KR960015038B1 - 3-옥소-4-아자스테로이드의 탈수소화 방법 - Google Patents

3-옥소-4-아자스테로이드의 탈수소화 방법 Download PDF

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머크 앤드 캄파니, 인코포레이티드
제임스 에프. 나우튼
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Abstract

내용없음.

Description

3-옥소-4-아자스테로이드의 탈수소화 방법
본 발명은 화합물, 특히 3-옥소-4-아자스테로이드를 탈소소화시켜 상응하는 △1화합물 및 본 방법에서 사용되는 신규한 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
지금까지는, 포화 화합물을 환류하는 클로로벤젠 속에서 벤젠셀렌 무수물과 함께 가열하는 벤젠 셀렌 무수물 산화법에 의해 아자스테로이드를 탈수소화시켜 △1이중결합을 도입시켜왔다[참조 : Back, T. G., J. Org. Chem. 46 : 1442(198l) ; Rasmussen et al., J. Med. Chem. 29 : 2298(l986)]. 게다가, 설폭사이드 제거는 탈수소화를 성취하기 위해 사용되던 방법이었다[참조 : 미합중국 특허 제4,377,584호, 제4,220,775호 및 유럽 특허원 제85301122.9호(1985. 9.l8.공개)]. 그러나, 이러한 반응은 수율이 나쁘고 불순물의 함량이 많은 것으로 밝혀졌으며, 매우 비싸고 매우 독성이 있는 셀레늄 촉매를 사용해야만 한다.
설페네이트 중간체를 포함하는 복잡한 5단계 방법에 의해 3-옥소-4-아지락탐을 탈수소화시키는 것도 또한 공지되어 있다[참조 : Magnus et al., J. Am. Chem. Soc. l986:108 22l-227]. 그러나, 본 발명의 방법은 △1이중결합을 3-옥소-4-아자스테로이드로 직접 도입시켜 수율이 높고 이전 기술과 관련한 독성 및 불순물 문제가 없는 가전성 단일 포트 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 락탐, 락톤 및 3-케토-4-아자스테로이드를 상응하는 △1이중결합 화합물로 실릴화를 거쳐 단일-포트로 퀴논을 산화시키는 것이다. 본 발명은 이러한 변형에 영향을 끼치는 선행 기술 방법의 단점을 피하면서 다양한 각종 화합물을 탈수시키는 유일한 방법을 제공한다. 본 발명에 의한 복잡한 다단계 방법, 저수율, 바람직하지 않은 부산물 및 독성이 있는 셀레늄 촉매의 사용과 같은 단점이 해결된다.
본 발명은, 경우에 따라, 부분 일반식(Ⅱ) 및/또는 (Ⅲ)의 구조를 가질 수 있는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 탈수소화하는데 있어서, 퀴논의 존재하에 실릴화제와 반응시켜 △1이중결합을 도입시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 탈수소화하는 방법을 제공한다.
[일반식 1]
Figure kpo00001
[일반식 2]
Figure kpo00002
[일반식 3]
Figure kpo00003
상기 식에서, A는
Figure kpo00004
또는
Figure kpo00005
이고, B는
Figure kpo00006
(여기서, X는 N, O 또는 CH2이고, R1은 존재하지 않거나 수소, 메틸, 에틸, NR2R3(여기서, R2및 R3은 수소 또는 메틸이다), 또는
Figure kpo00007
(여기서, R7은 위에서 정의한 바와 동일하고, R4는 메틸, C1내지 C8직쇄 또는 측쇄 알킬, C3내지 C8사이클로알킬, 페닐 또는 이의 조합물이다)이며, R'는 수소 또는 메틸이고, R"는 수소 또는 β-메틸이며, R'"는 수소, β-메틸 또는 하이드록실이고 Z는 β-수소 및 α-하이드록실 ; α-수소 또는 α-하이드록실 및
Figure kpo00008
[여기서, Alk는 존재하거나 존재하지 않으며 탄소수 l 내지 12의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소이고, R8은 수소, 하이드록실, C1내지 C12알킬, NR9R10(여기서, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 ; C1내지 C12직쇄 또는 측쇄 알킬 ; 하이드록시, 카복실산 또는 C1내지 C4알킬 에스테르에 의해 치환된 수소를 갖는 C1내지 C12직쇄 또는 측쇄 알킬 ; C3내지 C6사이클로알킬 및 페닐로부터 선택되거나, R9와 R10은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 산소 및 질소로부터 선택된 하나의 다른 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 환을 나타낸다) 또는 OR11[여기서, R11은 M(여기서, M은 수소 또는 알킬리 금속이다), C1내지 C18직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 벤질이다]이다] 또는 -(Alk)-OR12(Alk는 존재하거나 존재하지 않으며, 위에서 정의한 바와 동일하며, R12는 페닐 C1내지 C8알킬카보닐, C5내지 C10사이 클로알킬카보닐, 벤조일, C1내지 C18알콕시카보닐 또는 수소이다) ;
Figure kpo00009
또는 =CH-Alk-OR12(여기서, Alk는 존재하거나 존재하지 않으며 위에서 정의한 바와 동일하고, R8및 R12는 위에서 정의한 바와 동일하며, R12는 또한 수소 또는 C1내지 C20알킬카보닐이다) ;
Figure kpo00010
(여기서, 점선은 17α 수소를 대신한다) ; α-수소 및
Figure kpo00011
[여기서, R13은 C1내지 C12알킬 또는 NR9R10(여기서, R9및 R10은 위에서 정의한 바와 동일하다)이다] ; α-수소 및 시아노, 또는 α-수소 및 테트라졸릴이다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 아자스테로이드 화합물은 국소 또는 전신 투여에 의해 여드름, 지름, 여성조모성, 남성형 원형 탈모증을 포함한 안드로겐성 원형탈모중, 전립선 암 및 양성전립선 과영양 치료에 유용한 테스토스테론-5α-리덕타제 억제제이다.
상용하는 △1화합물의 제조에 유용한 신규한 실릴화 중간체 화합물도 또한 본 발명의 중요한 부분이다.
일반적으로, 본 발명의 방법은 출발화합물인 포화 락탐, 락톤 또는 아자스테로이드를 퀴논의 존재하에 실릴화제로 처리함을 포함한다. 락탐, 락톤 및 아자스테로이드를 실릴화할 수 있는 많은 실릴화제를 사용할수 있다. 예를 들면, 비스트리메틸실릴아세트아미드, 비스트리메틸실릴트리할로아세트아미드, 헥사메틸디실라잔 또는 비스트리메틸실릴우레아가 본 발명의 방법에서 사용할 수 있는 실릴화제이다. 비스트리메틸실릴트리할로아세트아미드 실릴 화제는 어떠한 할로 그룹(예:클로로,플루오로,브로모 또는 요오도)도 잔기로서 가질 수 있다. 바람직한 실릴화제는 버스트리 메틸실릴트리플루오로아세트아미드(BSTFA)이다.
우선, 구입 가능한 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) 및 3,4,5,6-테트라클로로-1,2-벤조퀴논은 본 발명의 방법에서 사용하기에 바람직하지만 충분한 반응 잠재력을 가진 다른 어떠한 퀴논도 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 다음 일반식의 오르토- 또는 파라-벤조퀴논을 본 발명에서 사용할 수 있다.
[일반식 4]
Figure kpo00012
상기 식에서, R14는 수소, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, 할로(예:Cl,F,I 또는 Br), 니트로 또는 시아노이다.
이것은 2,3,5-트리메틸-1,4-벤조퀴논, 2,6-디메틸-l,4-벤조퀴논, 2,6-디-t-부틸-1,4-벤조퀴논, 3,5-디-t-부틸-l,2-벤조퀴논 및 2,3-디-알콕시-l,4-벤조퀴논 등의 퀴논을 포함한다. DDQ 대신 반응 잠재력이 충분한 기타 퀴논을 사용할 수 있으며 여전히 본 발명의 범위내에 있다.
일반적인 방법으로서, 락탐, 락톤 또는 3-케토-4-아자스테로이드를 강산 촉매의 존재 또는 부재하에 예비 저온 시효 경화 시키면서 또는 예비 저온 시효 경화시키지 않으면서 지방족 또는 사이클릭 에테르 또는 염화 또는 방향족 탄화수소 용매 중의 퀴논 및 실릴화제로 처리하고, 질소하에서 5 내지 25시간 동안 우선 저온에서 처리한 다음, 승오에서 처리하여 상응하는 탈수소화 락탐 또는 락톤을 고수율로 깨끗이 제조한다. 이러한 조건은 또한 3-케토-4-아자스테로이드를 일관되게 고수율로 상응하는 △1-아자스테로이드를 전환시킨다.
반응 도식을 다음과 같이 나타낼 수 있다:
Figure kpo00013
X가 NR1, O 또는 CH2일 때, A의 화합물은 DDQ 및 BSTFA와 반응하여 다음 부분 구조식의 부분입체성 중간체 B를 형성한다:
Figure kpo00014
부분입체성 혼합물 B를 가열하여 상응하는 △1화합물을 형성시킨다. 사이클로헥산-1,3-디온은 열분해 되기 전에 잔여 DDQ를 분해시킨다.
X가 N 또는 CH2일 때, 화합물 A는 DDQ 및 BSTFA와 반응하여 다음 부분 구조식에 따르는 중간체를 형성한다 :
Figure kpo00015
(Y=N 또는 CH2)
예를 들면, 17β-카복시-4-아자-안드로스탄-3-온(A)을 디클로로디시아노-p-벤조퀴논(DDQ) 및 비스트리메틸-실릴트리플루오로-아세트아미드(BSTFA)와 반응시켜 부분입체성 중간체(B)를 수득한다. 중간체(B)를 가열하면서 디옥산 환류시켜 일반식(I)에 상응하는 17β-카복시-3-옥소-4-치환된 4-아자-안드로스트-1-엔-3-온(C)을 형성시킨다.
본 원에서 기술한 방법에서 형성된 신규한 화학적 중간체는 또한 본 발명의 중요한 부분이다. 이러한 신규한 화학적 중간체(B)는 부분입체성 혼합물로서 형성되지만 각각의 부분입체물은 본 발명의 범주내에 포함된다. 중간체는 다음 일반식(I')의 화합물이다.
[일반식 5]
Figure kpo00016
상기 식에서, Q는 존재하지 않거나,
Figure kpo00017
또는
Figure kpo00018
(여기서, R4는 메틸, C1내지 C8직쇄 또는 측쇄 알킬, C3내지 C6사이클로알킬, 페닐 또는 이의 조합이고, R15는 수소, C1내지 C6직쇄 또는 측쇄 알킬, C1내지 C6알콕시, 할로, 니트로 또는 시아노이다)이고, B는 Q가 존재하는 경우,
Figure kpo00019
[여기서, X는 NR1(여기서, R1은 존재하지 않거나 수소, 메틸 또는 에틸이다), O또는 CH2이다],
Figure kpo00020
(여기서, X'는 N 또는 CH이다) 또는
Figure kpo00021
(여기서, R4는 위에서 정의한 바와 동일하고, X"는 O 또는 CH2이다)이며, Z는 β-수소 또는 및 α-하이드록실 ; α-수소 또는 α-하이드록실 및
Figure kpo00022
[여기서, Alk는 존재하거나 존재하지 않으며, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소이고, R8은 수소, 하이드록실, C1내지 C12알킬, NR9R12(여기서, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 ; C1내지 C12직쇄 또는 측쇄 알킬 ; 하이드록시, 카복실산 또는 C1내지 C4알킬 에스테르에 의해 치환된 수소를 갖는 C1내지 C12직쇄 또는 측쇄 알킬 ; C3내지 C6사이클로알킬 및 페닐로부터 선택되거나, R9와 R10은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 산소 및 질소로부터 선택된 하나의 다른 혜테로 원자를 함유한 5원 또는 6원 포화 환을 나타낸다) 또는 OR11[여기서, R11은 M(여기서, M은 수소 또는 알칼리 금속이다), C1내지 C18직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 벤질이다]이다] 또는 -(Alk)-OR12[여기서, Alk는 항상 존재하고 위에서 정의한 바와 동일하며, R12는 페닐 C1내지 C6알킬카보닐, C5내지 C10사이클로 알킬카보닐, 벤조일, C1내지 C18알콕시카보닐 ; 아미노, C1내지 콕 시카보닐; 아미노 C1내지 C8알킬 치환된 아미노, 카보닐 또는 수소(이때, Alk는 C3내지 C8의 측쇄이다)이다];
Figure kpo00023
또는 =CH-Alk-OR12(여기서, Alk는 존재하거나 존재하지 않으며 위에서 정의한 바와 동일하고, R8및 R12는 위에서 정의한 바와 동일하며, R12는 또한 수소 또는 C1내지 C20알킬 카보닐이다);
Figure kpo00024
(여기서, 점선은 l7α수소를 대신한다); α-수소 및
Figure kpo00025
[여기서, R13은 C1내지 C12알킬 또는 NR9R10(여기서, R9및 R10은 위에서 정의한 바와 동일하다)이다] ; α-수소 및 시아노 또는 α-수소 및 테트라졸릴이고, R'는 수소 또는 메틸이며, R"는 수소 또는 β-메틸이고, R'"는 수소, β-메틸 또는 하이드록실이다.
하기의 실시예는 본 발명을 제한하려는 것이 아니고 본 발명을 성취하는 방법을 설명한다.
[실시예 1]
3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카복실산
질소 유입구, 환류 응축기, 부가 깔대기, 기계적 교반기 및 침지형 온도계가 장착된 1ℓ들이 3구 환저 플라스크에 디옥산 180ml을 넣고, 교반하면서 3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카복실산을 나누어 넣는다. 교반된 현탁액에 DDQ 13.86g을 부분 첨가한다. 플라스크를 진공화(22"Hg)하고 질소로 3회 세척한다.
이러한 교반된 현탁액에 부가 깔대기를 통해 BSTFA를 50ml/min의 속도로 가한다. 온도를 천천히 22 내지 25℃로 30분 동안 증가시켜 대부분의 고체를 이 시간 동안 용해시켜 투명한 용액을 수득한다.
용액을 22℃에서 18시간 동안 교반하면 2개의 부분입체성 부가물이 형성됨이 관찰된다.
이 용액에 사이클로헥산-1,3-디온 0.54g을 가하고 반응 혼합물을 22℃에서 3시간 동안 추가로 교반하여 모든 잔여 DDQ를 분해시킨다. 이어서, 용액을 오일욕 속에서 가열하여 매우 온건한 환류를 유지시킨다(욕 온도 120℃, 내부 온도 108℃). 20시간 동안 환류시킨 후, 부가물이 완전히 사라지고 W1산이 생성됨이 관찰된다.
반응 혼합물을 22℃로 냉각시키고 2분 동안 CH2Cl2300ml와 1% 아황산나트륨 수용액 60ml의 교반된 혼합물에 천천히 따라 붓는다.
플라스크를 CH2Cl250ml로 헹군다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 6N HCl 18ml을 혼합물에 가하고 30분동안 추가로 교반한다. 비균질한 혼합물을 여과하고 잔사를 1N HCl 60ml로, 이어서 CH2Cl2250ml로 세척한다. 여액을 분리 깔대기로 옮겨 놓는다. 생성물을 함유한 하부 CH2Cl2층을 상부 수성 층으로부터 분리시키고 상부층을 CH2Cl260ml로 세척한다. 합한 CH2Cl2층을 2N HCl 200ml로 세척한다. 수성 층을 CH2Cl260ml로 세척한다.
2가지 CH2Cl2용액을 합한다. 이 단계에서 액체 크로마토그라피의 수율은 16.0g(88%)이다. 이어서, 합한 CH2Cl2용액을 증류시켜 약 120ml의 용적으로 농축시킨다. 증류를 계속하고 아세토니트릴을 총 용적이 약 120ml로 유지되는 속도로 플라스크에 가한다. 약 400ml의 아세토니트릴을 가한 후에 증류 헤드는 약 82℃의 온도를 나타낸다. 모액에 대해 시행한 기체로 크로마토그라피 분석은 디옥산 약 2%가 존재함을 나타낸다. 증류는 이 시점에서 중지시킨다.
현탁액을 20℃로 냉각시키고 20℃에서 20시간동안 교반하면서 시효 경화시킨다. 결정을 여과하여 여액이 무색으로 될 때까지 아세토니트릴로 세척한다. 아세토니트릴 약 100ml를 세척용으로 사용한다. 습윤 케이크를 진공하(약 1mmHg)에 60℃에서 밤새 건조시켜 W1산 15.3g을 제조한다.
[실시예 2]
17β-(t-부틸카바모일)-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온
질소 유입구, 환류 응축기, 부가 깔대기, 기계적 교반기 및 침지형 온도계가 장착된 50ml들이 3구 환저 플라스크에 디옥산 10ml을 넣고, 교반하면서 17β-N-(t-부틸카바모일)-4-아자-5α-안드로스탄-3-온 1g을 나누어 넣는다. 교반된 현탁액에 DDQ 0.656g을 나누어 가한다. 플라스크를 진공하(20"Hg)하고 질소로 3회 세척한다. 이러한 교반된 현탁액에 주사기로 BSTFA를 약 2ml/min의 속도로 가한다. 대부분의 고체는 30분 동안 용해되어 투명한 적색 용액을 제공한다. 용액을 22℃에서 18시간 교반하면 정체되어 있는 물질이 완전히 사라지고 2가지의 부분입체성 부가물이 형성되는 것을 액체 크로마토그라피로 관찰할 수 있다.
이 용액에 사이클로헥산-1,3-디온을 가하고 반응 혼합물을 22℃에서 3시간 동안 추가로 교반하여 모든 잔여 DDQ를 분해시킨다.
이어서, 용액을 오일욕 속에서 가열하여 매우 온건한 환류를 유지시킨다. 20시간 동안 환류시킨 후, 부가물이 완전히 사라지고 표제 화합물의 형성을 액체 크로마토그라피로 관찰한다. 반응 혼합물을 22℃로 냉각시키고 CH2Cl230ml와 1% 아황산나트륨 수용액 60ml의 교반된 혼합물에 천천히 따라 붓는다. 플라스크를 CH2Cl210ml로 헹군다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 6N HCl 4ml을 혼합물에 가하고 30분 동안 추가로 교반한다. 비균질한 혼합물을 여과하고 잔사를 CH2Cl220ml로 세척한다. 영액을 분리 깔대기로 옮겨 놓는다. 생성물을 함유한 하부 CH2Cl2층을 상부 수성 층으로부터 분리시키고 상부층을 CH2Cl220ml로 세척한다. 합한 CH2Cl2층을 2% 수산화나트륨 용액 20ml로 세척한다. 이어서, CH2Cl2용액을 증류시키고 약 6ml의 용적으로 농축시킨다. 증류를 계속하고 이소프로필 아세테이트를 총 용적이 약 6ml로 유지되는 속도로 플라스크에 가한다. 증류는 증류 헤드가 약 85℃의 온도를 나타낼 때 멈춘다. 현탁액을 0℃에서 6시간동안 냉각시킨다. 결정을 여과하여 이소프로필 아세테이트 2ml로 세척한다. 결정을 진공하(1mmHg)에 60℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 0.8g(80%)을 제조한다.
[실시예 3]
NMR 유리관 속의 17-β-(t-부틸카바모일)-4-아자-5α-안드로스탄-3-온 250mg에 메틸렌 클로라이드(NMR 연구에 적합한 CH2Cl2CD2Cl2혼합물) 약 2ml, BSTFA 0.7ml 및 CF3SO3H 60mcl을 가한다. 관을 메탄올-얼음 속에서 냉각시키고, 테트라클로로-1,2-벤조퀴논 168mg올, 무수 N2스트림을 주입하면서 가한다. 이어서, 관을 꼭 맞는 폴리에틸렌 스타퍼로 밀폐시키고, 연신된 파라 필름(ParafilmR)으로 밀봉시키며, 순간 가온하면서 간단히 진탕시키고 미리 약 -5℃에서 반응 중간체의13C 관찰을 위해 조절해둔 냉각시킨 NMR 탐사침 속에 넣는다. 스펙트럼은 샘플 온도가 0 내지 -10℃를 유지하는 동안 2일에 걸쳐 가끔 수득한다. 이어서, 용액을 부가적 스펙트럼이 기록되는 주위 온도에서 5일동안 시효 경화시킨다. 시효 경화 후에 모든 용액을 정량적으로 옮겨 아스테산 1ml로 냉각시키고, 희석시켜 용적을 증가시켜 수행한 HPLC 분석을 복사하면 순수한 17-β-(t-부틸카바모일)-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온에 대한 분석을 기준으로 하여 포화된 락탐 전구체로부터 80 내지 84%의 수율이다.
[실시예 4]
질소 유입구, 환류 응축기, 자기 교반기 및 격막 유입구가 100ml들이 3구 환저 플라스크에 17β-(t-부틸카바모일)-4-아자-5α-안드로스탄-3-온(4.0g), DDQ(4.0g) 및 디옥산(26ml)를 넣는다. 이 현탁액을 교반하면서 1분 동안 주사기를 통해 BSTFA(10.5g)를 가한다. 혼합물을 가열하여 10분동안 환류시켜 투명한 용액을 수득한다. 용액을 18시간동안 환류시키면 출발 물질이 완전히 사라졌음이 LC에 의해 관찰된다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 5% NaHSO3100ml와 CH2Cl2100ml의 혼합물에 가하여 하이드로퀴논을 침전시켜 여과하여 분리한다. 여액의 CH2Cl2층을 분리하여 5% NaHSO3100m로 2회 추출하고 농축 오일로 농축시켜서 디에틸 에테르 200ml와 함께 분쇄한다. 제1 및 제2고체 수확물을 분리하고 진공하에 50℃에서 4시간 동안 건조시켜 순수한 17-β-(t-부틸카바모일)-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온 3.28g(총 88%)을 수득한다.
[실시예 5]
3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카복실산(△1-아자산)
질소 유입구, 환류 응축기, 부가 깔대기, 기계적 교반기 및 침지형 온도계가 장착된 1ℓ들이 3구 환저 플라스크에 톨루엔 320ml, 3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄--17β-카복실산 20g, DDQ 15.7g, BSTFA 70ml 및 트리플산 0.32ml를 넣는다. 플라스크를 진공화하고 N2로 3회 세척한다. 반응 혼합물을 38 내지 40℃에서 18시간 동안 교반하면 출발 물질이 완전히 사라지고 2개의 부분 입체성 부가물이 형성됨이 LC에 의해 관찰된다. 사이클로헥산-1,3-디온(0.8g)을 가하고 반응 혼합물을 38 내지 40℃에서 3시간 동안 추가로 교반하여 모든 잔여 DDQ를 분해시킨다. 이어서, 용액을 가열하여 20시간 동안 온건히 환류시키고, 생성물이 완전히 사라지고 W1산이 형성(분석 수율 95%)됨이 LC에 의해 관찰된다.
반응을 20℃로 냉각시킨다. 수성 NaOH(430ml, 1중량%) 및 이소프로판올 120ml를 가한다. 혼합물을 30분동안 교반하여 놓고 하부수성 층을 톨루엔 430ml와 i-프로판올 120ml의 혼합물로 재추출한다. 합한 톨루엔 층을 1% NaOH 320ml로 추출한다. 생성물을 함유한 하부 수성 층을 추출하고 유기층을 다른 1% NaOH 160ml로 세척한다. 수성 층을 합하고, 이소프로판올을 진공 증류시켜 제거한 다음, 아세토니트릴 100ml로 치환시킨다. 혼합물을 60 내지 65℃로 가온하고, 6N HCl 12ml로 pH 1까지 산성화한 다음, 60 내지 65℃에서 2시간 동안 시효 경화시키며, 20℃로 냉각시켜 18시간동안 시효 경화시키고 여과한다. 필터케익을 H2O/CH3CN(4/1) 100ml로 세척한다. 생성물을 진공하에서 50 내지 60℃로 건조시켜 목적한 W1아자산 17.6g(88%)을 수득한다.
[실시예 6]
메틸-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카복실레이트
질소 유입구, 환류 응축기, 부가 깔대기, 기계적 교반기 및 침지형 온도계가 장착된 1ℓ들이 3구 환저 플라스크에 톨루엔 320ml, 메틸-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카복실레이트 20g, DDQ 14.73g, BSTFA 67ml 및 트리플산 0.32ml를 넣는다.
플라스크를 진공화하고 N2로 3회 세척한다. 반응 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반하면 출발 물질이 완전히 사라지고 2개의 부분입체성 생성물이 형성됨이 LC에 의해 관찰된다. 사이클로헥산-1,3-디온을 가하고 반응 혼합물을 22℃에서 3시간 동안 추가로 교반하여 모든 잔여 DDQ를 냉각시킨다. 이어서, 용액을 가열하여 20시간 동안 온건히 환류시킨 후 생성물이 완전히 사라지고 메틸-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카복실레이트가 형성됨이 LC에 의해 관찰된다. 톨루엔 용액을 22℃로 냉각시키고 교반하면서 CH2Cl242ml 및 중탄산나트륨 포화 용액 390ml를 가한다. 하부층을 생성물을 함유한 상부 유기층으로부터 분리시킨다. 상부층을 중탄산나트륨 포화 용액 390ml로 한번 더 세척한다. 톨루엔 용액을 100ml의 용적으로 증류시킨다. 용적이 100ml로 유지되도록 톨루엔을 증류시켜 n-부틸 아세테이트로 대체시킨다. 슬러리를 22℃에서 18시간 동안 시효 경화시키고 여과하여 생성물 스테로이드를 수율 91%로 제조한다.
[실시예 7]
선행 실시예의 방법에 따라, 17β-(t-부틸카바모일)-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온(수율 90%)을 상응하는 17β-(t-부틸카바모일)-4-아자-5α-안드로스탄-3-온으로부터 수득한다.
[실시예 8]
선행 실시예의 방법에 따라, 22(R,S)-메틸-4-아자-21-노르-5α-콜렌-3,20-디온(수율 90%)을 상응하는 22(R,S)-메틸-4-아자-21-노르-5α-콜란-3,20-디온으로부터 수득한다.
[실시예 9]
자기 교반기 및 질소 유입구가 장착된 100ml들이 3구 환저 플락스크에 17β-(t-부틸카바모일)-4-아자-5α-안드로스탄-3-온 2g, 20ml 및 오르토-크로라닐 1.344g을 넣는다. 용액을 메탄올/얼음 냉각에 의해 -8℃로 냉각시키고, BSTFA 6ml를 주사기를 통해 가하고(1min) 트리플산 0.48ml를 가한다. 용액을 -10℃에서 2일 동안, 이어서 22℃에서 6일 동안 교반하면 출발 물질이 완전히 사라졌음이 LC에 의해 관찰된다. 이러한 시효 경화후에 HPLC 분석은 17β-(t-부틸카바모일)-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온 1.6g[순수한 17β-(t-부틸카바모일)-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온에 대한 분석을 기준으로 하여 수율 80%]을 나타낸다.
[실시예 10]
3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카복실산 DDQ로 형성된 부분입체성 생성물의 분리
질소 유입구 및 자기 교반기가 장착된 100ml들이 3구 환저 플락스크에 테트라하이드로피란 20ml, 3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카복실산 2g, BSTF A 6.7ml, DDQ 1.47g 및 트리풀산 2ml를 넣는다. 용액을 22℃에서 N2하에 20시간 동안 교반하며 출발물질이 완전히 사라지고 2개의 부분입체성 부가물이 형성됨이 IC에 의해 관찰된다. 용액을 4℃로 냉각(얼음 냉각)시키고 물 0.2ml를 가한다. 혼합물을 4℃에서 3시간 동안 교반한다. 용매는 로토베이퍼(rotovapor) 속에서 20℃에서 제거하여 CH2Cl260ml 함께 분쇄시키는 황색 오일을 수득한다. 2개의 부분입체성 부가물을 결정화시킨다. 결정을 22℃에서 1시간 동안 시효 경화시키고, 여과하여 CH2Cl220ml로 세척하고 진공하에 22℃에서 건조시켜 2개의 부분입체성 부가물을 수율 90%로 수득한다.
[실시예 11]
분리된 부분입체성 생성물의 열분해에 의한 3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-1-엔-17β-카복실산의 제조
2개의 부분입체성 부가물(실시예 10에서 수득) 100mg을 디옥산 2ml 중에서 N2대기하에서 18시간 동안 가열하여 목적하는 3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카복실산 36mg(LC 분석으로 수율 60%)을 제조한다.
[실시예 12 내지 37]
출발 물질로서 상응하는 1,2-포화 스테로이드로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1 또는 2의 방법을 따라 다음 화합물들을 수득한다.
Figure kpo00026

Claims (21)

  1. 일반식(I)의 화합물을 퀴논의 존재하에 실릴화제와 반응시켜 △1이중결합을 도입시킴을 포함하여, 일반식(I)의 화합물을 탈수소화하는 방법.
    Figure kpo00027
    상기 식에서, A는
    Figure kpo00028
    이고, B는
    Figure kpo00029
    (여기서, X는 N이고, R1은 수소, 메틸, 메틸 또는 에틸이다),
    Figure kpo00030
    또는
    Figure kpo00031
    (여기서, R1은 위에서 정의한 바와 동일하고, R4는 메틸이다) R'는 수소 또는 메틸이고, R"는 수소 또는 β-메틸이며, R'"는 수소, β-메틸 또는 하이드록실이고, Z는 β-수소 및 α-하이드록실 ; α-수소 또는 α-하이드록실 및
    Figure kpo00032
    [여기서, Alk는 존재하거나 존재하지 않으며, 탄소수 l 내지 12의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, R8은 수소, 하이드록실 또는 NR9R10(여기서, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1내지 C12직쇄 또는 측쇄 알킬 ; 하이드록시, 카복실산 또는 C1내지 C4알킬 에스테르에 의해 치환된 수소를 갖는 C1내지 C12직쇄 또는 측쇄 알킬 ; C3내지 C6사이클로알킬 및 페닐로부터 선택된다)이다] 또는 -(Alk)-OR12[여기에서, Alk는 항상 존재하고 위에서 정의한 바와 동일하며, R12는 카보닐 또는 수소(이때, Alk는 C3내지 C8측쇄이다)이다] ;
    Figure kpo00033
    또는 =CH-Alk-OR12(여기서, Alk는 존재하거나 존재하지 않으며 위에서 정의한 바와 동일하고, R8및 R12는 위에서 정의한 바와 동일하며, R12는 또한 수소 또는 C1내지 C20알킬카보닐이다) ;
    Figure kpo00034
    (여기서, 점선은 17α 수소를 대신한다) ; α-수소 및
    Figure kpo00035
    [여기서, R13은 C1내지 C12알킬 또는 NR9R10(여기서, R9및 R10은 위에서 정의한 바와 동일하다)이다] ; α-수소 및 시아노, 또는 α-수소이다.
  2. 제1항에 있어서, 실릴화제가 비스트리메틸실릴트리할로아세트 아미드, 비스트리메틸실릴아세트아미드, 헥사메틸실라잔 또는 비스트리메틸실릴우레아인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 퀴논이 다음과 같은 일반식의 퀴논인 방법.
    Figure kpo00036
    상기 식에서, R14는 수소, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, 할로, 니트로 또는 시아노이다.
  4. 제3항에 있어서, 퀴논이 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,5-벤조 퀴논인 방법.
  5. 제1항에 있어서, A는
    Figure kpo00037
    이고, B가
    Figure kpo00038
    (여기서, R1는 수소, 메틸 또는 에틸이다)이며, R" 및 R'"가 수소이고, Z가
    Figure kpo00039
    (여기서, R8는 -NHC3-12측쇄 알킬이거나, 하이드록시, 카복실산 또는 C1내지 C4알킬 에스테르에 의해 치환된 수소를 갖는 -NHC3-12측쇄 알킬이다)인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 실릴화제가 비스트리메틸실릴트리할로아세트아미드, 비스트리메틸실릴아세트아미드, 헥사메틸디실라잔 또는 비스트리메틸실릴우레아인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 실릴화제가 비스트리메틸실릴트리플루오로 아세트아미드이고, 퀴논이 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논인 방법.
  8. 제7항에 있어서, R1이 수소이고, R8이 -NH-t-부틸인 방법.
  9. 17β-N-(t-부틸바카모일)-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 퀴논의 존재하에 실릴화제와 반응시켜 17β-N-(t-부틸바카모일)-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온을 형성시킴을 포함하는 탈수소화 방법.
  10. 제9항에 있어서, 실릴화제가 비스트리메틸실릴트리플루오로아세트아미드이고, 퀴논이 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 23-메틸-4-아자-21-노르-5α-콜란-3,20-디온을 퀴논의 존재하에 실릴화제와 반응시켜 △1화합물을 형성시키는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 22-메틸-4-아자-21-노르-5α-콜란-3,20-디온을 퀴논의 존재하에 실릴화제와 반응시켜 △1화합물을 형성시키는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카복실산 디온을 퀴논의 존재하에 실릴화제와 반응시켜 △1화합물을 형성시키는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 17β-(이소프로필카보닐)-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 퀴논의 존재하에 실릴화제와 반응시켜 △1화합물을 형성시키는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 17β-(카보메톡시)-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 퀴논의 존재하에 실릴화제와 반응시켜 △1화합물을 형성시키는 방법.
  16. 다음 일반식(I')의 화합물.
    Figure kpo00040
    상기 식에서, Q는 존재하지 않거나,
    Figure kpo00041
    또는
    Figure kpo00042
    (여기서, R4는 메틸, C1내지 C3직쇄 또는 측쇄 알킬, C3내지 C6사이클로알킬, 페닐 또는 이의 조합이고, R14는 수소, C1내지 C6알킬, C1내지 C6직쇄 또는 측쇄 알콕시, 할로, 니트로 또는 시아노이다)이고, B는 Q가 존재하는 경우,
    Figure kpo00043
    (여기서, X는 N이고, R1은 수소, 메틸 또는 에틸이다),
    Figure kpo00044
    또는
    Figure kpo00045
    (여기서, R1은 위에서 정의한 바와 동일하고, R4는 메틸이다)이며, R'는 수소 또는 메틸이고, R"는 수소 또는 β-메틸이며, R'"는 수소, β-메틸 또는 하이드록실이고, Z는 β-수소 및 α-하이드록실 ; α-수소 또는 α-하이드록실 및
    Figure kpo00046
    [여기서, Alk는 존재하거나 존재하지 않으며, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, R8은 수소, 하이드록실 또는 NR9R12(여기서, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 ; C1내지 C12직쇄 또는 측쇄 알킬 하이드록시, 카복실산 또는 C1내지 C4알킬에스테르에 의해 치환된 수소를 갖는 C1내지 C12; C3내지 C6사이클로알킬 및 페닐로부터 선택된다)이다] 또는 (Alk)-OR12[여기서, Alk는 항상 존재하고 위에서 정의한 바와 동일하며, R12는 카보닐 또는 수소(이때, Alk는 C3내지 C8의 측쇄이다)이다];
    Figure kpo00047
    또는 =CH-Alk-OR12(여기서, Alk는 존재하거나 존재하지 않으며 위에서 정의한 바와 동일하고, R8및 R12는 위에서 정의한 바와 동일하며, R12는 또한 수소 또는 C1내지 C20알킬카보닐이다);
    Figure kpo00048
    (여기서, 점선은 l7α수소를 대신한다); α-수소 및
    Figure kpo00049
    [여기서, R13은 C1내지 C12알킬 또는 NR9R10(여기서, R9및 R10은 위에서 정의한 바와 동일하다)이다] ; α-수소 및 시아노, 또는 α-수소이다.
  17. 제16항에 있어서, Q가 존재하며 ; R4가 메틸이고, B가
    Figure kpo00050
    [여기서, X는 NR1(여기서, R1은 수소, 메틸 또는 에틸이다)이다]이며, R" 및 R'"가 수소이고 ; Z가
    Figure kpo00051
    (여기서, R8은 -NHC3-12측쇄 알킬이거나, 하이드록시, 카복실산 또는 C1내지 C4알킬 에스테르에 의해 치환된 수소를 갖는 -NHC3-12측쇄 알킬이다)인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R8이 -NH-t-부틸 또는
    Figure kpo00052
    인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R1이 수소이고, R8이 -NH-t-부틸인 화합물
  20. 제19항에 있어서, Q가 다음 구조식으로 표시되는 화합물.
    Figure kpo00053
  21. 제19항에 있어서, Q가 다음 구조식으로 표시되는 화합물.
    Figure kpo00054
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