JPH10506411A - （２２ＲＳ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、テストステロン５α−レダクターゼ酵素の阻害薬として有用な（２２Ｒ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミドおよび（２２Ｓ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミドのエピマー、それらの製造方法ならびにそれらを含有する医薬組成物に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】（２２ＲＳ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イ ル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボ キサミド 本発明は、下記式（Ｉ）および（ＩＩ）の２つのエピマー、すなわち、（２２ Ｒ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３ −オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド ［式（Ｉ）の化合物］および（２２Ｓ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２ −フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト− １−エン−１７β−カルボキサミド［式（ＩＩ）の化合物］に関する。 すなわち環の面より上の置換基を示す。 式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の代謝物および代謝前駆体も本発明に包含さ れる。 式（Ｉ）および（ＩＩ）のエピマーの比率１：１の混合物、すなわち（２２Ｒ Ｓ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３ −オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド （実験室コード番号ＦＣＥ２８２６０）は、本発明者らによる先願の国際出願Ｗ Ｏ９４／０３４７５（第１５頁の化合物４１および第４５頁の実施例５参照）に 既に記載されているが、個々のエピマー（２２Ｒ）または（２２Ｓ）については 、その出願明細書 では具体的に言及されていない。 そのエピマー混合物は、in vitroおよびin vivo の両方でテストステロン５α −レダクターゼ酵素の強力な阻害薬であることから（ＷＯ９４／０３４７５の第 ３３頁の表（Ｉ）に報告のデータ参照）、例えば良性前立腺肥大、乳癌および前 立腺癌の治療においてアンドロゲン活性の低減が望まれる場合、ならびに例えば アクネ、脂漏症、女性型多毛症および男性型禿頭症の治療においてある種の皮膚 −毛髪の変化が望ましい場合に有用であることが明らかになっている。 本発明者らはここに、そのエピマー混合物から２つのエピマーを分離し、テス トステロン５α−レダクターゼ酵素阻害薬としてのそれらの活性を評価した。 これら２つのエピマーは例えば、ＷＯ９４／０３４７５に記載の方法で得られ たエピマー混合物を分離することによって得ることができる。そのような分離は 例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって行うことができる。 別法として、３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β −カルボン酸と予め分割しておいた１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプ ロプ−２−イルアミンの各 単一エナンチオマーと反応させることによって、単一のエピマーを互いに独立に 得ることができる。 さらに、３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボン酸と（±） −１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イルアミンとを反応さ せて得られる対応するエピマーのアミドの方が、対応する３−オキソ−４−アザ −５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミドエピマーより容易に 分離できることから、次のようにして単一の純粋なエピマーを有利に得ることが できる。 ａ）３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボン酸もしくはその 誘導体と（±）−１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イルア ミンとを反応させる。 ｂ）そうして得られる（２２ＲＳ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２− フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β− カルボキサミドの２つのエピマーを分離する（例えば、シリカゲルでのフラッシ ュクロマトグラフィーによって）。 ｃ）そうして得られるエピマーを、公知の反応に従って別個に変換して式（Ｉ ）および（ＩＩ）の最終エピマーとする。 この合成経路を、以下の反応図式Ｉに示してある（Ｃ（２２）の絶対配置は仮 のものである）。 以下に記載のように、ヒト前立腺テストステロン５α−レダクターゼ酵素の阻 害についてのin vitroの生物試験から、予想外に、別個に調べたこれら２つのエ ピマーのうちの一方が他方より約２倍強力であるが、そのエピマー混合物は予想 通り中間の活性を有することが明らかになった。 従って、本発明の主題は、上記の式（Ｉ）および（ＩＩ）の２個のエピマーと 、５α−レダクターゼ阻害薬としてのそれらの使用に関するものである。 これらのエピマーは、例えば良性前立腺肥大および前立腺癌の治療および／ま たは化学的予防においてアンドロゲン活性の低減が望まれる場合に有用である。 さらに、これらエピマーは乳癌の治療ならびに例えばアクネ、脂漏症、女性型多 毛症および男性型禿頭症の治療におけるある種の皮膚−毛髪の変化（skin-hair alterations）に使用することができる。 さらに本発明は、１以上の医薬的に許容される担体および／または希釈剤と組 み合わせて、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）のエピマーの一方、あるいは一方のエピ マーが他方のエピマーと比較して多量存在するそれらエピマーの混合物を含有す る医薬組成物に関するものである。 本発明の化合物を含有する医薬組成物は通常、従来の方法に従って製造され、 例えばＷＯ９４／０３４７５に記載のもののいずれかなどの好適な医薬製剤で投 与される。 以下の実施例によって、本発明をさらに詳細に説明する。実施例１ （２２ＲＳ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イ ル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボ キサミド ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸（７ｇ） のクロロホルム（１００ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下、氷水浴中で約＋３℃に 反応混合物を維持しながら、３０分間かけて塩化チオニル（ＳＯＣｌ₂）（３５ ｍＬ）のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液を滴下した。懸濁液を室温で１時間攪拌 してから、揮発性化合物を減圧下に留去して、白色固体を得た。 得られた固体をクロロホルム（３３０ｍＬ）に懸濁し、その懸濁液を冷却して ＋３℃とした。ピリジン（１．７８ｍＬ）と次に（±）−１，１，１−トリフル オロ−２−フェニルプロプ−２−イルアミン（７．１ｇ）を加え、反応混合物を ６０℃で ４時間加熱し、次に室温で終夜攪拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム 水溶液（５００ｍＬ）に投入し、有機層を分液し、水層を塩化メチレンで抽出し た（１００ｍＬで２回）。併せた有機抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱 水し、溶媒を減圧下に除去した。得られた粗生成物をシリカゲルでのフラッシュ クロマトグラフィーによって精製して（溶離液：塩化メチレン／アセトン７０： ３０）、（２２ＲＳ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ −２−イル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β −カルボキサミド７．０３６ｇを得た［（ＨＰＬＣ（カラム：パーティスフィア （Partisphere）Ｃ８、４．６×２５０ｍｍ；溶離液：アセトニトリル／水５０ ：５０；流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出器：２１０ｎｍのＵＶ）によるエピマー比 ５０：５０］。実施例２ 分取ＨＰＬＣによる混合物の単一エピマーへの分離 装置：PrepLC/System 500（Water Associates） カラム：２本のPrepPAK-500/SILICA 溶離液：トルエン／酢酸／メタノール１００：３：３ 流量：１５０ｍＬ／ｍｉｎ 検出器：屈折率 単一のエピマーの絶対配置はＸ線結晶分析によって決定されなかったことから 、最初に溶出するエピマー（高Ｒｆ）に対してＦＣＥ２９３３０、次に溶出する 化合物（低Ｒｆ）に対してＦＣＥ２９３３１という実験室コード番号を付して識 別した。ＦＣＥ２９３３０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５０〜７．３３（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、６．７８ （ｄ，１Ｈ、Ｈ（１））、５．８７（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ（２１））、５．８２（ ｄｄ、１Ｈ、Ｈ（２））、５．４８（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ（４））、３．３３（ｄ ｄ、１Ｈ、Ｈ（５ａ））、２．０７（ｓ、３Ｈ、Ｃ（ＣＦ₃）ＣＨ₃Ｐｈ）、０． ９８（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ（１９））、０．７２（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ（１８））。 ［α］_D＋４６．７°（ｃ０．８９、純粋ＥｔＯＨ）ＦＣＥ２９３３１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５０〜７．３３（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、６．７８ （ｄ，１Ｈ、Ｈ（１））、５．９０（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ（２１））、５．８２（ ｄｄ、１Ｈ、Ｈ（２））、 ５．４８（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ（４））、３．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ（５ａ））、 ２．０４（ｓ、３Ｈ、Ｃ（ＣＦ₃）ＣＨ₃Ｐｈ）、０．９８（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ（１ ９））、０．６８（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ（１８））。 ［α］_D＋５８．３°（ｃ０．０６１、純粋ＥｔＯＨ）実施例３ ラセミ体（±）−１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イルア ミンの単一エナンチオマーへの分割 ラセミ体（±）−１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル アミンを（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸で処理し、得られたジア ステレオマー塩をイソプロパノールから結晶化させた。５回の結晶化後、部分的 に分割されたアミンを得た。それは（＋）−エナンチオマーの方を多く含んでい た［エナンチオマー比：（＋）／（−）＝８８／１２］。 同様にして、ラセミ体アミンと（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸 とのジアステレオマー塩をイソプロパノールから５回結晶化した後、（−）−エ ナンチオマーを多く含むアミンが得られた［エナンチオマー比：（＋）／（−） ＝１２／ ８８］。実施例４ ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸と、（＋ ）−エナンチオマーを多く含むアミン［エナンチオマー比（＋）／（−）＝８８ ／１２］とを反応させて、ＦＣＥ２９３３１とＦＣＥ２９３３０の混合物を得た 。その混合物におけるエピマー比は、ＦＣＥ２９３３１／ＦＣＥ２９３３０＝８ ８／１２であった（ＨＰＬＣによって測定）。 ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸と、（− ）−エナンチオマーを多く含むアミン［エナンチオマー比（＋）／（−）＝１２ ／８８］とを反応させて、ＦＣＥ２９３３１とＦＣＥ２９３３０の混合物を得た 。その混合物におけるエピマー比は、ＦＣＥ２９３３１／ＦＣＥ２９３３０＝１ ２／８８であった（ＨＰＬＣによって測定）。実施例５ （２２ＲＳ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イ ル）−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド（化合物 （ＶＩ）） ３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボン酸 （化合物（ＩＶ））（２．００ｇ）をトルエン（２８ｍＬ）およびピリジン（０ ．６４０ｍＬ）に懸濁させて１０℃まで冷却させた懸濁液に、オキサリルクロラ イド（０．６８ｍＬ）のトルエン（４ｍＬ）溶液を１０分間かけて加えた。冷却 浴を外し、混合物を室温で１．５時間攪拌した。揮発性化合物を４０℃以下の温 度で減圧除去した。そうして得られたアシルクロライド（化合物（Ｖ））をクロ ロホルム（１００ｍＬ）に溶かし、氷水浴で冷却し、トリエチルアミン（０．８ ７６ｍＬ）と次に（±）−１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２ −イルアミン（２．３７５ｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液を加えた。反応混 合物を４時間加熱還流した。反応混合物を冷却した飽和塩化ナトリウム水溶液（ ２００ｍＬ）に投入し、塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機抽 出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して、標題化 合物２．１５０ｇを得た。 ２つのエピマーをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ｎ −ヘキサン／酢酸エチル７０：３０）によって分離して、保持の弱い（高Ｒｆ） エピマー７７０ｍｇと保持の強い（低Ｒｆ）エピマー７００ｍｇとを得た。 同様の手順に従って、（＋）−エナンチオマー量の多いアミン［エナンチオマ ー比（＋）／（−）＝８８／１２］を用いて、低Ｒｆエピマーと高Ｒｆエピマー との間のエピマー比が同じ最終化合物を得た。そのことは、（＋）−アミンが低 Ｒｆのエピマーを生成することを示している。 同様に、（−）を多く含むアミンを用いて、高Ｒｆエピマーを多く含む最終化 合物を得た。化合物（ＶＩｂ）（高Ｒｆ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５０〜７．３０（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、５．８６ （ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ（２１））、５．７５（ｍ、１Ｈ、Ｈ（４））、２．０８（ ｓ、３Ｈ、Ｃ（ＣＦ₃）ＣＨ₃Ｐｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ（１９））、０ ．７６（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ（１８））。 ［α］_D＋１８７°（ｃ１、純粋ＥｔＯＨ）化合物（ＶＩａ）（低Ｒｆ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５０〜７．３０（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、５．９０ （ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ（２１））、５．７５（ｍ、１Ｈ、Ｈ（４））、２．０４（ ｓ、３Ｈ、Ｃ（ＣＦ₃）ＣＨ₃Ｐｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ（１９））、０ ．７ ２（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ（１８））。 ［α］_D＋１２６°（ｃ１、純粋ＥｔＯＨ）１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル） カルバモイル］−５−オキソ−４−ノル−３，５−セコアンドロスタン−３−オ ン酸（低Ｒｆ）（化合物（ＶＩＩａ）） Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オ キソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド（低Ｒｆ）（化合物（ ＶＩａ））（１．７０ｇ；３．４８６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（４０ ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．０９ｍＬ）に、２％過マンガン酸 カリウム水溶液（１．８ｍＬ）および０．７５Ｍメタ過ヨウ素酸ナトリウム水溶 液（３０ｍＬ）を、約４０℃で、反応混合物の色が常にピンクに維持されるよう な速度で約５分間かけて同時に滴下した。４０℃で１時間１５分攪拌した後、反 応混合物を室温まで冷却し、濾過し、ｔｅｒｔ−ブタノールを減圧留去によって 濾液から除去した（溶媒４０ｍＬを回収した）。次に、溶液を冷却して約０℃と し、水で希釈し、１Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチル（３０ｍＬで４回）および塩 化メチ レン（３０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（３０ｍＬで２回 ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去によ り固体泡状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ 溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル５０：５０）、白色固体化合物１．６５６ｇ を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．３０〜７．５０（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、５．９０ （ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、２．０４（ｓ、３Ｈ、Ｃ（ＣＦ₃）ＣＨ₃Ｐｈ）、１．１ ２（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ（１９））、０．７１（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ（１８））。 ＭＳ（ＦＡＢ⁺）（ｍ／ｚ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］⁺、４９０［Ｍ−Ｈ₂Ｏ＋Ｈ］⁺ 、３３６［Ｍ−^・Ｃ（ＣＦ₃）ＣＨ₃Ｐｈ＋２Ｈ］⁺、１７３ＰｈＣＨ₃（ＣＦ₃）Ｃ⁺ ［α］_D＋１０８．２°（ｃ１、純粋エタノール） Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オ キソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド（高Ｒｆ）（化合物（ ＶＩｂ））を出発原料とし、同様の手順に従って、エピマー化合物を得た（化合 物ＶＩＩｂ）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．３０〜７．５０（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、５．８８ （ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、２．０８（ｓ、３Ｈ、Ｃ（ＣＦ₃）ＣＨ₃Ｐｈ）、１．１ ４（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ（１９））、０．７８（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ（１８））。 ［α］_D＋８０°（ｃ１、純粋エタノール）Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキ ソ−４−アザ−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド（低Ｒｆ）（ 化合物（ＶＩＩａ）） １７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル ）カルバモイル］−５−オキソ−４−ノル−３，５−セコアンドロスタン−３− オン酸（低Ｒｆ）（化合物（ＶＩＩａ））（１．５４０ｇ）の無水エチレングリ コール（３５ｍＬ）懸濁液を０℃で無水アンモニアガスで飽和させて、そのセコ 酸を完全に溶かした。そうして得られた溶液をゆっくり加熱して１時間１０分間 かけて１８０℃とし、その温度で２０分間維持した。次に、温度を０．５時間か けて室温に戻した。得られた黄色溶液を、良く攪拌しながら冷却して約０℃とし た。水（３０ｍＬ）で希釈後、攪拌を０℃で０．５時間続け、沈殿物を濾過し、 水で洗浄した。淡い帯褐色固体１．３６ｇを 得て、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ｎ−ヘキサ ン／酢酸エチル５０：５０）によって精製して、標題化合物１．０９０ｇを得た 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５０〜７．３０（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、５．８８ （ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、４．８１（ｍ、１Ｈ、Ｈ（６））、２．０６（ｓ、３Ｈ 、Ｃ（ＣＦ₃）ＣＨ₃Ｐｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ（１９））、０．７１（ ｓ、３Ｈ、Ｍｅ（１８））。 ［α］_D＋４８．５°（ｃ１、純粋エタノール） １７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル ）カルバモイル］−５−オキソ−４−ノル−３，５−セコアンドロスタン−３− オン酸（高Ｒｆ）（化合物（ＶＩＩｂ））を出発原料とし、同様の手順に従って 、エピマー化合物を得た（化合物ＶＩＩＩｂ）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５０〜７．３０（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、５．８８ （ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、４．７８（ｍ、１Ｈ、Ｈ（６））、２．０９（ｓ、３Ｈ 、Ｃ（ＣＦ₃）ＣＨ₃Ｐｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ（１９））、０．７４（ ｓ、３Ｈ、Ｍｅ（１８））。 ［α］_D−２°（ｃ１、純粋エタノール）Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキ ソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド（低Ｒｆ）（化 合物（ＩＸａ）） Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オ キソ−４−アザ−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド（低Ｒｆ） （化合物（ＶＩＩＩａ））（７００ｍｇ）の氷酢酸（４５ｍＬ）溶液を、ＰｔＯ₂ （アダムズ（Adams）触媒）（１４０ｍｇ）の存在下に、水素圧４５ｐｓｉで、 ４５℃で１時間水素化した。反応混合物を冷却して室温とし、触媒を濾去し、溶 媒を減圧下に除去した。残留物を塩化メチレンに取り、１Ｎ硫酸、ブライン、炭 酸ナトリウム水溶液、ブライン、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を 減圧下に除去した。そうして得られた粗固体を、シリカゲルでのフラッシュクロ マトグラフィー（溶離液：トルエン／酢酸エチル／メタノール７５：２０：５） で精製して、標題化合物４２０ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５０〜７．３０（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、５．８８ （ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ（２１））、５．５５ （ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ（４））、３．０６（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ（５ａ））、２．０５ （ｓ、３Ｈ、Ｃ（ＣＦ₃）ＣＨ₃Ｐｈ）、０．９２（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ（１９））、 ０．６８（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ（１８））。 ［α］_D＋１２°（ｃ１、純粋エタノール） Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニル−２−プロピル）−３−オキ ソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド（高Ｒ ｆ）（化合物（ＶＩＩＩｂ））を出発原料とし、同様の手順に従って、エピマー 化合物を得た（化合物ＩＸｂ）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５０〜７．３０（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、５．８８ （ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ（２１））、５．５５（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ（４））、３．０ ６（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ（５ａ））、２．０５（ｓ、３Ｈ、Ｃ（ＣＦ₃）ＣＨ₃Ｐｈ） 、０．９２（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ（１９））、０．７１（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ（１８）） 。 ［α］_D＋６２°（ｃ１、純粋エタノール）Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキ ソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド（低Ｒ ｆ）（ＦＣＥ２９３３１） Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オ キソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド（低Ｒｆ）（ 化合物（ＩＸａ））（１０６ｍｇ）のクロロベンゼン（５ｍＬ）溶液に、無水フ ェニルセレニン酸（１０８．３ｍｇ）を加えた。溶液を５時間還流し、その間、 マルクッソン（Marcusson）装置によって水を除去した。溶液の溶媒留去を行い 、残留物を塩化メチレンに溶かし、炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム 水溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラ ッシュクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／酢酸エチル／メタノール７５： ２０：５）によって精製して、標題化合物７０ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５０〜７．３３（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、６．７８ （ｄ，１Ｈ、Ｈ（１））、５．９０（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ（２１））、５．８２（ ｄｄ、１Ｈ、Ｈ（２））、５．４８（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ（４））、３．３３（ｄ ｄ、１Ｈ、 Ｈ（５ａ））、２．０４（ｓ、３Ｈ、Ｃ（ＣＦ₃）ＣＨ₃Ｐｈ）、０．９８（ｓ、 ３Ｈ、Ｍｅ（１９））、０．６８（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ（１８））。 ［α］_D＋４６°（ｃ１、ＣＨＣｌ₃） Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オ キソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド（高Ｒｆ）（ 化合物（ＩＸｂ））を出発原料とし、同様の手順に従って、エピマー化合物ＦＣ Ｅ２９３３０を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５０〜７．３３（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、６．７８ （ｄ，１Ｈ、Ｈ（１））、５．８７（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ（２１））、５．８２（ ｄｄ、１Ｈ、Ｈ（２））、５．４８（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ（４））、３．３３（ｄ ｄ、１Ｈ、Ｈ（５ａ））、２．０７（ｓ、３Ｈ、Ｃ（ＣＦ₃）ＣＨ₃Ｐｈ）、０． ９８（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ（１９））、０．７２（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ（１８））。 ［α］_D＋２１°（ｃ１、ＣＨＣｌ₃） 本実施例で示したように、ＦＣＥ２９３３１が（＋）−アミンから得られ、Ｆ ＣＥ２９３３０が（−）−アミンから得られ た。５α−レダクターゼ阻害のin vitroアッセイ 酵素源として過形成ヒト前立腺のホモジネートからの粒子フラクションを用い て、５α−レダクターゼ阻害の評価を行った。粒子フラクションは、前立腺ホモ ジネートを１４０，０００×ｇで遠心して調製した。得られたペレットを数回洗 浄し、緩衝液中に再懸濁し、約１０ｍｇ／ｍＬを含有するアリコートにて−８０ ℃で保存した。１ｍＭのジチオトレイトール、５ｍＭのＮＡＤＰＨ、１μＭの［¹⁴ Ｃ］テストステロン、酵素調製液アリコートおよび各種濃度の阻害薬を含む４ ０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ５．５）で、最終容量０．５ｍＬにて、５α −レダクターゼについてのアッセイを行った。３７℃で３０分間インキュベーシ ョンした後、冷ジエチルエーテル２ｍＬを加えテ反応を停止させ、有機層を分液 し、Ｎ₂雰囲気下に溶媒留去し、酢酸エチルに再懸濁させた。この抽出物中のテ ストステロン代謝物を、展開溶媒系としてクロロホルム、アセトンおよびｎ−ヘ キサン（２：１：２）を用い、シリカゲルＦ２５４プレート（メルク）でのＴＬ Ｃで分離した。 プレートの放射能を走査し、ＴＬＣ分析装置（Berthold）に よってプリントされた定量的プロットから分析を行った。テストステロンおよび ５α−還元代謝物（５α−ジヒドロテストステロン、３α−および３β−アンド ロスタンジオール）領域における総放射能に対して５α−還元代謝物領域での¹⁴ Ｃ−放射能を関連付けることで、テストステロンの部分的５α−還元を計算した 。阻害薬濃度の対数に対して阻害％をプロットすることにより、対照の５α−レ ダクターゼ活性を５０％だけ低下させるのに必要な各化合物の濃度（ＩＣ₅₀）を 求めた。 単一のエピマーＦＣＥ２９３３０およびＦＣＥ２９３３１ならびにラセミ混合 物ＦＣＥ２８２６０について得られた結果を、以下の表１に示してある。 表１に示した結果から、エピマーＦＣＥ２９３３１が他方のエピマーＦＣＥ２ ９３３０より約２倍強力であることが明らかである。予想通り、混合物ＦＣＥ２ ８２６０は、中間の活性を示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＭ，ＡＵ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ， ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 デイ・サツレ，エンリコ イタリー国、イ−20124・ミラン、ビアー レ・アンドレア・ドリア、５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記式（Ｉ）および（ＩＩ）： すなわち、（２２Ｒ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロ プ−２−イル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７ β−カルボキサミド［式（Ｉ）の化合物］および（２２Ｓ）−Ｎ−（１，１，１ −トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−４ −アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド［式（ＩＩ） の化合物］のエピマー。 ２． 対応するエピマー混合物から単一のエピマーを分離する段階を有する請求 項１に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）のエピマーの製造方法。 ３． ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボ ン酸と予め分割しておいた１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２ −イルアミンの各単一エナンチオマーと反応させる段階を含む請求項１に記載の 式（Ｉ）または（ＩＩ）のエピマーの製造方法。 ４． ａ）３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボン酸もしくはその 誘導体と（±）−１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イルア ミンとを反応させる段階； ｂ）そうして得られる（２２ＲＳ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２− フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β− カルボキサミドの２つのエピマーを分離する段階； ｃ）そうして得られるエピマーを、公知の反応に従って別個 に変換して式（Ｉ）および（ＩＩ）の最終エピマーとする段階を含む請求項１に 記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）のエピマーの製造方法。 ５． 請求項１に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）のエピマーの一方または一方 のエピマーが他方のエピマーより多くの量で存在する該２個のエピマーの混合物 と、１以上の医薬的に許容される担体および／または希釈剤とを組み合わせて含 有する医薬組成物。 ６． テストステロン５α−レダクターゼ酵素の阻害薬として使用する請求項１ に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物。 ７． 抗アンドロゲン剤として使用する請求項１に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ ）の化合物。 ８． 良性前立腺肥大もしくは前立腺癌の治療および／または化学的予防に使用 する請求項１に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物。 ９． 乳癌、アクネ、脂漏症、女性型多毛症および／または男性型禿頭症の治療 に使用する請求項１に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物。