2-클로로-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드; α-브롬화(α-bromination)된 N-(1,1-디메틸에틸)-2-브로모-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드; 또는 α-요오드화(α-iodonation)된 N-(1,1-디메틸에틸)-2-요오드-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드가 수득되거나, 또는 혼합물로서 N-(1,1-디메틸에틸)-2-클로로-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드와 N-(1,1-디메틸에틸)-2-브로모-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드가 1:1～5:1의 비율로 섞여 있는 혼합물 형태로 수득된다.
합성단계 2는 상기 합성단계 1에서 수득된 화학식 6으로 표현되는 단일의 화합물 또는 혼합물을 유기용매 내에서 유기 혹은 무기 염기로 처리하여 1,2-탈할로겐화(dehydrohalogenation)를 완결시킨 다음, 물로 가수분해하고 분리 정제하여 화학식 1의 피나스테라이드를 수득하는 단계이다.
무기 염기로는 소디움하이드라이드(NaH), 노말-부틸리튬(n-BuLi), 소디움메톡사이드(NaOMe), 소디움에톡사이드(NaOEt), 소디움비카보네이트(NaHCO3), 포타슘부톡사이드(KOBut), 포타슘카보네이트(K2CO3), 세슘카보네이트(CsCO3 ), 리튬히드록사이드(LiOH), 소디움히드록사이드(NaOH) 또는 포타슘히드록사이드(KOH)에서 선택된 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 포타슘부톡사이드(KOBut)을 사용하는 것이 좋다. 상기 무기염기의 첨가량은 2당량 내지 10당량의 범위 내에서 사용하고, 반응온도는 0 내지 150℃ 범위 내에서 실시한다.
또한 유기 염기로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, N-메틸몰폴린, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DabcoTM), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN) 혹은 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)에서 선택된 것을 단독 또는 혼합 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)을 사용하는 것이 좋다. 상기 유기 염기들은 1 내지 10당량의 범위에서 단독 혹은 혼합하여 사용할 수 있으며, 반응온도는 0 내지 150℃ 범위 내에서 실시하여 1,2-탈할로겐화를 완결시킨다.
합성단계 2를 효율적으로 진행하기 위한 용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디메틸포름아미드에서 선택된 단일 혹은 이들의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 디메틸포름아미드를 사용하는 것이 좋다. 상기 용매의 첨가량은 출발물질의 용량에 대하여 5배 내지 20배 용량 범위에서 사용하는 것이 좋다.
반응이 완결된 후 황산나트륨(Na2SO3) 또는 중탄산나트륨(NaHCO3) 수용액으로 가수분해한 후 통상적인 분리 정제 과정을 거친 다음, 아세트산, 아세토니트릴, 아세톤, 이소프로필에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올 등의 유기용매를 단독으로 사용하거나 혹은 수용성 유기용매 하에서 재결정하면 화학식 1의 순수한 피나스테라이드가 고수율로 얻어진다.
화학식 2의 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드를 출발물질로 하여 화학식 6의 2-할로-4-아자스테로이드 화합물들을 분리 정제하지 않고 염기(base)로 처리하여 화학식 1의 피나스테라이드를 제조하는 제2합성경로는 하기 반응식 10에 나타낸 바와 같다.
Figure 112002020607359-pat00022
상기 제2합성경로는 화학식 2로 표시되는 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드를 α-할로겐화(α-halogenation)한 다음, 이를 분리과정 없이 유기 혹은 무기 염기로 처리하여 1,2-탈할로겐화(dehydrogenation)시켜 화학식 1의 피나스테라이드를 수득하는 방법이다.
보다 구체적으로는 화학식 2로 표시되는 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드를 3급 아민류 존재 하에 유기용매 내에서 유기인(Organophosphorus) 시약과 할로겐으로 반응하여 α-할로겐화(α-halogenation)시키고, 이 반응용액을 분리하지 않고 유기 혹은 무기 염기로 처리하여 1,2-탈할로겐화를 완결시킨 다음 분리 정제하여 화학식 1의 피나스테라이드를 수득하는 것이다.
상기에서 사용할 수 있는 3급 아민류, 유기인(Organophosphorus) 시약, 할로겐 시약 및 유기용매는 전술한 제1합성경로의 합성단계 1에서 언급한 바와 같으며, 반응성의 향상 및 부반응의 최소화를 실현하기 위해 이들을 적절히 가감하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 전술한 제1합성경로의 합성단계 1에서 언급한 바와 같이 염기성 보조제로 염기성 알루미나를 더 첨가할 수도 있다.
반응용액을 분리 정제하지 않고 진행하는 과정에서 사용될 수 있는 무기 염기혹은 유기 염기 또한 제1합성경로의 합성단계 2에서 언급한 바와 같은데, 바람직하게는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)을 1 내지 10당량의 범위 내에서 사용하고, 디메틸포름아미드(DMF)를 용매로 사용하여 0 내지 150℃ 범위 내에서 1,2-탈할로겐화(dehydrohalogenation)를 완결시킨 다음, 통상적인 분리 정제 과정을 거치고, 아세트산, 아세토니트릴, 아세톤, 이소프로필에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올 등의 유기용매를 단독으로 사용하거나 혹은 수용성 유기용매 하에서 재결정하면 화학식 1의 순수한 피나스테라이드가 수득된다.
이하 본 발명을 하기한 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명하기로 하나, 이는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 제시된 것일 뿐, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
N-(1,1-디메틸에틸)-2-브로모-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드[2-Bromo-4-azasteroide] 및 N-(1,1-디메틸에틸)-2-클로로-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드[2-Chloro-4-azasteroide]의 제조
포스포르스옥시클로라이드(POCl3) 5mL와 피리딘 4mL을 실온에서 150mL의 디클로로메탄에 용해시키고 30분간 교반한 다음, 이 반응액에 5g의 화학식 2의 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드와 2.8g의 염 기성 activated alumina 및 희석된 bromine(1mL)을 점적한 다음 5시간동안 실온에서 교반하여 반응을 완결시켰다. 완결된 반응용액에 100mL의 테트라히드로퓨란 및 70mL의 정제수를 첨가하여 희석시킨 다음 1시간동안 실온에서 교반하고 유기층을 분리한 후 소량의 포화 소디움설파이트(Na2SO3) 용액으로 세척하였다. 세척된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조한 다음 감압농축하여 불순한 반고상(半固牀)의 잔사를 얻고, 이 잔사를 에틸아세테이트와 핵산의 혼합용매(4/1)로 컬럼크로마토그래피하여 2-Bromo-4-azasteroide와 2-Chloro-4-azasteroide의 고체상의 혼합물 5.45g(91%) 수득하였다. 이때 2-Bromo-4-azasteroide와 2-Chloro-4-azasteroide의 생성비는 1.5:1.0 이었으며, 각각의 1H-NMR 데이터는 다음과 같다.
2-Bromo-4-azasteroide(1H-NMR(CDCl3, 300MHz)) : δ 6.07(s, 1H), 5.07(s, 1H), 4.51(dd, J=10.7, 7.8Hz, 1H), 3.23(dd, J=12.3, 3.8Hz, 1H), 2.59(dd, J=13.4, 7.8Hz, 1H), 2.24-1.85(m, 4H), 1.80-1.55(m, 5H), 1.55-1.20(m, 5H), 1.38(s, 9H), 1.15-0.80(m, 3H), 0.91(s, 3H), 0.70(s, 3H)
2-chloro-4-azasteroide(1H-NMR(CDCl3, 300MHz)) : δ 6.03(s, 1H), 5.01(s, 1H), 4.45(dd, J=11.2, 7.3Hz, 1H), 3.22(dd, J=12.3, 3.7Hz, 1H), 2.59(dd, J=13.0, 3.7Hz, 1H), 2.24-1.85(m, 4H), 1.80-1.55(m, 5H), 1.55-1.20(m, 5H), 1.36(s, 9H), 1.15-0.80(m, 3H), 0.90(s, 3H), 0.69(s, 3H)
<실시예 2∼5>
N-(1,1-디메틸에틸)-2-브로모-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드[2-Bromo-4-azasteroide], N-(1,1-디메틸에틸)-2-클로로-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드[2-Chloro-4-azasteroide] 및 N-(1,1-디메틸에틸)-2-요오드-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드[2-Iodo-4-azasteroide]의 제조
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되 반응조건들(시약들의 당량수, 반응온도, Alumina의 첨삭 등)을 하기 표 1과 같이 조절하여 실시하였으며, 그 결과는 표 1에 나타낸 바와 같다. 이때의 2-Iodo 화합물의 NMR데이터는 다음과 같다.
2-Iodo-4-azasteroide(1H-NMR(CDCl3, 300MHz)) : δ 7.04(s, 1H), 5.09(s, 1H), 4.78(dd, J=10.5, 8.1Hz, 1H), 3.18(dd, J=12.3, 3.2Hz, 1H), 2.60(dd, J=13.6, 8.1Hz, 1H), 2.20-1.90(m, 4H), 1.85-1.50(m, 5H), 1.50-1.10(m, 5H), 1.32(s, 9H), 1.10-0.80(m, 3H), 0.90(s, 3H), 0.68(s, 3H)
실시예 반응조건 생성물 수율(%)
2 POCl3(2당량), 피리딘(3당량), Br2(1.5당량) Alumina(1당량), 0℃, 10시간, 디클로로메탄 1.2/1.0 (2-Bromo/2-Chloro) 75
3 POCl3(6당량), 피리딘(6당량), Br2(1.5당량) Alumina(2당량), 실온, 3시간, 디클로로메탄 1.0/1.4 (2-Bromo/2-Chloro) 85
4 POCl3(4당량), 피리딘(5당량), Br2(1.5당량), 실온, 4시간, 디클로로메탄 2-Chloro- 4-azasteroide 60
5 POCl3(4당량), 피리딘(5당량), I2(1.5당량) Alumina(1당량),실온, 20시간, 디클로로메탄 2-Iodo- 4-azasteroide 52
<실시예 6>
N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카르복사마이 드[피나스테라이드]의 제조
실시예 1에서 제조된 2-Bromo-4-azasteroide과 2-Chloro-4-azasteroide이 1.5:1.0의 비율로 혼재되어 있는 혼합물 5.45g을 30mL의 디메틸포름아미드에 용해시키고 12mL의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)을 첨가한 다음 135±5℃에서 12시간동안 반응시키고, 반응이 종결된 후 실온에서 10mL의 초산을 가한 후, 강하게 교반되고 있는 정제수에 이 반응용액을 서서히 가하여 고체화시키고, 생성된 갈색 고체를 여과하여 불순한 화학식 1의 피나스테라이드를 수득하였다. 수득된 불순한 목적화합물을 디클로로메탄에 용해시킨 다음 3g의 활성탄으로 탈색시키고 여과하여 농축한 후, 잔사를 디클로로메탄과 아세톤의 혼합용매(4/1)로 컬럼크로마토그래피하면 불순물이 제거된 화학식 1의 피나스테라이드가 백색 고체상태로 4.26g(94%) 수득된다. 이때 생성된 화학식 1의 피나스테라이드의 1H-NMR 데이터는 다음과 같다.
피나스테라이드(1H-NMR(CDCl3, 300MHz)) : δ 6.70(d, J=10.0Hz, 1H), 6.17(dd, J=2.1, 9.85Hz, 1H), 5.30(s, 1H), 5.07(s, 1H), 3.35(t, 1H), 1.35(s, 9H), 0.97(s, 3H), 0.69(s, 3H)
<실시예 7>
N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카르복사마이드[피나스테라이드]의 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 포스포르스옥시클로라이드(POCl3) 5mL와 피리딘 4mL을 실온에서 150mL의 디클로로메탄에 용해시키고 30분간 교반한 다음, 이 반응액에 5g의 화학식 2의 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드와 2.8g의 염기성 activated alumina 및 희석된 bromine(1mL)을 점적한 다음 5시간동안 실온에서 교반하여 α-할로겐화(α-halogenation)를 완결시키고, 50mL의 디메틸포름아미드와 15mL의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)을 첨가한 다음, 가온하면서 디클로로메탄을 제거하고 가열 환류 조건에서 10시간 더 반응시킨다. 반응이 종결된 후 실온에서 150mL의 에틸아세테이트로 희석한 다음 10mL의 초산 및 100L의 정제수를 가하고 30분간 교반한 후 유기층을 분리한다. 이 유기층을 포화 중조액, 포화 소디움설파이트(Na2SO3) 용액 및 소금물 순으로 세척한 다음 감압증류하면 갈색의 불순한 화학식 1의 피나스테라이드가 수득된다. 수득된 불순한 목적화합물을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 3g의 활성탄으로 처리하고 여과 농축한 다음, 잔사를 디클로로메탄과 아세톤의 혼합용매(4/1)로 컬럼크로마토그래피하면 불순물이 제거된 화학식 1의 피나스테라이드가 백색 고체상태로 3.13g (63%) 수득된다.
상기 실시예 6과 7에서 보는 바와 같이 본 발명에 따라 화학식 1의 화합물을 제조한 경우 종래의 수득율(약 50%)보다 매우 우수한 것을 확인할 수 있다.
상기에서 설명한 바와 같이 본 발명은 경제성 및 환경 안전성이 우수한 시약 들을 사용하고 비교적 온화한 조건 하에서 피나스테라이드(finasteride)를 고효율로 수득할 수 있다는 가능성을 바탕으로 연구를 진행하여 만족할 만한 결과들을 도출한 바, 이에 대한 본 발명의 우수성 및 효과를 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
상기의 특허공고공보 제1990-0001206호, 유럽특허 제155096호, Heterocycles, 47(2), 703-716 (1997), 미국특허 제5,084,574호 및 미국특허 제5,116,983호에는 화학식 2로 표시되는 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드를 출발물질로 하고, 4-아자스테로이드 구조의 1,2번 위치를 탈수소화(dehydrogenation)하기 위해 벤젠셀레니닉 무수물(benzeneseleninic anhydride)을 사용하거나 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)과 비스트리메틸실릴트리플로로아세트아미드(BSTFA)를 반응시약으로 사용하여 화학식 1의 피나스테라이드를 제조하는 합성법이 공지되어 있는데, 이에 사용된 반응시약들은 환경 독성이 강한 고가의 시약들이며, 반응 후 생성된 시약 부산물의 제거가 용이하지 않고, 수율이 저조(40%~60%)하여 제조원가를 상승시키는 요인이 되기도 한다.
또한 미국특허 제5,120,847호 및 미국특허 제5,021,575호에는 다단계의 합성경로를 통해 화학식 1의 피나스테라이드가 제조되는 합성법이 공지되어 있는데, 이러한 제조방법에 의하면 제거하기가 용이하지 않은 2-요오드-피나스테라이드 혹은 락탐환(lactam ring)이 개열(opening)된 부산물 등이 상존하여 순도를 떨어뜨리는 결과를 초래하기도 한다.
하지만 본 발명은 빌스마이어(Vilsmeier) 타입의 새로운 합성법으로서 경제성 및 환경 안전성이 우수한 신규 시약들을 사용하여 α-할로겐화(α-halogenation)한 후, 분리과정 없이 1,2-탈할로겐화(dehydrohalogenation)를 수행할 수 있는 효율적인 합성경로 뿐만 아니라 좀더 수율 향상을 기대할 수 있는 2-할로-4-아자스테로이드 화합물들의 분리 합성경로를 통해 화학식 1의 피나스테라이드를 제조하는 것을 특징으로 하고 있어 우수한 생산성과 경제적인 효과를 거둘 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 반응식 5와 같이 화학식 2의 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드를 아민류 및 염기성 알루미나(alumina) 존재 하에 유기용매 내에서 유기인(Organophosphorus) 및 할로겐과 반응시켜 α-할로겐화(halogenation)된 화학식 6의 화합물을 얻은 다음, 유기용매 내에서 유기 혹은 무기염기를 사용하여 1,2-탈할로겐화(dehydrohalogenation)시켜 화학식 1의 피나스테라이드를 제조하는 것을 특징으로 하는 피나스테라이드의 제조방법.
    <화학식 1>
    Figure 112008079579425-pat00023
    <화학식 2>
    Figure 112008079579425-pat00024
    <화학식 6>
    Figure 112008079579425-pat00025
    상기 화학식 6에서 X는 할로겐 원소를 나타낸다.
    <반응식 5>
    Figure 112008079579425-pat00026
    상기 반응식 5에서 X는 할로겐 원소를 나타낸다.
  2. 청구항 1에 있어서, 화학식 2로 표시되는 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드를 3급 아민류 및 염기성 알루미나(alumina) 존재 하에서 유기인(Organophosphorus) 시약 및 할로겐과 반응시킨 다음, 화학식 6의 화합물을 별로도 분리하지 않고 유기 혹은 무기 염기로 1,2-탈할로겐화(dehydrohalogenation)하여 화학식 1의 피나스테라이드를 수득하는 것을 특징으로 하는 피나스테라이드의 제조방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 화학식 2로 표시되는 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드를 3급 아민류 및 염기성 알루미나(alumina) 존재 하에서 유기인(Organophosphorus) 시약 및 할로겐과 반응시킨 다음, 물로 가수분해하고 분리 정제하여 화학식 6의 N-(1,1-디메틸에틸)-2-할로-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드를 얻고, 얻어진 상기 화학식 6으로 표시되는 N-(1,1-디메틸에틸)-2-할로-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드를 유기 혹은 무기 염기로 처리하여 1,2-탈할로겐화(dehydrohalogenation)를 완결시키고, 이를 물로 가수분해한 후 분리 정제하여 화학식 1의 피나스테라이드를 제조하는 것을 특징으로 하는 피나스테라이드의 제조방법.
  4. 청구항 2 또는 3중 어느 한 항에 있어서, 3급 아민류로 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘 또는 N-메틸몰폴린에서 선택된 것을 단독 또는 혼합하여 화학식 2의 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드 1당량에 대하여 1～10당량 첨가하는 것을 특징으로 하는 피나스테라이드의 제조방법.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 3급 아민류와 함께 염기성 보조제(additive)로 염기성 알루미나(alumina) 1∼5당량 더 첨가하는 것을 특징으로 하는 피나스테라이드의 제조방법.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 3급 아민류로 피리딘을 사용함을 특징으로 하는 피나스테라이드의 제조방법.
  7. 청구항 1 내지 3중 어느 한 항에 있어서, 유기인(Organophosphorus) 시약으로 포스포르스팬타클로라이드(PCl5), 포스포르스팬타브로마이드(PBr5), 포스포르스팬타요오드(PI5), 포스포르스트리클로라이드(PCl3), 포스포르스트리브로마이드(PBr3),포스포르스트리요오드(PI3), 포스포르스옥시클로라이드(POCl3), 포스포르스옥시브로마이드(POBr3) 또는 포스포르스옥시요오드(POI3 )에서 선택된 것을 단독 또는 혼합하여 1∼8당량의 범위 내에서 첨가하는 것을 특징으로 하는 피나스테라이드의 제조방법
  8. 청구항 7에 있어서, 유기인(Organophosphorus) 시약으로 포스포르스옥시클로라이드(POCl3)를 단독으로 첨가하는 것을 특징으로 하는 피나스테라이드의 제조방법
  9. 청구항 1 내지 3중 어느 한 항에 있어서, 할로겐 시약으로 염소(Cl2), 브롬(Br2), 요오드(I2) 또는 요오드브로마이드(IBr)에서 선택된 것을 1 내지 5당량 사용함을 특징으로 하는 피나스테라이드의 제조방법.
  10. 청구항 1에 있어서, 유기용매로 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디메틸포름아미드 중에서 선택된 용매를 단독 또는 혼합하여 사용함을 특징으로 하는 피나스테라이드의 제조방법.
  11. 청구항 3에 있어서, 화학식 6의 N-(1,1-디메틸에틸)-2-할로-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드는 단일의 화합물로서, α-염소화(α-chlorination)된 N-(1,1-디메틸에틸)-2-클로로-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드; α-브롬화(α-bromination)된 N-(1,1-디메틸에틸)-2-브로모-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드; 또는 α-요오드화(α-iodonation)된 N-(1,1-디메틸에틸)-2-요오드-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드; 이거나, 또는 혼합물로서 N-(1,1-디메틸에틸)-2-클로로-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드와 N-(1,1-디메틸에틸)-2-브로모-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카르복사마이드가 1:1～5:1의 비율로 섞여 있는 혼합물 형태인 것을 특징으로 하는 피나스테라이드의 제조방법.
  12. 청구항 1 내지 3중 어는 한 항에 있어서, 무기 염기로 소디움하이드라이드(NaH), 노말-부틸리튬(n-BuLi), 소디움메톡사이드(NaOMe), 소디움에톡사이드(NaOEt), 소디움비카보네이트(NaHCO3), 포타슘부톡사이드(KOBut), 포타 슘카보네이트(K2CO3), 세슘카보네이트(CsCO3), 리튬히드록사이드(LiOH), 소디움히드록사이드(NaOH) 또는 포타슘히드록사이드(KOH)에서 선택된 것을 2∼10당량 첨가하는 것을 특징으로 하는 피나스테라이드의 제조방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 무기 염기로 포타슘부톡사이드(KOBut)를 사용함을 특징으로 하는 피나스테라이드의 제조방법.
  14. 청구항 1 내지 3중 어느 한 항에 있어서, 유기 염기로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, N-메틸몰폴린, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DabcoTM), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN) 혹은 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)에서 선택된 것을 단독 또는 혼합하여 1 내지 10당량 첨가하는 것을 특징으로 하는 피나스테라이드의 제조방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 유기염기로 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)을 사용함을 특징으로 하는 피나스테라이드의 제조방법.
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