EA002333B1 - Способ получения 16-замещенных 4 -аза-5 альфа - андрост -1- ен-3-онов и промежуточные продукты для его осуществления - Google Patents

Способ получения 16-замещенных 4 -аза-5 альфа - андрост -1- ен-3-онов и промежуточные продукты для его осуществления Download PDF

Info

Publication number
EA002333B1
EA002333B1 EA200000705A EA200000705A EA002333B1 EA 002333 B1 EA002333 B1 EA 002333B1 EA 200000705 A EA200000705 A EA 200000705A EA 200000705 A EA200000705 A EA 200000705A EA 002333 B1 EA002333 B1 EA 002333B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
structural formula
treating
isolating
formula
Prior art date
Application number
EA200000705A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000705A1 (ru
Inventor
Гай Р. Хамфрей
Росс А. Миллер
Вендзие Ли
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Энд Ко., Инк.
Publication of EA200000705A1 publication Critical patent/EA200000705A1/ru
Publication of EA002333B1 publication Critical patent/EA002333B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
    • C07C59/205—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Данное изобретение включает стереоселективный синтез определенных 16-замещенных 4-аза-5α-андрост-1-ен-3-онов и полезные промежуточные соединения, полученные данным способом.

Description

Данное изобретение относится к улучшенному способу синтеза 16-замещенных 7β-метил4-аза-5 α-андрост-1 -ен-3 -онов. 16в-Замещенные 7-в-метил-4-аза-5 α-андрост-1 -ен-3 -оны описаны в публикации РСТ Ж) 95/11254. Также в данном изобретении представлены промежуточные соединения, используемые в данном способе.
Описание изобретения
Новый способ данного изобретения включает стереоселективный синтез определенных 16-замещенных 4-аза-5 α-андрост-1-ен-3-онов, и получаемые при этом полезные промежуточные соединения. Одна группа промежуточных соединений представлена общей структурной формулой II
где К1 представляет атом водорода и К2 выбран из гидроксигруппы или группы О-Аг, или К1 и К2 взятые вместе образуют оксогруппу, а означает простую связь и присутствует Н, или а означает двойную связь и тогда Н отсутствует,
Х означает водород или йод.
Новый способ получения 1 6-замещенных
4-аза-5-α-андрост-1 -ен-3 -онов проиллюстриро ван нижеприведенной схемой, в которой соединения (6),(7),(8) и (10) входят в группу промежуточных продуктов, охватываемых общей структурной формулой II,
КМпОи
Продукты данного способа используют в качестве ингибиторов 5а-редуктазы, особенно 5а-редуктазы типа 1. Ингибиторы 5а-редуктазы используют при лечении гиперандрогенных расстройств, таких как доброкачественная гиперплазия простаты, обыкновенные угри, себорея, гирсутизм у женщин, андрогенная алопеция (андрогенетическая алопеция), которая включает мужское частичное облысение и профилактики и лечения карциномы простаты.
Подробное описание изобретения
Общая методика способа данного изобретения показана ниже.
где Аг представляет собой незамещенный или моно- или дизамещенный фенил, нафтил, или 5,6 или 7членное гетероароматическое кольцо, содержащее, по крайней мере, один член, выбранный из группы, включающей один атом кислорода в кольце, один атом серы в кольце, 1-4 атомов азота в кольце, или их комбинацию; где гетероароматическое кольцо также является сконденсированным с одним бензо или гетероароматическим кольцом.
Если Аг является гетероарилом, гетероарильное кольцо может быть присоединено в пределах структурной формулы I, или замещено в любом атоме углерода в кольце, что дает создание стабильной структуры.
Заместители в арильной и гетероарильной группах, указанных выше, независимо выбирают из
1) галогена; гидрокси; циано; нитро; моно-, ди- или тригалометила; моно-, ди- или тригалометокси; С2-6 алкенила; С3-6 циклоалкила; формила; гидросульфонила; карбокси; уреидо;
и) С1-6 алкила; гидрокси С1-6 алкила; С1-6 алкилокси; С1-6 алкилокси С1-6 алкила; С1-6 алкилкарбонила; С1-6 алкилсульфонила; С1-6 алкилтио; С1-6 алкилсульфинила; С1-6 алкилсульфонамидо; С1-6 алкиларилсульфонамидо; С1-6 алкилоксикарбонила; С1-6 алкилоксикарбонил С1-6 алкила; Β^Ν-С (О)-С1-6 алкила; С1-6 алканоиламино С1-6 алкила; ароиламино С1-6 алкила; где С1-6 алкильная часть не замещена или замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена; С1-4 алкокси; или трифторметила;
ΐΐΐ) арила; арилокси; арилкарбонила; арилтио; арилсульфонила; арилсульфинила; арилсульфонамидо; арилоксикарбонила; где арильная часть не замещена или замещена 1-3 заместителями выбранными из галогена; С1-4 алкила; С1-4 алкокси; или трифторметила;
ιν) -С(О)ККьВс; -О-СО-ЫКьВс; -Ы(Вь)С(О)-Вс; -ЫВьК ;Вь-С(О)-Ы(ВД где Вь и ВсВь и Вс независимо являются Н, С1-6 алкилом, арилом или арил С1-6 алкилом; где алкильная часть не замещена или замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена; С1-4 алкокси; или трифторметила; и арильная часть может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена; С1-4 алкила; С1-4 алкокси;
или трифторметила; и Ы(Вь)-С(О)-ОВд, где Вд является С1-6 алкилом или арилом, в котором алкильная часть не замещена или замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена; С1-4 алкокси; или трифторметила, и арильная часть не замещена или замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена; С1-4 алкила; С1-4 алкокси или трифторметила; -Х(Вь)-С(О)ХВсВб, где Вб выбирают из Н, С1-6 алкила и арила; где указанный С1-6 алкил и арил не замещены или замещены, как описано выше в (ί) для Вь и Вс;
ίν) гетероциклической группы, где гетероциклическое кольцо может быть сконденсировано с бензольным кольцом, и где указанное гетероциклическое кольцо не замещено или замещено от одного до трех заместителями, как определено для ί), ίί), ίίί) и ίν) , исключая ίν) гетероциклическую группу.
Предпочтительно Аг выбирают из незамещенного или моно- или дизамещенного фенила, нафтила, пиридила, фурила, пирролила, тиенила, изотиазолила, имидазолила, бензимидазолила, тетразолила, пиразинила, пиримидила, хинолила, изохинолила, бензофурила, изобензофурила, бензотиенила, пиразолила, индолила, изоиндолила, пуринила, карбазолила, изоксазолила, тиазолила, оксазолила, бензтиазолила и бензоксазолила.
В другом варианте Аг выбирают из незамещенного или моно- или дизамещенного фенила, нафтила, пиридила, пирролила, пиразинила, пиримидила и оксазолила.
Предпочтительно заместители арила и гетероарила выбирают из
ν) галогена; циано; нитро; тригалометила; тригалометокси;
С1-6 алкила; арила; С1-6 алкилсульфонила; С1-6 алкиларилсульфонамино;
νί) -ХВ· В,; Вь-С(О)-И(Вс)-; где Вь и Вс независимо являются Н, С1-6 алкилом, арилом или арил С1-6 алкилом; где алкильная часть не замещена или замещена 1-3-заместителями, выбранными из галогена; С1-4 алкокси; или трифторметила; и арильная часть не замещена или замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена; С1-4 алкила;
С1-4 алкокси; или трифторметила;
νίί) гетероциклической группы, которая представляет собой 5 членное ароматическое кольцо, содержащее один атом азота в кольце или один атом кислорода в кольце и один атом азота в кольце.
Исходные вещества для данного способа получают по методикам, описанным у МШег е! а1.. Те1гайе6гои Ьейегк 37(20) 3429-3432 (1996) и в публикации РСТ XVО 95/32215, он является широко известным и коммерчески доступным в данной области техники.
Добавление метилмагнийхлорида к 7-кето3,16-бис-ацетатному исходному соединению (1) расщепляет 3 и 16 ацетаты с одновременным добавлением к 7-кетону с получением соединения (2). Безводный трихлорид церия в виде присущих игольчатых кристаллов добавляют к реагенту Гриньяра перед добавлением 7-кетона и улучшают выход реакции на >15%. Триол (2) может быть использован на следующей стадии без очистки, или может быть выделен.
Окисление триола (2) до диендиона (3) проводят в условиях реакции Оппенауэра с 2бутаноном, изопропоксидом алюминия и триэтиламином. При старении концентрированной НС1 имеет место одновременный гидролиз солей алюминия и удаление 7-ОН. Димеры бутанона могут быть удалены из реакционной смеси с помощью водной дистилляции до проведения следующей стадии, или может быть выделен диендион (3).
Хемо- и стереоселективное восстановление диенона (3) до 7ф-метил енона (4) получают в условиях переходного гидрирования, используя 10% Рб/С и циклогексен в качестве донора водорода. Осторожное проведение реакции и частый контроль обеспечивают незначительное перевосстановление и высокий выход енона.
Окислительное расщепление енона (4) до секокислоты (5) проводят с использованием периодата натрия и каталитического перманганата калия с карбонатом натрия.
Введение атома азота в кольцо А проводят при кипячении с обратным холодильником уксусной кислоты с ацетатом аммония. В качестве ингибитора радикалов добавляют ВНТ для предотвращения разложения енелактам кетона (6).
Хемо- и стереоселективное восстановление неочищенного енелактам кетона (6) проводят с Ь-Селектридом при температуре -5°С. После окислительной обработки для превращения побочных продуктов триалкилбора в борную кислоту, енелактамовый спирт (7) кристаллизуют из ацетонитрила. Прохождение данной реакции в более разбавленных условиях и снижение уровня толуола улучшают выход.
Гидрирование енелактамового спирта (7) является основным, так как оставшийся енелактам не кристаллизуется из ΝΗ лактамового спирта (8) и влияет на чистоту конечного продукта.
Арилирование ΝΗ лактамового спирта (8) проводят с использованием калий третбутоксида в Ν-метилпирролидиноне с получением соединения (9). Изомерная чистота фторзамещенного арильного реагента является ключевым фактором данной реакции так как орто, так и мета изомеры фтортолуола также взаимодействуют с получением соответствующих изомерных продуктов.
Полное йодирование при образовании соединения (10) является важным фактором, так как ΝΗ лактамовый спирт не легко удаляется из йодида или конечного нерасфасованного лекарства при перекристаллизации. Концентрация ΝΗ лактамового спирта в йодиде обычно составляет менее чем 0,2 мас.%. Гашение при низких температурах (менее чем 5°С) должно проводиться с большой осторожностью, чтобы из бежать восстановления йодида до исходного материала.
Образование 1,2-двойной связи с помощью дегидройодирования дает соединение (11).
Примерные методики экспериментов, использующие новый способ, более подробно представлены ниже. Эти методики являются только примерными и не ограничивают область данного изобретения.
Аббревиатуры: АЦН - ацетонитрил; ВНТ 2,6-трет-бутил-4-метилфенол; ок. - около; ДБУ (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен; ИС - изопропиловый спирт; Б-Селектрид® - литий тривтор-бутилборгидрид; МЭК - метилэтилкетон; МПЛ - 1-метил-2-пирролидинон; ТГФ - тетрагидрофуран; ТМЭДА - Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин; ХТМСИ - хлортриметилсилан.
Пример 1. Получение 3,6,16-триола (2)
Хлорид церия (3,96 кг) загружают в виде твердого вещества в реакционный сосуд. ТГФ (35 кг) загружают в вакууме, затем добавляют воду (20 мл) через входное отверстие и смесь подвергают старению при температуре 35°С в течение 1 часа. Отбирают пробу и исследуют ее с помощью микроскопии для того, чтобы удостовериться в превращении в требуемую кристаллическую форму.
Аморфный хлорид церия, перемешиваемый в ТГФ, превращается в тонкоизмельченную стержневидную кристаллическую форму. Данная кристаллическая форма необходима для получения стереоселективности в реакции Гриньяра. Предыдущий опыт показал, что содержание воды в ТГФ/хлориде церия должно быть менее чем 1000 чнм для получения требуемой кристаллической формы. Было обнаружено, что более влажные суспензии необратимо образуют другую кристаллическую форму, которая не имеет той же специфичности в реакции Гриньяра. Однако ТГФ, используемый в данном примере, является крайне сухим (<50 чнм) и перемешивание в нем аморфного хлорида церия не дает требуемого превращения и твердое вещество остается аморфным. Было продемонстрировано, что для того, чтобы имела место конверсия, необходимо небольшое количество воды, и к смеси добавляют воду до общего содержания воды около 500 чнм.
После охлаждения смеси до температуры 25°С в сосуд добавляют 3М метилмагнийхлорид в ТГФ (80,46 кг). Смесь охлаждают до температуры 0-5°С и подвергают старению 30 мин. Исходный 7-кетон (1) (9,2 кг) суспендируют в ТГФ (50 л) и добавляют к суспензии реагента Гриньяра в течение более 75 мин, поддерживая температуру <20°С.
Берут пробу смеси и завершение реакции подтверждают с помощью ЖХВР: определяют <0,1 А% (1). Реакционную смесь Гриньяра медленно добавляют к погашенному раствору, полученному добавлением толуола (70 кг) к раствору воды (146 л) и твердой лимонной кислоты (43,9 кг). Добавление осуществляют очень аккуратно, чтобы сохранить температуру <20°С. Реакционный сосуд и линии промывают ТГФ (10 кг) .
Смесь перемешивают в течение 15 мин, затем дают ей отвердевать в течение 30 мин. Обе фазы разделяют по цилиндрам, и водный слой повторно экстрагируют 39 кг этилацетата (перемешивая в течение 10 мин, позволяя отстаиваться в течение 30 мин). Водный слой отделяют в цилиндры с отработанным материалом, и ТГФ слой объединяют со слоем этилацетата. К перемешиваемому раствору добавляют 20% раствор карбоната натрия (49.2 кг) в течение 15 мин, затем смеси дают отстояться в течение 30 мин и водную фазу отделяют в отходы.
Слой смеси промывают 51,5 кг 20% раствора хлорида натрия (перемешивая в течение 10 мин, отстаиваемого в течение 30 мин) и водную фазу отделяют в отходы. Добавляют триэтиламин (4,8 кг), и раствор концентрируют в вакууме до около 100 л. Добавляют толуол и дистилляцию продолжают до тех пор, пока уровень ТГФ/этилацетата не снизится до <0,5% об., что подтверждают ГХ. Конечный объем доводят вплоть до 275 л толуолом, и суспензию оставляют для использования в примере 2.
Условия ЖХВР:
Колонка
Элюент А Элюент В Градиент
УМС Ι-Зрйеге ΘΌ8 Н80 250 х 4.6 мм вн. диаметр
АЦН
Вода, не содержащая буфера
От 30 до 80% А за 25 мин; удержание в течение 5 мин
Объем впрыскивания
Определение
Поток мкл
УФ при 200 нм
1,5 мл/мин
Температура колонки 35°С
Приготовление образца 100х Разбавление ацетонитрилом; отработанные водные слои, разбавленные 50х
Соединение Время удержания Фактор чувствительно-
Триолы 4,6; 6,4 сти (площадь импульса мас.) 0,71
7-Кетон 14,6 1
Толуол 16,4
ВНТ 29,5
Условия ГХ:
Сйгошраек график сконденсированной двуокиси кремния 25 м х 0,53 мм Полярный график С
250°С Изотермальная
275°С
275°С
40х Разбавление МеОН
Покрытие
Колонки
Температура печи
Температура впрыскивания
Температура определения Приготовление образца
Соединение Время удержания Относительный фактор чувствительности
МеОН 2,0 мин
ТГФ/ЕЮАс 2,8; 3,2 мин 1
Толуол 4,5 мин 1,5
Пример 2. Получение диендиона (3).
. Иэ- А /ЭА/М ,АЦ0-1Рг)3 χΑ^/^4/ν°Η Толуол ΕΙ3Ν Н0 СНз (2) (3)
К суспензии триола в толуоле (7.59 кг в 275 л) добавляют триэтиламин (3,8 кг) и изопропоксид алюминия (10 кг) с последующим добавлением 2-бутанона (100 кг). Смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 6 ч, слегка охлаждают, отбирают пробу и завершение реакции подтверждают ЖХВР (<5%А 16ОН диенона по отношению к 16-кетодиендиону). Смесь охлаждают до температуры 20°С, затем выстаивают в течение ночи.
Смесь воды (62,5 л) и 12Ν соляной кислоты (73,7 кг) вносят в реакционную смесь. Реакционную смесь нагревают до температуры 5860°С и выстаивают в течение 4 ч. Берут пробу и исчезновение промежуточного 7-ОН енона подтверждают ЖХВР. Смесь охлаждают до температуры 20°С, дают ей отстояться в течение 15 мин и водную фазу отделяют в отходы.
В слой толуола добавляют 2,5% раствор бикарбоната натрия (100 л), перемешивают в течение 15 мин, отстаивают в течение 30 мин и водную фазу отделяют в отходы. Данную процедуру повторяют с использованием 100 л воды.
Органические фазы из двух смесей, полученных как описано выше, объединяют и концентрируют в вакууме до объема 100 л. В вакууме подают воду, затем дистилляцию продолжают при атмосферном давлении до тех пор, пока уровень димеров 2-бутанона в смеси не упадет до <3А% по отношению к диендиону; общий объем дистиллироанной воды составляет 70 л. К остатку добавляют толуол (100 л), смесь перемешивают в течение 5 мин и затем отстаивают в течение 15 мин. Органический слой сохраняют. Возвращенную водную фазу экстрагируют толуолом (40 л). Органические слои объединяют и концентрируют в вакууме до конечного объема около 60 л. Раствор оставляют для использования в примере 3.
Условия ЖХВР:
Колонка УМС Ι-Зрйеге ΘΌ8 Н80 250 х 4.6 мм вн. диаметр
Элюент А АЦН
Элюент В Вода, не содержащая буфера
Градиент От 30 до 80% А за 25 мин; удер-
жание в течение 5 мин
Поток 1,5 мл/мин
Объем впрыскивания 20 мкл
Определение УФ при 200 нм для триолов, 240
нм для 7-ОН енона и удаления
побочного продукта МЭК, 290 нм
для исследований диенона
Температура колонки 35°С
Приготовление образца 100х Разбавление ацетонитри-
лом; отработанные водные слои,
разбавленные 25-50х
Соединение Время удержания 1
Триолы 4,6; 6,4 200 нм
7-ОН енон 6,6 240 нм
Диендион 13,1 290 нм
Толуол 16,4 200 нм
ВНТ 29,5 200 нм
Пример 3. Получение енона (4).
Диендион (3) (12,9 кг) превращают в енон (4) (11,69кг экспериментально, 90,0% выход) в одной смеси. Енон не выделяют, но получают для использования в примере 4 в виде раствора в трет-бутаноле.
В реакционный сосуд добавляют 10% Рб/С (5,32 кг, 51,5% влажности) с последующим добавлением раствора диендиона в толуоле, полученного в виде соединения примера 2 (12,9кг в 70 л), этанола (38,1 л) и циклогексена (64,9 л). Смесь перемешивают и добавляют ДБУ (1,28 кг).
Берут пробу и смесь нагревают до дефлегмации. Из реакционной смеси периодически берут пробы и нагревание продолжают (6 ч) до тех пор, пока уровень диендиона, измеряемый с помощью ЖХВР, не упадет ниже 1,0 мг/мл.
(Так как в качестве побочного продукта реакции образуется бензол, при использовании местного экстрагирования при отборе проб необходима особая осторожность.)
После охлаждения до температуры 25°С смесь фильтруют через 45 см пластинчатый фильтр, покрытый полипропиленовой тканью, картоном и диатомовой землей 8о1ка Е1ос. (1.5 кг).
Фильтр забивается после прохождения через него около 50% суспензии и его необходимо разобрать и установить вновь.
Сосуд, линии и фильтр промывают толуолом (20 л) и объединенные фильтраты выстаивают в течение ночи. К фильтрату добавляют 1Ν соляную кислоту (44 л). Смесь перемешивают в течение 5 мин, отстаивают в течение 15 мин и нижнюю водную фазу отделяют в отходы. Данную процедуру промывания повторяют с использованием 5% раствора хлорида натрия (42 л).
Органическую фазу концентрируют в вакууме до около 50 л, затем переносят в реакционный сосуд через 0.5 м хлопковый патронный фильтр и дистилляцию продолжают до около 22 л. Растворитель меняют на трет-бутанол. третБутанол (всего 144 кг) загружают и дистиллируют в вакууме (дистиллируется 30 л) до тех пор, пока не будет достигнут требуемый уровень удаления предыдущих растворителей (толуол <15 мг/мл, циклогексен, 0,05 мг/мл). Смесь (11,69 кг енона в 136,2 кг раствора) оставляют для использования в примере 4.
(Так как трет-бутанол застывает при температуре 26°С, все цилиндры с чистым растворителем и реакционные растворы хранят на подогревающей подушке для поддержания температуры около 40°С).
Условия ЖХВР:
Колонка
Элюент А
Элюент В
Градиент
Поток
Объем впрыскивания
Определение
Температура колонки
Приготовление образца /огЬах 8В Рйепу1 250 х 4.6 мм вн. диаметр
АЦН
Водный раствор 0.1 об/об % Н3РО4 От 30 до 80% А за 25 мин; удержание в течение 5 мин
1,5 мл/мин мкл
УФ при 192 нм (бензол, циклогексен), 245 нм (енон) 295 нм (диенон) 35°С
100-1000х Разбавление ацетонитрилом; отработанные водные слои, разбавленные 15-25х (не линейность для диендиона, енона)
Соединение
Бензол
Толуол Циклогексен Диендион
Енон
Время удержания
7,7
10,0
10.9
13.9
14.9
Пример 4. Получение секокислоты (5).
(4) (5)
Енон (4) (11,69 кг экспериментально) превращают в секокислоту (10.3 кг экспериментально) с 83% выходом в двух загрузках. Соединение не выделяют, но оставляют в виде раствора в этилацетате для использования в примере 5.
Сначала готовят окисляющий раствор. Воду (150л), периодат натрия (25.54 кг) и перманганат калия (0.47 кг) добавляют в реакционный сосуд, и смесь нагревают до температуры 65°С до тех пор, пока не растворятся все твердые вещества (около 30 мин).
Раствор енона (4) (5,9 кг) в трет-бутаноле (70 кг) добавляют во второй реакционный сосуд и промывают трет-бутанолом (16 кг). К раствору енона добавляют раствор карбоната натрия (2.10 кг) в воде (80 л) и перемешивают при температуре 55°С. Добавляют окислитель в течение около 1 ч, сохраняя температуру 60°С.
Смесь подвергают старению при температуре 60°С в течение 30 мин, затем берут пробу и исследуют на предмет нахождения в ней исходного соединения (0,07 мг/мл, 99% превращение) и затем нагревают до температуры 80°С в течение 30 мин для разложения избытка окислителя. Полученную коричневую суспензию охлаждают до температуры 12-15°С, подвергают старению 15 мин, затем фильтруют через 65 см фильтр, заполненный полипропиленовой тканью. Сосуд и фильтр промывают водным трет-бутанолом (вода 70 л, трет-бутанол 35 л). Фильтр задерживает неорганические твердые вещества, но некоторые мелкие частицы коричневого материала проходят через него.
Жидкости возвращают в реакционный сосуд через 0,5 м хлопковый патронный фильтр, затем рН раствора измеряют на уровне 9. Па тронный фильтр забивается мелкими коричневыми частицами неорганического твердого вещества и требует нескольких замен во время переноса жидкости. Если рН<9, ее следует довести до данного уровня добавлением раствора карбоната натрия.
Добавляют гексан (30 кг). Смесь перемешивают в течение 15 мин, отстаивают в течение 15 мин, затем водный слой отделяют в цилиндры и слой гексана отделяют в отходы. Водную фазу возвращают в реакционный сосуд вместе с этилацетатом (41 кг), затем рН загрузки доводят до 1-2 добавлением раствора 12Ν соляной кислоты, поддерживая температуру 15-20°С. Смесь перемешивают в течение 15 мин, отстаивают в течение 30 мин и обе фазы отделяют в пластиковые стоящие в ряд цилиндры. Водную фазу возвращают в сосуд и экстрагируют этилацетатом (26 кг). Экстрагирование повторяют и затем все органические фазы объединяют в реакционном сосуде и промывают 10% солевым раствором (27 л). Водную фазу отделяют в отходы и органическую фазу помещают в цилиндры и исследуют.
Условия ЖХВР:
Колонка
Элюент А
Элюент В
Градиент
Поток
Объем впрыскивания
Определение
Температура колонки
Приготовление образца /огЬах 8В Рйепу1 250 х 4.6 мм вн. диаметр.
АЦН
Водный раствор 0.1 об/об % Н3РО4
От 30 до 80% А за 25 мин; удержание в течение 7 мин
1,5 мл/мин мкл
УФ при 192 нм (секокислота),
245 нм (енон)
35° С
00х Разбавление ацетонитрилом; отработанная вода, слои гексана, разбавленные 15-25х
Соединение
Уксусная кислота Этилацетат Секокислота Толуол
Енон
Время удержания
2,1
3,6
8,1
10,0
14,9 (6).
Пример 5. Получение енелактам кетона
Секокислоту (9,8кг) превращают в енелактам кетон (9,07кг) в одной смеси. Продукт не выделяют, а вместо этого используют в примере 6 в виде раствора в толуоле.
Раствор секокислоты (10,3 кг) в этилацетате (282 кг) добавляют в реакционный сосуд и концентрируют в вакууме до минимального перемешиваемого раствора около 35 л. Затем растворитель меняют на уксусную кислоту в вакууме. Добавляют всего 80 кг уксусной кислоты и 60 л дистиллируют для получения концентрации этилацетата <1 мг/мл в конечном объеме 76 л (концентрация секокислоты: 124,9 г/л). Часть данного раствора (4л, содержащего 500 г секокислоты) удаляют для других исследований.
Оставшийся раствор (9,8 кг в 72 л) разбавляют уксусной кислотой до полного объема 150 л, затем добавляют ВНТ (0,1 кг) и ацетат аммония (23,7 кг) через загрузочный люк и смесь нагревают до температуры дефлегмации. Уксусную кислоту (60 л) дистиллируют и затем дефлегмацию продолжают в течение 5 ч. Развитие реакции контролируют с помощью ЖХВР и реакцию считают завершенной, если концентрация секокислоты снижается до <0,5 мг/мл.
Смесь охлаждают до температуры 20°С, затем добавляют толуол (100 л) и воду (100 л), раствор перемешивают в течение 20 мин, отстаивают в течение 20 мин и обе фазы разделяют в пластиковые стоящие в ряд цилиндры. Водную фазу возвращают в реакционный сосуд и экстрагируют толуолом (50 л). Органические фазы объединяют, промывают 5% водным раствором хлорида натрия (50 л) и исследуют (общий объем 160 л, 56,7 г/л при 98,5% выхода). Раствор концентрируют в вакууме с получением густой суспензии (37л) енелактам кетона.
Условия ЖХВР:
Колонка 2огЪах 8В РЬепу1 250 х 4,6 мм вн. диаметр.
Элюент А АЦН
Элюент В Водный раствор 0,1 об/об % Н3РО4
Градиент От 30 до 80% А за 20 мин; удержание в течение 15 мин
Поток 1,5 мл/мин
Объем впрыскивания 20 мкл
Определение УФ при 192 нм (секокислота), 240нм (енелактам)
Температура колонки 35°С
Приготовление образца 100х Разбавление ацетонитри-
лом; отработанные водные слои, разбавленные 25х
Соединение Время удержания
Уксусная кислота 2,1
Этилацетат 3,5
Секокислота 8,5
Толуол 9,4
Енелактам кетон 9,9
ВНТ 17,1
Пример 6. Получение енелактамового спирта (7).
Суспензию енелактам кетона (9.07 кг) в толуоле (35 л) в реакционном сосуде разбавляют ТГФ (89 кг) и охлаждают до температуры -5°С. К суспензии добавляют Б-Селектрид (34.5 кг 1М раствора) в течение 1 ч, поддерживая температуру между -5°С и 0°С. Смесь выстаивают (проводят старение) при температуре 0°С в течение 20 мин, затем берут пробу. ЖХВР анализ показал, что еще остается 11,7 моль%. До бавляют еще Б-селектрид (3,4 кг) и затем выстаивают в течение 40 мин при температуре 0°С и берут пробу. ЖХВР анализ показал, что еще остается 9,9 моль%.
Реакцию гасят добавлением 20% водного раствора гидроксида натрия (37,4 кг), сохраняя температуру <20°С с последующим добавлением перекиси водорода (19,8 кг) при температуре <30°С. Смесь перемешивают при температуре 15-20°С в течение 1 ч, затем подтверждают наличие избытка перекиси с помощью тестовой полоски Мегскоциап! (Е. Мегск).
Скорость продувания азотом повышают до 15 л/мин во время добавления перекиси водорода.
Добавляют 10% водный раствор сульфита натрия (1 29 кг) и смесь выстаивают в течение 15 мин. Отсутствие перекиси подтверждают и затем смесь отстаивают в течение 15 мин и водную фазу отделяют в отходы. Добавляют 10% водный раствор хлорида натрия (58 кг), смесь перемешивают в течение 5 мин, отстаивают в течение 15 мин и водную фазу отделяют в отходы. Повторяют промывание насыщенным солевым раствором.
Органическую фазу (128.3 кг) переносят в другой реакционный сосуд через 0,5 м хлопковый патронный фильтр. Смесь концентрируют до около 40 л при атмосферном давлении, затем растворитель заменяют на ацетонитрил. Загружают всего 200 кг ацетонитрила и смесь дистиллируют до конечного объема 65 л. Берут образец и измеряют уровень толуола (спец. 200 мг/мл, измерено 0,7 мг/мл) и КЕ (спец. 400 мг/л, измерено 73 мг/л).
Смесь медленно охлаждают до комнатной температуры в течение ночи при мягком перемешивании, и затем охлаждают до температуры 5°С в течение 1 ч и выстаивают в течение 30 мин. Твердое вещество собирают на 33 см фильтр из нержавеющей стали, промывают ацетонитрилом, затем сушат при температуре окружающей среды в вакууме в течение ночи. Твердое вещество собирают.
Условия ЖХВР:
Колонка 2огЪах 8В РЬепу1 250 х 4.6 мм вн.
Элюент А диаметр. АЦН
Элюент В Водный раствор 0.1 об/об % Н3РО4
Градиент от 30 до 80% А за 20 мин; удержа-
Поток ние в течение 15 мин 1,5 мл/мин
Объем впрыскивания 20 мкл
Определение УФ при 240 нм (енелактам кетон,
Температура колонки енелактамовый спирт) и 200 нм (ВНТ, толуол) 35°С
Приготовление образца 100х разбавление ацетонитрилом;
Соединение отработанные водные слои, фильтрат и промывки разбавленные 25х Время удержания
Енелактамовый 16β спирт 8,7
Толуол 9,5
Енелактам кетон 9,9
ВНТ 17,1
Пример 7. Получение лактамового спирта (8).
Енелактамовый спирт (750г) растворяют в смеси ИС (10л) и воды (1,6л) нагреванием до температуры 30-40°С в 20л колбе. Добавляют ВНТ (3 г) и 50% влажности 10% Рб/С (375 г) и смесь загружают с помощью вакуума через загрузочный рукав в 20 л автоклав и затем промывают ИС (1л). Суспензию перемешивают в атмосфере водорода (4,219 кг/см2 (60 рыд), при температуре 50°С в течение 6 ч, затем при температуре 68°С в течение 16 ч. Берут пробу смеси через загрузочный рукав и проверяют завершение реакции с помощью ЖХВР (спец. <0,05А % исходного материала). Если конечный показатель еще не достигнут, перемешивание в атмосфере водорода продолжают.
Гидрирование проводят при температуре 50°С для первых нескольких периодов полупревращения и затем нагревают до температуры 68°С. Достижение конечного показателя спецификации реакции очень важно, так как енелактамовый спирт проникает в конечный продукт.
Смесь охлаждают до температуры 30-40°С, несколько раз промывают азотом, затем переносят из автоклава и фильтруют через 8о1ка Е1ок (1 кг). Автоклав и фильтр промывают 1:10 водой/ИС (2 л) и хранят объединенные фильтраты.
Описанную выше процедуру повторяют 10 раз и 10 смесей фильтрата объединяют и концентрируют при атмосферном давлении до объема около 25 л. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду (42 л) в течение 45 мин и смесь охлаждают до температуры 5°С и выстаивают в течение 1 ч. Твердое вещество собирают на 33 см фильтр, наполненный полипропиленовой тканью, и затем промывают 4:1 водой/ИС (10л). Сырое твердое вещество переносят на тарелки и сушат в вакууме при температуре 35°С в течение ночи с получением лактамового спирта (8).
Пример 8. Получение арил-ИН-лактама (9)
К лактамовому спирту (8) (3,1кг) в МПЛ (46,5л) при температуре 20°С добавляют КО1Ви (4,74кг). Смесь выстаивают при температуре 20°С в течение 20 мин. Одной порцией добавляют 4-фтортолуол (2,21 кг). Суспензию нагревают до температуры 140°С до тех пор, пока в ней не останется менее чем 0,5А% исходного соединения, что показывает ЖХВР анализ.
Приготовление образца 1 00 мкл разбавляют АЦН до 10 мл
Условия ЖХВР:
Колонка
Элюент А
Элюент В
Градиент
Поток
Объем впрыскивания
Определение
Температура колонки
УМС ЕзрЬеге ΟΌ8 80Н 4.6 мм х 25 см
СНзСИ
Водный раствор 0,1 М Н3РО4
От 50 до 80% А более чем за 7 мин;
удержание в течение 33 мин
1,2 мл/мин-1 мкл
УФ при 200 нм
20°С
Время удержания:
ΝΗ лактам 3,3 мин
Фтрртолуол 9,2 мин
ЛИНЬ 22,1 мин
Ортоизомер 24,2 мин
Метаизомер 21,4 мин
16-альфа-изомер 19,0 мин
5-бета-изомер
Реакционную смесь охлаждают до температуры 20°С и добавляют воду (46.5 л) в течение 1 ч, сохраняя температуру 20-30°С. Суспензию перемешивают при температуре 20° С в течение 1 ч.
Суспензию фильтруют, промывают водой (1 0л) и сушат в потоке азота в течение ночи.
Пример 9. Получение арил-ИН-йодлактама (10).
(10)
К раствору арилированного ИН лактама (9) (3.3 кг) в ТГФ (66 л) при температуре -5°С добавляют ТМЭДА (3,76л) и ХТМСИ (2.64л). Белую суспензию перемешивают при температуре -5°С в течение 15 мин. К суспензии добавляют йод (4.24кг) тремя порциями в течение 20 мин.
Условия ЖХВР для реакции:
Колонка
Элюент А
Элюент В
Градиент
Объем впрыскивания
Определение
Температура колонки /огЬах 8В РЬепу1 4,6 мм х 25 см СН3СИ
Водный раствор 0,1 М Н3РО4
70% А, 30% В мкл
УФ при 200 нм
20°С
Время удержания:
Иодлактам 8,2
Арилированный ИНЬ 10,5
Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 3 ч до тех пор, пока лактама 8М не станет меньше чем 0,1 А% по отношению к соединению (200 нм). Реакционную смесь охлаждают до температуры -10°С и к ней добавляют холодный (5°С) свежеприготовленный раствор сульфита натрия в воде (1 ,65 кг в 33 л) в течение более 20 мин, сохраняя температуру гашения <5°С.
Наблюдается изменение цвета от темнокоричневого до бледно-желтого.
Смесь затравливают йодидом (10 г) и добавляют воду (66 л) в течение более 1 ч при температуре 5°С. Полученную суспензию выстаивают при температуре 5°С в течение 1 ч.
Суспензию фильтруют, промывают водой (33л) и сушат в потоке азота на воронке с фильтром в течение ночи с получением чистого соединения (10).
Пример 10. Получение 4-аза-7р-метил-16р(4-метилфенокси)-5а-андрост-1-ен-3-она (11).
К раствору трет-бутоксида калия (6,8 кг) в сухом ДМФ (19,8 л) при температуре -15°С в атмосфере азота добавляют суспензию йодлактама (3,95 кг) в сухом ТГФ (19.8л) в течение более 1 ч. ТГФ (1 л) используют для промывки сосуда и линий. Температуру реакции поддерживают на уровне от <-15°С до -10°С во время добавления.
Через 15 мин выстаивания берут образец для анализа с помощью ЖХВР.
Условия ЖХВР:
Колонка
Элюент А
Элюент В
Градиент
Объем впрыскивания
Определение
Т емпер атур а колонки
Ζοι-Ьах 8В РНепу1 4,6 мм х 25 см
СНэСЫ
Водный раствор 0,1М Н3РО4
70% А, 30% В мкл
УФ при 200 нм
20°С
Время удержания:
Иодлактам8,2 (11)8,9
Арилиро ванный ΝΉΓ10,2
Добавляют воду (45л) в течение более 20 мин, сохраняя температуру <10°С. Полученную суспензию выстаивают при температуре 5°С в течение 2 ч. Суспензию фильтруют и промывают водой (15л). Лепешку сушат на воздухе до <15 мас.% воды.
Влажную лепешку растворяют в ТГФ (30л) при комнатной температуре и фильтруют через 5 микрон проходной фильтр в 50 л сосуд. Стеклянную посуду и линию промывают ТГФ (1 л). Фильтраты концентрируют при пониженном давлении до около 10 л. Добавляют Ν-бутилацетат (20 л) и концентрированно продолжают при атмосферном давлении до конечного объема около 10 л.
Горячий (120°С) раствор охлаждают до температуры 80°С и затравливают соединение (11) (2 г). Полученную суспензию выстаивают при температуре 80°С в течение 30 мин, затем охлаждают до температуры -5°С в течение 2 ч.
Суспензию фильтруют и лепешку промывают холодным н-бутилацетатом (1л) и сушат в потоке азота в течение ночи.
Пример 11.
Согласно методикам, описанным в примерах 1-10, получают следующие соединения структурной формулы, представленной ниже:
Соединение
4-Хлорфенил
Хотя представленное выше описание раскрывает принципы данного изобретения, а примеры даны с целью иллюстрации, понятно, что практика данного изобретения охватывает все обычные вариации, адаптации и модификации, которые входят в область формулы изобретения и ее эквиваленты.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения структурной формулы (II) (11) где Аг является незамещенным или моно- или дизамещенным фенилом, нафтилом или 5-, 6или 7-членным гетероароматическим кольцом, содержащим, по крайней мере, один член, выбранный из группы, состоящей из одного атома кислорода в кольце, одного атома серы в кольце, 1-4 атомов азота в кольце, или их сочетания; где гетероароматическое кольцо может также быть сконденсировано с одним бензо или гетероароматическим кольцом;
    обработкой соединения структурной формулы (10) трет-бутоксидом калия и выделением полученного соединения (11).
  2. 2. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию получения соединения структурной формулы (10) обработкой соединения структурной формулы (9) ргОО-% (9) триметилсилилхлоридом в присутствии органического основания, добавлением йода и выделением полученного соединения (10).
  3. 3. Способ по п.2, дополнительно включающий стадию получения соединения структурной формулы (9) обработкой соединения структурной формулы (8) трет-бутоксидом калия, добавлением Лг-Е и выделением полученного соединения (9).
  4. 4. Способ по п.3, дополнительно включающий стадию получения соединения структурной формулы (8) гидрированием соединения структурной формулы (7) и выделением полученного соединения (8).
  5. 5. Способ по п.4, дополнительно включающий стадию получения соединения структурной формулы (7) обработкой соединения структурной формулы (6) три-втор-бутилборгидридом лития с последую щим окислением и выделением полученного соединения (7).
  6. 6. Способ по п.5, дополнительно включающий стадию получения соединения структурной формулы (6) (5) ацетатом аммония в кипящей уксусной кислоте с обратным холодильником и выделением полученного соединения (6).
  7. 7. Способ по п.6, дополнительно включающий стадию получения соединения структурной формулы (5) (5) обработкой соединения структурной формулы (4) (4) периодатом натрия и каталитическим перманганатом калия и карбонатом натрия и выделением полученного соединения (5).
  8. 8. Способ по п.7, дополнительно вклю чающий стадию получения соединения струк турной формулы (4) обработкой соединения структурной формулы (3) (3)
    10% Ρά/С, циклогексеном и этанолом в органи ческом растворителе и выделением полученного соединения (4).
  9. 9. Способ по п.8 дополнительно включающий стадию получения соединения структурной формулы (3) хЖ (3) обработкой соединения структурной формулы (2) обработкой соединения структурной формулы (5) изопропоксидом алюминия и 2-бутаноном в присутствии органического основания в органическом растворителе с последующим добавлением водного раствора кислоты, нейтрализацией водным основанием и выделением соедиСНЭ (2} ‘ нения (3) в виде раствора в органическом растворителе.
  10. 10. Способ по п.9, дополнительно включающий стадию получения соединения структурной формулы (2) обработкой соединения структурной формулы (1) метилмагнийхлоридом в присутствии хлорида церия в органическом растворителе.
  11. 11. Способ по п.1, в котором Аг выбран из незамещенного или моно- или дизамещенного фенила, нафтила, пиридила, фурила, пирролила, тиенила, изотиазолила, имидазолила, бензимидазолила, тетразолила, пиразинила, пиримидила, хинолила, изохинолила, бензофурила, изобензофурила, бензотиенила, пиразолила, индолила, изоиндолила, пуринила, карбазолила, изоксазолила, тиазолила, оксазолила, бензтиазолила и бензоксазолила.
  12. 12. Способ по п.11, дополнительно включающий стадию получения соединения структурной формулы (10) обработкой соединения структурной формулы (9) триметилсилилхлоридом в присутствии органического основания, добавлением йода и выделением полученного соединения (10).
  13. 13. Способ по п.12, дополнительно включающий стадию получения соединения структурной формулы (9) ОЛ АА (9) обработкой соединения структурной формулы (8) трет-бутоксидом калия, добавлением Аг-Е и выделением полученного соединения (9).
  14. 14. Способ получения соединения структурной формулы (11) где Аг является незамещенным или моно- или дизамещенным фенилом, нафтилом или 5-,6или 7- членным гетероароматическим кольцом, содержащим, по крайней мере, один атом, выбранный из группы, состоящей из одного атома кислорода в кольце, одного атома серы в кольце, 1-4 атомов азота в кольце, или их сочетания; где гетероароматическое кольцо может также быть сконденсировано с одним бензо или гетероароматическим кольцом;
    включающий (а) обработку соединения структурной формулы (1) (1) метилмагнийхлоридом в присутствии хлорида церия в органическом растворителе с получением соединения (2)
    АА (2) (Ь) обработку соединения структурной формулы (2) изопропоксидом алюминия и 2бутаноном в присутствии органического основания в органическом растворителе с последующим добавлением водного раствора кислоты к раствору, нейтрализацией водным основанием и выделением соединения (3) в виде раствора в органическом растворителе (3) (с) обработку соединения структурной формулы (3) 10% Ρά/С, циклогексеном и этанолом в органическом растворителе и выделение полученного соединения (4) (4) (ά) обработку соединения структурной формулы (4) периодатом натрия и каталитическим перманганатом калия и карбонатом натрия и выделение полученного соединения (5) (е) обработку соединения структурной формулы (5) ацетатом аммония в кипящей уксусной кислоте с обратным холодильником и выделение полученного соединения (6) (ί) обработку соединения структурной формулы (6) три-втор-бутилборгидридом лития с последующим окислением и выделение полученного соединения (7) (II) где К1 представляет атом водорода и К2 выбран из гидроксигруппы или группы О-Аг, или К1 и К2, взятые вместе, образуют оксогруппу, а означает простую связь и присутствует Н, или а означает двойную связь и тогда Н отсутствует,
    Х означает водород или йод.
    17. Соединение по формулой
    п.16, представленное (д) гидрирование соединения структурной формулы (7) и выделение полученного соединения(8)
    18. Соединение по формулой
    п.16, представленное н (8) по (й) обработку соединения структурной формулы (8) трет-бутоксидом калия с добавлением Аг-Г и выделение полученного соединения (9)
    19. Соединение формулой
    п.16, представленное (9) по
    20. Соединение формулой
    п.16, представленное (1) обработку соединения структурной формулы (9) триметилсилилхлоридом в присутствии органического основания, добавление йода и выделение полученного соединения (10)
    21. Соединение общей формулы (10) (ΐ) обработку соединения структурной формулы (10) трет-бутоксидом калия и выделение полученного соединения (11).
  15. 15. Способ по п.14, в котором Аг является 4-метилфенилом.
  16. 16. Соединение общей структурной формулы (II)
    22. Соединение общей формулы
    23. Соединение общей формулы
    24. Соединение общей формулы
EA200000705A 1997-12-23 1998-12-18 Способ получения 16-замещенных 4 -аза-5 альфа - андрост -1- ен-3-онов и промежуточные продукты для его осуществления EA002333B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6853697P 1997-12-23 1997-12-23
PCT/US1998/027136 WO1999032507A2 (en) 1997-12-23 1998-12-18 Intermediates and process for the synthesis of 17-unsubstituted 16.beta.-aryloxy 4-azasteroids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000705A1 EA200000705A1 (ru) 2000-12-25
EA002333B1 true EA002333B1 (ru) 2002-04-25

Family

ID=22083194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000705A EA002333B1 (ru) 1997-12-23 1998-12-18 Способ получения 16-замещенных 4 -аза-5 альфа - андрост -1- ен-3-онов и промежуточные продукты для его осуществления

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6187925B1 (ru)
EP (1) EP1042356A2 (ru)
AR (1) AR014944A1 (ru)
AU (1) AU2306799A (ru)
EA (1) EA002333B1 (ru)
EE (1) EE200000357A (ru)
IS (1) IS5507A (ru)
TR (1) TR200001969T2 (ru)
TW (1) TW548276B (ru)
WO (1) WO1999032507A2 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR016257A1 (es) * 1998-05-14 2001-06-20 Merck & Co Inc Proceso para la sintesis estereoselectiva de ariloxi-4-aza-5alfa-androstan-3-onas, 16 alfa y 16 beta-sustituidas e insustituidas, e intermediariosobtenidos en dicho proceso.
NO20031736D0 (no) * 2003-04-15 2003-04-15 Amersham Health As Forbindelser

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5091534A (en) * 1990-08-27 1992-02-25 Merck & Co., Inc. Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids
EP0473225A2 (en) * 1990-08-27 1992-03-04 Merck & Co. Inc. Process for iodinating or brominating the alpha-methylenic carbon of a secondary amide
WO1995011254A1 (en) * 1993-10-21 1995-04-27 Merck & Co., Inc. 16-substituted-4-aza-androstane 5-alpha-reductase isozyme 1 inhibitors
RU2070204C1 (ru) * 1990-10-29 1996-12-10 Санкио Компани Лимитед Азастероидные соединения
WO1997030069A1 (en) * 1996-02-14 1997-08-21 Hoechst Marion Roussel, Inc. 17-beta-cyclopropyl(amino/oxy) 4-aza steroids as active inhibitors of testosterone 5-alpha-reductase and c17-20-lyase
US5696266A (en) * 1994-09-07 1997-12-09 Merck & Co., Inc. Process for the stereoselective reduction of steroid enelactams

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2759952A (en) 1955-08-01 1956-08-21 Lasdon Foundation Inc Cyclopentano-phenanthrene compounds
GB813845A (en) 1955-08-01 1959-05-27 Lasdon Foundation Inc Improvements in cyclopentanophenanthrene compounds
US4377584A (en) 1978-04-13 1983-03-22 Merck & Co., Inc. 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors
US4760071A (en) 1984-02-27 1988-07-26 Merck & Co., Inc. 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors
CA2051397C (en) 1989-05-30 1997-12-09 Paul Matthew Herrinton Oxidative preparation of 3,5-secoandrost-5-one-3,17.beta.-dioic acid
US5021575A (en) 1989-11-13 1991-06-04 Merck & Co., Inc. Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids
US5237064A (en) 1992-05-20 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Process for producing 7β-substituted-aza-5αandrostan-3-ones
US6369247B1 (en) 1994-05-19 2002-04-09 Merck & Co., Inc. Process for oxidation of steroidal compounds having allylic groups
US5543417A (en) * 1994-10-21 1996-08-06 Merck & Co., Inc. Combination method of treating acne using 4-AZA-5α-cholestan-ones and 4-AZA-5α-androstan-ones as selective 5α-reductase inhibitors with anti-bacterial, keratolytic, or anti-inflammatory agents

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5091534A (en) * 1990-08-27 1992-02-25 Merck & Co., Inc. Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids
EP0473225A2 (en) * 1990-08-27 1992-03-04 Merck & Co. Inc. Process for iodinating or brominating the alpha-methylenic carbon of a secondary amide
RU2070204C1 (ru) * 1990-10-29 1996-12-10 Санкио Компани Лимитед Азастероидные соединения
WO1995011254A1 (en) * 1993-10-21 1995-04-27 Merck & Co., Inc. 16-substituted-4-aza-androstane 5-alpha-reductase isozyme 1 inhibitors
US5696266A (en) * 1994-09-07 1997-12-09 Merck & Co., Inc. Process for the stereoselective reduction of steroid enelactams
WO1997030069A1 (en) * 1996-02-14 1997-08-21 Hoechst Marion Roussel, Inc. 17-beta-cyclopropyl(amino/oxy) 4-aza steroids as active inhibitors of testosterone 5-alpha-reductase and c17-20-lyase

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KING A.O. ET AL: "lodotrimethylsilane-mediated 2-monohalogenation of 4-aza-5.alpha.-androstan-3-one steroids" JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY., vol. 58, no. 12, 4 June 1993, pages 3384-3386, XP002095967 EASTON US see page 3385, table I *

Also Published As

Publication number Publication date
TR200001969T2 (tr) 2000-12-21
US6187925B1 (en) 2001-02-13
EA200000705A1 (ru) 2000-12-25
WO1999032507A2 (en) 1999-07-01
AU2306799A (en) 1999-07-12
EP1042356A2 (en) 2000-10-11
TW548276B (en) 2003-08-21
AR014944A1 (es) 2001-04-11
IS5507A (is) 2000-05-23
WO1999032507A3 (en) 1999-09-10
EE200000357A (et) 2001-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5084574A (en) Dehydrogenation process
Colton et al. 17-Alkyl-19-nortestosterones
EP0298652B1 (en) Dehydrogenation process and intermediates
JPH0651718B2 (ja) アザステロイドに１，２二重結合を導入する方法
US5116983A (en) Dehydrogenation process intermediates
PT759929E (pt) Oxidacao de esteroides tendo grupos alilicos
EP0367502B1 (en) Methods of synthesizing benign prostatic hypertrophic agents
US2541104A (en) 17(alpha)-hydroxy-20-ketosteroids and process
Barkley et al. Studies in Steroid Total Synthesis. II. Correlation of Optically Active Bicyclic Intermediates with Natural Steroids1
Sheehan et al. The formation of five-and six-membered rings by the acyloin condensation. IV. The natural estrogenic steroids
EA002333B1 (ru) Способ получения 16-замещенных 4 -аза-5 альфа - андрост -1- ен-3-онов и промежуточные продукты для его осуществления
US2810758A (en) Steroid and intermediate compounds
CN101429224A (zh) 1,4-双烯-6-亚甲基甾体化合物的合成方法及中间体
CN110256519A (zh) 一锅法制备醋酸乌利司他的方法
US3170936A (en) Process for the preparation of 6, 17alpha-dimethyl-4, 6-pregnadiene-3, 20-dione
US2170124A (en) Compounds of the androstane and pregnane series and methods of producing the same
US3555096A (en) D-homogona-4,9-dienes and process
CN112409432B (zh) 一种依西美坦的合成方法
US3458579A (en) D-homo-gona-4,9-dienes and process
SU630841A1 (ru) Способ получени низших алкиловых эфиров витамин А-кислоты
US3492292A (en) 20-spirox-4,6-dien-3-one aldosterone inhibitors
US3101354A (en) Process for the preparation of 19-nortestosterone and compounds used in this process
JPH10506411A (ja) （２２ＲＳ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド
US2887494A (en) 1-carboxymethyl-2-methallyl-2, 4b-dimethyl-4-oxygenated dodecahydrophenanthrene 7-ketals and processes
CN113912666A (zh) 天然油菜素内酯的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU