DK172531B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af et delta1-4-azasteroid - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af et delta1-4-azasteroid Download PDFInfo
- Publication number
- DK172531B1 DK172531B1 DK198803550A DK355088A DK172531B1 DK 172531 B1 DK172531 B1 DK 172531B1 DK 198803550 A DK198803550 A DK 198803550A DK 355088 A DK355088 A DK 355088A DK 172531 B1 DK172531 B1 DK 172531B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydrogen
- carbon atoms
- alkyl
- methyl
- alk
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Description
i DK 172531 B1
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til dehydrogenering af 4-azasteroider til fremstilling af tilsvarende kendte såvel som ukendte Δ’-4-azasteroider.
5 Hidtil er azasteroider blevet dehydrogeneret til indføring af en A’-dobbeltbinding ved hjælp af benzen-selen-anhydridoxidation, hvor den mættede forbindelse blev opvarmet med benzen-selenanhydridet i chlorbenzen under tilbagesvaling. Back, T. G., J. Org. Chem. 4_6: 1442 10 (1981); Rasmussen et al., J. Med. Chem. 29: (1986).
Endvidere har det været brugt at indføre en Δ -dobbeltbinding i lignende forbindelser ved sulfoxideliminering.
En sådan proces er beskrevet i US patentskrift nr.
15 4220775 og nr. 4377584. EP 155096 beskriver fremstilling af 4-azasteroider ved en flertrinsreaktion, hvor indføringen af dobbeltbindingen sker ved dehydrogenering under katalytiske betingelser. Som katalysator anvendes en kostbar og ret toxisk selenkatalysator. Disse reaktioner 20 har imidlertid vist sig at give ringe udbytte og produkter med stor urenhed.
Det er også kendt at dehydrogenere en 3-oxo-4-azalactam ved en kompliceret 5-trinsproces, som involverer et sul-25 fenatme 11 emprodukt. Se Magnus et al., J. Am. Chem. Soc.
1986: 108 221-227. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen tilvejebringer imidlertid en alsidig fremgangsmåde til direkte indføring af en A’-dobbeltbinding i 4-azasteroider i en enkelt beholder i høje udbytter og uden medfølgende 30 toksisitet og de urenhedsproblemer, der er forbundet med den kendte teknik.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er en silyleringsmedie-ret quinonoxidation, der udføres i en beholder, af lacta-35 mer, lactoner og 4-azasteroider til den tilsvarende forbindelse med A1-dobbeltbinding. Den foreliggende opfin- 2 DK 172531 B1 delse tilvejebringer en enestående måde til at dehydroge-nere en lang række forbindelser, mens man undgår de ulemper, der er forbundet med i til teknikkens stade hørende metoder til udførelse af sådanne transformationer. De 5 ulemper, der overvindes ved hjælp af den foreliggende opfindelse, omfatter komplicerede flertrinsprocesser, ringe udbytter, uønskede biprodukter og anvendelse af toksiske selenkatalysatorer.
10 Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde til fremstilling af et A1-4-azasteroid med den almene formel /fÅ 20 hvori B er (1)
25 C
// \ /
0 N
I· 30 hvor R1 er (a) hydrogen, (b) methyl eller ethyl, (c) NR3R3 hvor R3 og R3 er hydrogen eller methyl, eller 35 (d) cyano, eller 3 DK 172531 B1 (2) (a) c / \\ / 5 (R4)3 SiO N eller (2) (b)
II
C
4 / \ /
(R ), SiO N
10 i1 hvor Rl er som defineret i det foregående, og R* er lige eller forgrenet alkyl med 1-8 carbonatomer, cycloalkyl med 3-6 carbonatomer, phenyl eller kombinationer deraf, 15 R’ er hydrogen eller methyl, R'' er hydrogen eller β-methyl, R'1' er hydrogen, β-methyl eller hydroxyl, 20 Z er (1) β-hydrogen og a-hydroxyl, (2) a-hydrogen og 25 « .
-( Alk)„-C-R , eller a-hydroxyl og 30 ° .
- (Alk )„-C-Re, hvor n er 0 eller 1, Alk er en lige eller forgrenet car-bonhydridkæde med 1-12 carbonatomer, og R8 er 35 (i) hydrogen, (ii) alkyl med 1-12 carbonatomer, 4 DK 172531 B1 (iii) NR9R10, hvor R9 og R10 hver for sig uafhængigt er valgt blandt hydrogen, lige eller forgrenet alkyl med 1-12 carbonatomer, der eventuelt er monosubstitueret med hydroxy, carboxy eller med carbalkoxy 5 med 1-4 carbonatomer i alkoxygruppen, cycloalkyl med 3-6 carbonatomer eller phenyl, eller R9 og R10 danner sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, en mættet ring med 5-6 led eventuelt omfattende et yderligere heteroatom valgt blandt oxy-10 gen og nitrogen, eller (iv) OR11, hvor Rn er M, hvor M er hydrogen eller alkalimetal, eller lige eller forgrenet alkyl med 1-18 carbonatomer eller benzyl 15 (3) -(Alk)-OR12 og α-hydrogen eller -(Alk)-OR12 og a-hydroxyl, hvor Alk har den i det foregående angivne betydning, og 20 R12 er (i) phenylalkylcarbonyl med 1-6 carbonatomer i alkyl-gruppen, (ii) cycloalkylcarbonyl med 5-10 carbonatomer i cycloal- 25 kylgruppen, (iii) benzoyl, (iv) alkoxycarbonyl med 1-18 carbonatomer i alkoxygruppen, (v) aminocarbonyl eller alkylsubstitueret aminocarbo- 30 nyl, hvor alkylgruppen har 1-8 carbonatomer, el ler (vi) forudsat at Alk er en forgrenet kæde med 3-8 carbonatomer, hydrogen,
O
35 (4) || =CH-(Alk )„-C-Re 5 DK 172531 B1 eller =CH-(Alk) „-0R1* , hvor Alk, R8 og n har den i det foregående angivne betydning, og R12’ har samme betydning som R12 i det foregående, idet R12’ endvidere kan være hydrogen eller alkylcarbonyl med 1-20 carbonatomer i alkyl-5 gruppen,
(5) ( I
o s 10 (6) α-hydrogen og 0
1 1S
-NHC-R , hvor R13 er 15 (a) alkyl med 1-12 carbonatomer eller (b) NR’R10, hvor R9 og Rl<> har den i det foregående angivne betydning, 20 (7) α-hydrogen og cyano eller (8) α-hydrogen og tetrazolyl.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det 25 i krav l's kendetegnende del anførte.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 4-azasteroidforbindelser er testosteron-5a--reduktase inhibitorer, der er nyttige til behandling af hyperandrogene 30 tilstande i form af acne vulgaris, seborrhea, kvindelig hirsutisme, androgen alopecia, herunder alopecia med mandligt mønster, prostata carcinom og benign prostatisk hypertrophi ved topisk eller systemisk administrering.
35 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen involverer behandling af den mættede 4-azasteroid med et silyleringsmiddel i 6 DK 172531 B1 nærværelse af quinon. En række silyleringsmidler, der er i stand til at silylere 4-azasteroider, kan anvendes.
F.eks. er bistrimethylsilylacetamid, bistrimethylsilyl-trihalogenacetamid, hexamethyldisilazan og bistrimethyl-5 silylurinstof silyleringsmidler, der kan anvendes i fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Bistrimethylsilyltrihalo-genacetamid-silyleringsmidlet kan have en vilkårlig halogengruppe som en del deraf, såsom chlor, fluor, brom eller iod. Det foretrukne silyleringsmiddel er bistri-10 methylsilyltrifluoracetamid {BSTFA).
Primært foretrækkes de let tilgængelige quinoner 2,3-di-chlor-5,6-dicyano-l,4-benzoquinon (DDQ) og 3,4,5,6-tetra-chlor-1,2-benzoquinon til anvendelse i fremgangsmåden 15 ifølge opfindelsen, men andre quinoner som defineret i krav 1 med tilstrækkelig reaktionsstyrke kan også anvendes. Ortho- eller para-benzoquinoner med følgende formler: "Λ"' •’•/t *’·λΑ'4 o 25 hvor R14 er hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-6 carbonatomer, halogen, nemlig Cl, F, I og Br, nitro eller cyano, kan anvendes i den foreliggende opfindelse. Dette omfatter quinoner, såsom 2,3,5-trimethyl-30 1,4-benzoquinon, 2,6-dimethyl-l,4-benzoquinon, 2,6-di-t-butyl-1, 4-benzoquinon, 3,5-di-t-butyl-l,2-benzoquinon og 2,3-di-alkoxy-l,4-benzoquinon.
4-azasteroid med formlen I behandles generelt med en 35 quinon med ovennævnte formel og et silyleringsmiddel i en alifatisk eller cyclisk ether eller et chloreret eller 7 DK 172531 B1 aromatisk carbonhydridopløsningsmiddel med eller uden stærk sur katalyse og med eller uden indledende henstand ved lav temperatur og derpå først ved lavere temperatur og senere ved forhøjet temperatur under nitrogen i 5-25 5 timer for rent at producere den tilsvarende dehydrogene-rede forbindelse i højt udbytte. Disse betingelser blev anvendt til at overføre en 4-azasteroid i det tilsvarende Δ’-4-azasteroid med høje udbytter.
10 Reaktionsskemaet kan repræsenteres som følger: - /#.:&. r'.
V (A) 20 j ciJ^o C B4) , S ΙΟ /\γ/
opløsningsmiddel cm I 1 I
Reflii<s C B)
varme I I
—- <\ A/ 35 ·\ 8 DK 172531 B1 hvor A, B, Z og R4 har den i det foregående angivne betydning.
Forbindelsen fra (A), hvor B har formlen 5
C
// \ /
0 N
10 K
R1 , hvor R1 har de ovenfor angivne betydninger, omsættes med DDQ og BSTFA til dannelse af et diastereomert mellempro-15 dukt (B)' med følgende delstruktur:
Cl
ciyV
varme 20 Λα"/ -'
C R4) 3SiO Y nCH
c- i , (b r 25
OH
t “vV" 30 oJ^X ΟΧ-γλο» OS 1C R*)a
Opvarmning af den diastereomere blanding (B)* resulterer i dannelse af den tilsvarende Δ’-forbindelse. Cyclohexan-35 1,3-dion kan anvendes til at ødelægge den resterende DDQ før termolyse.
9 DK 172531 B1
Forbindelsen fra (A), hvor B har formlen c 5 / \\ /
(R4) 3 SiO N
hvor R4 har den ovenfor angivne betydning, omsættes endvidere med DDQ og BSTFA til dannelse af et mellemprodukt 10 efter følgende delstruktur:
Cl
“yV
j I varne CH ,1 CR*)3sio tr (P)
'i OH
f CR4)3sio^ ci/S/\:n 25 F.eks. omsættes 17p-carboxy-4-aza-androstan-3-onen (A) med dichlordicyano-p-benzoquinon (DDQ) og bistrimethyl-silyltrifluoracetamid (BSTFA) til dannelse af et diaste-reomert mellemprodukt (B) . Mellemproduktet (B) underkastes dioxanrefluks under varme til dannelse af 17β-30 carboxy-4-aza-androst-l-en-3-on (C) svarende til formlen 1’ .
Ved den omhandlede fremgangsmåde dannes hidtil ukendte kemiske mellemprodukter. Disse hidtil ukendte mellempro-35 dukter (B) dannes som diastereomere blandinger. Mellemprodukterne kan anvendes til fremstilling af Δ’-4-azaste- 10 DK 172531 B1 roider 1' ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og er forbindelser med formlen: "
Β» V
10 hvori: r’ 4 hvori Y er Si(R<)3 eller H, R4 er lige eller foregrenet 20 alkyl med 1-4 carbonatomer, cycloalkyl med 3-6 carbonato-mer, phenyl eller kombinationer deraf, og R14 er hydrogen, lige eller forgrenet alkyl med 1-6 carbonatomer, al-koxy med 1-6 carbonatomer, halogen, nitro eller cyano, 25 B' er (a)
C
// \ /
30 O N
i· hvor R1' er hydrogen, methyl eller ethyl, 35 hvor R4 er som defineret i det foregående DK 172531 B1 π (b) c / \\ /
5 (RJ)3 SiO N
Z er som defineret i det foregående R’ er hydrogen eller methyl, R'' er hydrogen eller β-methyl, og 10 R''’ er hydrogen, β-methyl eller hydroxyl.
Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
15 EKSEMPEL 1 3-oxo-4-aza-5α-androst-l-en-17β-carboxylsyre I en 1 liters trehalset rundbundet kolbe udstyret med ni-20 trogentilførsel, tilbagesvalingskondensator, tildryp-ningstragt, mekanisk omrører og et neddypningstermometer blev der sat 180 ml dioxan efterfulgt af 18 g 3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β-carboxylsyre portionsvis under omrøring. Til den omrørte suspension blev der portionsvis sat 25 13,86 g DDQ. Kolben blev evakueret og skyllet med nitro gen tre gange. Til denne omrørte suspension blev der sat BSTFA via tildrypningstragten med en hastighed på 50 ml/minut. Temperaturen gik langsomt op til 22-25 °C i løbet af 30 minutter, efterhånden som størstedelen af det 30 faste stof opløstes til opnåelse af en klar opløsning.
Opløsningen blev omrørt i 18 timer ved 22 °C, hvorefter dannelsen af to diastereomere addukter blev iagttaget.
35 Til opløsningen blev der sat 0,54 g cyclohexan-1,3-dion, og reaktionsblandingen blev omrørt ved 22 °C i yderligere 3 timer for at dekomponere eventuelt resterende DDQ. Op- 12 DK 172531 B1 løsningen blev derpå opvarmet i et oliebad, så at der blev opretholdt en meget lille tilbagesvaling. (Badtemperatur 120 °C, indre temperatur 108 °C). Efter tilbagesvaling i 20 timer blev der iagttaget fuldstændig forsvinden 5 af addukterne og dannelse af A'-syre.
Reaktionsblandingen blev afkølet til 22 °C og langsomt i løbet af 2 minutter udhældt i en omrørt blanding af 300 ml CH’Cl: og 60 ml 1%'s vandig natrium bisulfitopløsning.
10
Kolben blev derpå skyllet med 50 ml CH:Cl;. Efter omrøring af blandingen i 30 minutter blev der sat 18 ml 6 N HC1 til blandingen, og der blev omrørt i yderligere 30 minutter. Den heterogene blanding blev filtreret, og re-15 sten blev vasket med 60 ml 1 N HCl efterfulgt af 250 ml CH2C1;. Det filtrerede blev overført til en skilletragt og fik lov at sætte sig. Det nederste CH2Cl2-lag indeholdende produktet blev skilt fra toplaget, der var vandigt, og toplaget blev vasket med 60 ml CH;C1;. De kombinerede 20 CHoClj-lag blev vasket med 200 ml 2 N HCl. Det vandige lag blev vasket med 60 ml CH;C1;. De to CHrCl2-opløsninger blev kombineret. Udbyttet i dette trin var ifølge væske-chromatografi 16,0 g (88%). De kombinerede CH^Clj-opløs-ning blev derpå destilleret og koncentreret til et volu-25 men på ca. 120 ml. Destillationen blev fortsat, og der blev sat acetonitril til kolben med en sådan hastighed, at total volumet blev holdt ved ca. 120 ml. Efter tilsætning af ca. 400 ml acetonitril udviste destillationshovedet en temperatur på ca. 82 °C. Gaschromatografianalyse 30 foretaget på moderluden viste tilstedeværelsen af ca. 2% dioxan. Destillationen blev afbrudt på dette punkt. Suspensionen blev afkølet til 20 °C og henstod ved 20 °C i 20 timer under omrøring. Krystallerne blev frafiltreret og vasket med acetonitril, indtil filtratet var farve-35 løst. Der blev anvendt ca. 100 ml acetonitril til vasken.
Den våde kage blev tørret ved 60 °C under vacuum (ca. 1 13 DK 172531 B1 mm Hg) natten over til fremstilling af 15,3 g af Δ1-syren, smp. 313-315 °C (dek.)· EKSEMPEL 2 5 17β-(t-butylcarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-on
Til en 50 ml trehalset rundbundet kolbe udstyret med nitrogentilførsel, tilbagesvalingskondensator, tildryp-10 ningstragt, magnetisk omrører og et neddypningstermometer blev der sat 10 ml dioxan efterfulgt af 1 g 17β-(t-butylcarbamoyl) -4-aza-5a-androstan-3-on portionsvis under omrøring. Til den omrørte suspension blev der portionsvis sat 0,656 g DDQ. Kolben blev evakueret og skyllet med ni-15 trogen tre gange. Til denne omrørte suspension blev der sat BSTFA med en sprøjte med en hastighed på ca. 2 ml/minut. Størstedelen af de faste stoffer opløstes i løbet af et tidsrum på 1/2 time til opnåelse af en klar rød opløsning. Opløsningen blev omrørt i 18 timer ved 22 °C, 20 hvorefter materialet forsvandt fuldstændigt ved henstand, og dannelse af de to diastereomere addukter blev iagttaget ved væskechromatografi. Til denne opløsning blev der sat cyclohexan-1,3-dion, og reaktionsblandingen blev omrørt ved 22 °C i yderligere 3 timer for at dekomponerer 25 eventuelt resterende DDQ. Opløsningen blev derpå opvarmet i et oliebad, så at der blev opretholdt en meget lille tilbagesvaling. Efter tilbagesvaling i 20 timer var ad-dukterne fuldstændig forsvundne, og dannelsen af titelforbindelsen blev iagttaget ved væskechromatografi. Reak-30 tionsblandingen blev afkølet til 22 °C og langsomt udhældt i en omrørt blanding af 30 ml CH;C12 og 6 ml 1%'s vandig natriumbisulfitopløsning. Kolben blev skyllet med 10 ml CH2C1;. Efter omrøring af blandingen i 15 minutter blev der tilsat 4 ml 6 N HCl til blandingen, og der blev 35 omrørt i yderligere 15 minutter. Den heterogeneblanding blev filtreret, og resten blev vasket med 20 ml CH2C12.
14 DK 172531 B1
Filtratet blev overført i en skilletragt og fik lov at sætte sig. Det nederste CH^Cl^-lag indeholdende produktet blev skilt fra det vandige øverste lag, og det øverste lag blev vasket med 20 ml CH;C1;. Det kombinerede CH’C12-5 lag blev vasket med 20 ml 2%'s natriumhydroxidopløsning. CH2Cl2-opløsningen blev derpå destilleret og koncentreret til et volumen på ca. 6 ml. Destillationen blev forsat, og isopropylacetat blev sat til kolben med en sådan hastighed, at total volumet blev holdt på ca. 6 ml. Destil-10 lationen blev afbrudt, når destillationshovedet viste en temperatur på ca. 85 °C. Suspension blev afkølet til 0 °C i 6 timer. Krystallerne blev frafiltret og vasket med 2 ml isopropylacetat. De blev dernæst tørret ved 60 °C under vacuum (1 mm Hg) natten over til fremstilling af 0,8 15 g af titelforbindelsen (80%), smp. 252-254 °C.
EKSEMPEL 3
Til 250 mg 17β-(t-butylcarbamoyl)-4-aza-5a-androstan-3-on 20 i et NMR-glasrør blev sat ca. 2 ml methylenchlorid (som en CH:Cl2CD2Cl:-blanding egnet til NMR-studier), 0,7 ml BSTFA og 60 μΐ CF3SO3H. Røret blev afkølet i methanol-is, og 168 mg tetrachlor-1,2-benzoquinon blev tilsat efterfulgt af indsprøjtning af en strøm af tør N;. Røret blev 25 derpå lukket med en tætsluttende polyethylenprop, lukket med strakt Parafilm , omrørt kortvarigt under blot momentan opvarmning og anbragt i en afkølet NMR-sonde, som forud var blevet indstillet til 13C-iagttagelser af reak-tionsmellemprodukter ved ca. -5 “C. Spektra blev opnået 30 fra tid til anden i løbet af et tidsrum på 2 dage, hvorunder prøvetemperaturen blev holdt mellem 0 og -10 °C. Opløsningen fik derpå lov at henstå 5 dage ved omgivelsernes temperatur, mens flere spektre blev optaget fra tid til anden. Ved afslutningen af denne henstand var he-35 le opløsningen kvantitativt overført, den blev afskrækket med 1 ml eddikesyre og volumetrisk fortyndet for at udfø- 15 DK 172531 B1 re HPLC-analyse som gav et udbytte på 80-84%, baseret på prøve mod ren 17β-(t-butylcarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-on fra det mættede lactam-forstadie.
5 EKSEMPEL 4
Til en 100 ml trehalset rundbundet kolbe udstyret med nitrogentilførsel, tilbagesvalingskondensator, magnetisk omrører og skilletragt blev der anbragt 4,0 g 17β—(t— 10 butylcarbamoyl)-4-aza-5a-androstan-3-on, 4,0 g DDQ og 26 ml dioxan. Til denne suspension blev der sat 10,5 g BSTFA under omrøring ved hjælp af en sprøjte i løbet af 1 minut. Opvarmning af blandingen under tilbagesvaling i 10 minutter gav en klar opløsning. Opløsningen blev kogt un-15 der tilbagesvaling i 18 timer, og ved afslutningen af dette tidsrum blev der iagttaget fuldstændig forsvinden af udgangsmaterialet ved LC. Opløsningen blev afkølet til stuetemperatur og sat til en blanding af 100 ml 5%'s NaHSOj og 100 ml CH;C1:, idet hydroquinonen blev udfældet 20 og fraskilt ved filtrering. CH;Cl2-laget af filtratet blev fraskilt, ekstraheret to gange med 100 ml 5%'s NaHSOi, koncentreret til en tyk olie og tritureret med 200 ml diethylether. Første og anden portion faste stoffer blev isoleret og tørret 4 timer ved 50 °C under vacu-25 um, hvilket gav i alt 3,28 g 88% rent 17β-(t-butylcarbamoyl )-4-aza-5a-androst-l-en-3-on.
EKSEMPEL 5 30 3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17P-carboxylsyre (A^azasyre)
Til en 1 liters trehalset rundbundet kolbe udstyret med en nitrogentilførsel, tilbagesvalingskondensator, tilsætningstragt, mekanisk omrører og et neddypningstermometer 35 blev der sat 320 ml toluen, 20 g 3-oxo-4-aza-5a-andro-stan-17p-carboxylsyre, 15,7 g DDQ, 70 ml BSTFA og 0,32 ml 16 DK 172531 B1 triflicsyre. Kolben blev evakueret og skyllet med N; tre gange. Reaktionsblandingen blev omrørt i 18 timer ved 38-40 °C, efter hvilket tidsforløb udgangsmaterialet var forsvundet og dannelse af to diastereomere addukter blev 5 iagttaget ved LC. 0,8 g cyclohexan-1,3-dion blev tilsat, og reaktionsblandingen blev omrørt ved 38-40 °C i 3 timer til afskrækning af eventuel resterende DDQ. Opløsningen blev derpå opvarmet til svag tilbagesvaling i 20 timer, hvorefter der ved LC blev observeret fuldstændig forsvin-10 den af addukterne og dannelse af A*-syren (95%'s prøveudbytte) . Reaktionsblandingen blev afkølet til 20 “C. Der blev tilsat 430 ml 1 vægt-%'s vandig NaOH og 120 ml iso-propanol. Blandingen blev omrørt i 30 minutter, fik lov at sætte sig, og det nederste vandige lag blev gen-15 ekstraheret med en blanding af 430 ml toluen og 120 ml isopropanol. De kombinerede toluenlag blev ekstraheret med 320 ml 1%'s NaOH. Det nederste lag indeholdende produktet blev ekstraheret, og det organiske lag blev vasket med endnu 160 ml 1%'s NaOH. De vandige lag blev kombine-20 ret, og isopropanol blev fjernet ved vacuumdestillation og erstattet med 100 ml acetonitril. Blandingen blev opvarmet til 60-65 °C og syrnet med 12 ml 6 N HC1 til pH 1, henstod ved 60-65 °C i 2 timer, blev afkølet til 20 °C og henstod i 18 timer og blev filtreret. Filterkagen blev 25 vasket med 100 ml vand/CH3CN (4/1). Produktet blev tørret ved 50-60 °C under vacuum til opnåelse af 17, 6 g (88%) af den ønskede A:-azasyre, smp. 313-315 °C (dek.).
EKSEMPEL 6 30
Methyl-3-oxo-4-aza-5ot-androst-l-en-17P~carboxylat
Til en 1 liters trehalset rundbundet kolbe udstyret med nitrogentilførsel, tilbagesvalingskondensator, tildryp-35 ningstragt, mekanisk omrører og et neddypningstermometer blev der sat 320 ml toluen, 20 g methyl-3-oxo-4-aza-5oc- 17 DK 172531 B1 androstan-17p-carboxylat, 14,73 g DDQ, 67 ml BSTFA og 0,32 ml triflicsyre. Kolben blev evakueret og skyllet med N: tre gange. Reaktionsblandingen blev omrørt i 18 timer ved 22 °C, efter hvilket tidsrum fuldstændig forsvinden 5 af udgangsmateriale og dannelse af de to diastereoroere addukter blev iagttaget ved LC. Cyclohexan-1,3-dion blev tilsat, og reaktionsblandingen blev omrørt ved 22 °C i 3 timer til afskrækning af eventuelt resterende DDQ. Opløsningen blev derpå opvarmet til svag tilbagesvaling i 20 10 timer, hvorefter fuldstændig forsvinden af addukterne og dannelse af methyl-3-oxo-4-aza-5-androst-l-en-17-carboxy-lat blev iagttaget ved LC. Toluenopløsningen blev afkølet til 22 °C, og der blev tilsat 42 ml CH^Cl; og 390 ml mættet natriumbicarbonatopløsning under omrøring. Det neder-15 ste lag blev skilt fra det øverste organiske lag indeholdende produktet. Det øverste lag blev vasket endnu en gang med 390 ml mættet natriumbicarbonatopløsning. Toluenopløsningen blev destilleret til et volumen på 100 ml.
Toluen blev erstattet med n-butylacetat ved destillation 20 under opretholdelse af volumet på 100 ml. Opslæmningen henstod ved 22 °C i 18 timer og blev filtreret til fremstilling af produktsteroidet i et udbytte på 91%, smp.
281-283 °C.
25 EKSEMPEL 7
Ved at gå frem efter proceduren ifølge det foregående eksempel opnåedes et 90% udbytte af 17β-(t-butylcarbamoyl)- 4-aza-5a-androst~l-en-3-on ud fra den tilsvarende 17p-(t-30 butylcarbamoyl)-4-aza-5a-androstan-3-on.
EKSEMPEL 8
Ved at følge proceduren ifølge det foregående eksempel 35 opnåedes et 90% udbytte af 22(R,S)-methyl-4-aza-21-nor- 18 DK 172531 B1 5a-chol-l-en-3,20-dion ud fra den tilsvarende 22(R,S)-methyl-4-aza-21-nor-5a-cholan-3,20-dion, smp. 243-245 °C.
EKSEMPEL 9 5
Til en 100 ml trehalset rundbundet kolbe udstyret med magnetisk omrører og en nitrogentilførsel blev der sat 2 g 17β-(t-butylcarbamoyl)-4-aza-5a-androstan-3-on, 20 ml CH2C12 og 1,344 g ortho-chloranil. Opløsningen blev afkø-10 let til -8 °C ved hjælp af methanol/is-køling, og 6 ml BSTFA blev tilsat med en sprøjte (ca. 1 minut) efterfulgt af 0,48 ml triflicsyre. Opløsningen blev omrørt ved -10 °C i 2 dage efterfulgt af 22 °C i 6 dage, efter hvilket tidspunkt der blev observeret fuldstændig forsvinden af 15 udgangsmaterialet ved LC. Efter afslutningen af denne henstand vist HPLC-analyse 1,6 g 17β- (t-butylcarbamoyl)- 4-aza-5a-androst-l-en-3-on (baseret på prøve mod ren 17β— (t-butylcarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-on, udbytte 80%.
20 EKSEMPEL 10
Isolering af det diastereomere addukt dannet mellem 3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β-caΓboxylsyre og DDQ 25
Til en 100 ml trehalset rundbundet kolbe udstyret med nitrogentilførsel og magnetisk omrører blev der sat 20 ml tetrahydropyran, 2 g 3-oxo-4-aza-5a-androstan-^-carbo-xylsyre, 6,7 ml BSTFA, 1,47 g DDQ og 2 μΐ triflicsyre.
30 Opløsningen blev omrørt under N2 i 20 timer ved 22 °C, efter hvilket tidsforløb fuldstændig forsvinden af udgangsmateriale og dannelse af to diastereomere addukter blev iagttaget ved LC. Opløsningen blev afkølet til 4 °C (iskøling), og der blev tilsat 0,2 ml vand. Blandingen 35 blev omrørt ved 4 °C i 3 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved 20 °c i en roterende inddamper til opnåelse t 19 DK 172531 B1 af en gul olie, som blev tritureret med 60 ml CH^Cl^. Ad-duktet af de to diastereomere udkrystalliserede. Krystallerne henstod i 1 time ved 22 °C°C, blev filtreret, vasket med 20 ml CH:C12 og tørret i vacuum ved 22 °C til 5 opnåelse af de to diastereomere addukter i 90«'s udbytte.
EKSEMPEL 11
Fremstilling af 3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-173-carboxyl-10 syre ved termolyse af de isolerede diastereomere addukter 100 mg af de to diastereomere addukter (opnået i eksempel 10) blev opvarmet i 2 ml dioxan under N;-atmosfære i 18 timer til fremstilling af 36 mg (ifølge LC-analyse, 60%) 15 af den ønskede 3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-173~carboxyl-syre.
EKSEMPEL 13-37 20 Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 1 eller 2, men erstatte det tilsvarende 1,2-mættede steroid som udgangsmateriale opnåedes følgende forbindelser.
EKSEMPEL Forbindelsesnavn 25 13 3-oxo-4-aza-5a-preg-l-en-20a-carboxylsyre, smp. 310-312 °C (dek.) 14 methyl-3-oxo-4-aza-5a-pregn-l-en-20a-carboxylat, smp.
30 259-261 °C
15 2',3'a-tetrahydrofuran-2'-spiro-17-(4-aza-5a-androst-
l-en-3-on, smp. 271-272 °C
35 20 DK 172531 B1 EKSEMPEL Forbindelsesnavn 16 23-methyl-4-aza-21-nor-5a-chol-l-en-3,20-dion, smp.
294-298 °C
5
17 17β-(2-pyrrylcarbonyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-on, smp. 294-296 °C
18 17β-(t-butyldimethyl-silyloxy)-4-aza-5a-androst-l-en-
10 3-on, smp. 286-287 °C
19 3-oxo-4-aza-5α-androst-l-en-17β-carboxamid, smp. 332-333 °C
15 20 N-ethyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-carboxamid,
smp. 257-259 °C
21 N-(2,4,4,-trimethyl-2-pentyl) 3-oxo-4-aza-5a-androst-
l-en-17β-carboxamid, smp. 224-226 °C
20
22 N,N-bis(2-propyl)3-oxo-4-aza-5α-androst-l-en-17β-carboxamid, smp. 290-291 °C
24 4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-pregn-l-en-20a-carboxylsyre,
25 smp. 277-279 °C
25 methyl -4-methyl -3-oxo-4-aza-5oc-pregn-1-2 Oa-carboxy-lat, smp. 166-167 °C
30 26 2', 3'a-tetrahydrofuran-2'-spiro-17-(4-methyl-4-aza-
5a-androst-l-en-3-on), smp. 129-131 °C
27 4,23-dimethyl-4-aza-21-nor-5a-chol-l-en-3;20-dion,
smp. 147-149 °C
35 21 DK 172531 B1 EKSEMPEL Forbindelsesnavn
28 4, 22-dimethyl-4-aza-21-nor-5a-chol-l-en-3,20-dion, smp. 134-136 °C
5
29 4-methyl-17p-(2-pyrryl-carbonyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-on, smp. 247-248 °C
30 17 β—(t-butyldimethyl-silyloxy)-4-methyl-4-aza-5a-
10 androst-l-en-3-on, smp. 129-130 °C
31 methyl-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-1-en-17β-carboxylat, smp. 160-161,5 °C
15 32 4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-carboxamid,
smp. 289-291 °C
33 N-ethyl-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-carboxamid, smp. 241-242 °C
20
34 N-(t-butyl) 4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-carboxamid, smp. 152-154 °C
35 N-octyl-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-
25 carboxamid, smp. 106-108 °C
36 N-(2,4,4-trimethyl-2-pentyl) 4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-carboxamid, smp. 168-170 °C
30 37 N,N-bis(2-propyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l- en-17p-carboxamid, smp. 171-173 °C.
Claims (10)
- 22 DK 172531 B1 Patentkrav.·
- 1. Fremgangsmåde til fremstilling af et Δ’-4-azasteroid 5 med den almene formel z 10 r BV^ 15 hvor B er (1) C 20 // \ / O N i- 25 hvor R1 er (a) hydrogen, (b) methyl eller ethyl, (c) NR2R3, hvor R3 og R3 er hydrogen eller methyl, eller 30 (d) cyano, eller (2) (a) C 35 / \\ / (R')3 SiO N eller ! 23 DK 172531 B1 (2) (b) II c / \ / (R )3 SiO N S i· hvor R1 er som defineret i det foregående, og R4 er valgt blandt lige eller forgrenet alkyl med 1-8 carbonatomer, cycloalkyl med 3-6 carbonatomer og phenyl eller kombina-10 tioner deraf, R' er hydrogen eller methyl, R'' er hydrogen eller β-methyl, R'T’ er hydrogen, β-methyl eller hydroxyl, 15 Z er (1) β-hydrogen og a-hydroxyl, (2) a-hydrogen og 0 20 il . -(Alk)n~C-R , a-hydroxyl og o II . 25 -(Alk)„-C-R*, hvor n er 0 eller 1, Alk er en lige eller forgrenet car-bonhydridkæde med 1-12 carbonatomer, og Re er 30 (i) hydrogen, (ii) alkyl med 1-12 carbonatomer, (iii) NR9R10, hvor R9 og R10 hver for sig uafhængigt er valgt blandt hydrogen, lige eller forgrenet alkyl med 1-12 carbonatomer, der eventuelt er mono-sub- 35 stitueret med hydroxy, carboxyl eller med en carbalkoxy med 1-4 carbonatomer i alkoxygruppen, 24 DK 172531 B1 cycloalkyl med 3-6 carbonatomer eller phenyl, eller R9 og R10 sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, danner en mættet ring med 5-6 led eventuelt omfattende et yderligere heteroatom valgt 5 blandt oxygen og nitrogen, eller (iv) OR11, hvor Rn er M, hvor M er hydrogen eller et alkalimetal, lige eller forgrenet alkyl med 1-18 carbonatomer eller benzyl, 10 (3) α-hydrogen og -(Alk)-OR12 eller α-hydroxyl og -(Alk)-OR12, hvor Alk har den i det foregående angivne betydning, og R12 er 15 (i) phenylalkylcarbonyl med 1-6 carbonatomer i alkyl-gruppen, (ii) cycloalkylcarbonyl med 5-10 carbonatomer i cycloal-kylgruppen, 20 (iii) benzoyl, (iv) alkoxycarbonyl med 1-18 carbonatomer i alkoxygrup-pen, (v) aminocarbonyl eller alkylsubstitueret aminocarbo-nyl, hvor alkylgruppen har 1-8 carbonatomer eller 25 (vi) forudsat at Alk er en forgrenet kæde med 3-8 carbonatomer, hydrogen, « (4) O II e =CH- (Alk )„-C-R* 30 eller =CH-(Alk) n-OR12’, hvor Alk, R8 og n har den i det foregående angivne betydning, og R12' har samme betydning som R12 i det foregående, idet R12' endvidere kan være hydrogen eller alkylcarbonyl med 1-20 carbonatomer i alkyl- 35 gruppen, 25 DK 172531 B1 (5) | O ) V' 5 (6) α-hydrogen og 0 1 „ -NHC-R , 10 hvor R13 er (a) alkyl med 1-12 carbonatomer eller (b) NR9R10, hvor R9 og R10 har den i det foregående angivne betydning, 15 (7) α-hydrogen og cyano, eller (8) α-hydrogen og tetrazolyl, 20 kendetegnet ved, at man (a) dehydrogenerer en tilsvarende forbindelse med den almene formel z 25. li w 30 b \ hvori A er 35 (1) -CH:-CH;- eller 26 DK 172531 B1 (2) CH3 -ch-ch-.-5 1 2 og B, Z, R', R'', R’’’ har de ovenfor angivne betydninger ved omsætning med et silyleringsmiddel og en quinon med 10 formlen - Å"' "'// [\ IJ eller R,‘t J 15 .’•V4'·'* o hvor R14 er hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-6 carbonatomer, halogen, nitro eller cyano, til 20 dannelse af et addukt med formlen 25 \Vv 1r B* V hvori 30. er R,« p'4
- 35 R 27 DK 172531 B1 hvor Y er H eller Si(R4)3, hvor R4 og R14 har de ovenfor angivne betydninger, B' er 5 (a) C // \ / O N
- 10 K R1 hvor R1’ er hydrogen, methyl eller ethyl, 15 (b) c / \\ / (R4)3 Sio N 20 Z, R4, R’, R'' og R1" er som defineret i det foregående, og efterfølgende varmebehandling til indføring af en Δ-dobbeltbinding. 25
- 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at quinonen er 2,3-dichlor-5,6-dicyano-l, 4-benzo-quinon.
- 3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der anvendes en forbindelse med formlen I, hvori A er -CH2-CH:-, B er 35 c // \ / O N
- 40 I R1" 28 DK 172531 B1 hvori R1” er (a) hydrogen, (b) methyl eller ethyl, R'1 2, R''' er hydrogen, og 5 Z er O H β· -C-R 10 og enten α-hydrogen eller a-hydroxyl hvor R3' er (i) -NH-alkyl, hvor alkylgruppen er forgrenet og har 3-12 carbonatomer, 15 {i i) -NH-alkyl, hvor alkylgruppen er forgrenet, har 3-12 carbonatomer og er substitueret med hydroxy, carbo-xy eller carbalkoxy med 1-4 carbonatomer i alkoxy-gruppen, (iii) forgrenet alkyl med 3-12 carbonatomer eller 20 (iv) -OCH3.
- 4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 3, kendetegnet ved/ at silyleringsraidlet er bistrimethylsi-lyltrihalogenacetamid, bistrimethylsilylacetamid, hexa-25 methyldisilazan eller bistrimethylsilylurinstof, specielt en sådan, hvor silyleringsmidlet er bistrimethylsilyl-trifluoracetamid, og quinonen er 2,3-dichlor-5, 6-dicyano-1,4-benzoquinon,
- 5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at der anvendes forbindelser med formlen I, hvori R1 er hydrogen, og R3 er -NH-t-butyl. Fremgangsmåde til dehydrogenering ifølge krav 1, 2 35 kendetegnet ved, at man omsætter 17p-N-(t-butylcarbamoyl)-4-aza-5a-androstan-3-on med et silyle- 3 ringsmiddel og en quinon til dannelse af 17β-(t-butyl- 29 DK 172531 B1 carbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-on, hvor silylerings-midlet foretrukkent er bistrimethylsilyltrifluoracetamid, og quinonen foretrukkent er 2,3-dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzoquinon. 5
- 7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter a) 23-methyl-4-aza-21-nor-5a-cholan-3,20-dion eller 10 b) 22-methyl-4-aza-21-nor-5a-cholan-3,20-dion, til opnåelse af de tilsvarende A’-forbindelser med formlen I ·
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK199800580A DK175240B1 (da) | 1987-06-29 | 1998-04-28 | Krystallinsk 17beta-(N-tert-butylcarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-on og fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutisk præparat indeholdende forbindelsen og anvendelse af forbindelsen til fremstilling af et medikament til behandling |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6756887A | 1987-06-29 | 1987-06-29 | |
| US6757287A | 1987-06-29 | 1987-06-29 | |
| US6756887 | 1987-06-29 | ||
| US6757287 | 1987-06-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK355088D0 DK355088D0 (da) | 1988-06-28 |
| DK355088A DK355088A (da) | 1989-02-24 |
| DK172531B1 true DK172531B1 (da) | 1999-06-21 |
Family
ID=26748021
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198803550A DK172531B1 (da) | 1987-06-29 | 1988-06-28 | Fremgangsmåde til fremstilling af et delta1-4-azasteroid |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0298652B1 (da) |
| JP (1) | JPH0725791B2 (da) |
| KR (1) | KR960015038B1 (da) |
| AT (1) | ATE117317T1 (da) |
| AU (1) | AU608860B2 (da) |
| CA (1) | CA1331601C (da) |
| CY (1) | CY1871A (da) |
| DE (1) | DE3852790T2 (da) |
| DK (1) | DK172531B1 (da) |
| ES (1) | ES2066786T3 (da) |
| GR (1) | GR3015690T3 (da) |
| HK (1) | HK116695A (da) |
| IE (1) | IE64996B1 (da) |
| IL (1) | IL86821A (da) |
| NZ (1) | NZ225100A (da) |
| PT (1) | PT87777B (da) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5049562A (en) * | 1984-02-27 | 1991-09-17 | Merck & Co., Inc. | 17β-acyl-4-aza-5α-androst-1-ene-3-ones as 5α-reductase inhibitors |
| US5084574A (en) * | 1988-04-18 | 1992-01-28 | Merck & Co., Inc. | Dehydrogenation process |
| US5237061A (en) * | 1988-10-31 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates |
| US5021575A (en) * | 1989-11-13 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids |
| GB9002922D0 (en) * | 1990-02-09 | 1990-04-04 | Erba Carlo Spa | 17 beta-substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives and process for their preparation |
| US5091534A (en) * | 1990-08-27 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids |
| US5120847A (en) * | 1990-08-27 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide |
| US5187278A (en) * | 1990-08-27 | 1993-02-16 | Merck & Co., Inc. | Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-aza-5α-androstan-3-one steroids |
| JPH07508032A (ja) * | 1992-05-20 | 1995-09-07 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ５α−レダクターゼ阻害剤としての新規Δ−１７−及びΔ−２０オレフィン性並びに飽和１７β−置換４−アザ−５α−アンドロスタン−オン |
| KR950701527A (ko) * | 1992-05-21 | 1995-04-28 | 라브리 페르낭 | 테스토스테론 5α 환원효소 활성 저해제(INHIBITORS OF TESTOSTERONE 5α-REDUCTASE ACTIVITY) |
| US5468860A (en) | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
| TW369521B (en) * | 1993-09-17 | 1999-09-11 | Smithkline Beecham Corp | Androstenone derivative |
| US5541322A (en) * | 1994-10-14 | 1996-07-30 | Glaxo Wellcome Inc. | Synthesis of 6-azaandrostenones |
| WO1997015564A1 (en) * | 1995-10-26 | 1997-05-01 | Merck & Co., Inc. | 4-oxa and 4-thia steroids |
| EP1322663A1 (en) * | 2000-09-07 | 2003-07-02 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel polymorphic form of 17-beta-(n-ter.butyl carbamoyl)-4-aza-5- g(a)-androst-1-en-3-one and a process for preparing it |
| AU2001269911B2 (en) * | 2000-09-07 | 2006-09-21 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel polymorphic form of 17-beta-(n-ter.butyl carbamoyl)-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one and a process for preparing it |
| CZ2003679A3 (cs) * | 2000-09-07 | 2004-02-18 | Dr. Reddy´S Laboratories Ltd. | Nová polymorfní forma 17beta-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-on a způsob její přípravy |
| US6645974B2 (en) | 2001-07-31 | 2003-11-11 | Merck & Co., Inc. | Androgen receptor modulators and methods for use thereof |
| ES2185503B1 (es) * | 2001-09-29 | 2004-08-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de 17beta-(sustituido)-3-oxoalfa1,2-4-azaesteroides e intermedios. |
| HU227117B1 (en) | 2002-05-10 | 2010-07-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for dehydrogenation of aza-androstane compounds |
| KR20050045988A (ko) * | 2002-07-16 | 2005-05-17 | 지그프리드 리미티드 | 3-옥소-4-아자스테로이드 화합물에 1,2-이중 결합을도입하기 위한 방법 |
| ES2206065B1 (es) | 2002-10-31 | 2005-08-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de la forma polimorfica i de finasterida. |
| KR100508019B1 (ko) | 2003-07-19 | 2005-08-17 | 한미약품 주식회사 | 고순도 1-안드로스텐 유도체의 제조 방법 |
| CA2531603A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-01-27 | Siegfried Generics International Ag | Method for production of .alpha., .beta.-unsaturated amide compounds |
| EP2070943A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-17 | Crystal Pharma, S.A. | Process for obtaining 6-Alkylidenandrost-1,4-diene-3one |
| DE102010024714C5 (de) | 2010-06-23 | 2018-10-18 | Bwg Bergwerk- Und Walzwerk-Maschinenbau Gmbh | Verfahren zum Streckbiegerichten von Metallbändern und Streckbiegerichtanlage |
| KR102234106B1 (ko) * | 2019-07-16 | 2021-04-01 | 한국에너지기술연구원 | NOx 및 SOx 동시 제거를 위한 흡수제, 조성물 및 방법 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54109958A (en) * | 1978-02-16 | 1979-08-29 | Patpharma Ets | Steroid compound and its manufacture |
| AU527030B2 (en) * | 1978-04-13 | 1983-02-10 | Merck & Co., Inc. | 4-aza-17-substituted-5a-androstan-3-ones |
| ZA802452B (en) * | 1979-05-02 | 1981-04-29 | Richardson Merrell Inc | Novel steroid 5 alpha-reductase inhibitors |
| IL74365A (en) * | 1984-02-27 | 1990-07-26 | Merck & Co Inc | 17beta-(n-t.-butylcarbamoyl)-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-one and pharmaceutical compositions containing it |
-
1988
- 1988-06-20 NZ NZ225100A patent/NZ225100A/xx unknown
- 1988-06-21 IL IL86821A patent/IL86821A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 PT PT87777A patent/PT87777B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-23 CA CA000570228A patent/CA1331601C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-27 AU AU18457/88A patent/AU608860B2/en not_active Expired
- 1988-06-27 AT AT88305926T patent/ATE117317T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-27 ES ES88305926T patent/ES2066786T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-27 DE DE3852790T patent/DE3852790T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-27 EP EP88305926A patent/EP0298652B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-28 DK DK198803550A patent/DK172531B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-06-28 KR KR1019880007814A patent/KR960015038B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-06-28 IE IE195888A patent/IE64996B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-29 JP JP63159579A patent/JPH0725791B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-04-04 GR GR950400837T patent/GR3015690T3/el unknown
- 1995-07-13 HK HK116695A patent/HK116695A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-04-05 CY CY187196A patent/CY1871A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK116695A (en) | 1995-07-21 |
| ATE117317T1 (de) | 1995-02-15 |
| AU608860B2 (en) | 1991-04-18 |
| JPS6479198A (en) | 1989-03-24 |
| JPH0725791B2 (ja) | 1995-03-22 |
| PT87777A (pt) | 1989-05-31 |
| EP0298652B1 (en) | 1995-01-18 |
| KR890000512A (ko) | 1989-03-15 |
| ES2066786T3 (es) | 1995-03-16 |
| EP0298652A2 (en) | 1989-01-11 |
| NZ225100A (en) | 1991-09-25 |
| EP0298652A3 (en) | 1990-03-07 |
| DK355088D0 (da) | 1988-06-28 |
| CY1871A (en) | 1996-04-05 |
| AU1845788A (en) | 1989-01-05 |
| IL86821A (en) | 1993-05-13 |
| KR960015038B1 (ko) | 1996-10-24 |
| GR3015690T3 (en) | 1995-07-31 |
| PT87777B (pt) | 1992-10-30 |
| DK355088A (da) | 1989-02-24 |
| DE3852790T2 (de) | 1995-08-17 |
| DE3852790D1 (de) | 1995-03-02 |
| IL86821A0 (en) | 1988-11-30 |
| CA1331601C (en) | 1994-08-23 |
| IE881958L (en) | 1988-12-29 |
| IE64996B1 (en) | 1995-10-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172531B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af et delta1-4-azasteroid | |
| EP0428366B1 (en) | Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids | |
| US5084574A (en) | Dehydrogenation process | |
| US5116983A (en) | Dehydrogenation process intermediates | |
| US5091534A (en) | Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids | |
| US2541104A (en) | 17(alpha)-hydroxy-20-ketosteroids and process | |
| CS262695B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 6- or 7-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-diones | |
| Sharma et al. | Synthesis of a new isoxazolidine from diacetone glucose | |
| NO845169L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater | |
| DK171850B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-ethynyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden | |
| Freter et al. | Studies on the Chemical and Enzymatic Oxidation of Lysergic Acid Diethylamide1 | |
| Salce et al. | Preparation of 16-unsaturated steroids by elimination of 17. alpha.-acyloxyl | |
| DK175240B1 (da) | Krystallinsk 17beta-(N-tert-butylcarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-on og fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutisk præparat indeholdende forbindelsen og anvendelse af forbindelsen til fremstilling af et medikament til behandling | |
| DK165325B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-aza-17-substituerede 5alfa-androstan-3-oner | |
| US5187278A (en) | Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-aza-5α-androstan-3-one steroids | |
| Jones | Reaction of phthalimidonitrene with furans | |
| Janin et al. | A formal new access to the benzo [c] phenanthridine alkaloids, synthesis of nitidine and o-methyl fagaronine analogues. | |
| FI84273B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-substituerad androsta-1,4-dien-3,17 dionderivat. | |
| Mosby | Reactions of δ-Valerolactone with ortho-and peri-Napthylenediamines | |
| Suginome et al. | Some Observations on Photolysis of Fused Cyclopentyl Nitrites | |
| IE922329A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF¹17b-SUBSTITUTED-4-AZA-5a-ANDROSTAN-3-ONE DERIVATIVES | |
| Fieser et al. | A Further Reaction Product from 3-Chloro-1, 2-naphthoquinone and Dimethylbutadiene | |
| US3429926A (en) | 7-halo and 6-halo,6-dehydro a-norprogesterones | |
| US6187925B1 (en) | Intermediates and process for the synthesis of azasteroids | |
| CN110198949B (zh) | 用于制备9β,10α-孕酮(逆孕酮)的工艺 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |