JPH0725791B2 - 脱水素方法及び中間体 - Google Patents
脱水素方法及び中間体Info
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- JPH0725791B2 JPH0725791B2 JP63159579A JP15957988A JPH0725791B2 JP H0725791 B2 JPH0725791 B2 JP H0725791B2 JP 63159579 A JP63159579 A JP 63159579A JP 15957988 A JP15957988 A JP 15957988A JP H0725791 B2 JPH0725791 B2 JP H0725791B2
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- Japan
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- alkyl
- methyl
- alk
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、化合物、詳細には３−オキソ−４−アザステ
ロイドを脱水素する方法に関する。特には対応するΔ１
化合物およびその方法で利用される新規な中間体を製造
する方法に関する。
ロイドを脱水素する方法に関する。特には対応するΔ１
化合物およびその方法で利用される新規な中間体を製造
する方法に関する。
従来アザステロイドはΔ１二重結合を導入するために飽
和化合物を還流クロロベンゼン中でベンゼンセレニン酸
無水物と加熱するベンゼンセレニン酸無水物酸化の方法
によって脱水素されていた。バック、T.G.,J.Org.Chem.
第46巻、1442頁（1981年）、ラスムッセン等、J.Med.Ch
em.第29巻、2298頁（1986年）。さらにスルホキシド脱
離が脱水素を達成するために使用される方法であった。
米国特許第4,377,584号、同第4,220,775号および欧州特
許第85301122.9号（1985年９月18日発行）参照。しかし
ながらこれらの反応は、不純物の程度が高い不十分な収
量を生じることが見い出されており、一つの反応は極め
て高価でかなり毒性のあるセレン触媒の使用を必要とし
ている。
和化合物を還流クロロベンゼン中でベンゼンセレニン酸
無水物と加熱するベンゼンセレニン酸無水物酸化の方法
によって脱水素されていた。バック、T.G.,J.Org.Chem.
第46巻、1442頁（1981年）、ラスムッセン等、J.Med.Ch
em.第29巻、2298頁（1986年）。さらにスルホキシド脱
離が脱水素を達成するために使用される方法であった。
米国特許第4,377,584号、同第4,220,775号および欧州特
許第85301122.9号（1985年９月18日発行）参照。しかし
ながらこれらの反応は、不純物の程度が高い不十分な収
量を生じることが見い出されており、一つの反応は極め
て高価でかなり毒性のあるセレン触媒の使用を必要とし
ている。
またスルフェネート中間体を包含している複雑な５段階
方法によって３−オキソ−４−アザラクラムを脱水素す
ることも知られている。マグヌス等、J.Am.Chem.Soc.19
86年、第108巻、221〜227頁参照。しかしながら本発明
の方法は高収量でしかも先行技術に関連する毒性および
不純物の問題点を伴うことなく３−オキソ−４−アザス
テロイドにΔ１二重結合を直接導入する万能シングルポ
ット方法を提供するものである。
方法によって３−オキソ−４−アザラクラムを脱水素す
ることも知られている。マグヌス等、J.Am.Chem.Soc.19
86年、第108巻、221〜227頁参照。しかしながら本発明
の方法は高収量でしかも先行技術に関連する毒性および
不純物の問題点を伴うことなく３−オキソ−４−アザス
テロイドにΔ１二重結合を直接導入する万能シングルポ
ット方法を提供するものである。
本発明の方法はラクタムラクトンおよび３−ケト−４−
アザステロイドの対応するΔ１二重結合化合物へのシン
グルポットシリル化仲介キノン酸化である。本発明はか
かる変換を行なう先行技術の方法の欠点を避けながらか
なり様々な化合物を脱水素する独特の方法を提供するも
のである。本発明によって克服される欠点は、複雑な多
段階方法、不十分な収量、望ましくない副生成物および
毒性のセレン触媒の使用を包含する。
アザステロイドの対応するΔ１二重結合化合物へのシン
グルポットシリル化仲介キノン酸化である。本発明はか
かる変換を行なう先行技術の方法の欠点を避けながらか
なり様々な化合物を脱水素する独特の方法を提供するも
のである。本発明によって克服される欠点は、複雑な多
段階方法、不十分な収量、望ましくない副生成物および
毒性のセレン触媒の使用を包含する。
本発明はキノンの存在下下記式の化合物をシリル化剤と
反応させてΔ１二重結合を導入することを特徴とする式 〔式（Ｉ）は選択的に部分式（II）および／または（II
I）の構造を有することができる。式中 Ａは（１）−CH2−CH2−； Ｂは（１） ｛ＸはN,OまたはCH2であり、R1は存在しないかあるいは （ａ） 水素、 （ｂ） メチルまたはエチル、 （ｃ） NR2R3（R2およびR3は水素またはメチルであ
る）または （ｄ） シアノである。｝または （R4はメチル、Ｃ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ
３〜６シクロアルキル、フェニルまたはその組み合わせ
のいずれかである。）である。
反応させてΔ１二重結合を導入することを特徴とする式 〔式（Ｉ）は選択的に部分式（II）および／または（II
I）の構造を有することができる。式中 Ａは（１）−CH2−CH2−； Ｂは（１） ｛ＸはN,OまたはCH2であり、R1は存在しないかあるいは （ａ） 水素、 （ｂ） メチルまたはエチル、 （ｃ） NR2R3（R2およびR3は水素またはメチルであ
る）または （ｄ） シアノである。｝または （R4はメチル、Ｃ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ
３〜６シクロアルキル、フェニルまたはその組み合わせ
のいずれかである。）である。
Ｒ′は水素またはメチルである。
Ｒ″は水素またはβ−メチルである。
Ｒは水素、β−メチルまたはヒドロキシルであある。
Ｚは（１）β−水素およびα−ヒドロキシル （２）α−水素またはα−ヒドロキシルおよび ｛Alkは存在するかあるいは存在せず１〜12個の炭素原
子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素であり、R8は （ｉ）水素、 （ii）ヒドロキシル、 （iii）Ｃ１〜12アルキル、 （iv）NR9R10（R9およびR10は水素、Ｃ１〜12直鎖また
は分枝鎖アルキル、水素がヒドロキシ、カルボン酸また
はＣ１〜４アルキルエステルで置換されたＣ１〜12直鎖
または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェ
ニルから各々独立に選択されるかあるいはそれらが付い
ている窒素と一緒に結合したR9とR10は酸素および窒素
から選択される１個までの他のヘテロ原子を包含してい
る５〜６員飽和環を表わす）または （ｖ）OR″（Ｒ″はＭ（Ｍは水素またはアルカリ金属で
ある）、またはＣ１〜18直鎖または分枝鎖アルキル、ベ
ンジルである）である｝または （ｂ）−（Alk）−OR12（Alkは存在するかあるいは存在
せず、上記と同じ意味を有し、R12は （ｉ）フェニルＣ１〜６アルキルカルボニル、 （ii）Ｃ５〜10シクロアルキルカルボニル、 （iii）ベンゾイル、 （iv）Ｃ１〜18アルコキシカルボニル、 （ｖ） アミノまたはＣ１〜18アルキル置換アミノ、カ
ルボニルまたは （vi） 水素、但しAlkはＣ３〜８分枝鎖である。
子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素であり、R8は （ｉ）水素、 （ii）ヒドロキシル、 （iii）Ｃ１〜12アルキル、 （iv）NR9R10（R9およびR10は水素、Ｃ１〜12直鎖また
は分枝鎖アルキル、水素がヒドロキシ、カルボン酸また
はＣ１〜４アルキルエステルで置換されたＣ１〜12直鎖
または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェ
ニルから各々独立に選択されるかあるいはそれらが付い
ている窒素と一緒に結合したR9とR10は酸素および窒素
から選択される１個までの他のヘテロ原子を包含してい
る５〜６員飽和環を表わす）または （ｖ）OR″（Ｒ″はＭ（Ｍは水素またはアルカリ金属で
ある）、またはＣ１〜18直鎖または分枝鎖アルキル、ベ
ンジルである）である｝または （ｂ）−（Alk）−OR12（Alkは存在するかあるいは存在
せず、上記と同じ意味を有し、R12は （ｉ）フェニルＣ１〜６アルキルカルボニル、 （ii）Ｃ５〜10シクロアルキルカルボニル、 （iii）ベンゾイル、 （iv）Ｃ１〜18アルコキシカルボニル、 （ｖ） アミノまたはＣ１〜18アルキル置換アミノ、カ
ルボニルまたは （vi） 水素、但しAlkはＣ３〜８分枝鎖である。
または＝CH−Alk−OR12（Alkは、存在するかあるいは存
在せず、上記と同じ意味を有し、R8およびR12は、上記
と同じ意味を有し、R12はさらに水素またはＣ１〜20ア
ルキルカルボニルである。） （ダッシュ結合は17α水素に置き換わる。） （５）α−水素および （R13は（ａ）Ｃ１〜12アルキルまたは （ｂ）NR9R10である。） （６）α−水素およびシアノまたは （７）α−水素およびテトラゾリルである。〕 で表わされる化合物の脱水素方法を提供する。
在せず、上記と同じ意味を有し、R8およびR12は、上記
と同じ意味を有し、R12はさらに水素またはＣ１〜20ア
ルキルカルボニルである。） （ダッシュ結合は17α水素に置き換わる。） （５）α−水素および （R13は（ａ）Ｃ１〜12アルキルまたは （ｂ）NR9R10である。） （６）α−水素およびシアノまたは （７）α−水素およびテトラゾリルである。〕 で表わされる化合物の脱水素方法を提供する。
本発明の方法によって製造されるアザステロイド化合物
は尋常性痙瘡、脂漏、雌性粗毛症、雄型脱毛症を含む男
性ホルモン脱毛症、前立腺癌および良性前立腺肥大の男
性ホルモン過剰症状を局所または全身投与により治療す
るのに有用なテストステロン−５α−還元酵素阻害剤で
ある。
は尋常性痙瘡、脂漏、雌性粗毛症、雄型脱毛症を含む男
性ホルモン脱毛症、前立腺癌および良性前立腺肥大の男
性ホルモン過剰症状を局所または全身投与により治療す
るのに有用なテストステロン−５α−還元酵素阻害剤で
ある。
また対応するΔ１化合物を製造するのに有用な新規なシ
リル化中間体化合物は本発明の重要な一部である。
リル化中間体化合物は本発明の重要な一部である。
一般に本発明の方法はキノンの存在下出発飽和ラクタ
ム、ラクトンまたはアザステロイドをシリル化剤で処理
することを包含する。ラクタム、ラクトンおよびアザス
テロイドをシリル化することができる多数のシリル化剤
を使用することができる。例えばビストリメチルシリル
アセトアミド、ビストリメチルシリルトリハロアセトア
ミド、ヘキサメチルジシラザンまたはビストリメチルシ
リル尿素が本発明の方法で使用することができるシリル
化剤である。ビストリメチルシリルトリハロアセトアミ
ドシリル化剤はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード
のようないかなるハロ基もその一部として有することが
できる。好適なシリル化剤はビストリメチルシリルトリ
フルオロアセトアミド（BSTFA）である。
ム、ラクトンまたはアザステロイドをシリル化剤で処理
することを包含する。ラクタム、ラクトンおよびアザス
テロイドをシリル化することができる多数のシリル化剤
を使用することができる。例えばビストリメチルシリル
アセトアミド、ビストリメチルシリルトリハロアセトア
ミド、ヘキサメチルジシラザンまたはビストリメチルシ
リル尿素が本発明の方法で使用することができるシリル
化剤である。ビストリメチルシリルトリハロアセトアミ
ドシリル化剤はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード
のようないかなるハロ基もその一部として有することが
できる。好適なシリル化剤はビストリメチルシリルトリ
フルオロアセトアミド（BSTFA）である。
まず、本発明の方法で使用するには、容易に入手し得る
2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン（D
DQ）および3,4,5,6−テトラクロロ−1,2−ベンゾキノン
が好適であるが、反応が十分可能な他のいかなるキノン
をも使用することができる。例えば、次式 （式中R14は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコ
キシ、Cl、Ｆ、Ｉ、Brのようなハロ、ニトロまたはシア
ノである。）で表わされるオルトまたはパラ−ベンゾキ
ノンを本発明て使用することができる。これは、2,3,5
−トリメチル−1,4−ベンゾキノン、2,6−ジメチル−1,
4−ベンゾキノン、2,6−ジ−ｔ−ブチル−1,4−ベンゾ
キノン、3,5−ジ−ｔ−ブチル−1,2−ベンゾキノンおよ
び2,3−ジ−アルコキシ−1,4−ベンゾキノンのようなキ
ノンを包含する。反応が十分可能な他のキノンはDDQに
置き換わることができ、これも本発明の範囲内である。
2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン（D
DQ）および3,4,5,6−テトラクロロ−1,2−ベンゾキノン
が好適であるが、反応が十分可能な他のいかなるキノン
をも使用することができる。例えば、次式 （式中R14は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコ
キシ、Cl、Ｆ、Ｉ、Brのようなハロ、ニトロまたはシア
ノである。）で表わされるオルトまたはパラ−ベンゾキ
ノンを本発明て使用することができる。これは、2,3,5
−トリメチル−1,4−ベンゾキノン、2,6−ジメチル−1,
4−ベンゾキノン、2,6−ジ−ｔ−ブチル−1,4−ベンゾ
キノン、3,5−ジ−ｔ−ブチル−1,2−ベンゾキノンおよ
び2,3−ジ−アルコキシ−1,4−ベンゾキノンのようなキ
ノンを包含する。反応が十分可能な他のキノンはDDQに
置き換わることができ、これも本発明の範囲内である。
一般操作として脂肪族または環状エーテルまたは塩素化
または芳香族炭化水素溶媒中強酸触媒の存在または存在
下、低温予備熟成しあるいはせずに次いでまず低温で次
に上昇温度で窒素下５〜25時間キノンおよびシリル化剤
で処理して対応する脱水素ラクタムまたはラクトンを高
収量できれいに生成する。またこれらの条件は３−ケト
−４−アザステロイドを対応するΔ１−アザステロイド
に同じ高収量で転化するために使用される。
または芳香族炭化水素溶媒中強酸触媒の存在または存在
下、低温予備熟成しあるいはせずに次いでまず低温で次
に上昇温度で窒素下５〜25時間キノンおよびシリル化剤
で処理して対応する脱水素ラクタムまたはラクトンを高
収量できれいに生成する。またこれらの条件は３−ケト
−４−アザステロイドを対応するΔ１−アザステロイド
に同じ高収量で転化するために使用される。
反応図式は次の通り表わされる。
ＸがNR1、ＯまたはCH2である場合、Ａの化合物はDDQお
よびBSTFAと反応して次の部分構造で表わされるジアス
テレオマ−中間体Ｂを生成する。
よびBSTFAと反応して次の部分構造で表わされるジアス
テレオマ−中間体Ｂを生成する。
Ｘ＝NR1,OまたはCH2 ジアステレオマー混合物Ｂを加熱して対応するΔ１化合
物の生成が生じる。加熱分解に先立って残留DDQを分解
するためにシクロヘキサン−1,3−ジオンを使用する。
物の生成が生じる。加熱分解に先立って残留DDQを分解
するためにシクロヘキサン−1,3−ジオンを使用する。
ＸがＮまたはCH2である場合、化合物ＡはDDQおよびBSTF
Aと反応させて次の部分構造による中間体を生成する。
Aと反応させて次の部分構造による中間体を生成する。
例えば17β−カルボキシ−４−アザ−アンドロスタン−
３−オン（Ａ）は、ジクロロジシアノ−ｐ−ベンゾキノ
ン（DDQ）およびビストリメチル−シリルトリフルオロ
−アセトアミド（BSTFA）と反応させてジアステレオマ
ー中間体（Ｂ）を生成する。中間体（Ｂ）はジオキサン
加熱還流されて式Ｉに対応する17β−カルボキシ−３−
オキソ−４−置換−４−アザ−アンドロスト−１−エン
−３−オン（Ｃ）を生成する。
３−オン（Ａ）は、ジクロロジシアノ−ｐ−ベンゾキノ
ン（DDQ）およびビストリメチル−シリルトリフルオロ
−アセトアミド（BSTFA）と反応させてジアステレオマ
ー中間体（Ｂ）を生成する。中間体（Ｂ）はジオキサン
加熱還流されて式Ｉに対応する17β−カルボキシ−３−
オキソ−４−置換−４−アザ−アンドロスト−１−エン
−３−オン（Ｃ）を生成する。
本明細書で開示される方法で生成される新規な化学中間
体もまた本発明の重要な一部である。これらの新規な化
学中間体（Ｂ）は、ジアステレオマーとして生成される
が、各々のジアステレオマーは本発明の範囲内に包含さ
れる。中間体は、式 〔式中 Ｑは存在しないかあるいは （R4はメチル、Ｃ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ
３〜６シクロアルキル、フェニルまたはその組み合わせ
であり、R14は水素、Ｃ１〜６直鎖または分枝鎖アルキ
ル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、ニトロまたはシアノで
ある。）である。
体もまた本発明の重要な一部である。これらの新規な化
学中間体（Ｂ）は、ジアステレオマーとして生成される
が、各々のジアステレオマーは本発明の範囲内に包含さ
れる。中間体は、式 〔式中 Ｑは存在しないかあるいは （R4はメチル、Ｃ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ
３〜６シクロアルキル、フェニルまたはその組み合わせ
であり、R14は水素、Ｃ１〜６直鎖または分枝鎖アルキ
ル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、ニトロまたはシアノで
ある。）である。
Ｂは、（ａ） （Ｘは、NR1、ＯまたはCH2あり、R1は、存在しないかあ
るいは水素、メチルまたはエチルである。） （Ｘ′はＮである。） （Ｘ″はＯまたはCH2である。）を表わす。ただし、Ｑ
が存在しない場合は（ａ）ではない。
るいは水素、メチルまたはエチルである。） （Ｘ′はＮである。） （Ｘ″はＯまたはCH2である。）を表わす。ただし、Ｑ
が存在しない場合は（ａ）ではない。
Ｚは、（１） β−水素およびα−ヒドロキシル、 （２） α−水素またはα−ヒドロキシルおよび ｛Alkは、存在するかあるいは存在せず、１〜12個の炭
素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖であり、R8
は （ｉ）水素、 （ii）ヒドロキシル、 （iii）Ｃ１〜12アルキル、 （iv）NR9R10（R9およびR10は、水素、Ｃ１〜12直鎖ま
たは分枝鎖アルキル、水素がヒドロキシ、カルボン酸ま
たはＣ１〜４アルキルエステルで置換されたＣ１〜12直
鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フ
ェニルから各々独立に選択されるかあるいはそれらが付
いている窒素と一緒に結合したR9とR10は、酸素および
窒素から選択される１個までの他のヘテロ原子を包含し
ている５〜６員飽和環を表わす）または （ｖ）OR″（Ｒ″はＭ（Ｍは水素またはアルカリ金属で
ある）またはＣ１〜18直鎖または分枝鎖アルキル、ベン
ジルである）である｝または （ｂ）−（Alk）−OR12（Alkは存在するかあるいは存在
せず、上記と同じ意味を有し、R12は （ｉ）フェニルＣ１〜６アルキルカルボニル、 （ii）Ｃ５〜10シクロアルキルカルボニル、 （iii）ベンゾイルまたは （iv）Ｃ１〜18アルコキシカルボニル （ｖ）アミノまたはＣ１〜18アルキル置換アミノ、カル
ボニルまたは （vi）水素、但しAlkはＣ３〜８分枝鎖である。
素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖であり、R8
は （ｉ）水素、 （ii）ヒドロキシル、 （iii）Ｃ１〜12アルキル、 （iv）NR9R10（R9およびR10は、水素、Ｃ１〜12直鎖ま
たは分枝鎖アルキル、水素がヒドロキシ、カルボン酸ま
たはＣ１〜４アルキルエステルで置換されたＣ１〜12直
鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フ
ェニルから各々独立に選択されるかあるいはそれらが付
いている窒素と一緒に結合したR9とR10は、酸素および
窒素から選択される１個までの他のヘテロ原子を包含し
ている５〜６員飽和環を表わす）または （ｖ）OR″（Ｒ″はＭ（Ｍは水素またはアルカリ金属で
ある）またはＣ１〜18直鎖または分枝鎖アルキル、ベン
ジルである）である｝または （ｂ）−（Alk）−OR12（Alkは存在するかあるいは存在
せず、上記と同じ意味を有し、R12は （ｉ）フェニルＣ１〜６アルキルカルボニル、 （ii）Ｃ５〜10シクロアルキルカルボニル、 （iii）ベンゾイルまたは （iv）Ｃ１〜18アルコキシカルボニル （ｖ）アミノまたはＣ１〜18アルキル置換アミノ、カル
ボニルまたは （vi）水素、但しAlkはＣ３〜８分枝鎖である。
または＝CH−Alk−OR12（Alkは存在するかあるいは存在
せず、上記と同じ意味を有し、R8およびR12は上記と同
じ意味を有し、R12はさらに水素またはＣ１〜20アルキ
ルカルボニルである。） （ダッシュ結合は17α水素に置き換わる。） （５） α−水素および （R13は （ａ） Ｃ１〜12アルキルまたは （ｂ） NR9R10である。） （６） α−水素およびシアノまたは （７） α−水素およびテトラゾリルである。
せず、上記と同じ意味を有し、R8およびR12は上記と同
じ意味を有し、R12はさらに水素またはＣ１〜20アルキ
ルカルボニルである。） （ダッシュ結合は17α水素に置き換わる。） （５） α−水素および （R13は （ａ） Ｃ１〜12アルキルまたは （ｂ） NR9R10である。） （６） α−水素およびシアノまたは （７） α−水素およびテトラゾリルである。
Ｒ′は、水素またはメチルである。
Ｒ″は、水素またはβ−メチルである。
Ｒは、水素、β−メチルまたはヒドロキシルである〕 で表わされる化合物である。
次の実施例は、発明の制限とみなされるべきではなく、
本発明を達成する方法を例示するためのものである。
本発明を達成する方法を例示するためのものである。
実施例１ ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン
−17β−カルボン酸 窒素導入口、還流コンデンサー、添加漏斗機械的撹拌
器、および浸漬温度計を備えた１の三つ口丸底フラス
コにジオキサン180mlを充填した後、３−オキソ−４−
アザ−５α−アンドロスタン−17β−カルボン酸18gを
撹拌しながら分割して添加した。撹拌した懸濁液にDDQ1
3.86gを分割して添加した。フラスコを真空排気（22″H
g）し、窒素で３回フラッシュした。この撹拌懸濁液にB
STFAを添加漏斗により50ml/分の速度で添加した。温度
を22〜25゜に30分間この時間内にほとんどの固形分が溶
解するように上昇させて澄明な溶液を生成した。
−17β−カルボン酸 窒素導入口、還流コンデンサー、添加漏斗機械的撹拌
器、および浸漬温度計を備えた１の三つ口丸底フラス
コにジオキサン180mlを充填した後、３−オキソ−４−
アザ−５α−アンドロスタン−17β−カルボン酸18gを
撹拌しながら分割して添加した。撹拌した懸濁液にDDQ1
3.86gを分割して添加した。フラスコを真空排気（22″H
g）し、窒素で３回フラッシュした。この撹拌懸濁液にB
STFAを添加漏斗により50ml/分の速度で添加した。温度
を22〜25゜に30分間この時間内にほとんどの固形分が溶
解するように上昇させて澄明な溶液を生成した。
その溶液を22゜で18時間撹拌した後、２種のジアステレ
オマー付加物の生成物が観察された。
オマー付加物の生成物が観察された。
この溶液にシクロヘキサン−1,3−ジオン0.54gを添加
し、反応混合液を22゜でさらに３時間撹拌してあらゆる
残留DDQを分解した。次にこの溶液を極めて緩和な還流
が維持されるように油浴中で加熱した。（浴温120゜、
内部温度108゜）20時間還流した後付加物の完全な消失
とW1の生成が観察された。
し、反応混合液を22゜でさらに３時間撹拌してあらゆる
残留DDQを分解した。次にこの溶液を極めて緩和な還流
が維持されるように油浴中で加熱した。（浴温120゜、
内部温度108゜）20時間還流した後付加物の完全な消失
とW1の生成が観察された。
フラスコをCH2Cl250mlですすいだ。混合液を30分間撹拌
した後、この溶液に6NHCl18mlを添加しさらに30分間撹
拌した。不均質混合液を濾過し、残渣を1NHCl60mlで次
にCH2Cl2250mlで洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、沈
降させた。生成物を含むCH2Cl2底層を水性上層から分離
し、上層をCH2Cl260mlで洗浄した。合わせたCH2Cl2層を
2NHCl200mlで洗浄した。水層をCH2Cl260mlで洗浄した。
２つのCH2Cl2溶液を合わせた。この段階で液体クロマト
グラフィ収量は16.0g（88％）であった。次に合わせたC
H2Cl2溶液を蒸留し、約120ml容量に濃縮した。蒸留を続
け、フラスコにアセトニトリルを全容量が約120mlで維
持されるような速度で添加した。アセトニトリル約400m
lを添加した後、蒸留上部は約82゜の温度を示した。母
液で行なわれたガスクロマトグラフィ分析は、約２％の
ジオキサンの存在を示した。蒸留をこの点で停止した。
懸濁液を20゜に冷却し、20゜で20時間撹拌しながら熟成
した。結晶を濾過し、濾液が無色になるまでアセトニト
リルで洗浄した。アセトニトリル約100mlを洗浄のため
に使用した。湿ったケークを真空下（約1mm mg）60℃で
一晩乾燥してW1酸15.3gを生成した。
した後、この溶液に6NHCl18mlを添加しさらに30分間撹
拌した。不均質混合液を濾過し、残渣を1NHCl60mlで次
にCH2Cl2250mlで洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、沈
降させた。生成物を含むCH2Cl2底層を水性上層から分離
し、上層をCH2Cl260mlで洗浄した。合わせたCH2Cl2層を
2NHCl200mlで洗浄した。水層をCH2Cl260mlで洗浄した。
２つのCH2Cl2溶液を合わせた。この段階で液体クロマト
グラフィ収量は16.0g（88％）であった。次に合わせたC
H2Cl2溶液を蒸留し、約120ml容量に濃縮した。蒸留を続
け、フラスコにアセトニトリルを全容量が約120mlで維
持されるような速度で添加した。アセトニトリル約400m
lを添加した後、蒸留上部は約82゜の温度を示した。母
液で行なわれたガスクロマトグラフィ分析は、約２％の
ジオキサンの存在を示した。蒸留をこの点で停止した。
懸濁液を20゜に冷却し、20゜で20時間撹拌しながら熟成
した。結晶を濾過し、濾液が無色になるまでアセトニト
リルで洗浄した。アセトニトリル約100mlを洗浄のため
に使用した。湿ったケークを真空下（約1mm mg）60℃で
一晩乾燥してW1酸15.3gを生成した。
実施例２ 17−β−（ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α
−アンドロスト−１−エン−３−オン 窒素導入口、還流コンデンサー、添加漏斗磁気撹拌器お
よび浸漬温度計を備えた50mlの三つ口丸底フラスコにジ
オキサン10ml次に17β−Ｎ−（ｔ−ブチルカルバモイ
ル）−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン1gを
撹拌しながら分割して充填した。撹拌懸濁液にDDQ 0.65
6gを分割して添加した。フラスコを真空排気（20″Hg）
し、窒素で３回フラッシュした。この撹拌懸濁液にBSTF
Aを注射器により約2ml/分の速度で添加した。ほとんど
の固形分が30分間に溶解して澄明な赤色溶液を生成し
た。溶液を22゜で18時間撹拌した後、現存物質の完全な
消失と２種のジアステレオマー付加物の生成が液体クロ
マトグラフィによって観察された。この溶液にシクロヘ
キサン−1,3−ジオンを添加し、反応混合液を22゜でさ
らに３時間撹拌して残留DDQを分解した。次に溶液を極
めて緩和な還流が維持されるような油浴中で加熱した。
−アンドロスト−１−エン−３−オン 窒素導入口、還流コンデンサー、添加漏斗磁気撹拌器お
よび浸漬温度計を備えた50mlの三つ口丸底フラスコにジ
オキサン10ml次に17β−Ｎ−（ｔ−ブチルカルバモイ
ル）−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン1gを
撹拌しながら分割して充填した。撹拌懸濁液にDDQ 0.65
6gを分割して添加した。フラスコを真空排気（20″Hg）
し、窒素で３回フラッシュした。この撹拌懸濁液にBSTF
Aを注射器により約2ml/分の速度で添加した。ほとんど
の固形分が30分間に溶解して澄明な赤色溶液を生成し
た。溶液を22゜で18時間撹拌した後、現存物質の完全な
消失と２種のジアステレオマー付加物の生成が液体クロ
マトグラフィによって観察された。この溶液にシクロヘ
キサン−1,3−ジオンを添加し、反応混合液を22゜でさ
らに３時間撹拌して残留DDQを分解した。次に溶液を極
めて緩和な還流が維持されるような油浴中で加熱した。
20時間還流した後、付加物の完全な消失と標記化合物の
生成が液体クロマトグラフィによって観察された。反応
混合液を22゜に冷却し、CH2Cl230mlと１％重亜硫酸ナト
リウム水溶液6mlに徐々に注いだ。フラスコをCH2Cl210m
lですすいだ。混合液を15分間撹拌した後、この混合液
に6NHCl4mlを添加し、さらに15分間撹拌した。不均質混
合液を濾過し、残渣をCH2Cl220mlで洗浄した。濾液を分
液漏斗に移し、沈降させた。生成物を含むCH2Cl2底層を
水性上層から分離し、上層をCH2Cl220mlで洗浄した。合
わせたCH2Cl2層を２％水酸化ナトリウム20mlで洗浄し
た。次にCH2Cl2溶液を蒸留し、容量約6mlに濃縮した。
蒸留を続け、酢酸イソプロピルを全容量が約6mlに維持
されるような速度でフラスコに添加した。蒸留上部が約
85゜の温度を示した時に蒸留を停止した。懸濁液を０゜
で６時間冷却した。結晶を濾過し、酢酸イソプロピル2m
lで洗浄した。結晶を真空下（1mm Hg）60℃で一晩乾燥
して標記化合物0.8gを生成した。（80％）。
生成が液体クロマトグラフィによって観察された。反応
混合液を22゜に冷却し、CH2Cl230mlと１％重亜硫酸ナト
リウム水溶液6mlに徐々に注いだ。フラスコをCH2Cl210m
lですすいだ。混合液を15分間撹拌した後、この混合液
に6NHCl4mlを添加し、さらに15分間撹拌した。不均質混
合液を濾過し、残渣をCH2Cl220mlで洗浄した。濾液を分
液漏斗に移し、沈降させた。生成物を含むCH2Cl2底層を
水性上層から分離し、上層をCH2Cl220mlで洗浄した。合
わせたCH2Cl2層を２％水酸化ナトリウム20mlで洗浄し
た。次にCH2Cl2溶液を蒸留し、容量約6mlに濃縮した。
蒸留を続け、酢酸イソプロピルを全容量が約6mlに維持
されるような速度でフラスコに添加した。蒸留上部が約
85゜の温度を示した時に蒸留を停止した。懸濁液を０゜
で６時間冷却した。結晶を濾過し、酢酸イソプロピル2m
lで洗浄した。結晶を真空下（1mm Hg）60℃で一晩乾燥
して標記化合物0.8gを生成した。（80％）。
実施例３ NMRガラス管中の17β−（ｔ−ブチルカルバモイル）−
４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン250mgに塩
化メチレン2ml（NMR調査に適当なCH2Cl2CD2Cl2混合液と
して）、BSTFA0.7mlおよびCF3SO3H60mcL60mlほど添加し
た。メタノール−氷中で管を冷却し、乾燥N2の流れを注
入することを伴ってテトラクロロ−1,2−ベンゾキノン1
68mgを添加した。次にぴったり合ったプリエチレン栓で
管を閉め伸張したパラフィルム（ParafilmＲ）で密閉
し、わずかの間だけ暖めながら簡単に撹拌し、予め、約
−５℃で反応中間体の13C観測値に調整しておいた冷却N
MRプローブ内に装填した。２日間にわたって時々スペク
トルを得た。その間試料温度を０〜−10℃に維持した。
次に追加のスペクトルを時々記録しながら室温で５日溶
液を熟成させた。この熟成の終わりに、全溶液を量的に
移し、酢酸1mlと冷却し、HPLC分析を実施するために容
量希釈し、飽和ラクタム先駆物質から純粋な17−β−
（ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンド
ロスト−１−エン−３−オンに対する検定に基づき収率
80〜84％を得た。
４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン250mgに塩
化メチレン2ml（NMR調査に適当なCH2Cl2CD2Cl2混合液と
して）、BSTFA0.7mlおよびCF3SO3H60mcL60mlほど添加し
た。メタノール−氷中で管を冷却し、乾燥N2の流れを注
入することを伴ってテトラクロロ−1,2−ベンゾキノン1
68mgを添加した。次にぴったり合ったプリエチレン栓で
管を閉め伸張したパラフィルム（ParafilmＲ）で密閉
し、わずかの間だけ暖めながら簡単に撹拌し、予め、約
−５℃で反応中間体の13C観測値に調整しておいた冷却N
MRプローブ内に装填した。２日間にわたって時々スペク
トルを得た。その間試料温度を０〜−10℃に維持した。
次に追加のスペクトルを時々記録しながら室温で５日溶
液を熟成させた。この熟成の終わりに、全溶液を量的に
移し、酢酸1mlと冷却し、HPLC分析を実施するために容
量希釈し、飽和ラクタム先駆物質から純粋な17−β−
（ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンド
ロスト−１−エン−３−オンに対する検定に基づき収率
80〜84％を得た。
実施例４ 窒素導入口、還流コンデンサー、磁気撹拌器および中隔
導入口を備えた100mlの三つ口丸底フラスコに17−β−
（ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンド
ロスタン−３−オン（4.0g）、DDQ（4.0g）およびジオ
キサン（26ml）を充填した。この懸濁液にBSTFA（10.5
g）を10分間にわたって注射器により撹拌しながら添加
した。混合液を10分間加熱還流して澄明な溶液を生成し
た。この溶液を18時間還流し、終わりに出発物質の完全
な消失がLCによって観察された。溶液を室温に冷却し、
５％NaHSO3およびCH2Cl2各100mlの混合液に添加し、ヒ
ドロキノンが沈澱し、濾過によって分離した。濾過のCH
2Cl2層を分離し、５％NaHSO3100mlで２回抽出し、濃厚
な油に濃縮し、ジエチルエーテル200mlで粉砕した。１
番目および２番目の生成固形分を分離し、真空下50゜で
４時間乾燥し88％純粋な17−β−（ｔ−ブチルカルバモ
イル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３
−オン全量3.28gを生成した。
導入口を備えた100mlの三つ口丸底フラスコに17−β−
（ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンド
ロスタン−３−オン（4.0g）、DDQ（4.0g）およびジオ
キサン（26ml）を充填した。この懸濁液にBSTFA（10.5
g）を10分間にわたって注射器により撹拌しながら添加
した。混合液を10分間加熱還流して澄明な溶液を生成し
た。この溶液を18時間還流し、終わりに出発物質の完全
な消失がLCによって観察された。溶液を室温に冷却し、
５％NaHSO3およびCH2Cl2各100mlの混合液に添加し、ヒ
ドロキノンが沈澱し、濾過によって分離した。濾過のCH
2Cl2層を分離し、５％NaHSO3100mlで２回抽出し、濃厚
な油に濃縮し、ジエチルエーテル200mlで粉砕した。１
番目および２番目の生成固形分を分離し、真空下50゜で
４時間乾燥し88％純粋な17−β−（ｔ−ブチルカルバモ
イル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３
−オン全量3.28gを生成した。
実施例５ ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン
−17β−カルボン酸（Δ１−アザ酸） 窒素導入口、還流コンデンサー、添加漏斗、機械的撹拌
器および浸漬温度計を備えた１の三つ口丸底フラスコ
にトルエン320ml、３−オキソ−４−アザ−５α−アン
ドロスタン−17β−カルボン酸20g、DDQ15.7g、BSTFA70
mlおよびトリフリックアシッド（triflicacid）0.32ml
を充填した。フラスコを真空排気し、N2で３回フラッシ
ュした。反応混合液を38〜40゜で18時間撹拌した後、出
発物質の完全な消失と２種のジアステレオマー付加物の
生成物がLCによって観察された。シクロヘキサン−1,3
−ジオン（0.8g）を添加し、反応混合液を38〜40゜で３
時間撹拌してあらゆる残留DDQを分解した。次に溶液を2
0時間緩かに加熱還流した後付加物の完全な消失とW1−
酸（検定収率95％）の生成がLCによって観察された。反
応物を20％に冷却した。水性NaOH（430ml、１重量％）
およびイソプロパノール120mlを添加した。混合液を30
分間撹拌し、沈降させ、水性底層をトルエン430mlおよ
びｉ−プロパノール120mlの混合液で抽出した。合わせ
たトルエン層を１％NaOH320mlで抽出した。生成物を含
む水性底層を抽出し、有機層を別の１％NaOH160mlで洗
浄した。水層を合わせ真空蒸留によってイソプロパノー
ルを除去し、アセトニトリル100mlに置き換えた。混合
液を60〜65℃に加温し、6NHCl12mlでpH1に酸性とし、60
〜65℃で２時間熟成し、20℃に冷却し、18時間熟成し、
濾過した。濾過ケークをH2O/CH3CN（4/1）100mlで洗浄
した。生成物を真空下50〜60℃で乾燥して所望のW1−ア
ザ酸17.6g（88％）を生成した。
−17β−カルボン酸（Δ１−アザ酸） 窒素導入口、還流コンデンサー、添加漏斗、機械的撹拌
器および浸漬温度計を備えた１の三つ口丸底フラスコ
にトルエン320ml、３−オキソ−４−アザ−５α−アン
ドロスタン−17β−カルボン酸20g、DDQ15.7g、BSTFA70
mlおよびトリフリックアシッド（triflicacid）0.32ml
を充填した。フラスコを真空排気し、N2で３回フラッシ
ュした。反応混合液を38〜40゜で18時間撹拌した後、出
発物質の完全な消失と２種のジアステレオマー付加物の
生成物がLCによって観察された。シクロヘキサン−1,3
−ジオン（0.8g）を添加し、反応混合液を38〜40゜で３
時間撹拌してあらゆる残留DDQを分解した。次に溶液を2
0時間緩かに加熱還流した後付加物の完全な消失とW1−
酸（検定収率95％）の生成がLCによって観察された。反
応物を20％に冷却した。水性NaOH（430ml、１重量％）
およびイソプロパノール120mlを添加した。混合液を30
分間撹拌し、沈降させ、水性底層をトルエン430mlおよ
びｉ−プロパノール120mlの混合液で抽出した。合わせ
たトルエン層を１％NaOH320mlで抽出した。生成物を含
む水性底層を抽出し、有機層を別の１％NaOH160mlで洗
浄した。水層を合わせ真空蒸留によってイソプロパノー
ルを除去し、アセトニトリル100mlに置き換えた。混合
液を60〜65℃に加温し、6NHCl12mlでpH1に酸性とし、60
〜65℃で２時間熟成し、20℃に冷却し、18時間熟成し、
濾過した。濾過ケークをH2O/CH3CN（4/1）100mlで洗浄
した。生成物を真空下50〜60℃で乾燥して所望のW1−ア
ザ酸17.6g（88％）を生成した。
実施例６ メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−
１−エン−17β−カルボキシレート 窒素導入口、還流コンデンサー、添加漏斗、機械的撹拌
器および浸漬温度計を備えた１の三つ口丸座フラスコ
をトルエン320ml、メチル−３−オキソ−４−アザ−５
α−アンドロスタン−17β−カルボキシレート20g、DDQ
14.73g、BSTFA67mlおよびトリフリックアシッド0.32ml
で充填した。フラスコを真空排気し、N2で３回フラッシ
ュした。反応混合液を22゜で18時間撹拌した後、出発物
質の完全な消失と２種のジアステレオマー付加物の生成
物がLCによって観察された。シクロヘキサン−1,3−ジ
オンを添加し、反応混合液を22゜で３時間撹拌してあら
ゆる残留DDQを分解した。次に溶液を20時間緩やかに加
熱還流した後、付加物の完全な消失とメチル−３−オキ
ソ−４−アザ−５−アンドロスト−１−エン−17−カル
ボキシレートの生成がLCによって観察された。トルエン
溶液を22℃に冷却し、CH2Cl242mlおよび重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液390mlを撹拌しながら添加した。底層を生成
物を含む有機上層から分離した。上層を重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液390mlでさらに１回洗浄した。トルエン溶液
を容量100mlに蒸留した。トルエンを容量100mlを維持す
る蒸留によりｎ−ブチルアセテートに置き換えた。スラ
リーを22゜で18時間熟成し、濾過して生成物ステロイド
を収率91％で生成した。
１−エン−17β−カルボキシレート 窒素導入口、還流コンデンサー、添加漏斗、機械的撹拌
器および浸漬温度計を備えた１の三つ口丸座フラスコ
をトルエン320ml、メチル−３−オキソ−４−アザ−５
α−アンドロスタン−17β−カルボキシレート20g、DDQ
14.73g、BSTFA67mlおよびトリフリックアシッド0.32ml
で充填した。フラスコを真空排気し、N2で３回フラッシ
ュした。反応混合液を22゜で18時間撹拌した後、出発物
質の完全な消失と２種のジアステレオマー付加物の生成
物がLCによって観察された。シクロヘキサン−1,3−ジ
オンを添加し、反応混合液を22゜で３時間撹拌してあら
ゆる残留DDQを分解した。次に溶液を20時間緩やかに加
熱還流した後、付加物の完全な消失とメチル−３−オキ
ソ−４−アザ−５−アンドロスト−１−エン−17−カル
ボキシレートの生成がLCによって観察された。トルエン
溶液を22℃に冷却し、CH2Cl242mlおよび重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液390mlを撹拌しながら添加した。底層を生成
物を含む有機上層から分離した。上層を重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液390mlでさらに１回洗浄した。トルエン溶液
を容量100mlに蒸留した。トルエンを容量100mlを維持す
る蒸留によりｎ−ブチルアセテートに置き換えた。スラ
リーを22゜で18時間熟成し、濾過して生成物ステロイド
を収率91％で生成した。
実施例７ 前述の実施例の操作を繰り返して、90％収率の17β−
（ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンド
ロスト−１−エン−３−オンを対応する17β−（ｔ−ブ
チルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタン
−３−オンから得た。
（ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンド
ロスト−１−エン−３−オンを対応する17β−（ｔ−ブ
チルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタン
−３−オンから得た。
実施例８ 前述の実施例の操作を繰り返して、90％収率の22（Ｒ、
Ｓ）−メチル−４−アザ−21−ノル−５α−コレン−3,
20−ジオンを対応する22（Ｒ、Ｓ）−メチル−４−アザ
−21−ノル−５α−コラン−3,20−ジオンから得た。
Ｓ）−メチル−４−アザ−21−ノル−５α−コレン−3,
20−ジオンを対応する22（Ｒ、Ｓ）−メチル−４−アザ
−21−ノル−５α−コラン−3,20−ジオンから得た。
実施例９ 磁気撹拌器および窒素導入口を備えた100mlの三つ口丸
底フラスコを17β−（ｔ−ブチルカルバモイル）−４−
アザ−５α−アンドロスタン−３−オン2g、CH2Cl220ml
およびオルト−クロラニル1.344gで充填した。溶液をメ
タノール／氷冷却によって−８゜に冷却し、BSTFA6mlを
次にトリフリックアシッド0.48mlを注射器により（約１
分）添加した。溶液を−10゜で２日間、次に22゜で６日
間撹拌した後、出発物質の完全な消失がLCによって観察
された。この熟成の終わりにHPLC分析は、17β−（ｔ−
ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト
−１−エン−３−オン（純粋な17β−（ｔ−ブチルカル
バモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン
−３−オンに対する検定に基づく）1.6gを示した。収率
80％。
底フラスコを17β−（ｔ−ブチルカルバモイル）−４−
アザ−５α−アンドロスタン−３−オン2g、CH2Cl220ml
およびオルト−クロラニル1.344gで充填した。溶液をメ
タノール／氷冷却によって−８゜に冷却し、BSTFA6mlを
次にトリフリックアシッド0.48mlを注射器により（約１
分）添加した。溶液を−10゜で２日間、次に22゜で６日
間撹拌した後、出発物質の完全な消失がLCによって観察
された。この熟成の終わりにHPLC分析は、17β−（ｔ−
ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト
−１−エン−３−オン（純粋な17β−（ｔ−ブチルカル
バモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン
−３−オンに対する検定に基づく）1.6gを示した。収率
80％。
実施例10 ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−17β−
カルボン酸およびDDQで生成されたジアステレオマー付
加物の分離 窒素導入口および磁気撹拌器を備えた100mlの三つ口丸
底フラスコをテトラヒドロピラン20ml、３−オキソ−４
−アザ−５α−アンドロスタン−17β−カルボン酸2g、
BSTFA6.7ml、DDQ1.47gおよびトリフリックアシッド2mCL
で充填した。溶液をN2下22゜で20時間撹拌した後、出発
物質の完全な消失と２種のジアステレオマー付加物の生
成がLCによって観察された。溶液を４゜に冷却（氷冷
却）し、それに水0.2mlを添加した。混合液を４゜で３
時間撹拌した。溶媒を20℃で回転蒸発器中で除去して黄
色油を生成し、CH2Cl260mlで粉砕した。２種のジアステ
レオマー付加物を結晶化した。結晶を22゜で１時間熟成
し、濾過し、CH2Cl220mlで洗浄し、真空中22゜で乾燥し
て２種のジアステレオマー付加物収率90％を生成した。
カルボン酸およびDDQで生成されたジアステレオマー付
加物の分離 窒素導入口および磁気撹拌器を備えた100mlの三つ口丸
底フラスコをテトラヒドロピラン20ml、３−オキソ−４
−アザ−５α−アンドロスタン−17β−カルボン酸2g、
BSTFA6.7ml、DDQ1.47gおよびトリフリックアシッド2mCL
で充填した。溶液をN2下22゜で20時間撹拌した後、出発
物質の完全な消失と２種のジアステレオマー付加物の生
成がLCによって観察された。溶液を４゜に冷却（氷冷
却）し、それに水0.2mlを添加した。混合液を４゜で３
時間撹拌した。溶媒を20℃で回転蒸発器中で除去して黄
色油を生成し、CH2Cl260mlで粉砕した。２種のジアステ
レオマー付加物を結晶化した。結晶を22゜で１時間熟成
し、濾過し、CH2Cl220mlで洗浄し、真空中22゜で乾燥し
て２種のジアステレオマー付加物収率90％を生成した。
実施例11 分離したジアステレオマー付加物の加熱分解による３−
オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−17
β−カルボン酸の製造 ２種のジアステレオマー付加物（実施例10で得られた）
100mgをN2雰囲気下ジオキサン2ml中で18時間加熱して所
望の３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−
エン−17β−カルボン酸36mg（LC分析による、60％）を
生成した。
オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−17
β−カルボン酸の製造 ２種のジアステレオマー付加物（実施例10で得られた）
100mgをN2雰囲気下ジオキサン2ml中で18時間加熱して所
望の３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−
エン−17β−カルボン酸36mg（LC分析による、60％）を
生成した。
実施例12〜37 出発物質として対応する1,2−飽和ステロイドに置き換
えたほかは実施例１または２の操作を繰り返して、次の
化合物を得ることができた。
えたほかは実施例１または２の操作を繰り返して、次の
化合物を得ることができた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｊ 73/00 9051−4Ｃ (72)発明者 エドワード ジエー．グラボウスキ アメリカ合衆国，07090 ニユージヤーシ イ，ウエストフイールド，マーセラス ド ライヴ 741 (72)発明者 ウルフ エツチ．ドリング アメリカ合衆国，07090 ニユージヤーシ イ，ウエストフイールド，フオース アヴ エニユー 641 (56)参考文献 特開 昭55−147300（ＪＰ，Ａ)
Claims (22)
- 【請求項１】下記式の化合物を脱水素する方法におい
て、 下記式（Ｉ）（II）または（III）の化合物にキノン及
びシリル化剤を反応させて△１二重結合を導入すること
を特徴とする方法： ［式（Ｉ）は選択的に部分式（II）および／または（II
I）の構造を有することができる。 式中 Ａは（１） −CH2−CH2; Ｂは（１） ｛ＸはＮ、ＯまたはCH2であり、 R1は存在しないかあるいは （ａ） 水素 （ｂ） メチルまたはエチル （ｃ） NR2R3（R2およびR3は水素またはメチルであ
る）または （ｄ） シアノである。｝または （R4はメチルＣ１〜８直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ
３〜６シクロアルキル、フェニルまたはその組み合わせ
のいずれかである。）である。 Ｒ′は水素またはメチルである。 Ｒ″は水素またはβ−メチルである。 Ｒは水素、β−メチルまたはヒドロキシルである。 Ｚは（１）β−水素およびα−ヒドロキシル （２）α−水素またはα−ヒドロキシルおよび ｛Alkは存在するかあるいは存在せず、１〜12個の炭素
原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素であり、R8は （ｉ）水素、 （ii）ヒドロキシル、 （iii）Ｃ１〜12アルキル、 （iv）NR9R10（R9およびR10は水素、Ｃ１〜12直鎖また
は分岐鎖アルキル、水素がヒドロキシ、カルボン酸また
はＣ１〜４アルキルエステルで置換されたＣ１〜12直鎖
または分岐鎖アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェ
ニルから各々独立に選択されるかあるいは、それらが付
いている窒素原子と一緒に結合したR9とR10は、酸素お
よび窒素から選択される１個までの他のヘテロ原子を包
含している５〜６員飽和環を表わす）または （ｖ） OR″（Ｒ″はＭ（Ｍは水素またはアルカリ金属
である）またはＣ１〜18直鎖または分岐鎖アルキル、ベ
ンジルである）である｝または （ｂ） −（Alk）−OR12 （Alkは存在するかあるいは存在せず、上記と同じ意味
を有し、R12は （ｉ）フェニルＣ１〜６アルキルカルボニル、 （ii）Ｃ５〜10シクロアルキルカルボニル、 （iii）ベンゾイル、 （iv）Ｃ１〜18アルコキシカルボニル、 （ｖ）アミノまたはＣ１〜８アルキル置換アミノ、カル
ボニルまたは （vi）水素、但しAlkはＣ３〜８分岐鎖である。） または＝CH−Alk−OR12（Alkは存在するかあるいは存在
せず上記と同じ意味を有し、R8およびR12は、上記と同
じ意味を有し、R12はさらに水素またはＣ１〜20アルキ
ルカルボニルである。 （ダッシュ結合は17α水素に置き換わる。） （５）α−水素および （R13は（ａ）Ｃ１〜12アルキルまたは （ｂ）NR9R10である。） （６）α−水素およびシアノまたは （７）α−水素およびテトラゾリルである。］。 - 【請求項２】シリル化剤がビストリメチルシリルトリハ
ロアセトアミド、ビストリメチルシリルアセトアミド、
ヘキサメチルジシラザンまたはビストリメチルシリル尿
素である請求項１記載の方法。 - 【請求項３】キノンが （式中R14は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコ
キシ、ハロ、ニトロまたはシアノである。）である請求
項２記載の方法。 - 【請求項４】キノンが2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−
1,4−ベンゾキノンである請求項３記載の方法。 - 【請求項５】Ａが−CH2−CH2−であり、 Ｂが （式中R1は（ａ）水素、 （ｂ）メチルまたはエチルである。）であり、 Ｒ″、Ｒは水素であり、 Ｚは （R8は（ｉ）−NHC３〜12分岐鎖アルキル、 （ii）水素がヒドロキシ、カルボン酸またはＣ１〜４ア
ルキルエステルで置換された−NHC３〜12分岐鎖アルキ
ル （iii）−Ｃ３〜12分岐鎖アルキルまたは （iv）−OCH3である。）である請求項１記載の方法。 - 【請求項６】シリル化剤が、ビストリメチルシリルトリ
ハロアセトアミド、ビストリメチルシリルアセトアミ
ド、ヘキサメチルジシラザンまたはビストリメチルシリ
ル尿素である請求項５記載の方法。 - 【請求項７】シリル化剤がビストリメチルシリルトリフ
ルオロアセトアミドであり、キノンが2,3−ジクロロ−
5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンである請求項６記載
の方法。 - 【請求項８】R1が水素であり、R8が−NH−ｔ−ブチルで
ある請求項７記載の方法。 - 【請求項９】キノンの存在下17β−Ｎ−（ｔ−ブチルカ
ルバモイル）−４−アザ−５α−アドロスタン−３−オ
ンをシリル化剤と反応させて17β−Ｎ−（ｔ−ブチルカ
ルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エ
ン−３−オンを生成することを特徴とする脱水素方法。 - 【請求項１０】シリル化剤がビストリメチルシリルトリ
フルオロアセトアミドであり、キノンが2,3−ジクロロ
−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンである請求項９記
載の方法。 - 【請求項１１】キノンの存在下23−メチル−４−アザ−
21−ノル−５α−コラン−3,20−ジオンをシリル化剤と
反応させて△１化合物を生成することを特徴とする請求
項１記載の方法。 - 【請求項１２】キノンの存在下22−メチル−４−アザ−
21−ノル−５α−コラン−3,20−ジオンをシリル化剤と
反応させて△１化合物を生成することを特徴とする請求
項１記載の方法。 - 【請求項１３】キノンの存在下３−オキソ−４−アザ−
５α−アンドロスタン−17β−カルボン酸ジオンをシリ
ル化剤と反応させて△１化合物を生成することを特徴と
する請求項１記載の方法。 - 【請求項１４】キノンの存在下17β−（イソプロピルカ
ルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オ
ンをシリル化剤と反応させて△１化合物を生成すること
を特徴とする請求項１記載の方法。 - 【請求項１５】キノンの存在下17β−（カルボメトキ
シ）−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンをシ
リル化剤と反応させて△１化合物を生成することを特徴
とする請求項１記載の方法。 - 【請求項１６】式 ［式中 Ｑは （R14は、メチル、Ｃ１〜８直鎖または分岐鎖アルキ
ル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルまたはその組み
合わせであり、R14は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
１〜６直鎖または分岐鎖アルコキシ、ハロ、ニトロまた
はシアノである。） であり、 Ｂは（ａ） （ＸはNR1、ＯまたはCH2であり、R1は存在しないかある
いは水素、メチルまたはエチルである。）、 （Ｘ′はＮである。）または （Ｘ″はＯまたはCH2である。）を表わす。ただし、Ｑ
が存在しない場合は（ａ）ではない。 Ｚは（１）β−水素およびα−ヒドロキシル （２）α−水素またはα−ヒドロキシルおよび ｛Alkは存在するかあるい存在せず、１〜12個の炭素原
子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素鎖であり、R8は （ｉ）水素、 （ii）ヒドロキシル、 （iii）Ｃ１〜12アルキル、 （iv）NR9R10（R9およびR10は水素、Ｃ１〜12直鎖また
は分岐鎖アルキル、水素がヒドロキシ、カルボン酸また
はＣ１〜４アルキルエステルで置換されたＣ１〜12直鎖
または分岐鎖アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェ
ニルから各々独立に選択されるかあるいは、それらが付
いている窒素と一緒に結合したR9とR10は酸素および窒
素から選択される１個までの他のヘテロ原子を包含して
いる５〜６員飽和環を表わす）または （ｖ）OR″（Ｒ″はＭ（Ｍは水素またはアルカリ金属で
ある）またはＣ１〜18直鎖または分岐鎖アルキル、ベン
ジルである）である｝または （ｂ）−（Alk）−OR12（Alkは存在するかあるいは存在
せず、上記と同じ意味を有し、R12は （ｉ）フェニルＣ１〜６アルキルカルボニル、 （ii）Ｃ５〜10シクロアルキルカルボニル、 （iii）ベンゾイルまたは （iv）Ｃ１〜18アルコキシカルボニル、 （ｖ）アミノまたはＣ１〜８アルキル置換アミノ、カル
ボニルまたは （vi）水素、但しAlkはＣ３〜８分岐鎖である） または＝CH−Alk−OR12（Alkは存在するかあるいは存在
せず、上記と同じ意味を有し、R8およびR12は、上記と
同じ意味を有し、R12はさらに水素またはＣ１〜20アル
キルカルボニルである。） （ダッシュ結合は17α水素に置き換わる。） （５）α−水素および （R13は（ａ）Ｃ１〜12アルキルまたは （ｂ）NR9R10である。） （６）α−水素およびシアノまたは （７）α−水素およびテトラゾリルである。 Ｒ′は水素またはメチルである。 Ｒ″は水素またはβ−メチルである。 Ｒは水素、β−メチルまたはヒドロキシルである。］ で表わされる化合物。 - 【請求項１７】Ｑが存在し、R4がメチルであり、Ｂが （ＸはNR1である）であり、Ｒ″、Ｒが水素であり、
Ｚが （R8は （ｉ）−NHC３〜12分岐鎖アルキル、 （ii）水素がヒドロキシ、カルボン酸またはＣ１〜４ア
ルキルエステルで置換された−NHC３〜12分岐鎖アルキ
ル、 （iii）−Ｃ３〜12分岐鎖アルキルまたは （iv）−OCH3である）である請求項16記載の化合物。 - 【請求項１８】R8が−NH−ｔ−ブチル、 sec−ブチル、イソブチルまたは−OCH3である請求項17
記載の化合物。 - 【請求項１９】R1が水素であり、R8が−NH−ｔ−ブチル
である請求項18記載の化合物。 - 【請求項２０】Ｑが である請求項19記載の化合物。
- 【請求項２１】Ｑが である請求項19記載の化合物。
- 【請求項２２】 ［式中 Ｂは （Ｘ′はＮである。）または （Ｘ″はＯまたはCH2である。）であり、Ｚは（１）β
−水素およびα−ヒドロキシル、 （２）α−水素またはα−ヒドロキシルおよび ｛Alkは存在するかあるいは存在せず、１〜12個の炭素
原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素鎖であり、R8は （ｉ）水素、 （ii）ヒドロキシル、 （iii）Ｃ１〜12アルキル、 （iv）NR9R10（R9およびR10は水素、Ｃ１〜12直鎖また
は分岐鎖アルキル、水素がヒドロキシ、カルボン酸また
はＣ１〜４アルキルエステルで置換されたＣ１〜12直鎖
または分岐鎖アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェ
ニルから各々独立に選択されるかあるいは、それらが付
いている窒素と一緒に結合したR9とR10は酸素および窒
素から選択される１個までの他のヘテロ原子を包含して
いる５〜６員飽和環を表わす）または （ｖ）OR″（Ｒ″はＭ（Ｍは水素またはアルカリ金属で
ある）またはＣ１〜18直鎖または分岐鎖アルキル、ベン
ジルである）である｝または （ｂ）−（Alk）−OR12（Alkは存在するかあるいは存在
せず、上記と同じ意味を有し、R12は （ｉ）フェニルＣ１〜６アルキルカルボニル、 （ii）Ｃ５〜10シクロアルキルカルボニル、 （iii）ベンゾイルまたは （iv）Ｃ１〜18アルコキシカルボニル、 （ｖ）アミノまたはＣ１〜８アルキル置換アミノ、カル
ボニルまたは （vi）水素、但しAlkはＣ３〜８分岐鎖である） または＝CH−Alk−OR12（Alkは存在するかあるいは存在
せず、上記と同じ意味を有し、R8およびR12は、上記と
同じ意味を有し、R12はさらに水素またはＣ１〜20アル
キルカルボニルである。） （ダッシュ結合は17α水素に置き換わる。） （５）α−水素および （R13は（ａ）Ｃ１〜12アルキルまたは （ｂ）NR9R10である。） （６）α−水素およびシアノまたは （７）α−水素およびテトラゾリルである。 Ｒ′は水素またはメチルである。 Ｒ″は水素またはβ−メチルである。 Ｒは水素、β−メチルまたはヒドロキシルである。］ で表わされる化合物。
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