JP2849810B2 - ヒト免疫不全ウイルス（ｈｉｖ）プロテアーゼ阻害化合物、その製造方法、及びそれを含む組成物 - Google Patents
ヒト免疫不全ウイルス（ｈｉｖ）プロテアーゼ阻害化合物、その製造方法、及びそれを含む組成物Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヒト免疫不全ウイ
ルス（ＨＩＶ）プロテアーゼを阻害する新規化合物とそ
の製造方法、及び上記化合物を有効成分として含むＨＩ
Ｖ感染の予防又は後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の
治療のための組成物に関する。
ルス（ＨＩＶ）プロテアーゼを阻害する新規化合物とそ
の製造方法、及び上記化合物を有効成分として含むＨＩ
Ｖ感染の予防又は後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の
治療のための組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＨＩＶ−１は遺伝情報をＲＮＡの形で有
し、後天性免疫不全症候群を誘発するレトロウイルスで
ある。このウイルスの内部には遺伝情報をコードするＲ
ＮＡと該ＲＮＡから逆にＤＮＡを作ることができる逆転
写酵素（ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓ
ｅ）が存在し、該ＲＮＡと逆転写酵素は外膜蛋白質によ
って囲まれており、その外側には脂質膜が保護膜として
形成されている。ＲＮＡから二本鎖ＤＮＡを複製する逆
転写酵素はＲＮＡウイルス、即ち、レトロウイルスのみ
に存在する酵素である。レトロウイルスが宿主を感染す
ると、逆転写酵素によってウイルスＲＮＡから二本鎖Ｄ
ＮＡが作くられ、該ウイルスＤＮＡはインテグラーゼ
（ｉｎｔｅｇｒａｓｅ）によって宿主の染色体に導入さ
れる。かくして形質転換された（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅ
ｄ）宿主は、新規ウイルスＲＮＡを作るだけでなく宿主
の酵素機構を用いてウイルス蛋白質を作る。生成された
多蛋白質（ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ）は宿主又はウイル
スの酵素によって変形され、新規なウイルスを形成す
る。前術した蛋白質変形を起こす酵素のうち、特に重要
な酵素として、プロテアーゼである。プロテアーゼは多
蛋白質をウイルス複製に必要な構造蛋白質と酵素に分解
させる酵素である。かかるレトロウイルスのプロテアー
ゼのうちＨＩＶプロテアーゼは最も集中的な研究の対象
になっている。前述したように、ＨＩＶはｍＲＮＡを用
いて外膜蛋白質と酵素を合成するのではなく、ＨＩＶプ
ロテアーゼがＧａｇ−蛋白質（ｐ５５）又はＧａｇ−ｐ
ｏｌ蛋白質（ｐ１６５）のような多蛋白質を分解して外
膜蛋白質と逆転写酵素、インテグラーゼ等のようなウイ
ルス複製に必要な酵素を合成する。従って、プロテアー
ゼの活性を阻害するとウイルスの複製が中断されるよう
になる。従前の研究に見れば、プロテアーゼの機能を有
しないウイルスは感染を誘発できないと報告されている
［Ｋｏｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｒｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．，８５，４６８６−４６９
０（１９８８）；ａｎｄＰｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．
Ｖｉｒｏｌ．，６３，２５５０（１９８９）］。従っ
て、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がＨＩＶ感染による疾患
の治療剤として有効であるという可能性が提示されてい
る。ＨＩＶプロテアーゼは９９個のアミノ酸から構成さ
れており、その構造はＸ−線結晶構造分析によって判明
されている［Ｎａｖｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ
３３７，６１５−６２０（１９８９）；Ｗｌｏｄａｗｅ
ｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４５，６１６−
６２１（１９８９）；ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒｅｔ ａ
ｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４６，１１４９−１１５２
（１９８９）］。ＨＩＶプロテアーゼは二つの単量体か
らなる二量体として存在しており、各単量体の分子量は
１０７９３であり、反応部位にアスパルテート−トレオ
ニン−グリシンの配列を有するアスパラギンプロテアー
ゼである。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の研究は、該酵素
の転移状態（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｓｔａｔｅ）と類
似した構造を有する化合物（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｓ
ｔａｔｅ ａｎａｌｏｇｕｅ，ＴＳＡ）の開発に焦点を
置いているが、このような化合物はプロテアーゼに対し
て高い親和度を有するものであろうという期待に基づい
ている［Ｒｏｂｅｒｔｓ， ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ，２４８，３５８（１９９０）；ヨ−ロッパ特許公
開第０３３７７１４号；第０３４６８４７号；第０３５
６２２３号；第０３５２０００号；第０３５７３３２
号；第０３６２００２号；及び第０３６１３４１号；Ｂ
ｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＣＳ １１３，９３８２
（１９９１）］。しかし、かくして開発されたＨＩＶプ
ロテアーゼ阻害剤は可逆的な阻害剤であり、限定された
活性を有する。即ち、プロテアーゼ活性を完全に遮断で
きる非可逆的阻害剤がさらにＡＩＤＳ治療剤として高い
活性を示すことが期待できる。それで、本発明者らは、
ＨＩＶプロテアーゼの反応部位に非可逆的に結合できる
シス−エポキシド基を有する化合物をより効果的なＡＩ
ＤＳ治療剤として開発するため、鋭意研究を行ってきた
（本出願人により１９９３年６月１４日の日付で出願さ
れた大韓民国特許出願第９３−１０８１１号参照）。
し、後天性免疫不全症候群を誘発するレトロウイルスで
ある。このウイルスの内部には遺伝情報をコードするＲ
ＮＡと該ＲＮＡから逆にＤＮＡを作ることができる逆転
写酵素（ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓ
ｅ）が存在し、該ＲＮＡと逆転写酵素は外膜蛋白質によ
って囲まれており、その外側には脂質膜が保護膜として
形成されている。ＲＮＡから二本鎖ＤＮＡを複製する逆
転写酵素はＲＮＡウイルス、即ち、レトロウイルスのみ
に存在する酵素である。レトロウイルスが宿主を感染す
ると、逆転写酵素によってウイルスＲＮＡから二本鎖Ｄ
ＮＡが作くられ、該ウイルスＤＮＡはインテグラーゼ
（ｉｎｔｅｇｒａｓｅ）によって宿主の染色体に導入さ
れる。かくして形質転換された（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅ
ｄ）宿主は、新規ウイルスＲＮＡを作るだけでなく宿主
の酵素機構を用いてウイルス蛋白質を作る。生成された
多蛋白質（ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ）は宿主又はウイル
スの酵素によって変形され、新規なウイルスを形成す
る。前術した蛋白質変形を起こす酵素のうち、特に重要
な酵素として、プロテアーゼである。プロテアーゼは多
蛋白質をウイルス複製に必要な構造蛋白質と酵素に分解
させる酵素である。かかるレトロウイルスのプロテアー
ゼのうちＨＩＶプロテアーゼは最も集中的な研究の対象
になっている。前述したように、ＨＩＶはｍＲＮＡを用
いて外膜蛋白質と酵素を合成するのではなく、ＨＩＶプ
ロテアーゼがＧａｇ−蛋白質（ｐ５５）又はＧａｇ−ｐ
ｏｌ蛋白質（ｐ１６５）のような多蛋白質を分解して外
膜蛋白質と逆転写酵素、インテグラーゼ等のようなウイ
ルス複製に必要な酵素を合成する。従って、プロテアー
ゼの活性を阻害するとウイルスの複製が中断されるよう
になる。従前の研究に見れば、プロテアーゼの機能を有
しないウイルスは感染を誘発できないと報告されている
［Ｋｏｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｒｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．，８５，４６８６−４６９
０（１９８８）；ａｎｄＰｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．
Ｖｉｒｏｌ．，６３，２５５０（１９８９）］。従っ
て、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がＨＩＶ感染による疾患
の治療剤として有効であるという可能性が提示されてい
る。ＨＩＶプロテアーゼは９９個のアミノ酸から構成さ
れており、その構造はＸ−線結晶構造分析によって判明
されている［Ｎａｖｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ
３３７，６１５−６２０（１９８９）；Ｗｌｏｄａｗｅ
ｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４５，６１６−
６２１（１９８９）；ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒｅｔ ａ
ｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４６，１１４９−１１５２
（１９８９）］。ＨＩＶプロテアーゼは二つの単量体か
らなる二量体として存在しており、各単量体の分子量は
１０７９３であり、反応部位にアスパルテート−トレオ
ニン−グリシンの配列を有するアスパラギンプロテアー
ゼである。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の研究は、該酵素
の転移状態（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｓｔａｔｅ）と類
似した構造を有する化合物（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｓ
ｔａｔｅ ａｎａｌｏｇｕｅ，ＴＳＡ）の開発に焦点を
置いているが、このような化合物はプロテアーゼに対し
て高い親和度を有するものであろうという期待に基づい
ている［Ｒｏｂｅｒｔｓ， ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ，２４８，３５８（１９９０）；ヨ−ロッパ特許公
開第０３３７７１４号；第０３４６８４７号；第０３５
６２２３号；第０３５２０００号；第０３５７３３２
号；第０３６２００２号；及び第０３６１３４１号；Ｂ
ｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＣＳ １１３，９３８２
（１９９１）］。しかし、かくして開発されたＨＩＶプ
ロテアーゼ阻害剤は可逆的な阻害剤であり、限定された
活性を有する。即ち、プロテアーゼ活性を完全に遮断で
きる非可逆的阻害剤がさらにＡＩＤＳ治療剤として高い
活性を示すことが期待できる。それで、本発明者らは、
ＨＩＶプロテアーゼの反応部位に非可逆的に結合できる
シス−エポキシド基を有する化合物をより効果的なＡＩ
ＤＳ治療剤として開発するため、鋭意研究を行ってきた
（本出願人により１９９３年６月１４日の日付で出願さ
れた大韓民国特許出願第９３−１０８１１号参照）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＨＩ
Ｖプロテアーゼに対してより向上された阻害活性を有す
る新規化合物及びその製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は、前記化合物を有効成分として含む
後天性免疫不全症候群の治療又はＨＩＶ感染の予防に有
用な組成物を提供することである。
Ｖプロテアーゼに対してより向上された阻害活性を有す
る新規化合物及びその製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は、前記化合物を有効成分として含む
後天性免疫不全症候群の治療又はＨＩＶ感染の予防に有
用な組成物を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、シス−エポキ
シド構造を有する下記一般式（Ｉ）の化合物及びその薬
剤学的に許容可能な塩、水和物と溶媒和物を提供するこ
とにより、その目的が達成される。
シド構造を有する下記一般式（Ｉ）の化合物及びその薬
剤学的に許容可能な塩、水和物と溶媒和物を提供するこ
とにより、その目的が達成される。
【化３】 上記式で、Ｒ1 は芳香族基、窒素を含有する芳香族基、
Ｃ1 −4 のアルキル、芳香族基に置換されたＣ1 −4 の
アルキル、窒素を含有する芳香族基に置換されたＣ1 −
4 のアルキル、Ｃ1 −4 のアルコキシ基、芳香族基に置
換されたＣ1 −4 のアルコキシ基又は窒素を含有する芳
香族基に置換されたＣ1 −4 のアルコキシ基；Ｒ2 はア
ミノ酸の残基又はＣ1 −4 のアルキルスルホニル基に置
換されたＣ1 −8 のアルキル；Ｒ3 はＣ1 −4 のアルキ
ル又は芳香族基に置換されたＣ1−4 のアルキル；Ｒ4
は水素又はＣ1 −2 のアルキル；Ｒ5 はＣ1 −10のアル
キル又は芳香族基に置換されたＣ1 −10のアルキル；ｎ
は１又は２である。
Ｃ1 −4 のアルキル、芳香族基に置換されたＣ1 −4 の
アルキル、窒素を含有する芳香族基に置換されたＣ1 −
4 のアルキル、Ｃ1 −4 のアルコキシ基、芳香族基に置
換されたＣ1 −4 のアルコキシ基又は窒素を含有する芳
香族基に置換されたＣ1 −4 のアルコキシ基；Ｒ2 はア
ミノ酸の残基又はＣ1 −4 のアルキルスルホニル基に置
換されたＣ1 −8 のアルキル；Ｒ3 はＣ1 −4 のアルキ
ル又は芳香族基に置換されたＣ1−4 のアルキル；Ｒ4
は水素又はＣ1 −2 のアルキル；Ｒ5 はＣ1 −10のアル
キル又は芳香族基に置換されたＣ1 −10のアルキル；ｎ
は１又は２である。
【０００５】
【発明の実施の形態】本明細書で使用された用語“芳香
族基”は未置換又は任意に置換されたベンゼン又はナフ
タレンラジカルを意味し、“窒素を含有する芳香族基”
は未置換又は任意に置換されたピリジン又はキノリンラ
ジカルを意味する。また、一般式（Ｉ）の化合物は複数
の不斉炭素を有し、従って本発明の化合物は全ての形態
の立体異性体、例えば光学的に純粋な単一異性体、ラセ
ミ体、ジアステレオマーの混合物などを含む。本発明の
一態様によって、Ｒ1 は、好ましくフェニル、ベンジ
ル、キノリル、キノリルメチル、フェノキシ、ベンジル
オキシ、キノリルオキシ、キノリルメトキシ、フェノキ
シメチル又はキノリルオキシメチル基であり、最も好ま
しくはキノリル、ベンジルオキシ又はキノリルオキシメ
チル基である。Ｒ2 は、好ましくアミド又はスルホン基
を有するＣ1 −4 のアルキルであり、最も好ましくはア
スパラギン残基又は２−メタンスルホニル−２−プロピ
ル基である。Ｒ3 は、好ましくは芳香族基によって置換
されたＣ1 −2 のアルキルであり、最も好ましくはベン
ジル基である。Ｒ4 は、好ましく水素、メチル、又はエ
チルであり、最も好ましくは水素である。Ｒ5は、好ま
しくＣ2 ー8 のアルキル又は芳香族基に置換されたＣ2
−8 のアルキルであり、最も好ましくはＣ3 −7 のアル
キル又はフェニル基に置換されたＣ3 −7 のアルキルで
ある。
族基”は未置換又は任意に置換されたベンゼン又はナフ
タレンラジカルを意味し、“窒素を含有する芳香族基”
は未置換又は任意に置換されたピリジン又はキノリンラ
ジカルを意味する。また、一般式（Ｉ）の化合物は複数
の不斉炭素を有し、従って本発明の化合物は全ての形態
の立体異性体、例えば光学的に純粋な単一異性体、ラセ
ミ体、ジアステレオマーの混合物などを含む。本発明の
一態様によって、Ｒ1 は、好ましくフェニル、ベンジ
ル、キノリル、キノリルメチル、フェノキシ、ベンジル
オキシ、キノリルオキシ、キノリルメトキシ、フェノキ
シメチル又はキノリルオキシメチル基であり、最も好ま
しくはキノリル、ベンジルオキシ又はキノリルオキシメ
チル基である。Ｒ2 は、好ましくアミド又はスルホン基
を有するＣ1 −4 のアルキルであり、最も好ましくはア
スパラギン残基又は２−メタンスルホニル−２−プロピ
ル基である。Ｒ3 は、好ましくは芳香族基によって置換
されたＣ1 −2 のアルキルであり、最も好ましくはベン
ジル基である。Ｒ4 は、好ましく水素、メチル、又はエ
チルであり、最も好ましくは水素である。Ｒ5は、好ま
しくＣ2 ー8 のアルキル又は芳香族基に置換されたＣ2
−8 のアルキルであり、最も好ましくはＣ3 −7 のアル
キル又はフェニル基に置換されたＣ3 −7 のアルキルで
ある。
【０００６】本発明による好ましい化合物の代表的な例
としては次のようである。
としては次のようである。
【化４】
【化５】 本発明による一般式（Ｉ）の化合物は下記反応図式１に
示したように製造できる。
示したように製造できる。
【０００７】反応図式１
【化６】 （上記式で、Ｒ１は芳香族基、窒素を含有する芳香族
基、Ｃ１−４のアルキル、芳香族基に置換されたＣ１−
４のアルキル、窒素を含有する芳香族基に置換されたＣ
１−４のアルキル、Ｃ１−４のアルコキシ基、芳香族基
に置換されたＣ１−４のアルコキシ基又は窒素を含有す
る芳香族基に置換されたＣ１−４のアルコキシ基；Ｒ２
はアミノ酸の残基又はＣ１−４のアルキルスルホニル基
に置換されたＣ１−８のアルキル；Ｒ３はＣ１−４のア
ルキル又は芳香族基に置換されたＣ１−４のアルキル；
Ｒ４は水素又はＣ１−２のアルキル；Ｒ５はＣ１−１０
のアルキル又は芳香族基に置換されたＣ１−１０のアル
キル；Ｒ６はＣ１−４アルキル；Ｒ７はＣ１−４アルキ
ル；Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基；ｍＣＰＢＡ
はメタクロロペルオキシ安息香酸である）
基、Ｃ１−４のアルキル、芳香族基に置換されたＣ１−
４のアルキル、窒素を含有する芳香族基に置換されたＣ
１−４のアルキル、Ｃ１−４のアルコキシ基、芳香族基
に置換されたＣ１−４のアルコキシ基又は窒素を含有す
る芳香族基に置換されたＣ１−４のアルコキシ基；Ｒ２
はアミノ酸の残基又はＣ１−４のアルキルスルホニル基
に置換されたＣ１−８のアルキル；Ｒ３はＣ１−４のア
ルキル又は芳香族基に置換されたＣ１−４のアルキル；
Ｒ４は水素又はＣ１−２のアルキル；Ｒ５はＣ１−１０
のアルキル又は芳香族基に置換されたＣ１−１０のアル
キル；Ｒ６はＣ１−４アルキル；Ｒ７はＣ１−４アルキ
ル；Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基；ｍＣＰＢＡ
はメタクロロペルオキシ安息香酸である）
【０００８】反応図式１の段階１に示すように、まず、
一般式（ａ）の化合物をｍＣＰＢＡでエポキシした後、
エポキシ化された化合物を一般式（ｂ）の化合物とカッ
プリング（Ｃｏｕｐｌｉｎｇ）反応させて一般式（ｃ）
の化合物を得る。段階２では、一般式（ｃ）の化合物の
ベンジルオキシカルボニル保護基を除いて一般式（ｄ）
の化合物を得、続いて、段階３で化合物（ｄ）を一般式
（ｅ）の化合物とカップリング反応させて一般式（ｆ）
の化合物を得る。Ｒ2 がスルホン基を有するアルキル基
である場合は、段階３の替わりに、化合物（ｄ）と一般
式（ｅ′）の化合物とをカップリング反応させた後、そ
の生成物を酸化してスルホン基を含有する一般式（ｆ）
の化合物を得る段階（３′）の方法を用いることができ
る。段階４で一般式（ｆ）の化合物のベンジルオキシカ
ルボニル保護基を除いて一般式（ｇ）の化合物を収得
し、段階５では前記化合物（ｇ）を一般式（ｈ）又は
（ｉ）の化合物とカップリング反応させて目的とする一
般式（Ｉ）の化合物を得る。上記のカップリング反応に
おいては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、３−エチル−３′−（ジメチルアミノ）−プロピ
ルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ビス−（２−オキソ−３
−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロライド（ＢＯ
Ｐ−Ｃｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）
などのカップリング試薬を使用できるが、これらに限ら
れない。一方、一般式（ｅ）の化合物のようなカルボン
酸は、カップリング反応前に酸ハロゲン化物、又は、活
性エステル誘導体に転換させることもできる。酸ハロゲ
ン化物誘導体には酸塩化物が含まれ、活性エステル誘導
体は、アミンとのカップリング反応によりアミド結合
を、又は、アルコールとのカップリング反応によりエス
テル結合を形成するために通常的に使用されるものなど
である。例えば、塩化メトキシカルボニル、塩化イソブ
トキシカルボニルなどのハロゲン化アルコキシカルボニ
ル、カルボン酸無水物、およびＮ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロ
キシ−５−ノルボルネン−２′，３′−ジカルボン酸ア
ミド、または２，４，５−トリクロロフェノールを用い
て製造したエステル誘導体が含まれる。ベンジルオキシ
カルボニル基の離脱反応は常法に従って、Ｐｄ／Ｃ触媒
存在下で水素化反応（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｓｉｓ
ｒｅａｃｔｉｏｎ）を行って除くことができる。
一般式（ａ）の化合物をｍＣＰＢＡでエポキシした後、
エポキシ化された化合物を一般式（ｂ）の化合物とカッ
プリング（Ｃｏｕｐｌｉｎｇ）反応させて一般式（ｃ）
の化合物を得る。段階２では、一般式（ｃ）の化合物の
ベンジルオキシカルボニル保護基を除いて一般式（ｄ）
の化合物を得、続いて、段階３で化合物（ｄ）を一般式
（ｅ）の化合物とカップリング反応させて一般式（ｆ）
の化合物を得る。Ｒ2 がスルホン基を有するアルキル基
である場合は、段階３の替わりに、化合物（ｄ）と一般
式（ｅ′）の化合物とをカップリング反応させた後、そ
の生成物を酸化してスルホン基を含有する一般式（ｆ）
の化合物を得る段階（３′）の方法を用いることができ
る。段階４で一般式（ｆ）の化合物のベンジルオキシカ
ルボニル保護基を除いて一般式（ｇ）の化合物を収得
し、段階５では前記化合物（ｇ）を一般式（ｈ）又は
（ｉ）の化合物とカップリング反応させて目的とする一
般式（Ｉ）の化合物を得る。上記のカップリング反応に
おいては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、３−エチル−３′−（ジメチルアミノ）−プロピ
ルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ビス−（２−オキソ−３
−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロライド（ＢＯ
Ｐ−Ｃｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）
などのカップリング試薬を使用できるが、これらに限ら
れない。一方、一般式（ｅ）の化合物のようなカルボン
酸は、カップリング反応前に酸ハロゲン化物、又は、活
性エステル誘導体に転換させることもできる。酸ハロゲ
ン化物誘導体には酸塩化物が含まれ、活性エステル誘導
体は、アミンとのカップリング反応によりアミド結合
を、又は、アルコールとのカップリング反応によりエス
テル結合を形成するために通常的に使用されるものなど
である。例えば、塩化メトキシカルボニル、塩化イソブ
トキシカルボニルなどのハロゲン化アルコキシカルボニ
ル、カルボン酸無水物、およびＮ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロ
キシ−５−ノルボルネン−２′，３′−ジカルボン酸ア
ミド、または２，４，５−トリクロロフェノールを用い
て製造したエステル誘導体が含まれる。ベンジルオキシ
カルボニル基の離脱反応は常法に従って、Ｐｄ／Ｃ触媒
存在下で水素化反応（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｓｉｓ
ｒｅａｃｔｉｏｎ）を行って除くことができる。
【０００９】一方、一般式（ａ）の化合物は、下記反応
図式２に示す方法によって製造できる。反応図式２
図式２に示す方法によって製造できる。反応図式２
【化７】 ＊ＫＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザンカリウム ＰＰＴＳ ：パラトルエンスルホン酸ピリジウム Ｘ ：Ｂｒ または Ｉ 上の反応図式２は、一般式（ａ）のシス−エン−アリル
アルコールの製造方法を示したものであり、Ｈｉｒｏｓ
ｈｉらの方法［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃ
ｏｍｍｕ．，３１１−３１２（１９８７）：ａｎｄ Ａ
ｄｏｌｐｈｃＢｏｈｎｓｔｅｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３４（３３），
５２１７−５２２０（１９９３）］に従って、一般式
（ｋ）の化合物からウィッティッヒ反応を行って得られ
る。
アルコールの製造方法を示したものであり、Ｈｉｒｏｓ
ｈｉらの方法［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃ
ｏｍｍｕ．，３１１−３１２（１９８７）：ａｎｄ Ａ
ｄｏｌｐｈｃＢｏｈｎｓｔｅｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３４（３３），
５２１７−５２２０（１９９３）］に従って、一般式
（ｋ）の化合物からウィッティッヒ反応を行って得られ
る。
【００１０】本発明において、一般式（ｂ）のアミン
は、下記反応図式３及び４に示した方法によって製造で
きる。反応図式３
は、下記反応図式３及び４に示した方法によって製造で
きる。反応図式３
【化８】 ＊ ｔＢＯＣ ： ｔ−ブトキシカルボニル反応図式４
【化９】 ＊Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル 上記式で、Ｒ4 ，Ｒ5 及びＸは前述の定義に従う。反応
図式３はニトリル（Ｒ4 ＣＮ）から、グリニャール反応
およびＮａＢＨ4を用いた還元反応を行って一般式
（ｂ）のアミンを製造する過程を示す。ここで得られる
アミンはラセミ体であるので、これをＮ−ｔ−ブトキシ
カルボニルフェニルアラニンとカップリングした後、ｔ
−ブトキシカルボニル保護基を除いて得られる一般式
（ｏ）の化合物をカラムクロマトグラフィーを実施して
２つのジアステレオマーに分離し、エドマン法を用いて
相応する光学的に純粋なアミンを得る。反応図式４は、
本発明で使用されるに一般式（ｂ）に該当するアミンの
他の製造方法を示す。一般式（ｐ）のＬ−又はＤ−アミ
ノ酸とメトキシメチルアミンをカップリングした後、グ
リニャール反応を行って一般式（ｑ）の化合物を得る。
次いで、ヘキサメチルジシラザンカリウム（ＫＨＭＤ
Ｓ）を使用して−２０℃でウィッティッヒを行って一般
式（ｒ）の化合物を得た後、水素化して一般式（ｓ）の
アミンを得る。反応図式１の段階３で使用される一般式
（ｅ′）の化合物は下記反応図式５に示す方法によって
製造できる。反応図式５
図式３はニトリル（Ｒ4 ＣＮ）から、グリニャール反応
およびＮａＢＨ4を用いた還元反応を行って一般式
（ｂ）のアミンを製造する過程を示す。ここで得られる
アミンはラセミ体であるので、これをＮ−ｔ−ブトキシ
カルボニルフェニルアラニンとカップリングした後、ｔ
−ブトキシカルボニル保護基を除いて得られる一般式
（ｏ）の化合物をカラムクロマトグラフィーを実施して
２つのジアステレオマーに分離し、エドマン法を用いて
相応する光学的に純粋なアミンを得る。反応図式４は、
本発明で使用されるに一般式（ｂ）に該当するアミンの
他の製造方法を示す。一般式（ｐ）のＬ−又はＤ−アミ
ノ酸とメトキシメチルアミンをカップリングした後、グ
リニャール反応を行って一般式（ｑ）の化合物を得る。
次いで、ヘキサメチルジシラザンカリウム（ＫＨＭＤ
Ｓ）を使用して−２０℃でウィッティッヒを行って一般
式（ｒ）の化合物を得た後、水素化して一般式（ｓ）の
アミンを得る。反応図式１の段階３で使用される一般式
（ｅ′）の化合物は下記反応図式５に示す方法によって
製造できる。反応図式５
【化１０】 Ｘ ：ハロゲン 反応図式５は、システインに導入されたチオール基を塩
基の存在下でアルキル化させた後、ベンジルオキシ保護
基を導入する課程を示す。
基の存在下でアルキル化させた後、ベンジルオキシ保護
基を導入する課程を示す。
【００１１】本発明の化合物はＨＩＶプロテアーゼの阻
害活性を有するので、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）の治療又はＨＩＶ感染の予防の目的に使用できる。
この目的で患者に与えられる本発明の化合物の一日容量
は、体重１ｋｇあたり１００乃至６００ｍｇ／日である
が、この投与量は全ての関連要因、例えば、患者の種類
と程度、体重、年齢、性別、健康状態、および、共に投
与する薬剤の種類と投与方法を考慮して調節する。本発
明の化合物は、目的によって非経口投与、または、経口
投与することができる。注射用製剤、例えば、滅菌注射
用水性又は油性懸濁液は公知の技術に従って適合な分散
剤、水和剤又は懸濁化剤を用いて製造でき、ここでポリ
エチレングリコール、エチレングリコール、ポリプロピ
レングリコール、エタノールなどを溶媒として使用でき
る。経口投与用の固体組成物としてはカプセル剤、錠
剤、環剤、散剤及び粒剤などがあるが、腸溶被剤の形に
製造することが有用であり、この組成物は蔗糖、乳糖又
はデンプンのような不活性希釈剤及びステアリン酸マグ
ネシウムのような滑剤を含有し得る。 本発明の化合物
を含む組成物は、他の杭ＡＩＤＳ剤、および免疫調節剤
と共に投与し得る。ＨＩＶ感染の治療及び予防のための
本発明の化合物の製剤は、上述の組成物に限定されるこ
とではなく、ＨＩＶ感染の治療及び予防のための本発明
の化合物を含む薬学組成物であればいずれも含まれるこ
とができる。
害活性を有するので、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）の治療又はＨＩＶ感染の予防の目的に使用できる。
この目的で患者に与えられる本発明の化合物の一日容量
は、体重１ｋｇあたり１００乃至６００ｍｇ／日である
が、この投与量は全ての関連要因、例えば、患者の種類
と程度、体重、年齢、性別、健康状態、および、共に投
与する薬剤の種類と投与方法を考慮して調節する。本発
明の化合物は、目的によって非経口投与、または、経口
投与することができる。注射用製剤、例えば、滅菌注射
用水性又は油性懸濁液は公知の技術に従って適合な分散
剤、水和剤又は懸濁化剤を用いて製造でき、ここでポリ
エチレングリコール、エチレングリコール、ポリプロピ
レングリコール、エタノールなどを溶媒として使用でき
る。経口投与用の固体組成物としてはカプセル剤、錠
剤、環剤、散剤及び粒剤などがあるが、腸溶被剤の形に
製造することが有用であり、この組成物は蔗糖、乳糖又
はデンプンのような不活性希釈剤及びステアリン酸マグ
ネシウムのような滑剤を含有し得る。 本発明の化合物
を含む組成物は、他の杭ＡＩＤＳ剤、および免疫調節剤
と共に投与し得る。ＨＩＶ感染の治療及び予防のための
本発明の化合物の製剤は、上述の組成物に限定されるこ
とではなく、ＨＩＶ感染の治療及び予防のための本発明
の化合物を含む薬学組成物であればいずれも含まれるこ
とができる。
【００１２】
【実施例】下記の製造例と実施例は本発明による新規化
合物に対する理解を深めるために示すものだけであり、
本発明の範囲は制限しない。製造例１ ：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−（Ｓ−
メチル）−Ｌ−バリンの製造 β−メルカプト−Ｌ−バリン８．９ｇ（０．０６ｍｏ
ｌ）をジオキサン１２０ｍｌと水４０ｍｌの混合物に添
加し、０℃で６Ｎ ＮａＯＨ水溶液２０ｍｌに溶かし
た。この溶液にヨードメタン９．２４ｇ（０．０６６ｍ
ｏｌ）を加え、０℃で３時間及び常温で２時間撹拌して
メチル化反応を行った。上記メチル化反応物を０℃に冷
却し、６Ｎ ＮａＯＨ水溶液１５ｍｌとクロロ蟻酸ベン
ジル１０．２ｇ（０．０９ｍｏｌ）を徐々に加えた。反
応物を０℃で１時間、次いで５℃で２時間撹拌して反応
を終結した後、溶媒を減圧留去した。水とエーテルの混
合物を添加して未反応のクロロ蟻酸ベンジルを分解した
後、有機層を分離、廃棄し、水層に酢酸エチル６０ｍｌ
を加えて６Ｎ塩酸でｐＨを３以下とし、有機層を分離し
た後、無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を減圧留去して
標題化合物１４．２５ｇ（収率８０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ １．２（ｓ，６Ｈ）、
２．１（ｓ，３Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、５．１
（ｓ，２Ｈ）、７．１（ｍ，５Ｈ）
合物に対する理解を深めるために示すものだけであり、
本発明の範囲は制限しない。製造例１ ：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−（Ｓ−
メチル）−Ｌ−バリンの製造 β−メルカプト−Ｌ−バリン８．９ｇ（０．０６ｍｏ
ｌ）をジオキサン１２０ｍｌと水４０ｍｌの混合物に添
加し、０℃で６Ｎ ＮａＯＨ水溶液２０ｍｌに溶かし
た。この溶液にヨードメタン９．２４ｇ（０．０６６ｍ
ｏｌ）を加え、０℃で３時間及び常温で２時間撹拌して
メチル化反応を行った。上記メチル化反応物を０℃に冷
却し、６Ｎ ＮａＯＨ水溶液１５ｍｌとクロロ蟻酸ベン
ジル１０．２ｇ（０．０９ｍｏｌ）を徐々に加えた。反
応物を０℃で１時間、次いで５℃で２時間撹拌して反応
を終結した後、溶媒を減圧留去した。水とエーテルの混
合物を添加して未反応のクロロ蟻酸ベンジルを分解した
後、有機層を分離、廃棄し、水層に酢酸エチル６０ｍｌ
を加えて６Ｎ塩酸でｐＨを３以下とし、有機層を分離し
た後、無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を減圧留去して
標題化合物１４．２５ｇ（収率８０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ １．２（ｓ，６Ｈ）、
２．１（ｓ，３Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、５．１
（ｓ，２Ｈ）、７．１（ｍ，５Ｈ）
【００１３】製造例２ 段階１：２−メチル−３−Ｒ−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−４−フェニル−１−ブテンの製造 臭化メチルトリフェニルホスホニウム５．７ｇ（０．０
１２ｍｏｌ）をトルエン４０ｍｌに溶かした後、−２０
℃に冷却し、窒素雰囲気下で０．５Ｎヘキサメチルジシ
ラザンカリウム（ＫＨＭＤＳ）溶液２２ｍｌ（０．０１
ｍｏｌ）を徐々に加えた。次いで、ナーム（Ｎａｈｍ）
の方法［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ，５
４，３８１５（１９８１）］によって合成されたＲ−３
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−フェニル−２
−ブタノン２．６３ｇ（０．０１ｍｏｌ）を徐々に加
え、−２０℃で３０分間反応させた後、反応物の温度を
徐々に上昇させて常温で更に３時間撹拌した。反応終結
後、溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（溶出剤；酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０）で
精製して標題化合物２．２ｇ（８４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １．７７（ｓ，３
Ｈ）、２．６５−２．９５（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｂ
ｒ，１Ｈ）、４．５１（ｂ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，２
Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ）、７．１９−７．３３
（ｍ，１０Ｈ） 段階２：（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−１−フェニ
ルブタンの製造 ２−メチル−３−Ｒ−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−４−フェニル−１−ブテン２．６１ｇ（０．０１ｍｏ
ｌ）をメタノール３０ｍｌに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ１
００ｍｇを加えた後、１気圧の水素雰囲気のもとで３時
間撹拌した。反応溶液をセライトに通過させて触媒を除
いた後、溶媒を除いて標題化合物１．４３ｇ（収率８７
％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ０．９８（ｔ，６
Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、
２．８２（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．３３（ｍ，５
Ｈ）
ルアミノ−４−フェニル−１−ブテンの製造 臭化メチルトリフェニルホスホニウム５．７ｇ（０．０
１２ｍｏｌ）をトルエン４０ｍｌに溶かした後、−２０
℃に冷却し、窒素雰囲気下で０．５Ｎヘキサメチルジシ
ラザンカリウム（ＫＨＭＤＳ）溶液２２ｍｌ（０．０１
ｍｏｌ）を徐々に加えた。次いで、ナーム（Ｎａｈｍ）
の方法［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ，５
４，３８１５（１９８１）］によって合成されたＲ−３
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−フェニル−２
−ブタノン２．６３ｇ（０．０１ｍｏｌ）を徐々に加
え、−２０℃で３０分間反応させた後、反応物の温度を
徐々に上昇させて常温で更に３時間撹拌した。反応終結
後、溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（溶出剤；酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０）で
精製して標題化合物２．２ｇ（８４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １．７７（ｓ，３
Ｈ）、２．６５−２．９５（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｂ
ｒ，１Ｈ）、４．５１（ｂ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，２
Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ）、７．１９−７．３３
（ｍ，１０Ｈ） 段階２：（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−１−フェニ
ルブタンの製造 ２−メチル−３−Ｒ−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−４−フェニル−１−ブテン２．６１ｇ（０．０１ｍｏ
ｌ）をメタノール３０ｍｌに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ１
００ｍｇを加えた後、１気圧の水素雰囲気のもとで３時
間撹拌した。反応溶液をセライトに通過させて触媒を除
いた後、溶媒を除いて標題化合物１．４３ｇ（収率８７
％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ０．９８（ｔ，６
Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、
２．８２（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．３３（ｍ，５
Ｈ）
【００１４】製造例３ 段階１：２−アミノ−３−メチル−１−フェニルブタン
の塩酸塩の製造 無水ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）５０ｍｌに溶解させ
たイソブチロニトリル１３．８ｇ（０．２ｍｏｌ）に
２．０Ｍ塩化ベンジルマグネシウム１１０ｍｌ（０．２
２ｍｏｌ）を常温で添加し、１時間環流した後、常温に
冷却した。次いで、メタノール２００ｍｌとＮａＢＨ4
１１．４ｇ（０．３ｍｏｌ）を添加した後、常温で１時
間撹拌した。ここに１Ｎ塩酸を加えてｐＨを約１１に調
整した。上記混合物をクロロホルムで抽出し、無水Ｎａ
2 ＳＯ4 上で乾燥した後、塩酸メタノール溶液を加えて
標題化合物３７．５ｇ（収率９４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １．０８（ｍ，６
Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．９０−３．１６
（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．
３１（ｍ，５Ｈ）、８．３６（ｂ，３Ｈ） 段階２：Ｎ−［Ｌ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−
フェニルアラニル］−２−（１−フェニル−３−メチル
ブチル）アミンの製造 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニン２６．５
ｇ（０．１ｍｏｌ）にそれぞれ１．５当量のＥＤＣとＨ
ＯＢＴを加えた後、ＤＭＦ１３０ｍｌとトリエチルアミ
ン１５ｍｌを加えて溶解させた。生成された溶液に上記
段階１の生成物２０ｇ（０．１ｍｏｌ）を０℃で加えた
後、常温で５時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧留去し
て得られた残留物を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ塩酸とＮ
ａＨＣＯ3 飽和溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ
4 上で乾燥した後、溶媒を除いて標題化合物３７．７ｇ
（収率９２％）を得た。 段階３：Ｎ−（Ｌ−フェニルアラニル）−２−（１−フ
ェニル−３−メチルブチル）アミンの製造 前記段階２の生成物２０．５ｇ（０．０５ｍｏｌ）をジ
クロロメタン３０ｍｌとトリフルオロ酢酸１５ｍｌの混
合物に溶かし、常温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去
し、酢酸エチルを溶出剤として用いてカラムクロマトグ
ラフィーを行って２つの異性体を分離した。その結果、
Ｒｆ値が０．５０である異性体８．０ｇとＲｆ値が０．
４５である異性体７．４ｇを得た。全体の収率は９９％
であった。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １。Ｒｆ＝０．５０：０．９３（ｍ，６Ｈ）、１．８０
（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｍ，
１Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，１
Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、
７．１０−７．３４（ｍ，１０Ｈ） ２。Ｒｆ＝０．４５：０．９１（ｍ，６Ｈ）、１．７９
（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．
８３（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．４４
（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．
３２（ｍ，１０Ｈ） 段階４：２−アミノ−３−メチル−１−フェニルブタン
の製造 前記段階３の各異性体１．４６ｇ（４．７ｍｍｏｌ）を
無水ジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、イソチオシアン
酸フェニル０．６６ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ）を加えて２
時間環流した後、常温に冷却した。ここにフルオロ酢酸
１０ｍｌを加えて６０℃で４０分間環流させてから溶媒
を減圧留去した。次いで、残留物を水２０ｍｌに溶かし
た後、エーテルで洗浄し、ＮａＯＨでｐＨを約１１に調
整した。これをクロロホルムで抽出して標題化合物の各
異性体を８２ないし８５％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ０．９４（ｍ，６
Ｈ）、１．１１（ｂｓ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，１
Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、
７．１６−７．３２（ｍ，５Ｈ） ［α］D ＝１．−３８．１（ｃ＝０．１２，ジクロロメタン） ２．＋３８．１（ｃ＝０．１２，ジクロロメタン）
の塩酸塩の製造 無水ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）５０ｍｌに溶解させ
たイソブチロニトリル１３．８ｇ（０．２ｍｏｌ）に
２．０Ｍ塩化ベンジルマグネシウム１１０ｍｌ（０．２
２ｍｏｌ）を常温で添加し、１時間環流した後、常温に
冷却した。次いで、メタノール２００ｍｌとＮａＢＨ4
１１．４ｇ（０．３ｍｏｌ）を添加した後、常温で１時
間撹拌した。ここに１Ｎ塩酸を加えてｐＨを約１１に調
整した。上記混合物をクロロホルムで抽出し、無水Ｎａ
2 ＳＯ4 上で乾燥した後、塩酸メタノール溶液を加えて
標題化合物３７．５ｇ（収率９４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １．０８（ｍ，６
Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．９０−３．１６
（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．
３１（ｍ，５Ｈ）、８．３６（ｂ，３Ｈ） 段階２：Ｎ−［Ｌ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−
フェニルアラニル］−２−（１−フェニル−３−メチル
ブチル）アミンの製造 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニン２６．５
ｇ（０．１ｍｏｌ）にそれぞれ１．５当量のＥＤＣとＨ
ＯＢＴを加えた後、ＤＭＦ１３０ｍｌとトリエチルアミ
ン１５ｍｌを加えて溶解させた。生成された溶液に上記
段階１の生成物２０ｇ（０．１ｍｏｌ）を０℃で加えた
後、常温で５時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧留去し
て得られた残留物を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ塩酸とＮ
ａＨＣＯ3 飽和溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ
4 上で乾燥した後、溶媒を除いて標題化合物３７．７ｇ
（収率９２％）を得た。 段階３：Ｎ−（Ｌ−フェニルアラニル）−２−（１−フ
ェニル−３−メチルブチル）アミンの製造 前記段階２の生成物２０．５ｇ（０．０５ｍｏｌ）をジ
クロロメタン３０ｍｌとトリフルオロ酢酸１５ｍｌの混
合物に溶かし、常温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去
し、酢酸エチルを溶出剤として用いてカラムクロマトグ
ラフィーを行って２つの異性体を分離した。その結果、
Ｒｆ値が０．５０である異性体８．０ｇとＲｆ値が０．
４５である異性体７．４ｇを得た。全体の収率は９９％
であった。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １。Ｒｆ＝０．５０：０．９３（ｍ，６Ｈ）、１．８０
（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｍ，
１Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，１
Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、
７．１０−７．３４（ｍ，１０Ｈ） ２。Ｒｆ＝０．４５：０．９１（ｍ，６Ｈ）、１．７９
（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．
８３（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．４４
（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．
３２（ｍ，１０Ｈ） 段階４：２−アミノ−３−メチル−１−フェニルブタン
の製造 前記段階３の各異性体１．４６ｇ（４．７ｍｍｏｌ）を
無水ジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、イソチオシアン
酸フェニル０．６６ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ）を加えて２
時間環流した後、常温に冷却した。ここにフルオロ酢酸
１０ｍｌを加えて６０℃で４０分間環流させてから溶媒
を減圧留去した。次いで、残留物を水２０ｍｌに溶かし
た後、エーテルで洗浄し、ＮａＯＨでｐＨを約１１に調
整した。これをクロロホルムで抽出して標題化合物の各
異性体を８２ないし８５％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ０．９４（ｍ，６
Ｈ）、１．１１（ｂｓ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，１
Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、
７．１６−７．３２（ｍ，５Ｈ） ［α］D ＝１．−３８．１（ｃ＝０．１２，ジクロロメタン） ２．＋３８．１（ｃ＝０．１２，ジクロロメタン）
【００１５】製造例４ 段階１：４Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−５−フェニル−シス−２−ペンテン−１−イル ２
−テトラヒドロピラニルエーテルの製造 ２−（２−ブロモエチルオキシ）テトラヒドロピランと
当量のトリフェニルホスフィンからなる塩５．６４ｇ
（１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍｌに溶解し、−７８℃
で撹拌した。０．５ＭＫＨＭＤＳ溶液２５ｍｌを加えて
−７８℃で１時間撹拌し、次いで、Ｌ−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル）フェニルアラニナル（ｐｈｅｎｙｌ
ａｌａｎｉｎａｌ）３．０ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）をＴ
ＨＦ１５ｍｌに溶かし、−７８℃でに徐々に加えた後、
−７８℃で１時間次いで常温で１時間撹拌した。水を加
えて反応を終結させた。溶媒を除いて得られる残留物を
酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ3 飽和溶と水で順次洗
浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥した後、カラ
ムクロマトグラフィーを行って標題化合物１．９６ｇ
（収率４５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １．８１（ｍ，６
Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、
４．２１（ｍ，３Ｈ）、４．６−４．９（ｂｒ，３
Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、５．４１（ｔ，１Ｈ）、
５．６２（ｍ，１Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，１０Ｈ） 段階２：４Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−５−フェニル−シス−２−ペンテン−１−オールの
製造 上記段階１で得られた化合物２．４７ｇ（６ｍｍｏｌ）
をエタノール８０ｍｌに溶解し、０．２当量のＰＰＴＳ
（ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム）を加えて常温
で２４時間撹拌した。次いで、減圧蒸留により溶媒を除
き、残留物をジクロロメタン溶媒に溶かしてＮａＨＣＯ
3 飽和溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4 上で乾
燥し、溶媒を除いた後、カラムクロマトグラフィーを行
って標題化合物１．６７ｇ（収率９０％）を収得した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ２．８２（ｍ，２
Ｈ）、３．４１（ｍ，３Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、
４．８３（ｂｒ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、５．
２１（ｔ，１Ｈ）、５．４２（ｍ，１Ｈ）、７．０−
７．４（ｍ，１０Ｈ） 段階３：４Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−５−フェニル−（３Ｒ，２Ｓ）−エポキシペンタン
−１−オールの製造 上記段階２の生成物３１１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をジクロ
ロメタン２０ｍｌに溶解し、これに３当量のメタクロロ
ペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を加えて常温で２４
時間撹拌した。ここで濃Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ3 溶液３０ｍｌを
添加して３０分間撹拌した後、有機層をＮａＨＣＯ3 飽
和溶液で洗浄した。次いで、有機層を無水ＭｇＳＯ4 上
で乾燥し、有機溶媒を除いて標題化合物１９８ｍｇ（収
率６３％）を収得した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ２．８−３．２（ｍ，
６Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｂｒ，１
Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，１
０Ｈ）
ノ−５−フェニル−シス−２−ペンテン−１−イル ２
−テトラヒドロピラニルエーテルの製造 ２−（２−ブロモエチルオキシ）テトラヒドロピランと
当量のトリフェニルホスフィンからなる塩５．６４ｇ
（１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍｌに溶解し、−７８℃
で撹拌した。０．５ＭＫＨＭＤＳ溶液２５ｍｌを加えて
−７８℃で１時間撹拌し、次いで、Ｌ−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル）フェニルアラニナル（ｐｈｅｎｙｌ
ａｌａｎｉｎａｌ）３．０ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）をＴ
ＨＦ１５ｍｌに溶かし、−７８℃でに徐々に加えた後、
−７８℃で１時間次いで常温で１時間撹拌した。水を加
えて反応を終結させた。溶媒を除いて得られる残留物を
酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ3 飽和溶と水で順次洗
浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥した後、カラ
ムクロマトグラフィーを行って標題化合物１．９６ｇ
（収率４５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １．８１（ｍ，６
Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、
４．２１（ｍ，３Ｈ）、４．６−４．９（ｂｒ，３
Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、５．４１（ｔ，１Ｈ）、
５．６２（ｍ，１Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，１０Ｈ） 段階２：４Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−５−フェニル−シス−２−ペンテン−１−オールの
製造 上記段階１で得られた化合物２．４７ｇ（６ｍｍｏｌ）
をエタノール８０ｍｌに溶解し、０．２当量のＰＰＴＳ
（ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム）を加えて常温
で２４時間撹拌した。次いで、減圧蒸留により溶媒を除
き、残留物をジクロロメタン溶媒に溶かしてＮａＨＣＯ
3 飽和溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4 上で乾
燥し、溶媒を除いた後、カラムクロマトグラフィーを行
って標題化合物１．６７ｇ（収率９０％）を収得した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ２．８２（ｍ，２
Ｈ）、３．４１（ｍ，３Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、
４．８３（ｂｒ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、５．
２１（ｔ，１Ｈ）、５．４２（ｍ，１Ｈ）、７．０−
７．４（ｍ，１０Ｈ） 段階３：４Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−５−フェニル−（３Ｒ，２Ｓ）−エポキシペンタン
−１−オールの製造 上記段階２の生成物３１１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をジクロ
ロメタン２０ｍｌに溶解し、これに３当量のメタクロロ
ペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を加えて常温で２４
時間撹拌した。ここで濃Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ3 溶液３０ｍｌを
添加して３０分間撹拌した後、有機層をＮａＨＣＯ3 飽
和溶液で洗浄した。次いで、有機層を無水ＭｇＳＯ4 上
で乾燥し、有機溶媒を除いて標題化合物１９８ｍｇ（収
率６３％）を収得した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ２．８−３．２（ｍ，
６Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｂｒ，１
Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，１
０Ｈ）
【００１６】実施例１：４Ｓ−［Ｎ−（２−キノリンカ
ルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ−（３Ｒ，２
Ｓ）−エポキシ−５−フェニル−１−ペンチル Ｎ−２
Ｒ−（１−フェニル−３−メチルブチル）カルバメート
の製造 段階１：４Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−
（３Ｒ，２Ｓ）−エポキシ−５−フェニル−１−ペンチ
ル Ｎ−２Ｒ−（１−フェニル−３−メチルブチル）カ
ルバメートの製造 前記製造例４の段階３で得られた生成物１９８ｍｇ
（０．６ｍｍｏｌ）からゴーシらの方法［Ａｒｕｎｋ．
Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ｅｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒ ３３，２７８１−２７８４（１９９
２）］に従って合成した［４Ｓ−［（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル）アミノ］−（３Ｒ，２Ｓ）−エポキシ−
５−フェニル−１−ペンチル］スクシンイミジルカーボ
ネイト１９８ｍｇ、前記製造例２の段階２で得られた生
成物１２２ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）および３当量のトリ
メチルアミンをジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、常温
で２時間撹拌した。次いで、反応溶液をＮａＨＣＯ3 飽
和溶液で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、
有機溶媒を除いた後、残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）で精製して標題化
合物２５８ｍｇ（収率８１％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ０．８１（ｄｄ，６
Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．８−３．１（ｍ，６
Ｈ）、３．６−４．０（ｍ，４Ｈ）、４．９−５．３
（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，１５Ｈ） 段階２：４Ｓ−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−Ｌ
−アスパラギニル］アミノ−（３Ｒ，２Ｓ）−エポキシ
−５−フェニル−１−ペンチル Ｎ−２Ｒ−（１−フェ
ニル−３−メチルブチル）カルバメートの製造 前記段階１の生成物２５８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）をメ
タノール５０ｍｌに溶かし、１０％のＰｃ／Ｃ２５ｍｇ
を加え、１気圧の水素雰囲気のもとで３時間撹拌した。
反応溶液をセライトに通過させて触媒を除いた後、溶媒
を減圧留去した。Ｎ−（２−キノリンカルボニル）アス
パラギン１７３ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）とそれぞれ１．
５当量のＥＤＣ及びＨＯＢＴをジメチルホルムアミド１
０ｍｌに溶かし、これに上記で得られたアミンを０℃で
添加して常温で６時間撹拌した。溶媒を減圧留去した
後、残留物をジクロロメタンに溶解し、ＮａＨＣＯ3 飽
和溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥
し、溶媒を減圧留去した後、残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）で精製して
標題化合物１４０ｍｇ（収率４３％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ０．８１（ｄｄ，６
Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．６−３．０（ｍ，８
Ｈ）、３．６−４．４（ｍ，５Ｈ）、５．０２（ｍ，１
Ｈ）、５．４１（ｂｒ，２Ｈ）、６．４３（ｂｒ，１
Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，１０Ｈ）、７．５−８．３
（ｍ，７Ｈ）、９．４３（ｂｒ，１Ｈ） ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）６５２
ルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ−（３Ｒ，２
Ｓ）−エポキシ−５−フェニル−１−ペンチル Ｎ−２
Ｒ−（１−フェニル−３−メチルブチル）カルバメート
の製造 段階１：４Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−
（３Ｒ，２Ｓ）−エポキシ−５−フェニル−１−ペンチ
ル Ｎ−２Ｒ−（１−フェニル−３−メチルブチル）カ
ルバメートの製造 前記製造例４の段階３で得られた生成物１９８ｍｇ
（０．６ｍｍｏｌ）からゴーシらの方法［Ａｒｕｎｋ．
Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ｅｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒ ３３，２７８１−２７８４（１９９
２）］に従って合成した［４Ｓ−［（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル）アミノ］−（３Ｒ，２Ｓ）−エポキシ−
５−フェニル−１−ペンチル］スクシンイミジルカーボ
ネイト１９８ｍｇ、前記製造例２の段階２で得られた生
成物１２２ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）および３当量のトリ
メチルアミンをジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、常温
で２時間撹拌した。次いで、反応溶液をＮａＨＣＯ3 飽
和溶液で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、
有機溶媒を除いた後、残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）で精製して標題化
合物２５８ｍｇ（収率８１％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ０．８１（ｄｄ，６
Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．８−３．１（ｍ，６
Ｈ）、３．６−４．０（ｍ，４Ｈ）、４．９−５．３
（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，１５Ｈ） 段階２：４Ｓ−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−Ｌ
−アスパラギニル］アミノ−（３Ｒ，２Ｓ）−エポキシ
−５−フェニル−１−ペンチル Ｎ−２Ｒ−（１−フェ
ニル−３−メチルブチル）カルバメートの製造 前記段階１の生成物２５８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）をメ
タノール５０ｍｌに溶かし、１０％のＰｃ／Ｃ２５ｍｇ
を加え、１気圧の水素雰囲気のもとで３時間撹拌した。
反応溶液をセライトに通過させて触媒を除いた後、溶媒
を減圧留去した。Ｎ−（２−キノリンカルボニル）アス
パラギン１７３ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）とそれぞれ１．
５当量のＥＤＣ及びＨＯＢＴをジメチルホルムアミド１
０ｍｌに溶かし、これに上記で得られたアミンを０℃で
添加して常温で６時間撹拌した。溶媒を減圧留去した
後、残留物をジクロロメタンに溶解し、ＮａＨＣＯ3 飽
和溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥
し、溶媒を減圧留去した後、残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）で精製して
標題化合物１４０ｍｇ（収率４３％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ０．８１（ｄｄ，６
Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．６−３．０（ｍ，８
Ｈ）、３．６−４．４（ｍ，５Ｈ）、５．０２（ｍ，１
Ｈ）、５．４１（ｂｒ，２Ｈ）、６．４３（ｂｒ，１
Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，１０Ｈ）、７．５−８．３
（ｍ，７Ｈ）、９．４３（ｂｒ，１Ｈ） ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）６５２
【００１７】実施例２及び３ 前記実施例１と類似な方法を用いて下記表１に示した化
合物を収得した。
合物を収得した。
【００１８】実施例４：４Ｓ−［Ｎ−（２−ベンジルオ
キシカルボニル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−バリニ
ル］アミノ−（３Ｒ，２Ｓ）−エポキシ−５−フェニル
−１−ペンチル Ｎ−２Ｒ−（１−フェニル−３−メチ
ルブチル）カルバメ−トの製造 前記実施例１の段階１の生成物２５８ｍｇ（０．５ｍｍ
ｏｌ）をメタノール５０ｍｌに溶かし、１０％のＰｃ／
Ｃ２５ｍｇを加え、１気圧の水素雰囲気のもとで３時間
撹拌した。反応溶液をセライトに通過させて触媒を除い
た後、溶媒を減圧留去した。製造例１の標題化合物１４
８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、それぞれ１．５当量のＥＤ
Ｃ、ＨＯＢＴ及びトリエチルアミンをジメチルホルムア
ミド５０ｍｌに溶解し、これに上記で得られたアミンを
０℃で加えた後、常温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留
去した後、残留物をジクロロメタンに溶かし、ＮａＨＣ
Ｏ3 の飽和溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4 上
で乾燥し、５当量のメタクロロペルオキシ安息香酸（ｍ
ＣＰＢＡ）を加えて常温で２時間撹拌した。これに１０
％Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ3 溶液を加えて３０分撹拌した後、有機
層をＮａＨＣＯ3 飽和溶液で洗浄した。有機層を無水Ｍ
ｇＳＯ4 上で乾燥し、溶媒をの除いた後、残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
７）で精製して標題化合物２６３ｍｇ（収率７６％）を
得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ０．８２（ｄ，６
Ｈ）、１．４−２．０（ｍ，７Ｈ），２．６−３．９
（ｍ，１３Ｈ）、４．６３（ｂｒ，１Ｈ）、４．８１
（ｄ，１Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ）、５．８２（ｂｒ，
１Ｈ）、７．０−７．５（ｍ，１１Ｈ） ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）６９４
キシカルボニル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−バリニ
ル］アミノ−（３Ｒ，２Ｓ）−エポキシ−５−フェニル
−１−ペンチル Ｎ−２Ｒ−（１−フェニル−３−メチ
ルブチル）カルバメ−トの製造 前記実施例１の段階１の生成物２５８ｍｇ（０．５ｍｍ
ｏｌ）をメタノール５０ｍｌに溶かし、１０％のＰｃ／
Ｃ２５ｍｇを加え、１気圧の水素雰囲気のもとで３時間
撹拌した。反応溶液をセライトに通過させて触媒を除い
た後、溶媒を減圧留去した。製造例１の標題化合物１４
８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、それぞれ１．５当量のＥＤ
Ｃ、ＨＯＢＴ及びトリエチルアミンをジメチルホルムア
ミド５０ｍｌに溶解し、これに上記で得られたアミンを
０℃で加えた後、常温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留
去した後、残留物をジクロロメタンに溶かし、ＮａＨＣ
Ｏ3 の飽和溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4 上
で乾燥し、５当量のメタクロロペルオキシ安息香酸（ｍ
ＣＰＢＡ）を加えて常温で２時間撹拌した。これに１０
％Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ3 溶液を加えて３０分撹拌した後、有機
層をＮａＨＣＯ3 飽和溶液で洗浄した。有機層を無水Ｍ
ｇＳＯ4 上で乾燥し、溶媒をの除いた後、残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
７）で精製して標題化合物２６３ｍｇ（収率７６％）を
得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ０．８２（ｄ，６
Ｈ）、１．４−２．０（ｍ，７Ｈ），２．６−３．９
（ｍ，１３Ｈ）、４．６３（ｂｒ，１Ｈ）、４．８１
（ｄ，１Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ）、５．８２（ｂｒ，
１Ｈ）、７．０−７．５（ｍ，１１Ｈ） ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）６９４
【００１９】実施例５及び６ 前記実施例４と類似な方法を用いて下記表１に示した化
合物を収得した。実施例７ ：４Ｓ−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−
β−メタンスルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ−（３
Ｒ，２Ｓ）−エポキシ−５−フェニル−１−ペンチル
Ｎ−２Ｓ−（１−フェニル−３−メチルブチル）カルバ
メートの製造 前記実施例４の生成物３４７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を
メタノール２０ｍｌに溶解し、１０％のＰｄ／Ｃ３４ｍ
ｇを加え、１気圧の水素雰囲気のもとで３時間撹拌し
た。反応溶液をセライトに通過させて触媒を除いた後、
溶媒を減圧留去した。２−キノリンカルボン酸８６．６
ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）とそれぞれ１．５当量のＥＤＣ
及びＨＯＢＴをジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解
し、これに上記で得られたアミンを０℃で添加して常温
で６時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をジ
クロロメタンに溶かし、ＮａＨＣＯ3 飽和溶液で洗浄し
た。有機層を無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を減圧
留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝３：７）で精製して標題化合物２２
１ｍｇ（収率６２％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ０．８１（ｍ，６
Ｈ）、１．４−２．０（ｍ，７Ｈ）、２．６−３．８
（ｍ，１２Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｂ
ｒ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，１Ｈ）、５．４２（ｂｒ，
１Ｈ）、７．０−７．５（ｍ，１０Ｈ）、９．３３（ｂ
ｒ，１Ｈ） ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）７１５
合物を収得した。実施例７ ：４Ｓ−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−
β−メタンスルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ−（３
Ｒ，２Ｓ）−エポキシ−５−フェニル−１−ペンチル
Ｎ−２Ｓ−（１−フェニル−３−メチルブチル）カルバ
メートの製造 前記実施例４の生成物３４７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を
メタノール２０ｍｌに溶解し、１０％のＰｄ／Ｃ３４ｍ
ｇを加え、１気圧の水素雰囲気のもとで３時間撹拌し
た。反応溶液をセライトに通過させて触媒を除いた後、
溶媒を減圧留去した。２−キノリンカルボン酸８６．６
ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）とそれぞれ１．５当量のＥＤＣ
及びＨＯＢＴをジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解
し、これに上記で得られたアミンを０℃で添加して常温
で６時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をジ
クロロメタンに溶かし、ＮａＨＣＯ3 飽和溶液で洗浄し
た。有機層を無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を減圧
留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝３：７）で精製して標題化合物２２
１ｍｇ（収率６２％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ０．８１（ｍ，６
Ｈ）、１．４−２．０（ｍ，７Ｈ）、２．６−３．８
（ｍ，１２Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｂ
ｒ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，１Ｈ）、５．４２（ｂｒ，
１Ｈ）、７．０−７．５（ｍ，１０Ｈ）、９．３３（ｂ
ｒ，１Ｈ） ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）７１５
【００２０】実施例８及び９ 前記実施例７と類似な方法を用いて下記表２に示した化
合物を収得した。実施例１０ ：４Ｓ−［Ｎ−（５−イソキノリニルオキシ
メチルカルボニル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−バリ
ニル］アミノ−（３Ｒ，２Ｓ）−エポキシ−５−フェニ
ル−１−ペンチル Ｎ−２Ｒ−（１−フェニル−３−メ
チルブチル）カルバメートの製造 前記実施例４の生成物３４７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を
メタノール２０ｍｌに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ３４ｍｇ
を加え、１気圧の水素雰囲気のもとで３時間撹拌した。
反応溶液をセライトに通過させて触媒を除いた後、溶媒
を減圧留去した。５−イソキノリニルオキシ酢酸１０１
ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）とそれぞれ１．５当量のＥＤＣ
及びＨＯＢＴをジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶か
し、これに上記で得られたアミンを０℃で添加して常温
で６時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をジ
クロロメタンに溶解し、ＮａＨＣＯ3 飽和溶液で洗浄し
た。有機層を無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を減圧
留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝３：７）で精製して標題化合物３１
６ｍｇ（収率８５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ０．８３（ｍ，６
Ｈ）、１．５−２．０（ｍ，７Ｈ），２．４−３．８
（ｍ，１２Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｂ
ｒ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．８２（ｄ．１
Ｈ）、５．８２（ｂｒ，１Ｈ）、７．０−８．５（ｍ，
１６Ｈ）、９．３２（ｂｒ，１Ｈ） ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）７４５
合物を収得した。実施例１０ ：４Ｓ−［Ｎ−（５−イソキノリニルオキシ
メチルカルボニル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−バリ
ニル］アミノ−（３Ｒ，２Ｓ）−エポキシ−５−フェニ
ル−１−ペンチル Ｎ−２Ｒ−（１−フェニル−３−メ
チルブチル）カルバメートの製造 前記実施例４の生成物３４７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を
メタノール２０ｍｌに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ３４ｍｇ
を加え、１気圧の水素雰囲気のもとで３時間撹拌した。
反応溶液をセライトに通過させて触媒を除いた後、溶媒
を減圧留去した。５−イソキノリニルオキシ酢酸１０１
ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）とそれぞれ１．５当量のＥＤＣ
及びＨＯＢＴをジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶か
し、これに上記で得られたアミンを０℃で添加して常温
で６時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をジ
クロロメタンに溶解し、ＮａＨＣＯ3 飽和溶液で洗浄し
た。有機層を無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を減圧
留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝３：７）で精製して標題化合物３１
６ｍｇ（収率８５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ０．８３（ｍ，６
Ｈ）、１．５−２．０（ｍ，７Ｈ），２．４−３．８
（ｍ，１２Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｂ
ｒ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．８２（ｄ．１
Ｈ）、５．８２（ｂｒ，１Ｈ）、７．０−８．５（ｍ，
１６Ｈ）、９．３２（ｂｒ，１Ｈ） ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）７４５
【００２１】実施例１１及び１２ 前記実施例１０と類似な方法を用いて下記表２に示した
化合物を収得した。
化合物を収得した。
【表１】
【表２】
【００２２】ＨＩＶプロテアーゼの阻害効能分析 本発明の化合物のＨＩＶプロテアーゼに対する阻害効能
を確かめるために下記の方法を使用した。５０ｍＭ酢酸
ナトリウム、ｐＨ０．５、１ｍＭジチオトレイトール
（ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）、１ｍＭエチレンジ
アミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、０．７５Ｍ硫酸アンモニウ
ムと０．１％ＮＰ４０を含む緩衝溶液に様々な濃度の実
施例１乃至１２の化合物を加えて予備培養溶液を作っ
た。これに２．６ｎＭのＨＩＶ−１プロテアーゼを加え
ることによって阻害反応を開始した。一定時間ごとに反
応溶液を１０μｌずつ取り、上記と同一な緩衝溶液に反
応基質１００μｌを含む分析溶液８０μｌを加えて残留
酵素活性を検定した。この際、反応基質としては、Ｈ−
Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐ
ｈｅ−（ｐ−ＮＯ2 ）−（Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｓ
ｅｒ−ＮＨ2 ）の１１個のアミノ酸からなるオリゴペプ
チドを使用した。該基質は、ＨＩＶプロテアーゼにより
ＬｅｕとＰｈｅ−（ｐ−ＮＯ2 ）の間のアミド結合が切
られるが、その反応速度は、Ｐｈｅ−（ｐ−ＮＯ2 ）の
２８０ｎｍでの強い吸光度を用い、反応前の基質と反応
後の生成物をＨＰＬＣで分離して生成物の相対量を測定
することにより決定した。酵素活性の経時減少量を求
め、減少量の自然対数値（１ｎ）を時間に対しグラフに
プロットしてｋobs を求めた。阻害常数は下記式によっ
て求めた。 （ここで、ｋobs は阻害剤の存在下における酵素活性の
減少速度を表す速度定数、ＫI は酵素と阻害剤とから形
成されるミカエリス−メンテン（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−
Ｍｅｎｔｅｎ）複合体の生成の平衡定数によって表され
る阻害定数、ｋin a はミカエリス−メンテン複合体にお
いて酵素と阻害剤との間に不可逆的な共有結合が形成さ
れる速度を表す速度定数、及び［Ｉ］は阻害剤の濃度を
示す） 上記の方法は阻害剤濃度が酵素濃度より格段に高い条件
（定常状態条件）に適用可能である。しかし、阻害剤が
高活性のため、阻害剤の濃度が本発明に低くなる場合は
下記式を直接用いる。 （ここで、Ｅ：遊離酵素、Ｉ：遊離阻害剤、ＥＩ：ミカ
エリス−メンテン複合体、ＥＩ′：酵素と阻害剤の共有
結合を有する複合体）即ち、定常状態の仮定をしない
で、各時間ごとに活性酵素の相対的濃度［Ｅ］／
（［Ｅ］＋［ＥＩ］＋［ＥＩ′］）の値をＫＩＮＳＩＭ
／ＦＩＴＳＩＭのプログラムに入力して阻害常数ＫI と
ｋina そして２次速度常数（ｓｅｃｏｎｄ ｏｒｄｅｒ
ｒａｔｅ ｃｏｎｓｔａｎｔ）であるｋina ／ＫI を
求めた。ｋina ／ｋ1 が非常に高く、１０9以上である
場合はＫＩＮＳＩＭ／ＦＩＴＳＩＭによって正確な値を
求めるに限界がある［Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｊ．Ｗ．ａｎ
ｄ Ｍｏｒｒｉｓｏｎ， Ｊ．Ｆ．（１９７９）Ｍｅｔ
ｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．６３，４３７−４６６（１
０７９）；Ｚｉｍｍｅｒｌｅ，Ｃ．Ｔ．ａｎｄ Ｆｒｉ
ｅｄｅｎ，Ｃ．Ｊ．Ｂｏｃｈｅｍ．２５８，３８１−３
８７（１９８９）］。かくして求めた阻害常数は下記表
３に示した。本発明の化合物の場合、いずれも２次阻害
常数（ｋina ／ＫI ）の値が高いので、ＨＩＶプロテア
ーゼと本発明の化合物の間に非可逆的な反応が起ること
がわかる。
を確かめるために下記の方法を使用した。５０ｍＭ酢酸
ナトリウム、ｐＨ０．５、１ｍＭジチオトレイトール
（ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）、１ｍＭエチレンジ
アミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、０．７５Ｍ硫酸アンモニウ
ムと０．１％ＮＰ４０を含む緩衝溶液に様々な濃度の実
施例１乃至１２の化合物を加えて予備培養溶液を作っ
た。これに２．６ｎＭのＨＩＶ−１プロテアーゼを加え
ることによって阻害反応を開始した。一定時間ごとに反
応溶液を１０μｌずつ取り、上記と同一な緩衝溶液に反
応基質１００μｌを含む分析溶液８０μｌを加えて残留
酵素活性を検定した。この際、反応基質としては、Ｈ−
Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐ
ｈｅ−（ｐ−ＮＯ2 ）−（Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｓ
ｅｒ−ＮＨ2 ）の１１個のアミノ酸からなるオリゴペプ
チドを使用した。該基質は、ＨＩＶプロテアーゼにより
ＬｅｕとＰｈｅ−（ｐ−ＮＯ2 ）の間のアミド結合が切
られるが、その反応速度は、Ｐｈｅ−（ｐ−ＮＯ2 ）の
２８０ｎｍでの強い吸光度を用い、反応前の基質と反応
後の生成物をＨＰＬＣで分離して生成物の相対量を測定
することにより決定した。酵素活性の経時減少量を求
め、減少量の自然対数値（１ｎ）を時間に対しグラフに
プロットしてｋobs を求めた。阻害常数は下記式によっ
て求めた。 （ここで、ｋobs は阻害剤の存在下における酵素活性の
減少速度を表す速度定数、ＫI は酵素と阻害剤とから形
成されるミカエリス−メンテン（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−
Ｍｅｎｔｅｎ）複合体の生成の平衡定数によって表され
る阻害定数、ｋin a はミカエリス−メンテン複合体にお
いて酵素と阻害剤との間に不可逆的な共有結合が形成さ
れる速度を表す速度定数、及び［Ｉ］は阻害剤の濃度を
示す） 上記の方法は阻害剤濃度が酵素濃度より格段に高い条件
（定常状態条件）に適用可能である。しかし、阻害剤が
高活性のため、阻害剤の濃度が本発明に低くなる場合は
下記式を直接用いる。 （ここで、Ｅ：遊離酵素、Ｉ：遊離阻害剤、ＥＩ：ミカ
エリス−メンテン複合体、ＥＩ′：酵素と阻害剤の共有
結合を有する複合体）即ち、定常状態の仮定をしない
で、各時間ごとに活性酵素の相対的濃度［Ｅ］／
（［Ｅ］＋［ＥＩ］＋［ＥＩ′］）の値をＫＩＮＳＩＭ
／ＦＩＴＳＩＭのプログラムに入力して阻害常数ＫI と
ｋina そして２次速度常数（ｓｅｃｏｎｄ ｏｒｄｅｒ
ｒａｔｅ ｃｏｎｓｔａｎｔ）であるｋina ／ＫI を
求めた。ｋina ／ｋ1 が非常に高く、１０9以上である
場合はＫＩＮＳＩＭ／ＦＩＴＳＩＭによって正確な値を
求めるに限界がある［Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｊ．Ｗ．ａｎ
ｄ Ｍｏｒｒｉｓｏｎ， Ｊ．Ｆ．（１９７９）Ｍｅｔ
ｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．６３，４３７−４６６（１
０７９）；Ｚｉｍｍｅｒｌｅ，Ｃ．Ｔ．ａｎｄ Ｆｒｉ
ｅｄｅｎ，Ｃ．Ｊ．Ｂｏｃｈｅｍ．２５８，３８１−３
８７（１９８９）］。かくして求めた阻害常数は下記表
３に示した。本発明の化合物の場合、いずれも２次阻害
常数（ｋina ／ＫI ）の値が高いので、ＨＩＶプロテア
ーゼと本発明の化合物の間に非可逆的な反応が起ること
がわかる。
【００２３】杭ウイルス活性及び細胞毒性測定 杭ウイルス効果は、シンシチウム形成の調査と逆転写酵
素の検定によってウイルス複製を５０％阻止する濃度
（ＩＣ50）を持って表した。それぞれ１Ｘ１０5 個のＨ
９細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ１７６）とＳｕｐ Ｔ１細胞
株を２４ウェル平板に入れ、これに種々の濃度の本発明
の化合物を加えた。次いで、２００ＴＣＩＤ50（５０％
細胞感染濃度（ｔｉｓｓｕｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ｉｎｆ
ｅｃｔｉｏｕｓ ｄｏｓｅの２００倍）の量のＨＩＶ−
１接種源とＲｐｍｉ−１６４０培地を加えた後、３７℃
で培養した。Ｓｕｐ Ｔ１の場合は、３ないし９日後に
形成されたシンシチウムの個数を調べた。Ｈ９の場合
は、３日間隔に培養液の３／４を新しい培養液で代え
た。９日後、培養液６ｍｌを取って２．５ｍｌの３０％
ＰＥＧ（ポリエチレングリコール、分子量約６０００な
いし約８０００）と０．４ＭＮａＣｌを加え、０℃で一
晩静置してウイルスを沈殿させた。２０００ｒｐｍで４
５分間遠心分離し、上澄液は捨て、沈殿物に２０μｌの
逆転写酵素懸濁液を加えて希釈させ、エフェンドルフ管
に入れて−７０℃で保管した。なお、この懸濁液には、
５０ｍＭのトリス緩衝液（Ｓｉｇｍａ）、ｐＨ７．５、
１ｍＭのジチオトレイトール、２０％のグリセロール、
０．２５Ｍ ＫＣＩとトリトンＸ−１００ ０．２５％
が含まれている。前記懸濁液をドライアイスで２分間凍
らせてから２分間３７℃で溶かす課程を３回繰り返した
後、４℃で遠心分離し、上燈液を用いて逆転写酵素を検
定した。逆転写酵素の検定溶液としては、前記ウイルス
懸濁液１０μｌ、１０μｌのトリス緩衝液（２５０ｍＭ
トリス、ｐＨ７．５、３７．５ｍＭ ＭｇＣｌ2 、０．
２５％トリトンＸ−１００）、１．２μｌの２００ｍＭ
のジチオトレイトール、５μｌの１００μｌの１００μ
Ｍオリゴ（ｄＴ）−ポリ（Ａ）（ベリンガーマンハイム
（Ｂｏｅｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）、１２−１
８オリゴマー）、 3Ｈの含まれたＴＴＰ（三リン酸チミ
ン）１μｌ（１μＣｉ）、及び２３．６μｌの水を混合
して使用した。１時間後、前記溶液をＷＨＡＴＭＡＮ
ＤＥＢＩ濾紙に通した後、この濾紙を２ Ｘ ＳＳＣ緩
衝溶液で３回洗浄し（１回に１０分程度所要）、次い
で、９５％のメタノールで１０秒間２回洗浄した。濾紙
をアルミニウム・ホイルに載せて赤外線ランプで乾かし
た後、液体閃光計数器で定量した。効ＡＩＤＳ剤の最大
許容値を決定するための細胞毒性を検査するために、Ｈ
９細胞又はＳｕｐ Ｔｉ細胞に０．１μＭないし１００
μＭ範囲の化合物を加えた後、Ｒｐｍｉ−１６４０培地
で３７℃に培養し、３日間隔に培養液を代えながら細胞
の増殖度をトリパンブルー染料排除法（Ｔｒｙｐａｎ
ｂｌｕｅ ｄｙｅｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑ
ｕｅ）に従って血球計算器で２週間観察して細胞毒性Ｃ
Ｔ50を決定した。測定された杭ウイルス活性及び細胞毒
性の結果を下記表３に示した。
素の検定によってウイルス複製を５０％阻止する濃度
（ＩＣ50）を持って表した。それぞれ１Ｘ１０5 個のＨ
９細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ１７６）とＳｕｐ Ｔ１細胞
株を２４ウェル平板に入れ、これに種々の濃度の本発明
の化合物を加えた。次いで、２００ＴＣＩＤ50（５０％
細胞感染濃度（ｔｉｓｓｕｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ｉｎｆ
ｅｃｔｉｏｕｓ ｄｏｓｅの２００倍）の量のＨＩＶ−
１接種源とＲｐｍｉ−１６４０培地を加えた後、３７℃
で培養した。Ｓｕｐ Ｔ１の場合は、３ないし９日後に
形成されたシンシチウムの個数を調べた。Ｈ９の場合
は、３日間隔に培養液の３／４を新しい培養液で代え
た。９日後、培養液６ｍｌを取って２．５ｍｌの３０％
ＰＥＧ（ポリエチレングリコール、分子量約６０００な
いし約８０００）と０．４ＭＮａＣｌを加え、０℃で一
晩静置してウイルスを沈殿させた。２０００ｒｐｍで４
５分間遠心分離し、上澄液は捨て、沈殿物に２０μｌの
逆転写酵素懸濁液を加えて希釈させ、エフェンドルフ管
に入れて−７０℃で保管した。なお、この懸濁液には、
５０ｍＭのトリス緩衝液（Ｓｉｇｍａ）、ｐＨ７．５、
１ｍＭのジチオトレイトール、２０％のグリセロール、
０．２５Ｍ ＫＣＩとトリトンＸ−１００ ０．２５％
が含まれている。前記懸濁液をドライアイスで２分間凍
らせてから２分間３７℃で溶かす課程を３回繰り返した
後、４℃で遠心分離し、上燈液を用いて逆転写酵素を検
定した。逆転写酵素の検定溶液としては、前記ウイルス
懸濁液１０μｌ、１０μｌのトリス緩衝液（２５０ｍＭ
トリス、ｐＨ７．５、３７．５ｍＭ ＭｇＣｌ2 、０．
２５％トリトンＸ−１００）、１．２μｌの２００ｍＭ
のジチオトレイトール、５μｌの１００μｌの１００μ
Ｍオリゴ（ｄＴ）−ポリ（Ａ）（ベリンガーマンハイム
（Ｂｏｅｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）、１２−１
８オリゴマー）、 3Ｈの含まれたＴＴＰ（三リン酸チミ
ン）１μｌ（１μＣｉ）、及び２３．６μｌの水を混合
して使用した。１時間後、前記溶液をＷＨＡＴＭＡＮ
ＤＥＢＩ濾紙に通した後、この濾紙を２ Ｘ ＳＳＣ緩
衝溶液で３回洗浄し（１回に１０分程度所要）、次い
で、９５％のメタノールで１０秒間２回洗浄した。濾紙
をアルミニウム・ホイルに載せて赤外線ランプで乾かし
た後、液体閃光計数器で定量した。効ＡＩＤＳ剤の最大
許容値を決定するための細胞毒性を検査するために、Ｈ
９細胞又はＳｕｐ Ｔｉ細胞に０．１μＭないし１００
μＭ範囲の化合物を加えた後、Ｒｐｍｉ−１６４０培地
で３７℃に培養し、３日間隔に培養液を代えながら細胞
の増殖度をトリパンブルー染料排除法（Ｔｒｙｐａｎ
ｂｌｕｅ ｄｙｅｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑ
ｕｅ）に従って血球計算器で２週間観察して細胞毒性Ｃ
Ｔ50を決定した。測定された杭ウイルス活性及び細胞毒
性の結果を下記表３に示した。
【表３】 以上のように、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、ＨＩ
Ｖプロテアーゼに非可逆的阻害剤として作用するのでそ
の阻害効果が高く、かつ、細胞毒性が低いので、後天性
免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療又はＨＩＶ感染の予
防のための薬剤学的組成物として有用に使用できる。
Ｖプロテアーゼに非可逆的阻害剤として作用するのでそ
の阻害効果が高く、かつ、細胞毒性が低いので、後天性
免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療又はＨＩＶ感染の予
防のための薬剤学的組成物として有用に使用できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 孫 永 燦 大韓民国大田廣域市儒城区道龍洞エルジ 寄宿舎305 (72)発明者 李 昌 宣 大韓民国大田廣域市儒城区道龍洞ラッキ ー アパート ５−304 (72)発明者 尹 興 植 大韓民国大田廣域市儒城区道龍洞ラッキ ー アパート ９−103 (72)発明者 金 聖 天 大韓民国大田廣域市西区三川洞13−１ブ ロック 新東亜 アパート 306−1001 (72)発明者 高 鍾 聲 大韓民国大田廣域市儒城区道龍洞ラッキ ー アパート ９−404 (72)発明者 金 忠 烈 大韓民国大田廣域市儒城区道龍洞ラッキ ー アパート ６−304 (56)参考文献 特開 平７−2820（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−193077（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−56812（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 405/00 - 405/14 A61K 31/335 A61K 31/47 C07D 303/00 - 303/48 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ／Ｌ（ＱＵＥＳＴＥＬ)
Claims (8)
- 【請求項１】 シス−エポキシドの構造を有する下記一
般式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容可能な塩、
水和物と溶媒和物： 【化１】 上記式で、Ｒ1 は芳香族基、窒素を含有する芳香族基、
Ｃ1 −4 のアルキル、芳香族基に置換されたＣ1 −4 の
アルキル、窒素を含有する芳香族基に置換されたＣ1 −
4 のアルキル、Ｃ1 −4 のアルコキシ基、芳香族基に置
換されたＣ1 −4 のアルコキシ基又は窒素を含有する芳
香族基に置換されたＣ1 −4 のアルコキシ基；Ｒ2 はア
ミノ酸の残基又はＣ1 −4 のアルキルスルホニル基に置
換されたＣ1 −8 のアルキル；Ｒ3 はＣ1 −4 のアルキ
ル又は芳香族基に置換されたＣ1 −4 のアルキル；Ｒ4
は水素又はＣ1 −2 のアルキル、Ｒ5 はＣ1 −10のアル
キル又は芳香族基に置換されたＣ1 −10のアルキル；ｎ
は１又は２である。 - 【請求項２】 Ｒ3 はベンジル基であり、Ｒ4 は水素で
あり、ｎは１である請求項１に記載のシス−エポキシド
化合物。 - 【請求項３】 Ｒ1 がキノリンラジカル、ベンジルオキ
シ基又は５−イソキノリンオキシメチル基である請求項
２に記載のシス−エポキシド化合物。 - 【請求項４】 Ｒ2 がアスパラギンの残基又は２−メタ
ンスルホニル−２−プロピルである請求項２に記載のシ
ス−エポキシド化合物。 - 【請求項５】 Ｒ5 が２、４−ジメチル−ペンチル、１
−フェニル−３−メチル−２−ブチル又は１−フェニル
−２−メチル−１−プロピルである請求項２に記載のシ
ス−エポキシド化合物。 - 【請求項６】 ４Ｓ−［Ｎ−（２−キノリンカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ−（３Ｒ，２Ｓ）−
エポキシ−５−フェニル−１−ペンチル Ｎ−２Ｒ−
（１−フェニル−３−メチルブチル）カルバメート；４
Ｓ−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−Ｌ−アスパラ
ギニル］アミノ−（３Ｒ，２Ｓ）−エポキシ−５−フェ
ニル−１−ペンチル Ｎ−１Ｓ−（１−フェニル−２−
メチルプロピル）カルバメート；４Ｓ−［Ｎ−（２−キ
ノリンカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ−
（３Ｒ，２Ｓ）−エポキシ−５−フェニル−１−ペンチ
ル Ｎ−３−（２，４−ジメチルペンチル）カルバメー
ト；４Ｓ−［Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニル）−
β−メタンスルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ−（３
Ｒ，２Ｓ）−エポキシ−５−フェニル−１−ペンチルＮ
−２Ｒ−（１−フェニル−３−メチルブチル）カルバメ
ート；４Ｓ−［Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニル）
−β−メタンスルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ−（３
Ｒ，２Ｓ）−エポキシ−５−フェニル−１−ペンチルＮ
−１Ｓ−（１−フェニル−２−メチルプロピル）カルバ
メート；４Ｓ−［Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニ
ル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ−
（３Ｒ，２Ｓ）−エポキシ−５−フェニル−１−ペンチ
ルＮ−３−（２、４−ジメチルペンチル）カルバメー
ト；４Ｓ−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−β−メ
タンスルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ−（３Ｒ，２
Ｓ）−エポキシ−５−フェニル−１−ペンチル Ｎ−２
Ｒ−（１−フェニル−３−メチルブチル）カルバメー
ト；４Ｓ−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−β−メ
タンスルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ−（３Ｒ，２
Ｓ）−エポキシ−５−フェニル−１−ペンチル Ｎ−１
Ｓ−（１−フェニル−２−メチルプロピル）カルバメー
ト；４Ｓ−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−β−メ
タンスルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ−（３Ｒ，２
Ｓ）−エポキシ−５−フェニル−１−ペンチル Ｎ−３
−（２、４−ジメチルペンチル）カルバメート；４Ｓ−
［Ｎ−（５−イソキノリニルオキシメチレンカルボニ
ル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ−
（３Ｒ，２Ｓ）−エポキシ−５−フェニル−１−ペンチ
ル Ｎ−２Ｒ−（１−フェニル−３−メチルブチル）カ
ルバメート；４Ｓ−［Ｎ−（５−イソキノリニルオキシ
メチレンカルボニル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−バ
リニル］アミノ−（３Ｒ，２Ｓ）−エポキシ−５−フェ
ニル−１−ペンチル Ｎ−１Ｓ−（１−フェニル−２−
メチルプロピル）カルバメート；４Ｓ−［Ｎ−（５−イ
ソキノリニルオキシメチレンカルボニル）−β−メタン
スルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ−（３Ｒ，２Ｓ）−
エポキシ−５−フェニル−１−ペンチル Ｎ−３−
（２，４−ジメチルペンチル）カルバメート；からなる
群から選ばれた請求項１に記載の化合物。 - 【請求項７】 下記式（ａ）の化合物をエポキシ化して
得られた生成物と下記式（ｂ）の化合物をカップリング
反応させて下記式（ｃ）の化合物を製造する段階と； 下記式（ｃ）の化合物からベンジルオキシカルボニル保
護基を除いて一般式（ｄ）の化合物を得る段階と； 下記式（ｄ）の化合物と下記式（ｅ）の化合物をカップ
リングして下記式（ｆ）の化合物を製造する段階、又
は、下記式（ｄ）の化合物と下記式（ｅ′）の化合物を
カップリングして得られる生成物を酸化反応することに
よって下記式（ｆ）の化合物を製造する段階と； 下記式（ｆ）の化合物からベンジルオキシカルボニル保
護基を除いて下記式（ｇ）の化合物を得る段階、及び； 下記式（ｇ）の化合物を下記式（ｈ）の化合物又は下記
式（ｉ）の化合物とカップリング反応を行う段階とを含
むことを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化
合物の製造方法。 【化２】 上記式で、 Ｒ１は芳香族基、窒素を含有する芳香族基、Ｃ１−４の
アルキル、芳香族基に置換されたＣ１−４のアルキル、
窒素を含有する芳香族基に置換されたＣ１−４のアルキ
ル、Ｃ１−４のアルコキシ基、芳香族基に置換されたＣ
１−４のアルコキシ基又は窒素を含有する芳香族基に置
換されたＣ１−４のアルコキシ基；Ｒ２はアミノ酸の残
基又はＣ１−４のアルキルスルホニル基に置換されたＣ
１−８のアルキル；Ｒ３はＣ１−４のアルキル又は芳香
族基に置換されたＣ１−４のアルキル；Ｒ４は水素又は
Ｃ１−２のアルキル；Ｒ５はＣ１−１０のアルキル又は
芳香族基に置換されたＣ１−１０のアルキル；Ｒ６はＣ
１−４アルキル；Ｒ７はＣ１−４アルキル；Ｃｂｚはベ
ンジルオキシカルボニル基である。 - 【請求項８】 請求項１ないし請求項６のシス−エポキ
シド化合物及びその薬剤学的に許容な塩、水和物、溶媒
和物と薬剤学的に許容な担体を含むＨＩＶ感染の予防或
いは後天性免疫不全症候群の治療のための薬学組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8168348A JP2849810B2 (ja) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | ヒト免疫不全ウイルス（ｈｉｖ）プロテアーゼ阻害化合物、その製造方法、及びそれを含む組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8168348A JP2849810B2 (ja) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | ヒト免疫不全ウイルス（ｈｉｖ）プロテアーゼ阻害化合物、その製造方法、及びそれを含む組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH107672A JPH107672A (ja) | 1998-01-13 |
| JP2849810B2 true JP2849810B2 (ja) | 1999-01-27 |
Family
ID=15866404
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8168348A Expired - Lifetime JP2849810B2 (ja) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | ヒト免疫不全ウイルス（ｈｉｖ）プロテアーゼ阻害化合物、その製造方法、及びそれを含む組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2849810B2 (ja) |
-
1996
- 1996-06-07 JP JP8168348A patent/JP2849810B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH107672A (ja) | 1998-01-13 |
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