JPH04257520A - Ｈｉｖプロテアーゼの阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）
でコードされるプロテアーゼを阻害する化合物に関する
。本化合物又はその製薬上許容される塩はＨＩＶ感染の
予防、ＨＩＶ感染の治療及びその結果発生する後天性免
疫不全症候群（エイズ）の治療に有益である。本発明は
本化合物を含有した医薬組成物並びにエイズ及びＨＩＶ
ウイルス感染の治療に対する他の薬剤と一緒又は一緒で
ない本化合物の使用方法にも関する。

【０００２】ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と称され
るレトロウイルスは免疫系の進行性破壊（後天性免疫不
全症候群；エイズ）並びに中枢及び末梢神経系の変性を
含めた複合疾患の病原体である。このウイルスは以前に
はＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩ　又はＡＲＶとして知られ
ていた。レトロウイルス複製に共通した特徴はウイルス
アセンブリー及び機能上必要な成熟ウイルスタンパク質
を生じるウイルスコードプロテアーゼによる前駆ポリタ
ンパク質の多量の翻訳後プロセッシングである。このプ
ロセッシングの遮断は通常感染性のウイルスの産生を妨
げるらしい。例えば、クロウフォード、Ｓ．ら、ジャー
ナル・オブ・バイロロジー、第５３巻、第８９９頁、１
９８５年（Ｃｒａｗｆｏｒｄ，Ｓ．ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．
Ｖｉｒｏｌ．，５３、８９９、１９８５）では前駆構造
タンパク質のプロセッシングを妨げるネズミ白血病ウイ
ルスにおけるプロテアーゼの遺伝的欠失変異で非感染性
ウイルス粒子を生じることを証明した。未プロセッシン
グ構造タンパク質はヒト患者から単離された非感染性Ｈ
ＩＶ株のクローンでも観察された。 これらの結果はＨＩＶプロテアーゼの阻害がエイズの治
療及びＨＩＶ感染の予防又は治療に関して実施可能な方
法であることを示唆している。

【０００３】ＨＩＶのヌクレオチド配列決定では１つの
オープン読取り枠でｐｏｌ遺伝子の存在を示す〔ラトナ
ー、Ｌ．ら、ネーチャー、第３１３巻、第２７７頁、１
９８５年（Ｒａｔｎｅｒ，Ｌ．ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔｕ
ｒｅ，３１３，２７７（１９８５））〕。アミノ酸配列
相同性ではｐｏｌ配列が逆転写酵素、エンドヌクレアー
ゼ及びＨＩＶプロテアーゼについてコードする証拠を示
している〔トー、Ｈ．（Ｔｏｈ，Ｈ．）ら、ＥＭＢＯジ
ャーナル、第４巻、第１２６７頁、１９８５年；パワー
、Ｍ．Ｄ．ら、サイエンス、第２３１巻、第１５６７頁
、１９８６年（Ｐｏｗｅｒ，Ｍ．Ｄ．ｅｔ　ａｌ．，Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ，２３１、１５６７（１９８６））；パー
ル、Ｌ．Ｈ．（Ｐｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ．）ら、ネーチャー
、第３２９巻、第３５１頁、１９８７年〕。

【０００４】本出願人らは本発明の化合物がＨＩＶプロ
テアーゼの阻害剤であることを証明している。

【０００５】ここで定義されるような生体内変換化合物
が開示されている。本化合物はその化合物自体、製薬上
許容される塩（適切な場合）、医薬組成物成分として又
は他の抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節剤、抗生物質
もしくはワクチンと組合せてＨＩＶプロテアーゼの阻害
、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療、エイズ及び／
又はＡＲＣの治療に有用である。エイズの治療方法、Ｈ
ＩＶ感染の予防方法及びＨＩＶ感染の治療方法も開示さ
れている。

【０００６】本発明はＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩ
Ｖ感染の予防又は治療及び発生する後天性免疫不全症候
群（エイズ）の治療における下記２種の化合物、その組
合せ又はその製薬上許容される塩の使用に関する。Ｌ−
６８９、５０２（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤）の生体内
変換化合物は下記のように定義される：

【化３】 又はその製薬上許容される塩、水和物もしくはエステル
。

【０００７】本発明の化合物の製薬上許容される塩（水
もしくは油溶性又は分散性生成物の形）には、適切であ
るかぎり例えば無機又は有機酸又は塩基から形成される
これら化合物の慣用的無毒性塩又は四級アンモニウム塩
がある。このような酸付加塩の例としては酢酸、アジピ
ン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼ
ンスルホン酸、重硫酸、酪酸、クエン酸、ショウノウ酸
、ショウノウスルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸
、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フ
マル酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸
、ヘプタン酸、ヘキサン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレ
イン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸
、ニコチン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸
、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、
プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、トシ
ル酸及びウンデカン酸の塩がある。更に、塩基性窒素含
有基はメチル、エチル、プロピル及びブチルクロリド、
ブロミド及びヨーダイドのような低級アルキルハライド
；ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸のよ
うなジアルキル硫酸；デシル、ラウリル、ミリスチル及
びステアリルクロリド、ブロミド及びヨーダイドのよう
な長鎖ハライド；ベンジル及びフェネチルブロミドのよ
うなアラルキルハライド等の物質で四級化されていても
よい。水和物又はエステルも本発明で包含される。 このような水和物又はエステルは当業者で容易に想起さ
れるものであって、例えばＣ１−４　アルキルエステル
がある。

【０００８】本発明の化合物はＨＩＶプロテアーゼの阻
害、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の予防又は治
療及びエイズのような結果的病状の治療に有用である。 エイズの治療、ＨＩＶ感染の予防又は治療は格別限定さ
れないが様々なＨＩＶ感染状態：エイズ、ＡＲＣ（エイ
ズ関連合併症）、徴候的及び非徴候的双方のＨＩＶとの
現実的又は潜在的接触の治療を含めて定義される。例え
ば、本発明の化合物は例えば輸血、偶発的針刺又は手術
中患者血液との接触によるＨＩＶとの過去の疑がわしい
接触後にＨＩＶ感染を治療する上で有用である。

【０００９】これらの目的から、本発明の化合物は慣用
的な無毒性の製薬上許容されるキャリア、アジュバント
及びビヒクルを含有した投薬単位処方剤として、経口、
非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技
術を含む）、吸入スプレー又は経直腸投与される。

【００１０】このため本発明によれば、ＨＩＶ感染及び
エイズの治療に関する方法及び医薬組成物が更に提供さ
れる。その治療では製剤キャリア及び治療上有効量の本
発明の化合物を含有した医薬組成物をかかる治療の必要
な患者に投与する。

【００１１】これらの医薬組成物は経口投与用懸濁液も
しくは錠剤；経鼻スプレー；例えば無菌注射用水性もし
くは油性懸濁液のような無菌注射製剤；又は坐剤の形で
ある。

【００１２】懸濁液として経口投与される場合、これら
の組成物は医薬処方業界で周知の技術に従い製造され、
増量剤として微結晶セルロース、懸濁剤としてアルギン
酸又はアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてメチルセル
ロース及び当業界で公知の甘味剤／香味剤を含有してい
てもよい。速放出錠剤として、これらの組成物は微結晶
セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリ
ン酸マグネシウム、ラクトース及び／又は当業界で公知
の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢
剤も含有してよい。

【００１３】経鼻エアゾール又は吸入で投与される場合
、これらの組成物は医薬処方業界で周知の技術に従い製
造され、ベンジルアルコール又は他の適切な保存剤、バ
イオアベイラビリティーを高める吸収促進剤、フッ化炭
素及び／又は当業界で公知の他の溶解又は分散剤を用い
て塩水溶液として製造してもよい。

【００１４】注射溶液又は懸濁液はマンニトール、１，
３−ブタンジオール、水、リンゲル液又は等張塩化ナト
リウム液のような適切な無毒性の非経口上許容される希
釈剤又は溶媒あるいは合成モノ又はジグリセリドを含め
た無菌低刺激性固定油及びオレイン酸を含めた脂肪酸の
ような適切な分散又は湿潤及び懸濁剤を用いて公知技術
に従い処方される。

【００１５】坐剤の形で経直腸投与される場合、これら
の組成物は常温で固体であるが但し直腸腔内で液化及び
／又は溶解して薬物を放出するカカオ脂、合成グリセリ
ドエステル又はポリエチレングリコールのような適切な
無刺激性賦形剤と薬物を混ぜることで製造される。

【００１６】０．０２〜５．０又は１０．０ｇ／日程度
の投薬レベルが前記症状の治療又は予防上有用であるが
、経口用量は２〜５倍高い。例えば、ＨＩＶ感染は１〜
３回／日で化合物１０〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の投与によ
り有効に治療される。しかしながら、いずれか特定の患
者における具体的用量レベル及び投薬頻度は一定でなく
、用いられる具体的化合物の活性、その化合物の代謝安
定性及び作用時間の長さ、患者の年令、体重、一般的健
康度、性別、食事、投与方式及び時間、排泄速度、薬物
併用、具体的症状の程度並びに治療をうける宿主を含め
た様々なファクターに依存していることが理解される。

【００１７】本発明はＨＩＶ逆転写酵素阻害化合物とエ
イズの治療に有用な１種以上の薬剤との組合せにも関す
る。例えば、本発明の化合物は有効量の他のエイズ抗ウ
イルス剤、免疫調節剤、抗感染剤又はワクチンと共に接
触前及び／又は接触後の時期に有効に投与される。

【００１８】Ｌ−６８９、５０２の合成製造及び合成は
一般に米国特許第４，６６１，４７３号；エバンス、Ｂ
．Ｅ．ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー、第５０巻、第４６１５頁、１９８５年〔Ｅｖａｎ
ｓ，Ｂ．Ｅ．ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
５０、４６１５（１９８５）〕；エバンス、Ｂ．Ｅ．ら
、“ヒドロキシエチレンジペプチド同配体の立体制御合
成”、プロシ・アメ・ペプチ・シンポ（Ｐｒｏｃ．Ａｍ
．Ｐｅｐｔ．Ｓｙｍｐ．）、第９巻、第７４３−６頁、
１９８５年；ラリー、Ｊ．Ｒ．（Ｌｕｌｙ，Ｊ．Ｒ．）
　ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
、第５２巻、第１４８７頁、１９８７年に従うが、それ
らはすべて参考のためここに組込まれる。すべての温度
は他に指摘のないかぎり摂氏度である。

【００１９】

【実施例１】Ｎ−（シス−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（
Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエ
トキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−フェニル−２（Ｒ）−〔（４−（２−（４−モルホリ
ニル）エトキシ）フェニル）メチル〕ヘキサンアミド、
Ｌ−６８９、５０２の製造　　　　　　　　　　　　工
程Ａ：Ｎ−３（Ｓ）−〔（１，１−ジメチルエトキシカ
ルボニル）アミノ〕−２（ＲＳ）−ヒドロキシ−４−フ
ェニル−１−トリメチルシリルブタンの製造　　乾燥ジ
エチルエーテル（２００ｍｌ）中マグネシウム屑（９．
７９ｇ、４０３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に窒素下でクロ
ロメチルトリメチルシラン（５０ｍｌ、３５８ｍｍｏｌ
）を加えた。反応を穏やかな加温により開始させ、しか
る後氷浴で冷却して穏やかな還流を維持する。発熱終了
後、反応物を室温で１時間攪拌し、しかる後ドライアイ
ス／アセトン浴で−７８°に冷却した。グリニャール溶
液に反応温度を−５５°以下に保てるように乾燥ジエチ
ルエーテル（２５０ｍｌ）中Ｎ−２（Ｓ）−〔（１，１
−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ〕−３−フェニ
ルプロピオンアルデヒド（１９．３ｇ、７７．４ｍｍｏ
ｌ）の溶液を攪拌下で滴下した。得られた灰色懸濁液を
室温まで加温してから、それを３０分間攪拌し、しかる
後氷（５００ｇ）及び１０％クエン酸（５００ｍｌ）の
混合液に注いで反応停止させた。有機相を合わせ、水相
をジエチルエーテル（３×３００ｍｌ）で抽出した。合
わせた有機相を１０％クエン酸（１×３００ｍｌ）及び
塩水（１×２００ｍｌ）で洗浄し無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色油状物として粗製Ｎ−
３（Ｓ）−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）
アミノ〕−２（ＲＳ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１
−トリメチルシリルブタン（２６．６ｇ、定量的粗収率
）を得た。分析サンプルは低圧クロマトグラフィー（シ
リカゲル、２３０〜４００メッシュ；ジエチルエーテル
：ヘキサン３０％：７０％）しかる後ヘプタンからの再
結晶化で得た。 ｍｐ＝９１−９５°；元素分析、計算値Ｃ１８Ｈ３１Ｎ
Ｏ３　Ｓｉ（３３７．５３）：Ｃ＝６４．０５，Ｈ＝９
．２６，Ｎ＝４．１５； 実測値：Ｃ＝６４．０５，Ｈ＝９．１３，Ｎ＝４．２２
；［α］Ｄ　２０＝−４０．０°．

【００２０】工程Ｂ：３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル
−１−ブテンの製造 窒素下氷浴中で冷却された乾燥塩化メチレン（４００ｍ
ｌ）中工程Ａの生成物（２２．８ｇ、６７．５ｍｍｏｌ
）の攪拌溶液に細流で三フッ化ホウ素エーテル和物（４
３ｍｌ、３４５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温まで加
温してから、それを４日間攪拌した。反応物を氷浴で冷
却し、１０％水酸化ナトリウム（４００ｍｌ）の滴下で
反応停止させた。有機相を集め、水相を塩化メチレン（
２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（
１×２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、濃縮し、黄色油状物として粗製３（Ｓ）
−アミノ−４−フェニル−１−ブテン（１４．２ｇ）を
得た。

【００２１】工程Ｃ：Ｎ−３（Ｓ）−〔（１，１−ジメ
チルエトキシカルボニル）アミノ〕−４−フェニル−１
−ブテンの製造　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　乾燥塩化メチレン（２００ｍｌ）中工程Ｂ
の生成物（１４．２ｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカ
ーボネート（３１．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の溶液を室
温で１８時間攪拌し、１０％クエン酸（３×１００ｍｌ
）、水（１×１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（
３×１２５ｍｌ）及び塩水（１×２５０ｍｌ）で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、黄
色油状物として粗製Ｎ−３（Ｓ）−〔（１，１−ジメチ
ルエトキシカルボニル）アミノ〕−４−フェニルブテン
（３４．６ｇ）を得た。 粗生成物を低圧クロマトグラフィー（シリカゲル、２３
０〜４００メッシュ、１０×２０ｃｍカラム；ジエチル
エーテル：ヘキサン２０％：８０％）により精製し、白
色固体物としてＮ−３（Ｓ）−〔（１，１−ジメチルエ
トキシカルボニル）アミノ〕−４−フェニル−１−ブテ
ン（１６．３ｇ、収率９７．６％）を得た。分析サンプ
ルはヘプタンからの再結晶化で得た。ｍｐ＝６７．５−
６８．５°；元素分析、計算値Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ２　（
２４７．３４）：Ｃ＝７２．８４，Ｈ＝８．５６，Ｎ＝
５．６６． 実測値：Ｃ＝７２．７８，Ｈ＝８．７６，Ｎ＝５．６４
．

【００２２】工程Ｄ：１（Ｒ）−〔１′（Ｓ）−（１，
１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−２−フェニ
ルエチル〕オキシランの製造　　　　　　　　　　　　
窒素下氷浴中で冷却された乾燥塩化メチレン（１００ｍ
ｌ）中工程Ｃの生成物（９．４ｇ、３８ｍｍｏｌ）の溶
液に３−クロロ過安息香酸（テクニカルグレード、８０
〜８５％；４１ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物
を０°で１８時間及び２５°で２３時間攪拌し、しかる
後ジエチルエーテル（３００ｍｌ）で希釈し、氷冷１０
％亜硫酸ナトリウム水（１リットル）に注いだ。有機相
を集め、水相をジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で
抽出した。合わせた有機相を１０％亜硫酸ナトリウム（
３×１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（３×１０
０ｍｌ）及び塩水（１×１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体物
を得た。粗生成物を低圧クロマトグラフィー（シリカゲ
ル、２３０〜４００メッシュ、８×１５ｃｍカラム；酢
酸エチル：ヘキサン２５％：７５％）により精製し、澄
明油状物として１（Ｒ）−〔１′（Ｓ）−（１，１−ジ
メチルエトキシカルボニル）アミノ−２−フェニルエチ
ル〕オキシラン（７．０ｇ、収率７０％）を得たが、こ
れは放置時に結晶化した。分析サンプルはヘプタンから
の再結晶化で得た。ｍｐ＝５１．５−５２°；元素分析
、計算値Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ２　（２６３．３４）：Ｃ＝
６８．４２，Ｈ＝８．０４，Ｎ＝５．３２． 実測値：Ｃ＝６８．２２，Ｈ＝８．２６，Ｎ＝５．２９
；［α］Ｄ　２０＝１．３４°．

【００２３】工程Ｅ：（５Ｓ，１′Ｓ）−３−カルボエ
トキシ−５−〔１−（（１′，１′−ジメチルエトキシ
カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル〕ジヒドロ
フラン−２（３Ｈ）−オンの製造　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 工程Ｄの生成物９．９３ｇを無水エタノール１００ｍｌ
に溶解し、無水エタノール１７０ｍｌ中ナトリウム２．
６ｇ及びマロン酸ジエチル２０．１ｍｌの溶液に加えた
。一夜攪拌後、反応物を１０％クエン酸でｐＨ４に酸性
化し、エーテル２×５００ｍｌで抽出した。合わせた有
機抽出液を水１×５００ｍｌ、飽和ＮａＨＣＯ３　１×
５００ｍｌ、飽和塩水１×５００ｍｌで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４　で乾燥した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲ
ル低圧クロマトグラフィーにより５０％エーテル／ヘキ
サン（又はＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で溶出させて精製し
た。半固体生成物の収量は１０．６ｇであった。後の分
画は白色固体物として望ましくない５Ｒ異性体２．５ｇ
を含有していた。

【００２４】工程Ｆ：（５Ｓ，１′Ｓ）−３−カルボエ
トキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニルメチル）−
５−〔１−（（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）
アミノ）−２−フェニルエチル〕ジヒドロフラン−２（
３Ｈ）−オンの製造　　　　　　　　　　無水エタノー
ル２５ｍｌ中（５Ｓ，１′Ｓ）−３−カルボエトキシ−
５−〔１−（（１′，１′−ジメチルエトキシカルボニ
ル）アミノ）−７−フェニルエチル〕ジヒドロフラン−
２（３Ｈ）−オン（工程Ｅの生成物）２ｇ（５．３ｍｍ
ｏｌ）の攪拌溶液に無水エタノール２．２ｍｌ中ナトリ
ウム０．１３ｇの溶液しかる後４−ベンジルオキシベン
ジルクロリド１．３０ｇ（５．５ｍｍｏｌ）を加えた。 溶液を窒素下で１時間にわたり５０°に加熱し、しかる
後氷浴で冷却し、１０％クエン酸２０ｍｌで酸性化し、
水２００ｍｌで希釈した。混合物をエーテル３×１００
ｍｌで抽出し、合わせたエーテル抽出液を水５０ｍｌ、
飽和ＮａＨＣＯ３　２００ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４　
で乾燥した。溶媒の減圧除去及びシリカゲル低圧クロマ
トグラフィーによりヘキサン中４０％エーテルで溶出さ
せる精製から、ＴＬＣ（５０％エーテル／ヘキサン）に
よると本質的に均一な澄明無色ガラス状物１．５６ｇ（
収率５１％）を得た。

【００２５】工程Ｇ：（３Ｒ，５Ｓ，１′Ｓ）−３−（
４−ベンジルオキシフェニルメチル）−５−〔１−（（
１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ）−２−
フェニルエチル〕ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの
製造　　　　　　 工程Ｆ１３．６ｇの生成物を１，２−ジメトキシエタン
２５０ｍｌに溶解し、それに室温で１Ｍ水酸化リチウム
１１７ｍｌを加えた。１２時間攪拌後、溶媒を減圧除去
し、残渣を１０％クエン酸２００ｍｌに懸濁し、ジエチ
ルエーテル３×５００ｍｌで抽出した。合わせたエーテ
ル抽出液を塩水５００ｍｌで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾
燥し、濃縮乾固した。残渣をトルエン２５０ｍｌに溶解
し、１２時間加熱還流し、しかる後減圧下で濃縮乾固さ
せた。シリカゲル中圧クロマトグラフィーにより１５％
酢酸エチル／ヘキサンで溶出させる精製から、澄明泡状
物として３Ｒ−ラクトン３．２ｇを得た。更に同溶媒で
溶出させ、白色固体物として３Ｓ−ラクトン６．１５ｇ
を得た。

【００２６】工程Ｈ：Ｎ′−（１，１−ジメチルエトキ
シカルボニル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−（１′
，１′−ジメチルエチル−１，１−ジメチルシリルオキ
シ）−６−フェニル−２（Ｒ）−（４−ベンジルオキシ
フェニルメチル）ヘキサン酸の製造　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　工程Ｇの生成物０．
６ｇをエチレングリコールジメチルエーテル／水の２：
１混合液３０ｍｌに溶解し、それに室温で１Ｍ水酸化リ
チウム５ｍｌを加えた。１時間攪拌後、混合物をクロロ
ホルム２００ｍｌ及び１０％クエン酸２０ｍｌに分配し
た。各相を分離し、水相をクロロホルム３×２０ｍｌで
抽出した。合わせた有機相を（Ｎａ２　ＳＯ４　）乾燥
し、溶媒を除去して、粗ヒドロキシ酸０．５６ｇを得た
。この残渣を乾燥ＤＭＦ５ｍｌに溶解し、ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルクロリド０．８４５ｇ及びイミダゾ
ール０．７２５ｇを加えた。１８時間攪拌後、反応物を
水５０ｍｌに注ぎ、酢酸エチル３×２０ｍｌで抽出した
。 合わせた有機抽出液を１０％クエン酸３×２０ｍｌ、水
１×２０ｍｌ、飽和Ｎａ２　ＣＯ３　水溶液３×１０ｍ
ｌ及び塩水２０ｍｌで洗浄した。（Ｎａ２　ＳＯ４　）
乾燥後、溶媒を除去し、得られた残渣をＴＨＦ５ｍｌ、
氷酢酸５ｍｌ及び水２ｍｌの混合液に溶解した。混合物
を４時間攪拌し、しかる後水５０ｍｌに注ぎ、エーテル
３×２０ｍｌで抽出した。合わせたエーテル抽出液を水
２×２０ｍｌ、塩水で洗浄し、（Ｎａ２　ＳＯ４　）乾
燥し、溶媒を除去した。シリカゲル中圧クロマトグラフ
ィーによりＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３　で溶出させる精製か
ら、白色ガラス状固体物として生成物０．６０ｇを得た
。

【００２７】工程Ｉ：１−アミノ−２−ヒドロキシイン
ダンの分割 公知のラセミ体１−アミノ−２−ヒドロキシインダンか
ら、分割が下記実施例７（工程Ｄ及びＥ）で３−アミノ
−１，２−ジヒドロキシインダンに関して記載されたよ
うに行われた。高Ｒｆ側ジアステレオマーのケン化から
生じる（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシイ
ンダンはαＤ　＝−５８°（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３　
）であることが示された。低Ｒｆ側ジアステレオマーの
ケン化から生じる（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ヒ
ドロキシインダンはαＤ　＝＋６２°（ｃ＝１．０、Ｃ
ＨＣｌ３　）であることが示された。

【００２８】工程Ｊ：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１
（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチル
エトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−フェニル−２（Ｒ）−（４−ベンジルオキシフェニ
ルメチル）ヘキサンアミドの製造　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　工程Ｈの生成物０
．１２ｇを乾燥ＤＭＦ２ｍｌに溶解し、それに１（Ｓ）
−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン（工程Ｉ）４
０ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物２５
ｍｇ及びジメチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミド塩酸塩７０ｍｇを加えた。トリエチル
アミンをｐＨ８．５までこの攪拌溶液に加えた（３２ｍ
ｌ）。減圧濃縮乾固のため濃縮攪拌後、残渣をクロロホ
ルム１００ｍｌに溶解し、１０％クエン酸１×５０ｍｌ
、水１×５０ｍｌ、飽和ＮａＨＣＯ３　１×５０ｍｌで
処理し、ＭｇＳＯ４　で乾燥し、濃縮乾固した。残渣を
テトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、ＴＨＦ中１Ｍテト
ラブチルアンモニウムフルオリド２ｍｌに加えた。室温
で一夜攪拌後、反応混合物を１０％クエン酸１０ｍｌで
希釈し、白色沈殿物を濾取した。生成物をシリカゲル低
圧クロマトグラフィーにより２％メタノール／ＣＨ２　
Ｃｌ２　で溶出させて精製し、生成物８５ｍｇを得たが
、これはＴＬＣ（３％メタノール／ＣＨ２　Ｃｌ２　）
によると本質的に均一であった。

【００２９】工程Ｋ：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１
（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチル
エトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−フェニル−２（Ｒ）−（４−ヒドロキシフェニルメ
チル）ヘキサンアミドの製造　　 工程Ｊの生成物８５ｍｇをメタノール１０ｍｌ及びＴＨ
Ｆ１０ｍｌに溶解し、それに１０％パラジウム炭素０．
１０ｇを加えた。混合物を水素雰囲気下室温で４８時間
攪拌し、しかる後濾過し、濃縮乾固した。残渣を熱エタ
ノール１０ｍｌに溶解し、水２０ｍｌを加えた。冷却後
白色固体沈殿物を集め、真空下Ｐ２　Ｏ５　で乾燥した
。収量は純粋生成物７２ｍｇ（収率９８％）であった。 ｍｐ２１８−２１９°（２１５°で起泡、燒結）；元素
分析、計算値Ｃ３３Ｈ４０Ｎ２　Ｏ６　：（５６０．６
９６）：Ｃ，７０．６９；Ｈ，７．１９；Ｎ，５．００
； 実測値：Ｃ，７０．６２；Ｈ，７．３９；Ｎ，４．７９
．

【００３０】工程Ｌ：Ｎ−（シス−２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジ
メチルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔（４−（２−（４−
モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル〕ヘキサン
アミドの製造　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　無水ジオキサン１００ｍｌ中工程Ｋの生成物Ｎ−（２
（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ
）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（４
−ヒドロキシフェニルメチル）ヘキサンアミド（０．５
０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、無水炭酸セシウム（１．０ｇ
、３ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−クロロエチル）モルホリ
ン遊離塩基（２．３５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物
を３時間にわたり８０°（内部温度）に加熱した。室温
まで冷却後、混合物をクロロホルム（５０ｍｌ）で希釈
し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、残渣を無水エーテル
５０ｍｌ及び酢酸エチル１０ｍｌに摩砕した。白色固体
生成物を集め、真空下Ｐ２　Ｏ５　で乾燥した。収量は
純粋生成物０．５４ｇ（８９％）であった。ｍｐ１９５
−７°；元素分析、計算値　Ｃ３９Ｈ５１Ｎ３　Ｏ（６
７３．８５６）：Ｃ，６９．５２；Ｈ，７．６３；Ｎ，
６．２３；実測値：Ｃ，６９．１９；Ｈ，７．４５；Ｎ
，６．１５．マレイン酸水和物：ｍｐ１１２−１１３°
（分解）；元素分析、計算値Ｃ３９Ｈ５１Ｎ３　Ｏ７　
．Ｃ４　Ｈ４　Ｏ４．Ｈ２　Ｏ：（８０７．９４６）：
Ｃ，６３．９２；Ｈ，７．１１；Ｎ，５．２０； 実測値：Ｃ，６４．２３；Ｈ，６．９４；Ｎ，５．１０
．

【００３１】

【実施例２】ラット肝スライスによるＬ−６８９、５０
２の生体内変換 Ｌ−６８９、５０２（５．６５μｍｏｌ　）をウィリア
ム培地Ｅ〔本目的のため参考にここに組込まれるシグマ
−コマーシャル−サーキュラー（Ｓｉｇｍａ　　Ｃｏｍ
ｍｅｒｃｉａｌｃｉｒｃｕｌａｒ）、第１−５頁で記載
された組成物〕１００ｍｌ中でラット肝スライス（１ｃ
ｍ幅、２００〜３００μ、３．７ｇ）と共にｐＨ７．４
、３７℃でインキュベートした。培地の有機抽出液中に
おける代謝産物の漸進的増加は３１％以下の薬剤が代謝
されたとき５時間にわたり観察された。 ３種の主要代謝産物Ｍ１（全代謝産物の６．１％）、Ｍ
２（６．３％）及びＭ４（１２．１％）が１　Ｈ−ＮＭ
Ｒ及びＦＡＢ／質量スペクトル分析で特徴付けられた。 Ｍ１及びＭ２に関する高分解ＦＡＢ／ＭＳによる正確な
質量測定ではｍ／ｚ６９０．３７５３０５の分子イオン
を示し、プロトン化形に関し実験式Ｃ３９Ｈ５２Ｎ３　
Ｏ８　と算定された。Ｍ４ピークもＨＰＬＣ、ＭＳ及び
ＮＭＲにより合成標準と一致した。構造は下記であると
わかった：

【化４】 Ｎ−（２（Ｓ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−１（Ｓ）−
インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシ
カルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェ
ニル−２（Ｒ）−〔（４−（２−（４−モルホリニル）
エトキシ）フェニル）メチル〕ヘキサンアミド

【化５】 Ｎ−（２（Ｒ），４−ジヒドロキシ−１（Ｓ）−インダ
ニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボ
ニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−
２（Ｒ）−〔（４−（２−（４−モルホリニル）エトキ
シ）フェニル）メチル〕ヘキサンアミド

【化６】 追加分析でこれらの構造を確認した。

【００３２】

【実施例３】イヌ肝スライスによるＬ−６８９、５０２
の生体内変換 イヌ肝スライスと共にＬ−６８９、５０２のインキュベ
ートではラット肝スライスによる生体内変換と比較して
同様の代謝プロフィールをＨＰＬＣで示した。異なる割
合のピーク、即ちＭ１（全代謝産物の１３．１％）、Ｍ
２（１．６％）及び少量のＭ４がみられた。

【００３３】

【実施例４】微生物発現ウイルスプロテアーゼの阻害に
関するアッセイ 大腸菌内で発現されるプロテアーゼとペプチド基質〔Ｖ
ａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−（β−ナフチル）Ａｌ
ａ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ；反応開始時０．６６５ｍ
ｇ／ｍｌ〕との反応の阻害研究が行われた。基質緩衝液
（０．１１７％ＢＳＡ中６０ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ
５．５）中の基質４０μｌ　ずつを様々な濃度の阻害剤
１０μｌ　ずつと混ぜた。反応は最終濃度２８３ｐＭの
プロテアーゼとなるように１０％グリセロール、１ｍＭ
ＤＴＴ、１ｍＭＥＤＴＡ及び６４μＭ　オクトキシノー
ル−９．５（ｏｃｔｏｘｙｎｏｌ−９．５）中ｐＨ５．
５の０．０５Ｍ酢酸ナトリウム溶液中で１．７ｎＭプロ
テアーゼの１０μｌ　添加により開始させた。インキュ
ベートを３６℃で２時間続けた。反応を５％リン酸７５
μｌ　で停止させた。反応生成物をＨＰＬＣで分離した
。反応の阻害度は生成物のピーク高さから決定した。各
々独立 して合成された生成物のＨＰＬＣを定量標準として、生
成物組成を確認した。Ｌ−６８９、５０２と共にインキ
ュベートされたラット肝スライスから単離される本発明
の化合物Ｍ１、Ｍ２及びＭ４は下記で評価される活性を
有することがわかった： 化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　ＩＣ５０Ｍ１　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２．７　　ｎＭＭ２　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．３　　ｎ
ＭＭ４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　〜０．５　　ｎＭＬ−６８９、５０２　　　　　　
　　　　　　０．９３ｎＭＬ−６８９、５０２（回収）
　　　　０．９５ｎＭ

【００３４】

【実施例５】Ｍ１の有機合成 実施例１の工程Ｊ〜Ｌが繰返されるが、但し１（Ｓ）−
アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（４−ベン
ジルオキシ）インダンが１（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−
ヒドロキシインダンに代わる。更に保護基が工程Ｋで除
去される。

【００３５】

【実施例６】Ｍ２の有機合成 実施例１の工程Ｊ〜Ｌが繰返されるが、但し１（Ｓ）−
アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−（４−ベンジルオ
キシ）インダンが１（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロ
キシインダンに代わる。更に保護基が工程Ｋで除去され
る。前記明細書は本発明の原理について示し、実施例は
説明目的で示されているが、本発明の実施には特許請求
及びその相当範囲内に属するものとしてすべての通常の
変更、応用又は修正を包含する。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　下記式の化合物： 【化１】 又はその製薬上許容される塩、水和物もしくはエステル
   。
2. 【請求項２】　　下記式の化合物： 【化２】 又はその製薬上許容される塩、水和物もしくはエステル
   。
3. 【請求項３】　　請求項１記載の化合物の製造方法であ
   って、（１）Ｎ−（シス−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（
   Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエ
   トキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
   −フェニル−２（Ｒ）−〔（４−（２−（４−モルホリ
   ニル）エトキシ）フェニル）メチル〕ヘキサンアミドを
   与え； （２）工程１の化合物をラット肝スライスと共にインキ
   ュベートし；及び （３）請求項１記載の化合物を単離する；工程からなる
   方法。
4. 【請求項４】　　請求項２記載の化合物の製造方法であ
   って、（１）Ｎ−（シス−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（
   Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエ
   トキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
   −フェニル−２（Ｒ）−〔（４−（２−（４−モルホリ
   ニル）エトキシ）フェニル）メチル〕ヘキサンアミドを
   与え； （２）工程１の化合物をラット肝スライスと共にインキ
   ュベートし；及び （３）請求項２記載の化合物を単離する；工程からなる
   方法。
5. 【請求項５】　　ＨＩＶプロテアーゼの阻害に有用な医
   薬組成物であって、有効量の請求項１又は２記載の化合
   物及び製薬上許容されるキャリアを含む組成物。
6. 【請求項６】　　ＨＩＶ感染の予防もしくは治療又はエ
   イズもしくはＡＲＣの治療に有用な医薬組成物であって
   、有効量の請求項１又は２記載の化合物及び製薬上許容
   されるキャリアを含む組成物。
7. 【請求項７】　　哺乳動物に有効量の請求項１又は２記
   載の化合物を投与することからなるＨＩＶプロテアーゼ
   の阻害方法。
8. 【請求項８】　　ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療
   又はエイズもしくはＡＲＣの治療のための方法であって
   、哺乳動物に有効量の請求項１又は２記載の化合物を投
   与することからなる方法。