DE3852790T2

DE3852790T2 - Dehydrierungsverfahren und Zwischenprodukte.

Info

Publication number: DE3852790T2
Application number: DE3852790T
Authority: DE
Inventors: Apurba Bhattacharya; Ulf H Dolling; Alan W Douglas; Edward J Grabowski
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1987-06-29
Filing date: 1988-06-27
Publication date: 1995-08-17
Anticipated expiration: 2008-06-28
Also published as: AU1845788A; IE881958L; CY1871A; ATE117317T1; AU608860B2; KR960015038B1; EP0298652A3; KR890000512A; NZ225100A; DE3852790D1; JPH0725791B2; IE64996B1; JPS6479198A; EP0298652A2; CA1331601C; ES2066786T3; PT87777B; PT87777A; DK355088D0; HK116695A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Dehydrierung von Steroiden, insbesondere von 3-Oxo-4-azasteroiden, um die korrespondierenden Δ¹-Verbindungen herzustellen, und neue, bei dem Verfahren verwendete Zwischenstufen.
Bisher wurden Azasteroide dehydriert, um eine Δ¹-Doppelbindung mittels der Benzolselensäureanhydrid-Oxidation einzuführen, bei der die gesättigte Verbindung unter Rückfluß in Chlorbenzol mit dem Benzolselensäureanhydrid erhitzt wurde. Back, T.U., J. Org. Chem. 46:1442 (1981), Rasmussen et al., J. Med. Chem 29: 2298 (1986). Ferner war die Sulfoxid-Eliminierung bisher ein Verfahren, das zur Erzielung einer Dehydrierung angewendet wurde. Siehe die U.S.-Patentschriften 4 377 584, 4 220 775 und die EP-Anmeldung 85301122.9 (veröffentlicht am 18. September 1985). Von diesen Reaktionen wurde jedoch gefunden, daß sie schlechte Ausbeuten mit einem hohen Grad an Verunreinigungen ergeben und die Verwendung eines Seien-Katalysator benötigt wird, der sehr teuer und relativ toxisch ist.
Es ist auch bereits bekannt, ein 3-Oxo-4-azalactam durch ein kompliziertes Fünfstufenverfahren zu dehydrieren, das eine Sulfenat-Zwischenstufe umfaßt. Siehe Magnus et al., J. Am. Chem. Soc. 1986: 108 212-217. Das erfindungsgemäße Verfahren bietet jedoch ein vielseitiges Eintopfverfahren zur direkten Einführung einer Δ¹-Doppelbindung in 3-Oxo-4-azasteroide in hohen Ausbeuten und ohne einhergehende Toxizitäts- und Verunreinigungsprobleme, die mit der bisherigen Technik verbunden waren.
Die DE-A-1805857 beschreibt ein Verfahren zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung in einen Steroidkern unter Verwendung eines Chinons, beispielsweise von 2,3-Dichlor- 5,6-dicyanobenzochinon (DDQ) als Oxidationsmittel.
Die GB-A-2 018 257 beschreibt ein Verfahren, bei dem zwei Doppelbindungen an den 1,2- und 4,5-Positionen zu beiden Seiten einer 3-Oxo-Funktionalität in den Steroidkern eingeführt werden, wobei DDQ als Oxidationsmittel für diese Umwandlung angegeben wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist eine Chinonoxidation von Lactonen und Lactamen, insbesondere von 3-Keto-4-azasteroiden, zu den entsprechenden Verbindungen mit Δ¹-Doppelbindung, die über eine Eintopf-Silylierung als Zwischenstufe erfolgt. Die Erfindung stellt einen einzigartigen Weg bereit, um eine breite Vielfalt von Verbindungen zu dehydrieren, während die Nachteile der Verfahren der bisherigen Technik zur Durchführung solcher Umwandlungen vermieden werden. Die durch die Erfindung behobenen Nachteile umfassen die komplizierten Mehrstufenverfahren, schlechte Ausbeuten, ungewollte Nebenprodukte und die Verwendung toxischer Selenkatalysatoren.
Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Dehydrierung einer Verbindung der Formel
bereit,
worin Formel (I) alternativ die Struktur der Teilformeln (II) und/oder (III) besitzen kann, worin
A für folgendes steht:
(1) -CH&sub2;-CH&sub2;-
B für folgendes steht:
(1)
worin
X N oder O bedeutet und
R¹ fehlt oder für
(a) Wasserstoff,
(b) Methyl oder Ethyl,
(c) NR²R³, worin R² und R³ Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder
(d) Cyano steht oder
(2) (a)
(a)
(b)
worin R&sup4; eines von Methyl, geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Phenyl oder für Kombinationen davon steht,
R' Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R" Wasserstoff oder α-Methyl bedeutet,
R"' Wasserstoff, α-Methyl oder Hydroxy bedeutet,
Z für folgendes steht:
(1) β-Wasserstoff und α-Hydroxy,
(2) α-Wasserstoff oder α-Hydroxy und
(a) -(Alk)- -R&sup8;,
worin Alk vorhanden ist oder fehlt und für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und R&sup8; für folgendes steht:
(i) Wasserstoff,
(ii) Hydroxy,
(iii) C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl,
(iv) NR&sup9;R¹&sup0;, worin R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl, bei dem ein Wasserstoff durch Hydroxy, Carbonsäure oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylester ersetzt ist, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Phenyl oder worin R&sup9; und R¹&sup0; zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie angeknüpft sind, einen 5- bis 6gliedrigen gesättigten Ring darstellen, der bis zu einem weiteren Heteroatom umfaßt, ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff, oder
(v) OR¹¹, worin R¹¹ für M, worin M Wasserstoff oder Alkalimetall bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkyl, Benzyl steht, oder
(b)-(Alk)-OR¹², worin Alk immer vorhanden ist und die gleiche Bedeutung wie oben besitzt und
R¹² für folgendes steht:
(i) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbonyl,
(ii) C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylcarbonyl,
(iii) Benzoyl oder
(iv) C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkoxycarbonyl,
(v) Wasserstoff darstellt,
(3) =CH-Alk- -R&sup8;
oder =CH-Alk-OR¹², worin Alk vorhanden ist oder fehlt und dieselbe Bedeutung wie vorstehend besitzt und R&sup8; und R¹² dieselben Bedeutungen wie oben besitzen und R¹² ferner für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylcarbonyl steht,
(4)
worin die gestrichelte Bindung den 17α-Wasserstoff ersetzt,
(5) α-Wasserstoft und NH -R¹³,
worin R¹³ für
(a) C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl oder
(b) NR&sup9;R¹&sup0; steht,
(6) α-Wasserstoff und Cyano oder
(7) α-Wasserstoff und Tetrazolyl,
welches die Umsetzung der Verbindung mit einem Silylierungsmittel in Gegenwart eines Chinons zur Einführung einer Δ¹-Doppelbindung umfaßt.
Die Azasteroid-Verbindungen, die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt werden, sind Testostewn-5α-Reduktaseinhibitoren, die geeignet sind zur Behandlung der hyperandrogenen Zustände von Akne vulgaris, Seborrhoe, des weiblichen Hirsutismus, der androgenen Alopezie, einschließlich der Alopezie vom männlichen Typ, des Prostatakarzinoms und der gutartigen Prostatavergrößerung durch örtliche oder systematische Anwendung.
Neue silylierte Zwischenstufenverbindungen, die zur Herstellung der korrespondierenden Δ¹-Verbindung verwendbar sind, sind ebenfalls ein wichtiger Teil der vorliegenden Erfindung.
Im allgemeinen umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren die Behandlung des gesättigten Ausgangslactams, -lactons oder -azasteroids mit einem Silylierungsmittel in Gegenwart eines Chinons. Eine Reihe von Silylierungsmittel, die in der Lage sind, Lactame, Lactone oder Azasteroide zu silylieren, können verwendet werden. Beispielsweise stellen Bistrimethylsilylacetamid, Bistrimethylsilyltrihalogenacetamid, Hexamethyldisilazan oder Bistrimethylsilylharnstoff Silylierungsmittel dar, die bei den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können. Das Silylierungsmittel Bistrimethylsilyltrihalogenacetamid kann als Gruppierung jede Halogengruppe, wie Chlor, Fluor, Brom oder Iod, aufweisen. Das bevorzugte Silylierungsmittel ist Bistrimethylsilyltrifluoracetamid (BSTFA).
Hauptsächlich werden das leicht erhältliche 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ) und 3,4,5,6-Tetrachlor-1,2-benzochinon zur Verwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt. Jedoch kann auch jedes andere Chinon mit ausreichendem Reaktionspotential verwendet werden. Beispielsweise können ortho- oder para- Benzochinone der folgenden Formel:
worin R¹&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen, wie Cl, F, I, Br, Nitro oder Cyano, bedeutet, erfindungsgemäß verwendet werden. Dies würde Chinone, wie 2,3,5-Trimethyl-1,4-benzochinon, 2,6-Dimethyl-1,4-benzochinon, 2,6-Di-t-butyl-1,4- benzochinon, 3,5-Di-t-butyl-1,2-benzochinon und 2,3-Dialkoxy-1,4-benzochinon, umfassen. Anstelle von DDQ können weitere Chinone mit ausreichendem Reaktionspotential eingesetzt werden und liegen noch innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung.
Als allgemeines Verfahren wird ein Lactam, Lacton oder 3-Keto-4-azasteroid mit einem Chinon und einem Silylierungsmittel in aliphatischen oder cyclischen Estern oder chlorierten oder aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmitteln mit oder ohne die Katalyse einer starken Säure und mit oder ohne vorangehende Tieftemperaturalterung und danach zuerst bei einer niedrigeren Temperatur und dann bei erhöhten Temperaturen unter Stickstoff 5 bis 25 Stunden lang behandelt, um das entsprechende dehydrierte Lactam oder Lacton in hoher Ausbeute rein herzustellen. Diese Bedingungen wurden ebenfalls verwendet, um ein 3-Keto-4-azasteroid in das entsprechende Δ¹-Azasteroid mit durchwegs hohen Ausbeuten umzuwandeln.
Das Reaktionsschema kann wie folgt dargestellt werden: Lösungsmittel Rückfluss erhitzen
Wenn X für NR¹ oder O steht, wird die Verbindung A mit DDQ von BSTFA umgesetzt, um eine diastereomere Zwischenstufe B der folgenden Teilstruktur zu bilden: erhitzen
Erhitzen des diastereomeren Gemisches B führt zur Bildung der entsprechenden Δ¹-Verbindung. Cyclohexan-1,3-dion wird verwendet, um restliches DDQ vor der Thermolyse zu zersetzen.
Wenn X für N steht, wird die Verbindung A mit DDQ und BSTFA umgesetzt, um eine Zwischenstufe mit folgender Teilstruktur zu bilden: erhitzen
Beispielsweise werden 17β-Carboxy-4-aza-androstan-3-on (A) mit Dichlordicyano-p- benzochinon (DDQ) und Bistrimethylsilyltrifluoracetamid (BSTFA) umgesetzt, um eine diastereomere Zwischenstufe (B) zu bilden. Die Zwischenstufe (B) wird in der Hitze unter Rückfluß Dioxan unterworfen, um das der Formel I entsprechende 17β-Carboxy- 3-oxo-4-substituierte 4-Aza-androst-1-en-3-on (C) zu bilden.
Die neuen chemischen Zwischenstufen, die durch das hier beschriebene Verfahren gebildet werden, stellen ebenfalls einen bedeutenden Teil der Erfindung dar. Diese neuen chemischen Zwischenstufen (B) werden als diastereomere Gemische gebildet, jedoch ist jedes Diastereomer in der Erfindung eingeschlossen. Die Zwischenstufen sind Verbindungen der Formel
worin
Q fehlt oder für
steht, worin
R&sup4; für Methyl, geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Phenyl oder für Kombinationen davon steht und R¹&sup4; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen, Nitro oder Cyano steht,
B für folgendes steht:
(a)
wenn Q vorhanden ist,
worin X für NR¹ oder O steht und R¹ fehlt oder für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
(b)
worin X' N bedeutet,
(c)
worin X" O bedeutet,
Z für folgendes steht:
(1) β-Wasserstoff und α-Hydroxy,
(2) α-Wasserstoff oder α-Hydroxy und
(a) -Alk- -R&sup8;, worin
Alk vorhanden ist oder fehlt und eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und R&sup8; für folgendes steht:
(i) Wasserstoff,
(ii) Hydroxy,
(iii) C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl,
(iv) NR&sup9;R¹&sup0;, worin R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl, bei dem ein Wasserstoff durch Hydroxy, Carbonsäure oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylester substituiert ist, C&sub3;&submin;&sub6;-Cydoalkyl, Phenyl, oder R&sup9; und R¹&sup0; zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie angeknüpft sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Ring darstellen, der bis zu einem weiteren Heteroatom umfaßt, ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff, oder
(v) OR¹¹, worin R¹¹ für M steht, worin M Wasserstoff oder Alkalimetall bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkyl, Benzyl oder
(b) -(Alk)-OR¹², worin Alk immer vorhanden ist und die gleiche Bedeutung wie oben besitzt und
R¹² für
(i) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbonyl,
(ii) C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylcarbonyl,
(iii) Benzoyl oder
(iv) C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkoxycarbonyl,
(v) Amino oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-substituiertes Amino, Carbonyl oder
(vi) Wasserstoff steht, mit der Maßgabe, daß Alk eine verzweigte C&sub3;-C&sub8;-Kette bedeutet,
(3) =CH-Alk- -R&sup8;
oder =CH-Alk-OR¹², worin Alk vorhanden ist oder fehlt und dieselbe Bedeutung wie oben besitzt und R&sup8; und R¹² dieselbe Bedeutung wie oben besitzen und R¹² ferner für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylcarbonyl steht,
(4)
worin die gestrichelte Bindung den 17α-Wasserstoff ersetzt,
(5) α-Wasserstoff und NH -R¹³,
worin R¹³ für
(a) C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl oder
(b) NR&sup9;R¹&sup0; steht,
(6) α-Wasserstoff und Cyano oder
(7) α-Wasserstoff und Tetrazolyl,
R' Wasserstoff und Methyl bedeutet,
R' Wasserstoff oder β-Methyl bedeutet,
R"' Wasserstoff, β-Methyl oder Hydroxy bedeutet.
Die folgenden Beispiele sollen nicht als Einschränkung der Erfindung betrachtet werden und dienen zur Erläuterung des Weges, auf dem die Erfindung realisiert wird.

BEISPIEL 1

3-Oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carbonsäure

Ein 1-l-Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem Stickstoffeinlaß, Rückflußkühler, Zugabetrichter, mechanischem Rührer und Tauchthermometer, wurde portionsweise unter Rühren mit 180 ml Dioxan, gefolgt von 18 g 3-Oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carbonsäure beschickt. Zu der gerührten Suspension wurden portionsweise 13,86 g DDQ gegeben. Der Kolben wurde evakuiert (22" Hg) und dreimal mit Stickstoff gespült. Zu dieser gerührten Suspension wurde BSTFA über den Zugabetrichter mit einer Geschwindigkeit von 50 ml/min gegeben. Die Temperatur stieg langsam während 30 Minuten von 22 º auf 25 º an, wobei sich innerhalb dieses Zeitraums die meisten Feststoffe auflösten, so daß eine klare Lösung erzielt wurde.
Die Lösung wurde 18 Stunden lang bei 22 º gerührt, wonach die Bildung der beiden diastereomeren Produkte beobachtet wurde.
Zu der Lösung wurden 0,54 g Cyclohexan-1,3-dion gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 3 Stunden lang bei 22 º gerührt, um sämtliches restliche DDQ zu zersetzen. Die Lösung wurde dann in einem Ölbad erhitzt, so daß ein schwacher Rückfiuß aufrechterhalten wurde (Badtemperatur 120 º, Innentemperatur 108º). Nach weiteren 20 Stunden unter Rückfluß wurde das vollständige Verschwinden der Addukte und die Bildung von W¹-Säure beobachtet.
Das Reaktionsgemisch wurde auf 22 º abgekühlt und langsam während eines Zeitraums von 2 Minuten in ein gerührtes Gemisch von 300 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 60 ml 1%iger wäßriger Natriumbisulfitlösung gegossen.
Der Kolben wurde mit 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; ausgespült. Nachdem das Gemisch 30 Minuten lang gerührt worden war, wurden 18 ml 6N HCl zu diesem Gemisch hinzugegeben und weitere 30 Minuten lang gerührt. Das heterogene Gemisch wurde filtriert, und der Rückstand wurde mit 60 ml 1N HCl, gefolgt von 250 ml CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Das Filtrat wurde in einen Scheidetrichter übergeführt und absetzen gelassen. Die untere CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht, die das Produkt enthielt, wurde von der oberen wäßrigen Schicht abgetrennt, und die obere Schicht wurde mit 60 ml CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Die vereinigte CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wurde mit 200 ml 2N HCl gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 60 ml CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Die beiden CH&sub2;Cl&sub2;-Lösungen wurden vereinigt. Die Ausbeute gemäß Flüssigkeitschromatographie betrug auf dieser Stufe 16,0 g (88 %). Die vereinigte CH&sub2;Cl&sub2;-Lösung wurde dann destilliert und auf ein Volumen von etwa 120 ml konzentriert. Die Destillation wurde fortgesetzt, und Acetonitril wurde mit einer solchen Geschwindigkeit in den Kolben gegeben, daß das Gesamtvolumen bei ungefähr 120 ml gehalten wurde. Nach Zugabe von etwa 400 ml Acetonitril zeigte der Destillationskopf eine Temperatur von etwa 82 º an. Die mit der Mutterlauge durchgeführte Gaschromatographieanalyse zeigte das Vorhandensein von etwa 2 % Dioxan. An diesem Punkt wurde die Destillation abgebrochen. Die Suspension wurde auf 20 º gekühlt und bei 20 º 20 Stunden lang unter Rühren gealtert. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen, bis das Filtrat farblos war. Ungefähr 100 ml Acetonitril wurden zum Waschen verwendet. Der feuchte Kuchen wurde bei 60 ºC unter Vakuum (etwa 1 mm Hg) über Nacht getrocknet, um 15,3 g W¹-Säure zu erzeugen.

BEISPIEL 2

17β-(t-Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on

Ein 50-ml-Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem Stickstoffeinlaß, Rückflußkühler, Zugabetrichter, magnetischem Rührer und Tauchthermometer, wurde portionsweise unter Rühren mit 10 ml Dioxan, gefolgt von 1 g 17β-(t-Butylcarbamoyl)-4-aza-5α- androstan-3-on beschickt. Zu der gerührten Suspension wurde portionsweise 0,656 g DDQ gegeben. Der Kolben wurde evakuiert (20" Hg) und dreimal mit Stickstoff gespült. Zu dieser gerührten Suspension wurde BSTFA über eine Spritze mit der Geschwindigkeit von etwa 2 ml/min gegeben. Die meisten Feststoffe lösten sich während eines Zeitraums von 1/2 Stunde auf, so daß sich eine klare rote Lösung ergab. Die Lösung wurde 18 Stunden lang bei 22 º gerührt, wonach das vollständige Verschwinden des restlichen Materials und die Bildung der beiden diastereomeren Addukte durch Flüssigkeitschromatographie beobachtet wurde. Zu dieser Lösung wurde Cyclohexan-1,3-dion gegeben, und das Rekktionsgemisch wurde bei 22 º weitere 3 Stunden lang gerührt, um jegliches restliche DDQ zu zersetzen. Die Lösung wurde dann in einem Ölbad erhitzt, so daß ein schwacher Rückfluß aufrechterhalten wurde. Nach 20 Stunden unter Rückfluß wurde das vollständige Verschwinden der Addukte und die Bildung der Titelverbindung durch Flüssigkeitschromatographie beobachtet. Das Rcaktionsgemisch wurde auf 22 º abgekühlt und langsam in ein gerührtes Gemisch von 30 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 6 ml 1 %iger wäßriger Natriumbisulfitlösung gegossen. Der Kolben wurde mit 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; gespült. Nachdem das Gemisch 15 Minuten lang gerührt worden war, wurden 4 ml 6N HCl zu diesem Gemisch hinzugegeben und noch 15 Minuten lang gerührt. Das heterogene Gemisch wurde filtriert, und der Rückstand wurde mit 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Das Filtrat wurde in einen Scheidetrichter übergeführt und absetzen gelassen. Die untere CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht, die das Produkt enthielt, wurde von der oberen wäßrigen Schicht abgetrennt, und die obere Schicht wurde mit 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Die vereinigte CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wurde mit 20 ml 2 % iger Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Lösung wurde sodann destilliert und auf ein Volumen von etwa 6 ml konzentriert. Die Destillation wurde fortgesetzt, und Isopropylacetat wurde mit einer solchen Geschwindigkeit in den Kolben gegeben, daß das Gesamtvolumen bei ungefähr 6 ml gehalten wurde. Die Destillation wurde abgebrochen, als der Destillationskopf eine Temperatur von etwa 85 º anzeigte. Die Suspension wurde 6 Stunden lang bei 0 º gekühlt. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit 2 ml Isopropylacetat gewaschen. Die Kristalle wurden bei 60 ºC unter Vakuum (etwa 1 mm mg) über Nacht getrocknet, um 0,8 g der Titelverbindung (80 %) zu erzeugen.

BEISPIEL 3

Zu 250 mg 17β-(t-Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androstan-3-on in einem NMR-Glasröhrchen wurden ungefähr 2 ml Methylenchlorid (als CH&sub2;Cl&sub2;CD&sub2;Cl&sub2;-Gemisch, geeignet für NMR-Studien), 0,7 ml BSTFA und 60 mcl CF&sub3;SO&sub3;H gegeben. Das Röhrchen wurde in Methanol/Eis gekühlt, und 168 mg Tetrachlor-1,2-benzochinon wurden unter Einblasen eines Stroms von trockenem N&sub2; hinzugegeben. Das Rohr wurde dann mit einem enganliegenden Polyethylenstopfen verschlossen, mit gespanntem Parafilm abgedichtet, kurz unter nur momentanem Erwärmen durchmischt und in eine gekühlte NMR-Sonde gegeben, die zuvor für C¹³-Beobachtungen von Reaktionszwischenstufen auf ungefähr -5 ºC eingestellt worden war. Von Zeit zu Zeit wurden Spektren über einen Zeitraum von 2 Tagen, während denen die Probentemperatur zwischen 0 uns -10 ºC gehalten wurde, aufgenommen. Die Lösung wurde dann 5 Tage lang bei Raumtemperatur altern gelassen, während weitere Spektren von Zeit zu Zeit aufgenommen wurden. Am Ende dieses Alterungsprozesses wurde die ganze Lösung quantitativ transferiert, mit 1 ml Essigsäure abgeschreckt und volumetrisch für Mehrfach-HPLC-Analysen verdünnt, die eine 80-84 %ige Ausbeute ergaben, bezogen auf eine Gehaltsbestimmung gegen reines 17β-(t-Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1- en-3-on aus der gesättigten Lactamvorstufe.

BEISPIEL 4

Ein 100-ml-Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem Stickstoffeinlaß, Rückflußkühler, Magnetrührer und einem Septumeinlaß, wurde mit 17β-(t-Butylcarbamoyl)-4- aza-5α-androstan-3-on (4,0 g), DDQ (4,0 g) und Dioxan (26 ml) beschickt. Zu dieser Suspension wurde unter Rühren BSTFA (10,5 g) mit einer Spritze während eines Zeitraums von 1 min gegeben. 10minütiges Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß ergab eine klare Lösung. Die Lösung wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, wonach am Ende das vollständige Verschwinden des Ausgangsmaterials mittels LC beobachtet wurde. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zu einem Gemisch von je 100 ml 5%igem NaHSO&sub3; und CH&sub2;Cl&sub2; gegeben, wodurch das Hydrochinon ausgefallt wurde, das durch Filtration abgetrennt wurde. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht des Filtrats wurde abgetrennt, 2mal mit 100 ml 5%igem NaHSO&sub3; extrahiert, zu einem dicken Öl konzentriert und mit 200 ml Diethylether verrieben. Die ersten und zweiten gewonnenen Feststoffe wurde isoliert und 4 Stunden lang bei 50 º unter Vakuum getrocknet und ergaben insgesamt 3,28 g 88 % reines 17β-(t-Butylcarbamoyl)-4-aza-5α- androst-1-en-3-on.

BEISPIEL 5

3-Oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carbonsäure (Δ¹-Azasäure)

Ein 1-l-Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem Stickstoffeinlaß, Rückflußkühler, Zugabetrichter, mechanischem Rührer und einem Tauchthermometer, wurde mit 320 ml Toluol, 20 g 3-Oxo-4-aza-5α-androstan-17β-carbonsäure, 15,7 g DDQ, 70 ml BSTFA und 0,32 ml Triflicsäure beschickt. Der Kolben wurde evakuiert und dreimal mit Stickstoff gespült. Das Rekktionsgemisch wurde 18 Stunden lang bei 38-40 gerührt, wonach das vollständige Verschwinden des Ausgangsmaterials und die Bildung von 2 diastereomeren Addukten mittels LC beobachtet wurde. Cyclohexan-1,3-dion (0,8 g) wurde hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 38-40 º 3 Stunden lang gerührt, um jegliches restliche DDQ zu stoppen. Die Lösung wurde dann 20 Stunden lang unter schwachem Rückfluß erhitzt, wonach das vollständige Verschwinden der Addukte und die Bildung der W¹-Säure (95 % Testausbeute) mittels LC beobachtet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20 ºC abgekühlt. Wäßriges NaOH (430 ml, 1 Gew.-%) und 120 ml Isopropanol wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt, absetzen gelassen, und die untere wäßrige Schicht wurde mit einem Gemisch von 430 ml Toluol und 120 ml Isopropanol reextrahiert. Die vereinigten Toluolschichten wurden mit 320 ml 1 % NaOH extrahiert. Die untere wäßrige Schicht, die das Produkt enthält, wurde extrahiert, und die organische Schicht wurde mit weiteren 160 ml 1 % NaOH gewaschen. Die wäßrigen Schichten wurden vereinigt, und Isopropanol durch Vakuumdestillation entfernt und mit 100 ml Acetonitril ersetzt. Das Gemisch wurde auf 60-65 ºC erwärmt und mit 12 ml 6N HCl auf pH 1 angesäuert, 2 Stunden lang bei 60-65 ºC gealtert, auf 20 ºC abgekühlt und 18 Stunden lang gealtert 30 und filtriert. Der Filterküchen wurde mit 100 ml H&sub2;O/CH&sub3;CN (4/1) gewaschen. Das Produkt wurde bei 50-60 ºC unter Vakuum getrocknet, um 17,6 g (88 %) der gewünschten W¹-Azasäure zu ergeben.

BEISPIEL 6

Methyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxylat

Ein 1-l-Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem Stickstoffeinlaß, Rückflußkühler, Zugabetrichter, mechanischem Rührer und einem Tauchthermometer, wurde mit 320 ml Toluol, 20 g Methyl-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β-carboxylat, 14,73 g DDQ, 67 ml BSTFA und 0,32 ml Triflicsäure beschickt. Der Kolben wurde evakuiert und dreimal mit Stickstoff gespült. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang bei 22 gerührt, wonach das vollständige Verschwinden des Ausgangsmaterials und die Bildung von 2 diastereomeren Addukten mittels LC beobachtet wurde. Cyclohexan-1,3-dion wurde hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 22 ºC 3 Stunden lang gerührt, um sämtliches restliche DDQ zu stoppen. Die Lösung wurde dann 20 Stunden lang unter schwachem Rückfluß erhitzt, wonach das vollständige Verschwinden der Addukte und die Bildung von Methyl-3-oxo-4-aza-5-androstan-17β-carboxylat mittels LC beobachtet wurde. Die Toluollösung wurde auf 22 ºC abgekühlt, und 42 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 390 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung wurden unter Rühren zugegeben. Die untere Schicht wurde von der oberen organischen Schicht, die das Produkt enthält, abgetrennt. Die obere Schicht wurde ein weiteres Mal mit 390 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Toluollösung wurde bis zu einem Volumen von 100 ml destilliert. Toluol wurde über Destillation durch n-Butylacetat ersetzt, wobei das Volumen von 100 ml beibehalten wurde. Die Aufschlämmung wurde 18 Stunden lang bei 22 gealtert und filtriert, um das Steroidprodukt in 91 %iger Ausbeute zu erzeugen.

BEISPIEL 7

Unter Befolgen des Verfahrens der vorangehenden Beispiels wurde eine 90%ige Ausbeute von 17β-(t-Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on aus dem korrespondierenden 17β-(t-Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androstan-3-on erhalten.

BEISPIEL 8

Unter Befolgen des Verfahrens des vorangehenden Beispiels wurde eine 90%ige Ausbeute von 22(R,S)-Methyl-4-aza-21-nor-5α-cholen-3,20-dion aus dem entsprechenden 22(R,S)-Methyl-4-aza-21-nor-5α-cholan-3,20-dion erhalten.

BEISPIEL 9

Ein 100-ml-Dreihalsrundkolben, ausgestattet für magnetisches Rühren und mit einem Stickstoffeinlaß, wurde mit 2 g 17β-(t-Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androstan-3-on, 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 1,344 g ortho-Chloranil beschickt. Die Lösung wurde mittels Methanol/ Eiskühlung auf -8 º abgekühlt, und 6 ml BSTFA wurden über eine Spritze (ca. 1 min) zugegeben, gefolgt von 0,48 ml Triflicsäure. Die Lösung wurde bei -10 º 2 Tage lang, anschließend bei 22 º 6 Tage lang gerührt, wonach das vollständige Verschwinden des Ausgangsmaterials mittels LC beobachtet wurde. Am Ende dieser Alterung zeigten HPLC-Analysen 1,6 g 17β-(t-Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on, bezogen auf eine Gehaltsbestimmung gegen reines 17β-(t-Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3- on, Ausbeute 80 %.

BEISPIEL 10

Isolierung des diastereomeren Addukts, gebildet zwischen 3-Oxo-4-aza-5α-androstan- 17β-carboxylsäure und DDQ

Ein 100-ml-Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem Stickstoffeinlaß und Magnetrührer, wurde mit 20 ml Tetrahydropyran, 2 g 3-Oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carbonsäure, 6,7 ml BSTFA, 1,47 g DDQ und 2 mcl Triflicsäure beschickt. Die Lösung wurde 20 Stunden lang bei 22 º unter Stickstoff gerührt, wonach das vollständige Verschwinden des Ausgangsmaterials und die Bildung der beiden diastereomeren Addukte mittels LC beobachtet wurde. Die Lösung wurde auf 4 º (Eiskühlung) abgekühlt, und 0,2 ml Wasser wurde dazugegeben. Das Gemisch wurde bei 4 3 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei 20 º im Rotationsverdampfer entfernt, um ein gelbes Öl zu erhalten, das mit 60 ml CH&sub2;Cl&sub2; verrieben wurde. Die beiden diastereomeren Addukte kristallisierten. Die Kristalle wurden 1 Stunde lang bei 22 º gealtert, filtriert, mit 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen und im Vakuum bei 22 º getrocknet, um eine Ausbeute von 90 % der beiden diastereomeren Addukte zu erhalten.

BEISPIEL 11

Herstellung von 3-Oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carbonsäure durch Thermolyse der isolierten diastereomeren Addukte

100 mg der beiden diastereomeren Addukte (erhalten in Beispiel 10) wurden in 2 ml Dioxan unter N&sub2;-Atmosphäre 18 Stunden lang erhitzt, um 36 mg (gemäß LC-Analyse, 60 %) der gewünschten 3-Oxo-4-aza-5α-andropst-1-en-17β-carboxylsäure zu erzeugen.

BEISPIEL 12 - 37

Durch Befolgen der Verfahren von Beispiel 1 oder 2, jedoch durch Ersetzen des entsprechenden 1,2-gesättigten Steroids als Ausgangsmaterial konnten die folgenden Verbindung erhalten werden. Beispiel Verbindung Name 17β-Hydroxy-4-aza-5α-androst-1-en-3-on 3-Oxo-4-aza-5α-pregn-1-en-20a-carbonsäure Methyl-3-oxo-4-aza-5α-pregn-1-en-20a-carboxylat 2',3'a-Tetrahydrofuran-2'-spiro-17-(4-aza-5α-androst-1-en-3-on) 23-Methyl-4-aza-21-nor-5α-chol-1-en-3,20-dion 17β-(2-Pyrrylcarbonyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on 17β-(t-Butyldimethylsilyloxy)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on 3-Oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid N-Ethyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid Verbindung Beispiel Name N-(2,4,4-Trimethyl-2-pentyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid N,N-Bis(2-propyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid 17β-Hydroxy-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on 4-Methyl-3-oxo-4-aza-5α-pregn-1-en-20a-carbonsäure Methyl-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-pregn-1-20a-carboxylat 2',3'-Tetrahydrofuran-2'-spiro-17-(4-methyl-4-aza-5α-chol-1-en-3,20-dion 4,23-Dimethyl-4-aza-21-nor-5α-chol-1-en-3,20-dion 4,22-Dimethyl-4-aza-21-nor-5α-chol-1-en-3,20-dion 4-Methyl-17β-(2-pyrrylcarbonyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on 17β-(t-Butyldimethylsilyloxy)-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on Beispiel Verbindung Name Methyl-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxylat 4-Methyl-3-oxo-4-aza-5α--androst-1-en-17β-carboxamid N-Ethyl-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid N-(t-Butyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid N-Octyl-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid N-(2,4,4-Trimethyl-2-pentyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid N,N-Bis(2-propyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid

Claims

1. Verfahren zur Dehydrierung einer Verbindung der Formel:

worin Formel (I) alternativ die Struktur der Teilformeln (II) und/oder (III) besitzen kann, worin

A für folgendes steht:

(1) -CH&sub2;-CH&sub2;

B für folgendes steht:

(1)

worin

X N oder O bedeutet und

R¹ fehlt oder für

(a) Wasserstoff,

(b) Methyl oder Ethyl,

(c) NR²R³, worin R² und R³ Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder

(d) Cyano steht oder

(2) (a)

(b)

(c)

worin R&sup4; eines von Methyl, geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cydoalkyl, Phenyl oder für Kombinationen davon steht,

R' Wasserstoff oder Methyl bedeutet,

R" Wasserstoff oder β-Methyl bedeutet,

R"' Wasserstoff, β-Methyl oder Hydroxy bedeutet,

Z für folgendes steht:

(1) β-Wasserstoff und α-Hydroxy,

(2) α-Wasserstoff oder α-Hydroxy und

(a) -(Alk)- -R&sup8;,

worin Alk vorhanden ist oder fehlt und für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und R&sup8; für folgendes steht:

(i) Wasserstoff,

(ii) Hydroxy,

(iii) C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl,

(iv) NR&sup9;R¹&sup0;, worin R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl, bei dem ein Wasserstoff durch Hydroxy, Carbonsäure oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylester ersetzt ist, C&sub3;&submin;&sub6;-Cydoalkyl, Phenyl oder worin R&sup9; und R¹&sup0; zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie angeknüpft sind, einen 5-6gliedrigen gesättigten Ring darstellen, der bis zu einem weiteren Heteroatom umfaßt, ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff, oder

(v) OR¹¹, worin R¹¹ für M, worin M Wasserstoff oder Alkalimetall bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkyl, Benzyl steht, oder

(b)-(Alk)-OR¹², worin Alk immer vorhanden ist und die gleiche Bedeutung wie oben besitzt und

R¹² für folgendes steht:

(i) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbonyl,

(ii) C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Cydoalkylcarbonyl,

(iii) Benzoyl oder

(iv) C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkoxycarbonyl,

(v) Amino oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-substituiertes Amino, Carbonyl oder

(vi) Wasserstoff, mit der Maßgabe, daß Alk eine verzweigte C&sub3;-C&sub8;-Kette darstellt,

(3) =CH-Alk- -R&sup8;

oder =CH-Alk-OR¹², worin Alk vorhanden ist oder fehlt und dieselbe Bedeutung wie vorstehend besitzt und R&sup8; und R¹² dieselben Bedeutungen wie oben besitzen und R¹² ferner für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylcarbonyl steht,

(4)

worin die gestrichelte Bindung den 17α-Wasserstoff ersetzt,

(5) α-Wasserstoff und NHC -R¹³,

worin R¹³ für

(a) C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl oder

(b) NR&sup9;R¹&sup0; steht,

(6) α-Wasserstoft und Cyano oder

(7) α-Wasserstoff und Tetrazolyl,

welches die Umsetzung der Verbindung mit einem Silylierungsmittel in Gegenwart eines Chinons zur Einführung einer Δ¹-Doppelbindung umfaßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Silylierungsmittel Bistrimethylsilyltrihalogenacetamid, Bistrimethylsilylacetamid, Hexamethyldisilazan oder Bistrimethylsilylharnstoff ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem das Chinon

ist, worin R¹&sup4; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen, Nitro oder Cyano steht.

4. Verfahren nach Anspruch 3, bei dem das Chinon 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4- benzochinon ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem

A für -CH&sub2;-CH&sub2;- steht,

B für

steht, worin

R¹ für

(a) Wasserstoff,

(b) Methyl oder Ethyl steht,

R", R"' für Wasserstoff stehen und

Z für - -R&sup8; steht, worin

R&sup8; für

(i) verzweigtes C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl-NH,

(ii) verzweigtes C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl-NH, bei dem ein Wasserstoff durch Hydroxy, Carbonsäure oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylester substituiert ist,

(iii) verzweigtes -C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl oder

(iv) -OCH&sub3; steht.

6. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem das Silylierungsmittel Bistrimethylsilyltrihalogenacetamid, Bistrimethylsilylacetamid, Hexamethyldisilazan oder Bistrimethylsilylharnstoff ist.

7. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem das Silylierungsmittel Bistrimethylsilyltrifluoracetamid ist und das Chinon 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon ist.

8. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem R¹ für Wasserstoff steht und R&sup8;-NH-t-Butyl bedeutet.

9. Dehydrierungsverfahren, das die Umsetzung von 17β-N-(t-Butylcarbamoyl)-4-aza- 5α-androstan-3-on mit einem Silylierungsmittel in Gegenwart eines Chinons unter Bildung von 17β-N-(t-Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on umfaßt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem das Silylierungsmittel Bistrimethylsilyltrifluoracetamid ist und das Chinon 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon ist.

11. Verfahren nach Anspruch 1, welches die Umsetzung von 23-Methyl-4-aza-21-nor-5-cholan-3,20-dion mit einem Silylierungsmittel in Gegenwart eines Chinons unter Bildung der Δ¹-Verbindung umfaßt.

12. Verfahren nach Anspruch 1, das die Umsetzung von 22-Methyl-4-aza-21-nor-5α- cholan-3,20-dion mit einem Silylierungsmittel in Gegenwart eines Chinons unter Bildung der Δ¹-Verbindung umfaßt.

13. Verfahren nach Anspruch 1, welches die Umsetzung von 3-Oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carbonsäure mit einem Silylierungsmittel in Gegenwart eines Chinons unter Bildung der Δ¹-Verbindung umfaßt.

14. Verfahren nach Anspruch 1, das die Umsetzung von 17β-(Isopropylcarbonyl)-4-aza- 5α-androstan-3-on mit einem Silylierungsmittel in Gegenwart eines Chinons unter Bildung der Δ¹-Verbindung umfaßt.

15. Verfahren nach Anspruch 1, das die Umsetzung von 17β-(Carbomethoxy)-4-aza- 5α-androstan-3-on mit einem Silylierungsmittel in Gegenwart eines Chinons unter Bildung der Δ¹-Verbindung umfaßt.

16. Verbindungen der Formel

worin:

Q fehlt oder für

steht, worin

R&sup4; für Methyl, geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Phenyl oder für Kombinationen davon steht und R¹&sup4; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen, Nitro oder Cyano steht,

B für folgendes steht:

(a)

wenn Q vorhanden ist,

worin X für NR¹ oder O steht und R¹ fehlt oder für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,

(b)

worin X' N bedeutet,

(c)

worin X" O bedeutet,

Z für folgendes steht:

(1) β-Wasserstoff und α-Hydroxy,

(2) α-Wasserstoff oder α-Hydroxy und

(a) -Alk- -R&sup8;, worin

Alk vorhanden ist oder fehlt und eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und R&sup8; für folgendes steht:

(i) Wasserstoff,

(ii) Hydroxy,

(iii) C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl,

(iv) NR&sup9;R¹&sup0;, worin R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl, bei dem ein Wasserstoff durch Hydroxy, Carbonsäure oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylester substituiert ist, C&sub3;&submin;&sub6;-Cydoalkyl, Phenyl, oder R&sup9; und R¹&sup0; zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie angeknüpft sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Ring darstellen, der bis zu einem weiteren Heteroatom umfaßt, ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff, oder

(v) OR¹¹, worin R¹¹ für M steht, worin M Wasserstoff oder Alkalimetall bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkyl, Benzyl oder

(b) -(Alk)-OR¹², worin Alk immer vorhanden ist und die gleiche Bedeutung wie oben besitzt und

R¹² für

(i) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbonyl,

(ii) C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylcarbonyl,

(iii) Benzoyl oder

(iv) C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkoxycarbonyl,

(v) Amino oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, substituiertes Amino, Carbonyl oder

(vi) Wasserstoff steht, mit der Maßgabe, daß Alk eine verzweigte C&sub3;-C&sub8;-Kette bedeutet,

(3) =CH-Alk- -R&sup8;

oder =CH-Alk-OR¹², worin Alk vorhanden ist oder fehlt und dieselbe Bedeutung wie oben besitzt und R&sup8; und R¹² dieselbe Bedeutung wie oben besitzen und R¹² ferner für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylcarbonyl steht,

(4)

worin die gestrichelte Bindung den 17α-Wasserstoft ersetzt,

(5) α-Wasserstoff und NH -R¹³,

worin R¹³ für

(a) C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl oder

(b) NR&sup9;R¹&sup0; steht,

(6) α-Wasserstoff und Cyano oder

(7) α-Wasserstoff und Tetrazolyl,

R' Wasserstoff und Methyl bedeutet,

R" Wasserstoff oder β-Methyl bedeutet,

R"' Wasserstoff, β-Methyl oder Hydroxy bedeutet.

17. Verbindung nach Anspruch 16, worin

Q vorhanden ist und R&sup4; Methyl bedeutet,

B für

steht, worin X NR¹ bedeutet,

R", R"' für Wasserstoff stehen,

Z für - -R&sup8; steht, worin

R&sup8; für folgendes steht:

(i) verzweigtes C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl-NH,

(ii) verzweigtes C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl-NH, bei dem ein Wasserstoff mit Hydroxy, Carbonsäure oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylester substituiert ist,

(iii) verzweigtes -C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl oder

(iv) -OCH&sub3;.

18. Verbindungen nach Anspruch 17, worin

R&sup8; für -NH-t-Butyl,

sec-Butyl, Isobutyl oder -OCH&sub3; steht.

19. Verbindung nach Anspruch 18, worin R¹ für Wasserstoff steht und R&sup8; -NH-t-Butyl bedeutet.

20. Verbindung nach Anspruch 19, worin Q für

steht.

21. Verbindung nach Anspruch 19, worin Q für

steht.