SU630841A1 - Способ получени низших алкиловых эфиров витамин А-кислоты - Google Patents

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИЗШИХ АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ ВИТАМИН А-КИСЛОТЫ с \ использованием взаимодействи  ненасы-'. щенных замещенных циклических кето- нов с низким алкиловым эфиром бромук- сусной кислоты при нагревании до кипа-ни  в присутствии цинка в качестве катализатора в среде инертного растворител  и последующей дегидратации полученного продукта, отличающийс  тем, что, с целью повьше- ни  выхода целевого продукта, в качестве исходного кетона используют 9-ме- тил-7-

Description

Изобретение относитс  к усовершенствованному способу получени  низших алкнловых эфиров витамин А-кислоты, которые также как и кислота наход т применение при лечении различных кджных заболеваний.

Известен способ получени  эфиров витамин А-кислоты из 5-(2,6,6-триметил-1-циклогексенил )-3-метил-1-пентинола-3 , по новой номенклатуре 9-метил-7- (1,1,5-триметилциклогексен-5ил-6 )-пентин-1О-ола-9 (этинилдигидро- -ионола ). Синтез многостадийный и трудоемкий . Общий выход в расчете на кет ходное соединение этинилдигидро- гионол составл ет 30-35%.

Наиболее близкой по технической сущности  вл етс  способ получени 

алкиловых зфиров А-кислоты Путем взаимодействи  9-метил-7 (1,1,5-триметилциклогексен-5-ил-б)октатриен-7 ,9,11-она-1,3 (-кетонаС ..) с низшим алкиловым эфиром бромуксусной кислоты при нагревании до кикипени  в присутствии цинка в качестве катализатора в среде инертного растворител  с последующей дегидратацией полученного продукта.

Недостатком данного способа  вл етс  то, что реакци  дегидратации промезкуточного продукта yi-ионолиден-производного сопр жена с образованием значительного количества побочных биологически неактивных ретросоединений. Это снижает выход целевого продукта до 15-20%.

3 63084

Цель изобретени  - повышение выхода целевого продукта.

Поставленна  цепь достигаетс  описываемым способом, отличительной особенностью которого  вл етс  использование в качестве исходного кетона 9метил-7- (1,1,5-триметш1циклогексен-5ил-6 )-окта-9,11-диен-она-13 и дегидратаци  полученного низшего эфира 9,13- Q

1 .4

диметш1-7-( 1 , 1-,5-триметил-циклогексен-5-ил-6 )-нона-9,11-диен-13-оксикарбоновой кислоты-14, дегидрирование образующейс  смеси низших алкиловых эфйров 7,8 и 7,14-дегидроретиноевых кислот 2,З-дихлор-5,6-дицианбензохиноном-1 ,4 в органическом растворителе при температуре 50-60 с с последующим выделением целевого продукта

ВгСН2СООК R2-с Hj

.COOR

-Н,0

ОН

1 Г COOR

...X

и 8 10 12 4U

П

COOR

tv Оксиэфйр (II) получают взаимодействием 7,8-дигидрокетона С. (1) с бромуксусным эфиром по реакции Рефор матского, в этом соединении двойна  св зь ионового кольца не сопр жена с -ненасьпценной системой боковой цепи что исключает возможность образовани ретроструктур. Оксиэфир (II) без выделени  ввод т в реакцию дегидратации . Дегидратаци  оксиэфира (II) прохо дит легко под вли нием известных дегидратирующих средств: паратолуолсульфокислоты , бисульфата кали , щавелевой кислоты, иода и др. и приводит к смеси изомеров. (III и IV) в со отношении 1:2. Выход 82%, счита  на 7,8-дигидрокетон С,. . Метиловый эфир 7,14-дегидроретиноевой кислоты (IV) описан впервые. Структура этого соед нени  доказана УФ, ИК и ПМР спектрами . В реакцию дегидрировани  ввод т, как смесь дегидроретиноевых эфйров (III) и (VI), так и индивидуальные эфиры. Дл  разделени  изомерных эфйров дигидроретиноевых кислот используют метод избирательного омылени , эфир 7,8дигидроретиноевой кислоты (III), (о/,рсопр женный эфир) омыл етс  в более жестких услови х, чем эфир 7,14-дигидррретиноевой кислоты (IV). Установлено , что эфир 7,14-дигидроретиноевой кислоты (IV) подвергаетс  дегидрированию несравненно легче, чем эфир 7,8-дигидроретиноевой кислоты (III). Дл  реакции дегидрировани  используют 2,З-дихлор-5,6-дицианбензохинон1 ,4 (V) - хинон с высоким потенциалом окислени . В ходе реакции исходный хинон (V) восстанавливаетс  в соответствующий гидрохинон (VII), который по мере протекани  реакции выпадает в осадок. Гидрохинон (VII) легко может быть окислен в хинон (V) и снова использован . Реакци  дегидрировани  проходит в короткое врем  в очень м гких услови х , что исключает образование большо го количества побочных продуктов, в

том числе и биологически неактивных ретросоединений.

Структура образующегос  эфира витамина А-КИСЛОТЫ (VI) доказана УФ, ИК и ГГМР спектрами.

Таким образом, преимуществом предлагаемого способа получени  эфиров витамин А-КИСЛОТЫ  вл етс , использование доступных исходных соединений, процессов, легко технологически осуществл емых и позвол ющих получать хороший выход целевого продукта.

Пример I. Получение смеси эфиров 7,8-дигидроретиноевой кислоты (III) и 7,14-дигидроретиноевой кислоты (IV).

1). Концентраци  7,8-дигидрокетон Cj. с метиловым -эфиром бромуксусной кислоты.

В колбу, снабженную эффективной мешалкой, обратным, холодильником, трубкой дл  ввода азота и капельной воронкой загружают 2,3 г (35 ммол ) цинкового волокна и 15 мл сухого бензола . Нагревают до кипени  и при энергичном перемешивании в течение 30 мин добавл ют раствор 3,7 г (14,2 ммол ) 7,8-дигидрокетона и 3 г (19,6 ммол ) метилового эфира бромуксусной кислоты в 30 мл сухого бензола. Раствор мутнеет и окрашиваетс  в желтовато-зеленый цвет. После добавлени  нагревают при кипении один ч. Реакционную массу охлаждают до 18-20 и добавл ют 35 мл 2N раствора уксусной кислоты . Бензольный раствор отдел ют, промывают насьпценным раствором бикарбоната натри  и, затем водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом магни .

После удалени  бензола в вакууме остаетс  технический оксиэфир (II) в виде желтоватого масла (4,7 г), который без дополнительной очистки используетс  на следующей стадии,

Оксиэфир (II) может быть очищен хроматографией на колонке с силикагелем (соотношение вещество - адсорбент 1:10), элюирование системой гексан - эфир 9:1. УФ,спектр: Л/ио(кс 243 нм, Е 24000. ИК спектр (см ): 3520 (-ОН), 1730 (несопр. c-ocHj).

2). Дегидратаци  оксиэфира (II).

а) С использованием паратолуолсульфокислоты .

В колбу, снабженную насадкой Дина-Старка , помещают 4,7 г техническогд оксизфира (.II) и раствор 0,05 г паратолуолсульфокислоты в 45 мл бензола кип т т 30 мин в токе азота, выдел етс  0,2 мл воды. Реакционную массу охлаждают, промывают насьщенным раствором бикарбоната натри  и водой, сушат сульфатом магни . Бензол удал ют в вакууме, остаток 4,4 г (техническа  смесь эфиров дигидроретиноевой кислоты ) , очищают на колонке с 40 г силикагел , элюируют системой гексан эфир 9:1. Выдел ют 3,7 г смеси метиловых эфиров дигидроретиноевой кислоты (III) и (IV). Выход, счита  на 7,8дигидрокетон С , составл ет 82%. УФ спектр в спирте:

283 нм Е 730

1%

320 нм Е -

360

Соотношение эфиров (III) и (IV) 1:2.

б) С использованием иода.

2,5 г технического оксиэфира в 35 мл петролейного эфира (80-100 ). нагревают при кипении 5 мин. Охлаждают и промывают 2%-ным водным раствором гидросульфита натри . Выделение по пункту а), получают 1,9 г смеси дигидроретиноевых эфиров.

Пример 2. Получение метилового эфира ретиноевой кислоты (VI) из смеси метиловых эфиров дигидроретиноевых кислот (III) и (IV).

К раствору 2,0 г дихлордицианбензохинона в 45 мл бензола, нагретого до 50 добавл ют раствор 2,7 г смеси эфиров дигидроретиноевой кислоты в 5 мл бензола. Раствор из  рко-красного становитс  коричнево-бурым, через несколько мин из него начинает выпадать осадок гидрохинона. Реакцию провод т в течение одного ч при температуре 50° в атмосфере азота. После окончани  реакции осадок отфильтровывают . От раствора отгон ют бензол в вакууме водоструйного насоса, остаток нанос т на колонку с 30 г силикагел . Элюируют системой гексан - эфир, 9:1. Выход метилового эфира витамин А-кислоты I,7 г (63%).

ПК спект в СС1, (см-): 1715 (сопо

р жен. -С-0-), 1615, 1580

(конью гир. дв. св зи), УФ спектр;

/мотке 357 нм.

После кристаллизации из спирта получают бледно-желтые кристаллы с г.пл. 67-69° (дл  метилового эфира

Claims (1)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИЗШИХ АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ ВИТАМИН А-КИСЛОТЫ с ₍ использованием взаимодействия ненасы^-; щенных замещенных циклических кетонов с низким алкиловым эфиром бромуксусной кислоты при нагревании до кипе-