PT87777B

PT87777B - Processo para a desidrogenacao de compostos azasteroides

Info

Publication number: PT87777B
Application number: PT87777A
Authority: PT
Inventors: Edward J J Grabowski; Apurba Bhattacharya; Alan W Douglas; Ulf H Dolling
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1987-06-29
Filing date: 1988-06-21
Publication date: 1992-10-30
Also published as: JPS6479198A; EP0298652B1; KR890000512A; IE64996B1; DK355088D0; JPH0725791B2; HK116695A; DK172531B1; DE3852790D1; DE3852790T2; IL86821A0; PT87777A; ATE117317T1; IL86821A; GR3015690T3; EP0298652A3; EP0298652A2; ES2066786T3; IE881958L; CA1331601C

Description

O presente invento diz respeito ao processo de desidrogenação dos compostos, particu 1armente 3-οχο-4-azasteróides, para preparar os compostos corresponden1 tes /\ e novos intermediários utilizados no processo.

Até agora, os azasteróides foram ι desidrogenados para introduzir uma dupla ligação & por meio de oxidação de anidrido benzeno selénico na qual o composto saturado foi aquecido com anidrido benzeno em clorobenzeno re fluxante. Back, T.G., J. Org, Chem. 46: 1442 (1981 ); Rasmus sen et al., J. Med. Chem. 29: 2298 (1986). Adicionalmente, a eliminação de sulfóxido tem sido um processo usado para efectuar a desidrogenação. Ver as Patentes U.S. 4377.584,4220775 e a aplicação EP 85301122.9 (publicada em 18 de Setembro de 1985 ). No entanto estas reacções foi observado darem rendimeji tos pobres, com um grau de impurezas elevado e precisamos de usar um catalisador de selênio o qual é muito caro e ê bastajr te tóxico.

Conhece-se também a desidrogenação de um 3-oxo-4-aza1actam por um complicado processo de 5 eta pas o qual envolve um intermediário sulfenato. Ver Magnus et al, J. Am. Chem. Soc. 1986: 108 221 -227. No entanto, o procejs so do presente invento fornece um processo versátil num só v_a so para a introdução directa de uma dupla ligação Δ nos 3-οχο-4-azasteróides com rendimentos elevados e sem a concomitante toxicidade e problemas de impurezas associadas com a arte anterior.

processo do presente invento é uma oxidação de quinona mediada por siliação num só vaso de lactams, lactonas e 3-ceto-4-azasteróides de correspondente compostos de dupla ligação Δ¹. 0 presente invento fornece

uma via única para desidrogenar numa grande variedade de compostos embora evitando as desvantagens dos métodos anteriores da arte para efectuar tais transformações. As desvantagens u/ trapassadas pelo presente invento incluem processos complicados de etapas múltiplas, rendimentos fracos, sub-produtos não desejados e o uso de cataiizadores tóxicos de selénio.

RESUMO DO INVENTO presente invento fornece um processo para a desidrogenação de um composto de fórmula

CU)

(III)

-5onde a fórmula (I) pode alternativamente ter a estrutura das fórmulas parciais (II) e/ou (III); onde, A ê (1) -CH₂-CH₂- ;

(2)

Ç^H3

-CH-CH₂-;

2

B é (D

r’ onde X ê N, 0 ou CH₂; e

R está ausente ou ê (a) hidrogénio;

(b) met i 1 ou etil;

3 2 3 (c) NR R onde R e R são hidrogénio ou metil; ou (d) ciano; ou

-6(2) (a /%_N, c R⁴ ) 3 SiO N (b) c R⁴ ) 3 SiO o’ (c) / X (R⁴)₃ SiO CH₂ (d) '

(R⁴)₃ SiO CH

(e) 'ί c

(R⁴)₃ SiC)/

R¹ onde é qualquer um de metil, C^_g alquil de cadeia linear ou ramificada, Cg_₅ cicloalquil, fenil ou suas combinações;

R¹ é hidrogénio ou metil;

R é hidrogénio ou β-metil;

R' é hidrogénio, p-metil ou hidroxil;

Z é (1) p-hidrogénio e a-hidroxil;

(2) a-hidrogénio ou a-hidroxil e (a) ii 8

-Alq-C-R , onde Alq. está presente ou ausente e é uma cadeia hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada de 1

O a 12 átomos de carbono; e R é (i) hidrogénio, (i i) hidroxi1, (iii) C₁_₁2 alquil,

910 9 10 (iv) NR R , onde R e R são cada um independente mente seleccionados entre hidrogénio; C_{1 12} aj_ quil de cadeia linear ou ramificada; C_{1 12} alquil de cadeia linear ou ramificada tendo um hidrogénio substituido com um hidroxi, ácido carboxílico ou ester C^_₄ alquil; Cg _β cicloaj_ quil; fenil; ou R⁹ e R¹⁰ tomados rm conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados repre sentam um anel saturado de 5-6 membros com preendendo até um outro heteroátomo seleccio nado entre oxigénio e azoto; ou

11 (v) o R , onde R ê M, onde M é hidrogénio ou me tal alcalino, ou ^C1 -18 alquil de cadeia 1 inear ou ramificada; benzil; ou

2 (b) -(Alq)-OR , onde Alq. está presente ou ausente e tem o mesmo significado que acima; e

(i)	fenil a 1qui1carboni1
(ii)	Cg ,\|θ cicloalqui lcarboni 1
(iii)	benzoi1, ou
(iv)	C₁ _ ₁ θ a 1coxicarboni1;
(V)	h i drogên i o;

(3)

U =CH-Alq-C-R ou =CH-A1q-OR¹², onde mesmo significado que 1 2 cado que acima, e R carbon i1;

Alq. está presente ou ausente e tem o ρ 1 ?

acima, e R e R tem o mesmo s i g n i f _i_ é também hidrogénio ou 0^20 alquil -

-9(4) ο >

V' onde a ligação a tracejado substitui o hidrogénio 17a;

(5) a-hidrogénio e ti 13

NHC-R , onde R¹³ é, (a) C₁_₁₂ alqui1 ; ou (b) NR⁹R¹⁰;

(6) a-hidrogênio e ciano; ou (7) a-hidrogênio e tetrazolil;

o qual compreende a reacção do composto com um agente s i 1 i 1 ajn te na presença de uma qulnona para introduzir uma dupla ligação Δ ¹ .

Os compostos azasteróide preparados pelos processos do presente invento são inibidores tes tosterona-5a-reductase úteis para o tratamento de condições hiperandrogénicas de acne vulgar, seborreia, hirsutismo.da fêmea, alopecia androgênica incluindo alopecia padrão do macho, carcinoma prostático e hipertrofia prostática benigna por administração tópica ou sistémica.

ί

-10Novos compostos intermediários si-I lilados úteis na preparação do correspondente compostos são também uma parte importante do presente invento.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

Geralmente, o processo do invento envolve o tratamento do lactam, lactona ou azasterôide saturado de partida com um agente sililante na presença de uma quinona. Um número de agentes si 1ilantes capazes de sililar lactams, lactonas e azasteróides pode ser usado. Por exemplo, bistrimetilsililacetamida, bistrimetilsililtrihaloacetamida, hexamet i ld i s i 1 azano ou b i strimet i 1 s i 1 i 1 urei a são agentes silj_ lantes que podem ser usados no processo do presente invento 0 agente sililante bistrimeti1si1i1trihaloacetamida pode ter qualquer grupo halo como uma sua metade, tal como cloro, fluor, bromo ou iodo. 0 agente sililante preferido é bistrimetilsililtrifluoroacetamida (BSTFA).

Primeiramente, as prontamente disponíveis 2,3-dic1oro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) e

3,4,5,6-tetrac1 oro-1,2-benzoquinona são preferidos para uso no processo do presente invento, mas qualquer outra quinona de potencial de reacção suficiente pode tembêm ser usada.Por exemplo, orto- ou para-benzoquinonas da fórmula seguinte:

4 onde R é hidrogénio, C^_^ alquil, θ alcoxi, halo tal como Cl, F, I, Br, nitro ou ciano, podem ser usados no presente invento. Isto incluiria quinonas tal como 2,3,5-trimeti1 -1,4-benzoquinona, 2,6-dimeti1 - 1,4-benzoquinona, 2,6-di-t-butil-1,4-benzoquinona, 3,5-di-t-butil-1,2-benzoquinona e 2,3-di-a 1coxi-1,4-benzoquinona. Outras quinonas com potencial de reacção suficiente podem ser substituídas por DDQ e estarem ainda dentro do âmbito do presente invento.

Como um processo geral, uma lactam, lactona ou 3-ceto-4-azasteróide é tratado com uma quinona e um agente sililante em éteres alifáticos ou cíclicos, ou solventes hidrocarboneto clorinados ou aromáticos com ou sem cata 1izadores de ácido forte ou com ou sem envelhecimento preliminar por baixa temperatura, primeiro a uma temperatura inferior, e a seguir a temperatura elevada sob azoto durante 5 a 25 horas para produzir com limpeza a lactam desidrogenada correspondente, ou lactona com rendimento alto. Estas condições foram também usadas para converter 3-ceto-4-azasteróide no correspondente azasteróide Δ com rendimentos consistentemente elevados.

-12Este esquema reaccional pode ser representado como se segue:

-13Quando X ê NR¹ , 0 ou CH^, o composto de A reagiu com DDQ e BSTFA para formar um intermediário diastereomêrico B da estrutura parcial seguinte

calor

X=NR¹, 0 ou CH₂ •s mêrica B origina a formação aquecimento da mistura diastereo o correspondente composto Δ¹.

-14Usamos cic1ohexano-1,3-diona para decompor o DDQ residual antes da termólise.

Quando X ê N ou CH₂, o composto A reagiu com DDQ e BSTFA para formar um intermediário com a estrutura parcial seguinte:

calor

Y= N, CH₂

Por exemplo, o 17p-carboxi-4-aza-androstan-3-ona (A) reagiu com dic1orodiciano-p-benzoquinona (DDQ) e bistrimeti1-si1i1trif1uoro-acetamida (BSTFA) para for

-15mar um intermediário diastereomêrico (B). 0 intermediário (BJ ê submetido a refluxo de dioxano sob calor para formar o 17JJ-carboxi-3-oxo-4-substituído-4-aza-androst-1-eno-3-ona (C) correspondente à fórmula (I).

Os novos intermediários químicos formados no processo aqui divulgado são também uma parte significante do presente invento. Aqueles novos intermediários químicos (B) são formados como misturas diastereoméricas, no entanto, cada diastereómero está incluído dentro do âmbito do invento. Os intermediários são compostos da fórmula:

z

Q

CD em que:

Q está ausente ou é

onde R⁴ é metil, C_{1 ft} alquil de cadeia linear ou ramificada, -14

C₃_₆ cicloalquil, fenil, ou mais combinações; e R ê hidrogénio, alquil de cadeia linear ou ramificada, C₁ θ alcoxi, halo, nitro ou ciano;

B é (a) quando Q está presente

1 onde X é NR , 0 ou CH^; e R está ausente ou é hidrogénio, meti 1 ou etil;

(b)

-17CR*) 3 S10 X' onde X¹ é N ou CH;

(c) (R*)₃ SiO X onde X é 0 ou CH^;

Z é (1) p-hidrogênio e a-hidroxil;

(2) a-hidrogénio ou a-hidroxil e (a)

-Alk-C-R⁸,

-18onde Alk está presente ou ausente e de cadeia linear ou ramificada de 1

Q bono; e R é, (i) hidrogênio (i i) hidroxi1, é um hidrocarboneto a 12 átomos de cariii) C._.2 alquil iv) NR^R , onde R⁹ e ,10

R^,w são cada um independentemente seleccionados entre hidrogénio; C_{1 12} alquil de cadeia linear ou ramificada; C₁_₁₂ alquil de cadeia linear ou ramificada tendo um hidrogénio substituído com hidroxi, ácido carboxílico ou éster de C, _áalquil; C₃_₆ cicloalquil; fenil; ou R e R tomados em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados representa um anel saturado de 5-6 membros compreendendo atê um outro heteroátomo seleccionado entre oxigénio e azoto; ou

11 —η ^Λ m, onde M é hidrogénio ou metal

OR'', onde R alcalino, ou C

1-18 alquil de cadeia linear ou ramificada ; ou (b) -(Alq)-OR , onde Alq está sempre presente e tem o mesmo significado que acima; e

R¹² ê (i) fenil C.|_₆ alqui lcarboni 1, (ii) 0^ ίθ cicloalquilcarboni1, (iii) benzoi1, ou (iv) C^_^g alcoxicarboni1;

(v) amino, ou C^g alquil amino substituído; ou (vi) hidrogénio, desde que Alq seja um C^-Cg de cadeia ramificada;

¹¹ 8 =CH-Alq-C-R°

2 ou =CH-Alq-OR , onde Alq está presente ou ausente e tem o mesmo significado que acima, e R⁸ θ R¹² têm o mesmo (3)

-191 2 significado que acima, e R ê também hidrogénio ou C^q alquilcarboni1;

(4) o >

onde a ligação tracejada substitui o hidrogénio 17a;

(5) Cj a-hidrogénio e NHC-R^, onde R¹⁹ ê, (a) C₁ alquil, ou (b) NR⁹R¹⁰;

(6) a-hidrogênio e ciano; ou (7) a-hidrogênio e tetrazolil

R' é hidrogénio ou metil;

R ê hidrogénio ou B-metil;

R¹ é hidrogénio, β-metil ou hidroxil.

Os exemplos seguintes devem ser considerados não como limitando o invento e servirão para ilustrar a maneira pela qual o presente invento é realizado.

-20EXEMPLO 1

Acido 3-oxo-4-aza-5a-androst-1-eno-17p-carboxilico

Um frasco de fundo redondo de três tubuladuras de 1 1 equipado com uma entrada de azoto, condensador de refluxo, funil de adição, agitador mecânico e um ter mómetro de imersão foi carregado com 180 ml de dioxano seguido por 18 g de ácido 3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-carboxi1ico em porções com agitação. A suspensão agitada juntamos em porções 13,86 g de DDQ. 0 frasco foi evacuado (22 de Hg) e passado o azoto, três vezes. A esta suspensão agitada juntamos BSTFA através de um funil de adição ao ritmo de 50 ml/ minuto. A temperatura subiu lentamente de 22^Q para 25^? no período de trinta minutos pois a maioria dos sólidos dissolveram-se neste período para obtermos uma solução límpida.

A solução foi agitada durante 18 horas a 22^Q, após cujo tempo observamos a formação dos dois adutores diastereomêricos.

A solução juntamos 0,54 g de ciclohexano- 1 , 3-d iona e a mistura reagente foi agitada a 22^edurante mais três horas para decompor qualquer DDQ residual.

A solução foi a seguir aquecida num banho de óleo de modo a manter-se um refluxo muito suave. (Temperatura do banho 120², Temperatura Interna 108²). Após refluxo durante 20 horas obser vamos o desaparecimento completo dos adutores e a formação de ácido W¹.

A mistura reagente foi arrefecida a 22⁹ e deitada lentamente durante um período de 2 minutos numa mistura agitada de 300 ml de CH₂C1₂ e 60 ml de solução aquosa de bissulfito de sódio a 1%.

-21 0 frasco foi lavado com 50 ml de CH^Cl^. A seguir a mistura foi agitada durante trinta minutos, juntamente com 18 ml de HC1 a esta mistura e agitamos durante mais trinta minutos. A mistura heterogénea foi filtrada e o residuo foi lavado com 60 ml de HC1 1N seguido por 250 ml de 0 filtrado foi transferido para um funil separatório e deixado em repouso. A camada CH^Cl₂ do fundo contendo o produto foi separado da camada aquosa do topo e a camada do topo foi lavada com 60 ml de CH₂C1₂. 0 conjunto das camadas CH^C^ foi lavado com 60 ml de CH₂C1₂. Juntamos as duas soluções de CH^C^. A cromatografia liquida originou nesta etapa 16,0 g (88%). 0 conjunto da solução CH₂C1₂ foi a seguir destilado e concentrado a cerca de 120 ml de volume. A destilação continuou e juntamos acetonitrilo ao fasco a um ritmo tal que o volume total foi mantido a aproximadamente 120 ml. Após a adição de cerca de 400 ml de acetonitrilo o topo da destilação apresentava uma temperatura de cerca de 82⁹. A análise por cromatografia gasosa efectuada na água não mostrou a presença de cerca de 2% de dioxano. A destilação acabou neste ponto. A suspensão foi arrefecida a 20^s e envelhecida a 20⁹ durante 20 horas com agitação. Os cristais foram filtrados e lavados com acetonitrilo até o filtrado ser incolor. Usamos aproximadamente 100 ml de acetonitrilo para a lavagem. 0 sólido filtrado húmido foi seco a 60^Q sob vácuo (cerca de 1 mm mg) durante a noite para produzir 15,3g do ácido W .

EXEMPLO 2

17p-(t-butilcarbamoil)-4-aza-5a-androst-1-eno-3-ona

-22Um frasco de fundo redondo de três tubuladuras de 50 ml equipado com uma entrada de azoto, condensador de refluxo, funil adicional, agitador magnético e um termómetro de imersão foi carregado com 10 ml de dioxano seguido por 1 g de 1 7J3-N-(t-buti lcarbamoi 1 )-4-aza-5a-androstan-3-ona em porções com agitação. A suspensão agitada juntamos em porções 0,656 g de DDQ. 0 frasco foi evacuado (20

Hg) e passado a azoto três vezes. A esta suspensão agitada juntamos BSTFA com uma seringa a um ritmo de cerca de 2 ml/ min. A maioria dos sólidos dissolveram-se durante um periodo de meia hora para obtermos uma solução limpida vermelha. A solução foi agitada durante 18 horas a 22^e após cujo tempo o desaparecimento completo do material em repouso e formação dos dois adutores diastereomêricos foi observado por cromatografia líquida. A esta solução juntamos cic1ohexano-1,3-diona e a mistura reagente foi agitada a 22^e durante mais três horas para decompor qualquer DDQ residual. A solução foi a seguir aquecida num banho de óleo de modo a manter-se um refluxo muito suave. Após refluxar durante 20 horas o desaparecimento completo dos adutores e a formação do composto em epígrafe foram observados por cromatografia liquida. A mistura reagente foi arrefecida a 22⁹ e deitada lentamente numa mistura agitada de 30 ml de CH^Cl^ e 6 ml de solução aquosa de bissulfito de sódio a 1%. 0 frasco foi lavado com 10 ml de CH₂C1₂- A seguir a mistura foi agitada durante 15 minutos, juntamos 4 ml de HC1 6N esta mistura e agitamos durante mais 15 minutos. A mistura heterogénea foi filtrada e o residuo foi lavado com 20 ml de CH₂C1₂. 0 filtrado foi trans* ferido para um funil separatório e deixado em repouso. A camada CH₂C1₂ do fundo contendo o produto foi separada da camada aquosa do topo e a camada do topo foi lavada com 20 ml de CH₂C1₂. A totalidade da camada CH₂C1₂ foi lavada com 20 ml de solução de hidróxido de sódio a 2%. A solução CH₂C1₂foi a segir destilada e concentrada até cerca de 6 ml de volume. A destilação continuou e juntamos acetato de isopropil ao frasco a um ritmo tal que o volume total foi mantido a

-23aproximadamente 6 mL. Α destilação foi interrompida quando o topo da destilação apresentou uma temperatura de cerca de 85^s. A suspensão foi arrefecida a 0^e durante 6 horas. Os cristais foram filtrados e lavados com 2 mL de acetato de isopropil. Os cristais foram secos a 60² sob vácuo (1 mr Hg) durante a noite para produzir 0,8 g do composto em epigrafe (80%).

EXEMPLO 3

A 250 mg de 1 7-J3-(t-but i lcarbamoi 1)-4-aza-5a-androstan-3-ona num tudo de vidro NMR juntamos apro ximadamente 2 mL de cloreto de metileno (como uma mistura apropriada CH^C^CD^C^ apropriada para estudos NMR), 0,7 mL de BSTFA e 60 mcL de CF3SO3H. 0 tubo foi arrefecido em metanol-gelo e juntamos 168 mg de tetracloro-1,2-benzoquinona acompanhado por injecção de um caudal de azoto seco, 0 tubo a seguir foi fechado com uma rolha de polietileno bem ajusD tada, selado com Parafilm esticada, brevemente agitado com aquecimento sómente momentâneo, e colocado numa sonda NMR arrefecida a qual foi prêviamente ajustada para observação 13

C dos intermediários da reacção a aproximadamente -5^SC. 0 espectro foi obtido de tempos a tempos durante um período de dois dias durante 0 qual a temperatura da amostra foi mantida entre zero e -10²C. A solução foi a seguir deixada cinco dias a envelhecer à temperatura ambiente enquanto registamos espectros adicionais de tempos a tempos. No fim deste envelhecimento toda a solução foi transferida quantitativamente, arrefecida com 1mL de ácido acético e diluída võlumétricamente para análises HPLC repetidas a qual originou 80-84% de rendimento, com base no ensaio vs 17-jJ-(t-but i 1 carbamoi 1)-4-aza-5a-androst-1-ene-3-ona puro, a partir do precursor lac-

-24tam saturado.

EXEMPLO 4

Um frasco de fundo redondo de três tubuladuras de 100 mL equipado com uma entrada de azoto, con densador de refluxo, agitador magnético e uma entrada com septo foi carregado com 17-J3-(t-butilcarbamoi1 )-4-aza-5a-androstan-3-ona (4,0 g), DDQ (4,0 g) e dioxano (26 ml). A esta suspensão juntamos BSTFA (10,5 g) com agitação através de uma seringa durante um periodo de 1 min. 0 aquecimento da mistura a refluxo durante 10 minutos originou uma solução limpida. A solução foi refluxada durante 18 horas ao fim das quais o desaparecimento completo do material de partida foi observado por LC. A solução foi arrefecida à temperatura ambiente e adicionada a uma mistura de 100 mL cada NaHSO^ a 5% e CI^C^, precipitando a hidroquinona a qual foi separada por filtração. A camada do filtrado foi separada, extraída duas vezes com 100 ml de NaHSOg a 5%, concentrada até um óleo espesso e digerida com 200 mL de éter dietilico. A primeira e segunda colheita de sólidos foram isolados e secas 4 horas a 50^e sob vácuo originando um total de 3,28 g de 17-p~(t-buti lcarbamoi1)-4-aza-5a-androst-1-ene-3-one 88% puro.

-25EXEMPLO 5

Acido 3-oxo-4-aza-5a-androst-1-ene-17p-carboxi1ico (Δ— -Acido aza)

Um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 1 L equipado com uma entrada de azoto, conden sador de refluxo, funil adicional, agitador mecânico e um termómetro de imersão foi carregado com 320 mL de tolueno, g de ácido 3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-carboxi1ico, 15,7 g de DDQ, 70 ml de BSTFA e 0,32 ml de ácido triflico. 0 fras co foi evacuado e passado três vezes a azoto. A mistura reagente foi agitada durante 18 horas a 38-40⁹, após cujo tempo foi observado por LC o desaparecimento completo do material de partida e a formação de dois adutores diastereomêricos. Juntamos ciclohexano-1,3-diona (0,8 g) e a mistura reagente foi agitada a 38-40³ durante 3 horas para arrefecer qualquer DDQ residual. A solução foi a seguir aquecida a refluxo suave durante 20 h após cujo tempo foi observado por LC o desa1 parecimento completo dos adutores e formação do ácido W (ensaio com 95% de rendimento). A reacção foi arrefecida a 20^sC Juntamos NaOH aquosa (430 mL, 1% em peso) e 120 mL de isopro panol. A mistura foi agitada durante 30 minutos, deixada em repouso e a camada aquosa do fundo foi reextraída com uma mistura de 430 mL de tolueno e 120 mL de i-propanol. 0 conjunto das camadas de tolueno foi extraído com 320 ml de NaOH a 1%. A camada aquosa do fundo contendo o produto foi extraída e a camada orgânica foi lavada com mais 160 mL de NaOH a 1%. Juntamos as camadas aquosas e removemos o isopropanol por destilação de vácuo e substituinmos por 100 mL de acetonitrilo. A mistura foi aquecida a 60-65^eC e acidificada com 12 mL de HC1 6N até pH 1, envelhecida durante 2 horas a 6065^SC, arrefecida a 20³C e envelhecida durante 18 horas e fij_ trada. A papa filtrada foi lavada com 100 mL de H2O/CH3CN

-26(4/1). 0 produto foi seco a 50-60^eC sob vácuo para obtermos

17,6 g (88%) do ácido W¹-_aza desejado.

EXEMPLO 6

MetiI-3-oxo-4-aza-5a-androst-1-ene-17ft-carboxilato

Um frasco de três tabuladuras de fundo redondo de 1 L equipado com uma entrada de azoto, condensador de refluxo, funil adicional, agitador mecânico e um termómetro de inversão foi carregado com 320 mL de tolueno, g de meti1-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-carboxi1 ato, 14,37 g de DDQ, 67 ml de BSTFA e 0,32 mL de ácido triflico. 0 frasco foi evacuado e passado três vezes a azoto. A mistura reagente foi agitada durante 18 h a 22^eC após cujo tempo observamos por LC o desaparecimento completo do material de partj_ da e a formação de dois adutores diastereoméricos. Juntamos ciclohexano-1,3-diona e a mistura reagente foi agitada a 22². durante 3 horas para arrefecer qualquer DDQ residual. A solução foi a seguir aquecida a refluxo suave durante 20 h após cujo tempo observamos por LC o desaparecimento completo dos adutores e a formação do meti1-3-oxo-4-aza-5-androst-1 -ene-17-carboxi1 ato. A solução de tolueno foi arrefecida a 22⁹ C e juantmos com agitação 42 mL de CH₂C1₂ e 390 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada od fundo foi separada da camada orgânica do topo contendo o produto. A camada de topo foi lavada uma vez mais com 390 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio. A solução de tolueno foi de_s tilada até 100 mL de volume. A papa foi envelhecida a 22^e durante 18 horas e filtrada para produzir o produto esteróide com 91% de rendimento.

EXEMPLO 7

Seguindo o processo do exemplo anterior obtivêmos 17β-(t-butilcarbamoi1)-4-aza-5a-androst-1 -ene-3-ona com 90% de rendimento a partir do correspondente 17β-(t-butilcarbamoil)-4-aza-5-a-androstan-3-ona.

EXEMPLO 8

Seguindo o processo do exemplo anterior obtivêmos 22(R,S)-meti1-4-aza-21-nor-5a-cholen-3,20-dione com 90% de rendimento a partir do correspondente 22 (R,S)-metil-4-aza-21-nor-5a-cholan-3,20-dione.

EXEMPLO 9

Um frasco de fundo redondo de três tubuladuras de 100 mL equipado com agitação magnética e uma entrada de azoto, foi carregado com 2 g de 17β-(t-butilcarbamoi 1)-4-aza-5a-androstan-3-one, 20 mL de CH₂C1₂, e 1,344 g de

-28orto-clorani1. A solução foi arrefecida a -8⁵ por melo de arrefecimento com metanol/gelo e juntamos 6 mL de BSTFA com uma seringa (ca. 1 min) seguida por 0,48 mL de ãcido triflico. A solução foi agitada a -10^{* 2 3} durante 2 dias seguida por 22^s durante 6 dias, após cujo tempo observamos por LC o desaparecimento completo do material de partida. Depois deste tempo a análise por HPLC mostrou 1,6 g de 17β-(t-butilcarbamoi1)-4-aza-5a-androst-1-ene-3-one com base no ensaio vs 17JJ-(t-butilcarbamoi1)-4-aza-5a-androst-1-ene-3-one puro; rendimento 80%.

EXEMPLO 10

Isolamento do adutor diastereomérico formado entre ácido 3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p~carboxi1ico e DDQ

Um frasco de fundo redondo de 100 mL de 3 tubuladuras equipado com uma entrada de azoto e agitação magnética foi carregado com 20 mL de tetrahidropirano, g de ácido 3-oxo-4-aza-5a-androstan-17£-carboxi1ico, 6,7 mL de BSTFA, 1,47 g de DDQ e 2 mcL de ácido triflico. A solução foi agitada sob azoto durante 20 horas a 22^Q após cujo tempo o desaparecimento completo do material de partida e a forma ção dos dois adutores diastereoméricos foi observado por LC.

A solução foi arrefecida a 4² (arrefecimento com gelo) e ju£ tamos-lhe 0,2 mL de água. A mistura foi agitada a 4^Q durante horas. 0 solvente foi removido a 20^θ no rotovapor para obtermos um óleo amarelo o qual foi digerido com 60 mL de CH2CI2- 0s dois adutores diastereoméricos cristalizaram. Os cristais foram envelhecidos durante 1 hora a 22^s, filtrados, lavados com 20 mL de CH₂C1₂ e secos em vácuo a 22^θ para obter mos 90% de rendimento dos dois adutores diastereoméricos.

-29EXEMPLO 11

Preparação de ãcido 3-oxo-4-aza-5a-androst-1-ene-17p-carboxilico através da termólise dos adutores diastereomérico isolados

Aquecemos 100 mg dos dois adutores diastereoméricos (Obtidos no Exemplo 10) em 2 mL de dioxano sob atmosfera de N₂ durante 18 horas para produzir 36 mg (por análise LC, 60%) do desejado ácido 3-oxo-4-aza-5a-androst-1 -ene-17B-carboxilico.

EXEMPLOS 12-37

Seguindo os processos do Exemplo 1 ou 2 mas substituindo o correspondente esteróide 1,2-saturado como um material de partida, podíamos obter os seguintes compostos .

EXEMPLO	NOME DO COMPOSTO
12	17p-hidroxi-4-aza-5a-androst-1 - en- -3-one
13	ácido 3-oxo-4-aza-5a-pregn-1-ene- 20a-carboxi1ico
14	metil-3-oxo-4-aza-5a-pregn-1-ene- 20a-carboxi1 ato
15	2¹,3'a-tetrah idrofurano-2'-spiro-17-(4-aza-5a-androst-1-en-3-one)
16	23-met il-4-aza-21-nor-5a-chol-1- -ene-3,20-d i one
1 7	17p-(2-pirrilcarbonil)-4-aza-5a-androst-1-en-3-one
18	17p-(t-buti1 d imet ilsililoxi)-4-aza-5a-androst-1-en-3-one
19	3-oxo-4-aza-5a-androst-1-ene-17p- -carboxamida
20	N-eti1-3-oxo-4-aza-5a-androst-1 - -ene-17p-carboxamiad
21	N-(2,4,4-trimetil-2-pentil)-3-oxo- -4-aza-5a-androst-1-ene-17\|3-carbo- xamida
22	Ν,Ν-bis (2-propi1)-3-oxo-4-aza-5a-androst-1 - ene - 17{3-carbox amida

EXEMPLO

ÁNOME DO COMPOSTO

-311 7p-hidroxi-4-metil-4-aza-5a-an drost-1-en-3-one ácido 4-metil-3-oxo-4-aza-5a-pregn-1-ene-20a-carboxilico metil 4-met il-3-oxo-4-aza-5a-pregn-1 -20a-carboxilato

2' ,3'a-tetrahidrofurano-2¹-spiro-17-(4-metil-4-aza-5a-androst-1-en-3-one)

4,23-d imet il-4-aza-21-nor-5a-chol-1-ene-3,20-d ione

4,22-d imet il-4-aza-21-nor-5a-chol- 1 -ene-3,20-d ione

4-metil-17p-(2-pirrilcarbonil)-4-aza-5a-androst-1-en-3-one

17p-(t-butildimet i1 si 1iloxi)-4-meti l-4-aza-5a-androst-1-en-3-one meti 1-4-meti 1-3-oxo-4-aza-5a-an drost-1-ene-17p-carboxilato

4-metil-3-oxo-4-aza-5a-androst-1-ene-17p-carboxamida

EXEMPLO	NOME DO COMPOSTO
33	N-etil 4-metil-3-oxo-4-aza-5a-androst-1-ene-17p-carboxamida
34	N- (t-buti1 )-4-metil-3-oxo-4-aza-5a-androst-1-ene-17p-carboxamida
35	N-octil 4-metil-3-oxo-4-aza-5a-androst-1-ene-17p-carboxamida
36	N-(2,4,4-trimeti1-2-penti1 )4-me - til-3-oxo-4-aza-5a-androst-1-ene17p-carboxami da
37	N,N-bis-(2-propil)4-meti1-3-OXO-4-aza-5a-androst-1-ene-17p-carboxamida.

Claims

REIVINDICAÇÕES:

1^S. - Processo para a desidrogenação de um composto de fórmula onde a Fórmula (I) pode a 1 ternativamente ter a estrutura dc.s Fórmulas parciais (II) e/ou (III); em que,

A ê (1) -CH₂-CH₂-;

çh₃ (2) -ÔH-CH₂-;

-34B ê (D onde X ê N, 0 ou CH_?; e ί ^á

R está ausente ou é (a) hidrogénio;

(b ) met ilo ou etilo;

2 3 2 3 (c) NR R onde R e R são hidrogénio ou metilo; ou (d ) ciano; ou (2) (a) (b) (c) (R⁴)₃ sio /\h/ (d)

CR⁴);

(e)

SiO CH

-35(k‘)₃ sio onde R⁴ é qualquer de entre metilo, alquilo de cadeia linear ou ramificada, Cg θ cicloalquilo, fenilo, ou suas com b inações;

R' é hidrogénio ou metilo;

R é hidrogénio ou p-metilo;

R^{1 11} é hidrogénio, B-metilo ou hidroxilo;

Z ê (1) p-hidrogénio e a-hidroxilo;
(2) a-hidrogénio ou a-hidroxilo e (a) -(Alq)-C-R onde Alq está presente ou ausente e ê um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada de 1 a 12 átomos de carbono; e R⁸ é, (i ) hidrogénio (i i) hidroxilo, (iii) C. ^alquilo, (iv) NR R θ, onde R^ θ r1θ são cada um independen-

-36temente seleccionados entre hidrogénio; C_{1 12}alquilo de cadeia linear ou ramificada, C^^alquj, lo de cadeia linear ou ramificada tendo um hidro gênio substituido com um hidroxi, ãcido carboxilico ou esterC^_₄ alquilico; Cg_g cicloalquilo, fenilo; ou R^ e R^' tomados em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados representam um anel saturado de 5-6 membros compreendendo até um outro heteroátomo seleccionado de entre oxigénio e azoto; ou (v) OR , onde R é M, onde M ê hidrogénio ou metal alcalino, ou ^C1 -18 alquilo de cadeia linear ou ramificada; benzilo; ou (b) -(Alq)-OR , onde Alq estã sempre presente e tem o mesmo significado que anteriormente; e R¹² é (i) fenil-C^g alqui lcarboni lo, (ii) cicloalquilcarbonilo (iii) benzoilo, ou (iv) C₁_θ alcoxicarbonilo;

(v) amino, ou amino substituído com galquilo, carbonilo; ou (vi) hidrogénio, desde que Alq seja uma cadeia Cg-Cg ramificada;
(3)

8 ₈ =CH-Alq-C-R°

1 2 ou = CH-Alq-OR , onde Alq estã presente ou ausente e tem o p ι ϋ mesmo significado que anteriormente, e R e R tem o mesmo 1 2 significado que anteriormente, e R é também hidrogénio ou 0^20 alqui lcarboni lo;

-37(
4) onde a ligação a tracejado substitui o hidrogénio 17a;

II i o
(5) a-hidrogéni e NHC-R , onde R¹^ é, (a) C₁_₁2 alquilo; ou (b) NR⁹R¹⁰;
(6) a-hidrogénio e ciano; ou (7) a-hidrogénio e tetrazolilo;

caracterizado por compreender a reacção do composto com um agente de sililação na presença de uma quinona para introdu1 zir uma dupla ligação A .

2^{3 *}. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente de sililação ser uma bistrimeti1si1i1tri-ha 1o-acetamida, bistrimeti1 si 1ilacetamida; hexametildi-silazano ou bistrimeti1si1i1ureia.

3³. - Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por a quinona ser

I

í.

, 14 onde R é hidrogénio, alquilo, ou ciano.

1-6 alcoxi, halo, nitro

4⁵. - Processo de reivindicação 3, caracterizado por a quinona -5,6-diciano-1,4-benzoquinona.

acordo com a ser 2,3-dicloro5^?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A ser -CF^-Cl·-^-;

B ser onde R¹ ê

-39(a) hidrogénio;

(b) meti lo ou etilo

R, R'serem hidrogénio; e Z ser

-Í-R⁸ onde R⁸ ê (i) -NH-Cg £ alquil ramificado;

(ii) —NH—Cg alquil ramificado tendo um hidrogénio substituído con um hidroxi, ácido carboxílico ou éster C* ₄ a 1qu i1i co;

(iii) -Cg *2 alquilo ramificado; ou (iv) -OCHg.

6^?. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o agente de sililação ser uma bistrimeti1si1iltri-haloacetamida, bistrimeti1si1i1acetamida, hexamet i 1 ci i - s i 1 azano, ou b i str imet i 1 s i 1 i 1 urei a .

7^?. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o agente de sililação ser bistrimetiIsi1iltrifluoroacetamida e a quinona ser 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona.

8⁵. - Processo de acordo com a 1 fi reivindicação 7, caracterizado por R ser hidrogénio e R ser -NH-t-but i1.

-409⁵. - Processo para a desidrogenação caracterizado por compreender a reacção de 17p-N-(t-buti1carbamoi1)-4-aza-5a-androstan-3-ona com um agente de sililação na presença de uma quinona para formar 17p-N-(t-butilcarbamoil)-4-aza-5a-androst-1-en-3-ona.

10^?. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o agente de sililação ser bistrimetiIsi1iItrifluoroacetamida e a quinona ser 2,3-diclo ro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona.

11³. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a reacção de 23-meti1-4-aza-21-nor-5a-cholano-3,20-diona com um agente de sililação na presença de uma quinona para formar o composto Δ 1

12⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a reacção de 22-meti1-4-aza-21-nor-5a-cholano-3,20-diona com um agente de sililação na presença de uma quinona para formar o composto

13⁹. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a reacção da diona do ãcido 3-oxo-4-aza-5a-androstano-17p-carboxí1ico com um agente de sililação na presença de uma quinona para for1 mar o composto Δ .

14⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a reacção de

17β-(isopropi1carboni1)-4-aza-5a-androstan-3-ona com um agente de sililação na presença de uma quinona para formar o com- 1 posto Δ ·

15^?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a reacção de

- 17β-(carbometoxi)-4-aza-5a-androstan-3-ona com um agente de sililação na presença de um quinona para formar o composto

16³. - Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por se obter, como intermediários do processo, compostos da fórjnu 1 a em que:

Q está ausente ou é onde R⁴ é metilo, C. D alquilo de cadeia linear ou ramifica^1-8 14 da, cicloalquilo, fenilo, ou suas combinações; e R ê hidrogénio, C₁ θ alquilo, C₁ θ alcoxi de cadeia linear ou ra mificada, nitro ou ciano;

B ê (a) quando Q está presente, // o

1 1 onde X ê NR , 0 ou CH₂; e R está ausente ou é hidrogénio, meti lo ou etilo;

(b)

ÇR⁴), SiO ί

-43onde X' ê Ν ou CH;

(c) c

(R*)₃ sío / ^xonde X é 0 ou CH^;

1 ê (1) p-hidrogênio e a-hidroxilo;

(2) a-hidrogênio ou a-hidroxilo e

Ί 8 (a) -Alq-C-R , onde Alq está presente ou ausente e ê um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada de 1 a 12 átomos de carbono; e R⁸ ê, (i) hidrogénio, (i i) hidroxilo, (iii) C ί _12 ^a du i 1 o

910 9 10 (iv) NR R , onde R e R são cada um independentemente seleccionados de entre hidrogénio; alquilo de cadeia linear ou ramificada; C^₁₂ alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo um hidrogénio substituido com um hidroxi, ácido carboxílixo ou éster C₁ .

9 10 alquilico; C₃_g cic1 o-a 1quilo; fenilo; ou R e R tomados em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados representam um anel saturado de 5-6 membros compreendendo atê' um outro heteroátomo seleccionado

-44entre oxigénio e azoto; ou 11 11 (v) OR , onde R ê M, onde M ê hidrogénio ou metal alcalino, ou ^C1 -18 alquilo de cadeia linear ou ramificada; benzilo; ou 1 2 (b) -(Alq)-OR , onde Alq está sempre presente e tem o mesmo significado que anteriormente; e (i) fenil-C^g alqui lcarboni lo;

(ii) C₅_₁₀ cicloalquilcarbonilo, (iii) benzoilo, ou (iv) C_1-18 alcoxicarbonilo;

(v) amino, ou amino substituído com alquilo, carbonilo; ou (vi) hidrogénio, desde que Alq seja uma cadeia C_g_g ramificada;

(3)

H 8 CH-Alq-C-R°

1 2 ou - CH-Alq-OR , onde Alq está presente ou ausente e tem o 8 12 mesmo significado que anteriormente, e R e R têm o mesmo 12 significado que anteriormente, e R é também hidrogénio ou ^U1 -20 (4) alquilcarbonilo;

onde a ligação a tracejado substitui o hidrogénio 17a;

-45(5) a-hidrogénio e NHC-R^³onde R¹³ é, (a) C₁_₁₂ alquilo; ou (b) NR⁹R¹⁰;

(6) a-hidrogênio e ciano; ou (7) a-hidrogênio e tetrazolilo;

R' ê hidrogénio ou metilo;

R é hidrogénio ou p-metilo;

R¹ é hidrogénio, p-metilo ou hidroxilo.

17«. - Processo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por Q estar presente e R ser meti lo;

B ser onde X é NR¹ ;

R, R' serem hidrogénio;

¹¹ 8 Z ser -C-R° onde r8 ê (i) -NH-Cg ₁₂ alquil ramificado;

(ii) -NH-Cg ₁₂ alquil ramificado tendo um hidrogénio substituído com um hidroxi, ácido carboxilico ou ester C_1-4 alquilico;

(iii) -C^ ^₂ alquilo ramificado; ou (iv) -OCHg.

18«. - Processo de acordo com a

O reivindicação 17, caracterizado por R ser -NH-t-butil,

-46CH₀OH I ^z

-NHCÍCHg^» sec-butilo, isobutilo ou -OCH^.

19^a. - Processo, de acordo com a 1 reivindicação 18, caracterizado pelo facto de R ser hidrogénio e R⁸ ser -NH-t-butil.

20^a.

reivindicação 19, caracterizado

- Processo de por Q ser acordo com a

21^a. - Processo de reivindicação 19, caracterizado por Q ser acordo com