JP2987313B2 - 不可逆的なヒト免疫不全ウイルス（ｈｉｖ）プロテアーゼ阻害剤、中間体、組成物およびその製造方法 - Google Patents
不可逆的なヒト免疫不全ウイルス（ｈｉｖ）プロテアーゼ阻害剤、中間体、組成物およびその製造方法Info
- Publication number
- JP2987313B2 JP2987313B2 JP7172733A JP17273395A JP2987313B2 JP 2987313 B2 JP2987313 B2 JP 2987313B2 JP 7172733 A JP7172733 A JP 7172733A JP 17273395 A JP17273395 A JP 17273395A JP 2987313 B2 JP2987313 B2 JP 2987313B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- amino
- methyl
- hexanoyl
- methanesulfonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
- C07C273/1836—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety from derivatives of carbamic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D303/46—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by amide or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はヒト免疫不全ウイルス
（ＨＩＶ）プロテアーゼを阻害する新規な化合物、その
化合物の中間体、この化合物を活性成分として含有する
医薬組成物、およびその化合物とその中間体を製造する
方法に関する。
（ＨＩＶ）プロテアーゼを阻害する新規な化合物、その
化合物の中間体、この化合物を活性成分として含有する
医薬組成物、およびその化合物とその中間体を製造する
方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＨＩＶは、遺伝情報をＲＮＡの形態で保
有するレトロウイルスの一つであり、コア、外膜（エン
ペロープ）蛋白、脂質膜および糖蛋白からなっている。
ＨＩＶのコアは２本の一本鎖ＲＮＡおよび逆転写酵素か
らなり、Ｐ１７，Ｐ９，Ｐ２４，Ｐ７などの外膜蛋白に
囲まれている。また、この外膜蛋白は脂質膜に囲まれて
おり、その外側の糖蛋白はｇｐ４１およびｇｐ１２０か
らなるが、このｇｐ１２０はＴ細胞を認識して、それに
感染するのに決定的な役割を有している。
有するレトロウイルスの一つであり、コア、外膜（エン
ペロープ）蛋白、脂質膜および糖蛋白からなっている。
ＨＩＶのコアは２本の一本鎖ＲＮＡおよび逆転写酵素か
らなり、Ｐ１７，Ｐ９，Ｐ２４，Ｐ７などの外膜蛋白に
囲まれている。また、この外膜蛋白は脂質膜に囲まれて
おり、その外側の糖蛋白はｇｐ４１およびｇｐ１２０か
らなるが、このｇｐ１２０はＴ細胞を認識して、それに
感染するのに決定的な役割を有している。
【０００３】ＨＩＶは、他のレトロウイルスと同じよう
に、一般的な遺伝情報の流れ（ＤＮＡ→ＲＮＡ）とは反
対に、ＲＮＡからＤＮＡへと逆転写される複製過程を経
る。かかる逆転写複製過程には、一本鎖ＲＮＡから二本
鎖ＤＮＡを合成する逆転写酵素が必要であるので、結果
としてレトロウイルスのみが逆転写酵素を有する。した
がって、これらの逆転写酵素の活性を阻害することによ
って、副作用なくＨＩＶを失活させ得ると考えられ、今
まで種々の逆転写酵素阻害剤が開発されてきた。例え
ば、バロー・ウェルカム（Ｂｕｒｒｏｗｓ Ｗｅｌｌｃ
ｏｍｅ）社の３−アジド−３′−デオキシチミジン（Ａ
ＺＴ）；ブリストル・マイアーズ・スクウィブ（Ｂｒｉ
ｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ−Ｓｑｕｉｂｂ）社の２′，
３′−ジデオキシイノシン（ＤＤＩ）；エフ．ホフマン
・ラ・ロシュ（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈ
ｅ）社の２′，３′−ジデオキシシトシン（ＤＤＣ）等
がある。前記した化合物と他のＡＩＤＳ治療剤としての
公知の化合物は、一時的な生命延長の効果を示すが、血
小板数の減少、腎臓感染、骨髄毒性等の深刻な副作用を
起こす。
に、一般的な遺伝情報の流れ（ＤＮＡ→ＲＮＡ）とは反
対に、ＲＮＡからＤＮＡへと逆転写される複製過程を経
る。かかる逆転写複製過程には、一本鎖ＲＮＡから二本
鎖ＤＮＡを合成する逆転写酵素が必要であるので、結果
としてレトロウイルスのみが逆転写酵素を有する。した
がって、これらの逆転写酵素の活性を阻害することによ
って、副作用なくＨＩＶを失活させ得ると考えられ、今
まで種々の逆転写酵素阻害剤が開発されてきた。例え
ば、バロー・ウェルカム（Ｂｕｒｒｏｗｓ Ｗｅｌｌｃ
ｏｍｅ）社の３−アジド−３′−デオキシチミジン（Ａ
ＺＴ）；ブリストル・マイアーズ・スクウィブ（Ｂｒｉ
ｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ−Ｓｑｕｉｂｂ）社の２′，
３′−ジデオキシイノシン（ＤＤＩ）；エフ．ホフマン
・ラ・ロシュ（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈ
ｅ）社の２′，３′−ジデオキシシトシン（ＤＤＣ）等
がある。前記した化合物と他のＡＩＤＳ治療剤としての
公知の化合物は、一時的な生命延長の効果を示すが、血
小板数の減少、腎臓感染、骨髄毒性等の深刻な副作用を
起こす。
【０００４】ＨＩＶ複製の過程における重要な酵素は、
多蛋白（ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ）前駆体のタンパク分
解的なプロセシングに関与するＨＩＶプロテアーゼであ
る。ｇａｇ蛋白（ｐ５５）およびｇａｌ−ｐｏｌ蛋白
（ｐ１６５）は、プロセシングされて、構造的外膜蛋白
や、ＨＩＶ複製に必須の機能的蛋白であるプロテアー
ゼ、逆転写酵素およびインテグラーゼ等になる（Ｈｅｎ
ｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６
２，２５８７（１９８８）参照）。したがって、ＨＩＶ
プロテアーゼ阻害剤もＡＩＤＳの治療剤として効果的で
あることが考えられる。
多蛋白（ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ）前駆体のタンパク分
解的なプロセシングに関与するＨＩＶプロテアーゼであ
る。ｇａｇ蛋白（ｐ５５）およびｇａｌ−ｐｏｌ蛋白
（ｐ１６５）は、プロセシングされて、構造的外膜蛋白
や、ＨＩＶ複製に必須の機能的蛋白であるプロテアー
ゼ、逆転写酵素およびインテグラーゼ等になる（Ｈｅｎ
ｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６
２，２５８７（１９８８）参照）。したがって、ＨＩＶ
プロテアーゼ阻害剤もＡＩＤＳの治療剤として効果的で
あることが考えられる。
【０００５】ＨＩＶプロテアーゼはＣ２対称性を有する
二量体の形態を有しており、各単量体は１０，１００ダ
ルトンの分子量を有し、９９個のアミノ酸からなる。Ｈ
ＩＶプロテアーゼは、反応部位にＡｓｐ−Ｔｈｒ−Ｇｌ
ｙの典型的ポリペプチド配列を有し、アスパルチックプ
ロテアーゼ（ａｓｐａｒｔｉｃ ｐｒｏｔｅａｓｅ）の
一般的な阻害剤であるペプスタチンにより阻害されるの
で、アスパルチックプロテアーゼと分類される。ペプス
タチンは、プロテアーゼとの反応部位にペプチド結合の
代わりにヒドロキシエチル基を有する物質であり、これ
は基質−プロテアーゼ反応における遷移状態の形態と類
似する。ヒドロキシエチル基を有する遷移形態は、ペプ
チド結合を有するポリペプチドよりももっと強力にプロ
テアーゼに結合するので、ペプスタチンがプロテアーゼ
反応を阻害することになる。
二量体の形態を有しており、各単量体は１０，１００ダ
ルトンの分子量を有し、９９個のアミノ酸からなる。Ｈ
ＩＶプロテアーゼは、反応部位にＡｓｐ−Ｔｈｒ−Ｇｌ
ｙの典型的ポリペプチド配列を有し、アスパルチックプ
ロテアーゼ（ａｓｐａｒｔｉｃ ｐｒｏｔｅａｓｅ）の
一般的な阻害剤であるペプスタチンにより阻害されるの
で、アスパルチックプロテアーゼと分類される。ペプス
タチンは、プロテアーゼとの反応部位にペプチド結合の
代わりにヒドロキシエチル基を有する物質であり、これ
は基質−プロテアーゼ反応における遷移状態の形態と類
似する。ヒドロキシエチル基を有する遷移形態は、ペプ
チド結合を有するポリペプチドよりももっと強力にプロ
テアーゼに結合するので、ペプスタチンがプロテアーゼ
反応を阻害することになる。
【０００６】したがって、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に
対する最近の研究報告においては、プロテアーゼに対し
て高い親和性をもった、遷移状態の基質に類似した化合
物の開発に焦点が集められている［Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２４８，３５８（１９
９０）；Ｓｉｇｎａｌ ｅｔ ａｌ．，ヨーロッパ特許
公報第０３３７７１４号；Ｈａｎｄａ ｅｔ ａｌ．，
ヨーロッパ特許公報第０３４６８４７号；Ｄｅｓｏｌｍ
ｓ ｅｔ ａｌ．，ヨーロッパ特許公報第０３５６２２
３号；Ｄｒｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，ヨーロッパ特許公
報第０３５２０００号；Ｓｉｇｎａｌ ｅｔ ａｌ．，
ヨーロッパ特許公報第０３５７３３２号；Ｈａｎｋｏ
ｅｔ ａｌ．，ヨーロッパ特許公報第０３６１３４１
号；Ｋｅｍｐｆ ｅｔ ａｌ．，大韓民国特許公開公報
第９０−１８１３４号；Ｂｏｎｅｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃａ，１１３，９３８２（１９９
１）およびＵｒｂａｎ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅ
ｔｔｅｒ，２９８，９（１９９２）参照］
対する最近の研究報告においては、プロテアーゼに対し
て高い親和性をもった、遷移状態の基質に類似した化合
物の開発に焦点が集められている［Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２４８，３５８（１９
９０）；Ｓｉｇｎａｌ ｅｔ ａｌ．，ヨーロッパ特許
公報第０３３７７１４号；Ｈａｎｄａ ｅｔ ａｌ．，
ヨーロッパ特許公報第０３４６８４７号；Ｄｅｓｏｌｍ
ｓ ｅｔ ａｌ．，ヨーロッパ特許公報第０３５６２２
３号；Ｄｒｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，ヨーロッパ特許公
報第０３５２０００号；Ｓｉｇｎａｌ ｅｔ ａｌ．，
ヨーロッパ特許公報第０３５７３３２号；Ｈａｎｋｏ
ｅｔ ａｌ．，ヨーロッパ特許公報第０３６１３４１
号；Ｋｅｍｐｆ ｅｔ ａｌ．，大韓民国特許公開公報
第９０−１８１３４号；Ｂｏｎｅｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃａ，１１３，９３８２（１９９
１）およびＵｒｂａｎ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅ
ｔｔｅｒ，２９８，９（１９９２）参照］
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前記阻
害剤等は可逆的阻害剤であって、不可逆的阻害剤よりプ
ロテアーゼ活性を防ぐ効果が少ないという短所を有す
る。したがって、反応部位にエポキシドを導入すること
によって、不可逆的阻害剤の開発のための試みが報告さ
れた（Ｍｏｅｌｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌ
ｅｔｔｅｒ，２６１，３７３（１９９０）；Ｐａｌ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ．Ｓｃｉ．，
８５，９２８３（１９８８）；Ｇｒａｎｔ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅ
ｒ，２，１４４１（１９９２）；ヨーロッパ特許公報第
０４９２１３６Ａ号参照）。しかしながら、前記不可逆
的阻害剤は、ＡＩＤＳ治療剤として使用するにはその阻
害効果が低過ぎる。
害剤等は可逆的阻害剤であって、不可逆的阻害剤よりプ
ロテアーゼ活性を防ぐ効果が少ないという短所を有す
る。したがって、反応部位にエポキシドを導入すること
によって、不可逆的阻害剤の開発のための試みが報告さ
れた（Ｍｏｅｌｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌ
ｅｔｔｅｒ，２６１，３７３（１９９０）；Ｐａｌ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ．Ｓｃｉ．，
８５，９２８３（１９８８）；Ｇｒａｎｔ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅ
ｒ，２，１４４１（１９９２）；ヨーロッパ特許公報第
０４９２１３６Ａ号参照）。しかしながら、前記不可逆
的阻害剤は、ＡＩＤＳ治療剤として使用するにはその阻
害効果が低過ぎる。
【０００８】本発明者らは、改善された阻害効果を有す
る不可逆的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の開発のために
鋭意研究した結果、ＨＩＶプロテアーゼが典型的なアス
パルチックプロテアーゼであるという理論に基づいて、
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤にアスパラギニル基と反応し
得るシス−エポキシドを導入することによって新規な不
可逆的ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を見出すに至った。
る不可逆的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の開発のために
鋭意研究した結果、ＨＩＶプロテアーゼが典型的なアス
パルチックプロテアーゼであるという理論に基づいて、
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤にアスパラギニル基と反応し
得るシス−エポキシドを導入することによって新規な不
可逆的ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を見出すに至った。
【０００９】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明の目的は、
ＡＩＤＳ治療剤として有用であり、ＨＩＶプロテアーゼ
抑制効果が高いＨＩＶプロテアーゼの不可逆的阻害剤を
提供することである。本発明の他の目的は、前記不可逆
的ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造方法を提供すること
である。
ＡＩＤＳ治療剤として有用であり、ＨＩＶプロテアーゼ
抑制効果が高いＨＩＶプロテアーゼの不可逆的阻害剤を
提供することである。本発明の他の目的は、前記不可逆
的ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造方法を提供すること
である。
【００１０】また、本発明の目的は、新規な阻害剤の中
間体の製造方法を提供することである。
間体の製造方法を提供することである。
【００１１】本発明のもう一つの他の目的は、治療的有
効量の本発明の阻害剤および薬剤学的に許容される担体
を含有する、ヒト免疫不全ウイルス感染の治療または予
防用医薬組成物を提供することである。
効量の本発明の阻害剤および薬剤学的に許容される担体
を含有する、ヒト免疫不全ウイルス感染の治療または予
防用医薬組成物を提供することである。
【００１２】本発明の一つの態様によれば、下記式
（Ｉ）の新規なシス−エポキシド化合物およびその薬学
的に許容可能な塩、水化物および溶媒和物が提供され
る。
（Ｉ）の新規なシス−エポキシド化合物およびその薬学
的に許容可能な塩、水化物および溶媒和物が提供され
る。
【００１３】
【化１７】 前記式で、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立的に水素原
子または低級アルキルであり、Ｒ３は、アリール基また
は任意に芳香族基またはＣ３−８環状アルキル基で置換
された低級アルキル基であり、Ｒ４は、水素またはＣ
１−４アルキル基であり、ｎは、０、１または２であ
り、Ａは、式（Ｘ）（Ｙ）ｍＲ５（ここで、Ｘは−Ｃ
Ｏ，−ＣＯＣＯ−，−ＳＯ，−ＳＯ２または−ＣＳであ
り、Ｙは−Ｏ−，−ＣＨ２−，−ＮＨ−または−ＮＣＨ
３−であり、ｍはＯまたは１であり、Ｒ５はヘテロ環、
Ｃ１−８の直鎖状、分枝状または環状アルキル、または
ヘテロ環または環状アルキルで置換された低級アルキ
ル、またはＣ１−８の直鎖状、分枝状または環状アルコ
キシ、またはアリールで置換された低級アルコキシ基で
ある）、または式ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６はＣ１−８
直鎖状または分枝状アルキル、または環状アルキル、ま
たは環状アルキルで置換された低級アルキルであり、Ｒ
７は水素または低級アルキルである）の基であり、Ｂは
式
子または低級アルキルであり、Ｒ３は、アリール基また
は任意に芳香族基またはＣ３−８環状アルキル基で置換
された低級アルキル基であり、Ｒ４は、水素またはＣ
１−４アルキル基であり、ｎは、０、１または２であ
り、Ａは、式（Ｘ）（Ｙ）ｍＲ５（ここで、Ｘは−Ｃ
Ｏ，−ＣＯＣＯ−，−ＳＯ，−ＳＯ２または−ＣＳであ
り、Ｙは−Ｏ−，−ＣＨ２−，−ＮＨ−または−ＮＣＨ
３−であり、ｍはＯまたは１であり、Ｒ５はヘテロ環、
Ｃ１−８の直鎖状、分枝状または環状アルキル、または
ヘテロ環または環状アルキルで置換された低級アルキ
ル、またはＣ１−８の直鎖状、分枝状または環状アルコ
キシ、またはアリールで置換された低級アルコキシ基で
ある）、または式ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６はＣ１−８
直鎖状または分枝状アルキル、または環状アルキル、ま
たは環状アルキルで置換された低級アルキルであり、Ｒ
７は水素または低級アルキルである）の基であり、Ｂは
式
【化１８】 （ここで、ＺはＯ、ＮＨまたはＮＣＨ３であり、Ｒ８お
よびＲ９はそれぞれ独立的に任意に芳香族炭化水素また
は環状アルキルで置換された低級アルキル、またはＣ
３−８の環状アルキル、または芳香族基である）の基で
ある。
よびＲ９はそれぞれ独立的に任意に芳香族炭化水素また
は環状アルキルで置換された低級アルキル、またはＣ
３−８の環状アルキル、または芳香族基である）の基で
ある。
【００１４】本発明の新規のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
は、酵素活性部位と安定した結合を形成する特異構造を
有し、ＨＩＶプロテアーゼに対して著しく改善された不
可逆的抑制効果を示す。即ち、本発明によれば、阻害剤
のエポキシド基周囲に水素結合を形成できる基が導入さ
れ、阻害剤の不可逆的抑制効果を大きく向上させる。
は、酵素活性部位と安定した結合を形成する特異構造を
有し、ＨＩＶプロテアーゼに対して著しく改善された不
可逆的抑制効果を示す。即ち、本発明によれば、阻害剤
のエポキシド基周囲に水素結合を形成できる基が導入さ
れ、阻害剤の不可逆的抑制効果を大きく向上させる。
【００１５】本発明の一般式（Ｉ）の化合物の中で、好
ましいのは下記式（Ｉ−１）の化合物である。
ましいのは下記式（Ｉ−１）の化合物である。
【００１６】
【化１９】 前記式で、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立的に水素、
メチルまたはエチルであり、Ｒ３は、イソブチル、シク
ロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジルま
たはメニルであり、Ｒ４は、水素、メチルまたはエチル
であり、Ｒ５は、シクロヘキシルメチル、ベンジル、キ
ノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、
インドリル、ピリジル、ピリジルメチル、イソキノリニ
ルオキシメチル、ナフトキシメチル、テトラヒドロピラ
ニル、ベンゾピラニルまたは４−オキソ−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラニルであり、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立
的にイソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ベンジ
ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロプロピルメチルまたはフェニルであり、Ｘ，Ｙ，
Ｚ，ｍおよびｎは、前記式（Ｉ）で定義した通りであ
る。
メチルまたはエチルであり、Ｒ３は、イソブチル、シク
ロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジルま
たはメニルであり、Ｒ４は、水素、メチルまたはエチル
であり、Ｒ５は、シクロヘキシルメチル、ベンジル、キ
ノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、
インドリル、ピリジル、ピリジルメチル、イソキノリニ
ルオキシメチル、ナフトキシメチル、テトラヒドロピラ
ニル、ベンゾピラニルまたは４−オキソ−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラニルであり、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立
的にイソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ベンジ
ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロプロピルメチルまたはフェニルであり、Ｘ，Ｙ，
Ｚ，ｍおよびｎは、前記式（Ｉ）で定義した通りであ
る。
【００１７】本発明の一般式（Ｉ）化合物中で、他の好
ましい化合物は下記式（Ｉ−２）の化合物である。
ましい化合物は下記式（Ｉ−２）の化合物である。
【００１８】
【化２０】 前記式で、Ｒ５は、Ｃ１−８の直鎖状または分枝状アル
キル、ヘテロ環または環状アルキルで置換された低級ア
ルキル、または環状アルキルであり、Ｒ８およびＲ
９は、前記式（Ｉ）で定義した通りである。
キル、ヘテロ環または環状アルキルで置換された低級ア
ルキル、または環状アルキルであり、Ｒ８およびＲ
９は、前記式（Ｉ）で定義した通りである。
【００１９】前記化合物（Ｉ−２）の中でさらに望まし
いのは、Ｒ５がイソプロピルまたはシクロプロピルメチ
ルであり、Ｒ８がイソプロピルであり、Ｒ９がベンジル
の化合物である。
いのは、Ｒ５がイソプロピルまたはシクロプロピルメチ
ルであり、Ｒ８がイソプロピルであり、Ｒ９がベンジル
の化合物である。
【００２０】本発明の一般式（Ｉ）化合物中また好まし
いのは下記式（Ｉ−３）の化合物である。
いのは下記式（Ｉ−３）の化合物である。
【００２１】
【化２１】 前記式で、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は前記式（Ｉ）
で定義した通りである。
で定義した通りである。
【００２２】前記化合物（Ｉ−３）の中でさらに好まし
いのは、Ｒ６が２−フラニルメチルまたはベンジルであ
り、Ｒ７が水素またはメチルであり、Ｒ８がベンジルで
あり、Ｒ９がイソプロピルである化合物である。
いのは、Ｒ６が２−フラニルメチルまたはベンジルであ
り、Ｒ７が水素またはメチルであり、Ｒ８がベンジルで
あり、Ｒ９がイソプロピルである化合物である。
【００２３】本発明の一般式（Ｉ）化合物の中で、好ま
しいもう一つの化合物は下記式（Ｉ−４）の化合物であ
る。
しいもう一つの化合物は下記式（Ｉ−４）の化合物であ
る。
【００２４】
【化２２】 前記式で、Ｒ５は、Ｃ１−８の環状アルキルまたはヘテ
ロ環であり、Ｒ８およびＲ９は、前記式（Ｉ）で定義し
た通りである。
ロ環であり、Ｒ８およびＲ９は、前記式（Ｉ）で定義し
た通りである。
【００２５】前記化合物（Ｉ−４）の中でさらに好まし
いのは、Ｒ５が２−チオフェン、２−フラニルまたは４
−オキソ−２，３−ジヒドロ−６，６−ジフェニルピラ
ンであり、Ｒ８がイソプロピルであり、Ｒ９がベンジル
の化合物である。
いのは、Ｒ５が２−チオフェン、２−フラニルまたは４
−オキソ−２，３−ジヒドロ−６，６−ジフェニルピラ
ンであり、Ｒ８がイソプロピルであり、Ｒ９がベンジル
の化合物である。
【００２６】本発明の一般式（Ｉ）の化合物の中で、別
の好ましい化合物は下記式（Ｉ−５）の化合物である。
の好ましい化合物は下記式（Ｉ−５）の化合物である。
【００２７】
【化２３】 前記式で、Ｒ５は、Ｃ１−８の直鎖状、分枝状または環
状アルキル、Ｃ１−８の直鎖状、分枝状または環状アル
コキシ、アリール−置換された低級アルコキシ、または
ヘテロ環であり、Ｒ８およびＲ９は、前記式（Ｉ）で定
義した通りである。
状アルキル、Ｃ１−８の直鎖状、分枝状または環状アル
コキシ、アリール−置換された低級アルコキシ、または
ヘテロ環であり、Ｒ８およびＲ９は、前記式（Ｉ）で定
義した通りである。
【００２８】前記化合物（Ｉ−５）の中でさらに好まし
いのは、Ｒ５が３−チオフェンであり、Ｒ８がイソプロ
ピルであり、Ｒ９がベンジルの化合物である。
いのは、Ｒ５が３−チオフェンであり、Ｒ８がイソプロ
ピルであり、Ｒ９がベンジルの化合物である。
【００２９】一方、下記式（ＩＩ）のシス−エポキシド
構造を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、
水和物または溶媒和物も本発明の範囲に含まれる：
構造を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、
水和物または溶媒和物も本発明の範囲に含まれる：
【化２４】 前記式で、Ｄは式
【化２５】 （ここで、Ｒ１０は任意に芳香族炭化水素で置換された
低級アルコキシ、または窒素−含有芳香族基であり、Ｒ
１１は任意にアミドで置換された低級アルキルであり、
ｌは０，１または２である）の基であり、Ｅは水素、ま
たは任意に芳香族基で置換された低級アルキルであり、
Ｆは任意に芳香族基で置換された低級アルキル、低級ア
ルコキシ、または式
低級アルコキシ、または窒素−含有芳香族基であり、Ｒ
１１は任意にアミドで置換された低級アルキルであり、
ｌは０，１または２である）の基であり、Ｅは水素、ま
たは任意に芳香族基で置換された低級アルキルであり、
Ｆは任意に芳香族基で置換された低級アルキル、低級ア
ルコキシ、または式
【化２６】 （ここで、Ｒ１２およびＲ１３は相互独立的に水素、低
級アルキル、ＯＨまたはＮＨ２である）の基である。
級アルキル、ＯＨまたはＮＨ２である）の基である。
【００３０】前記一般式（ＩＩ）の化合物の中なかで好
ましいのは、Ｒ１０が２−キノリンであり、Ｒ１１がア
スパラギン残基であり、ｌが１であり、Ｅが水素でああ
り、Ｆがｐ−メチルフェニルまたはｐ−アミノフェニル
の化合物である。
ましいのは、Ｒ１０が２−キノリンであり、Ｒ１１がア
スパラギン残基であり、ｌが１であり、Ｅが水素でああ
り、Ｆがｐ−メチルフェニルまたはｐ−アミノフェニル
の化合物である。
【００３１】本明細書で使用される用語のなかで、「低
級アルキル」はメチル、エチル、イソプロピル、イソブ
チル、ｔ−ブチルを含む炭素数１乃至４の直鎖状または
分枝状アルキルを意味する。
級アルキル」はメチル、エチル、イソプロピル、イソブ
チル、ｔ−ブチルを含む炭素数１乃至４の直鎖状または
分枝状アルキルを意味する。
【００３２】「芳香族基で置換された低級アルキルまた
はアルコキシ」との用語は、直鎖状の末端炭素位置に芳
香族基、望ましくはベンジルが置換された低級アルキル
またはアルコキシ、望ましくはＣ１−２アルキルまたは
アルコキシを意味する。
はアルコキシ」との用語は、直鎖状の末端炭素位置に芳
香族基、望ましくはベンジルが置換された低級アルキル
またはアルコキシ、望ましくはＣ１−２アルキルまたは
アルコキシを意味する。
【００３３】また、「窒素含有芳香族基」との用語は、
環に１乃至３個の窒素原子を含有する単一環状または二
環状芳香族基、例えばピリジン、キノリン、キノキサリ
ンおよびベンズイミダゾール、好ましくはキノリンを意
味する。
環に１乃至３個の窒素原子を含有する単一環状または二
環状芳香族基、例えばピリジン、キノリン、キノキサリ
ンおよびベンズイミダゾール、好ましくはキノリンを意
味する。
【００３４】また「ヘテロ環」との用語は、酸素、窒素
および黄原子からなる群から選択された１乃至３個のヘ
テロ原子を含む３員環乃至６員環化合物を意味し、前記
窒素または黄原子は酸化形態であることもできる。本発
明のヘテロ環にはベンゼン、シクロヘキサン、または他
のヘテロ環と結合した二環形も含まれる。代表的なヘテ
ロ環としてはピロール、ピロリニル、ピロリジニル、ピ
ラゾイル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリ
ン、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピ
ペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、オキサゾイル、オキサゾリニル、オ
キサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニ
ル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリ
ル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジ
ニル、インドリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニ
ル、イソキノリニル、ベンズイミダゾイリル、ベンズチ
アゾイリル、ベンゾキサゾイル、ベンゾペルフラニル、
フリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジ
オキサニル、ジオキソリニル、チエニル、ベンゾチアニ
ルおよびベンゾチラニル等がある。
および黄原子からなる群から選択された１乃至３個のヘ
テロ原子を含む３員環乃至６員環化合物を意味し、前記
窒素または黄原子は酸化形態であることもできる。本発
明のヘテロ環にはベンゼン、シクロヘキサン、または他
のヘテロ環と結合した二環形も含まれる。代表的なヘテ
ロ環としてはピロール、ピロリニル、ピロリジニル、ピ
ラゾイル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリ
ン、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピ
ペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、オキサゾイル、オキサゾリニル、オ
キサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニ
ル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリ
ル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジ
ニル、インドリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニ
ル、イソキノリニル、ベンズイミダゾイリル、ベンズチ
アゾイリル、ベンゾキサゾイル、ベンゾペルフラニル、
フリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジ
オキサニル、ジオキソリニル、チエニル、ベンゾチアニ
ルおよびベンゾチラニル等がある。
【００３５】「アリール」の用語は、１価または二価の
単環状または二環状の芳香族基、例えば、フェニルおよ
びナフタレンを意味する。
単環状または二環状の芳香族基、例えば、フェニルおよ
びナフタレンを意味する。
【００３６】「アリール置換された低級アルキル」との
用語は、アリールまたはアリールアルコキシ（例えばフ
ェノキシおよびナフトキシ）、好ましくはベンジルで置
換された低級アルキルを意味する。
用語は、アリールまたはアリールアルコキシ（例えばフ
ェノキシおよびナフトキシ）、好ましくはベンジルで置
換された低級アルキルを意味する。
【００３７】「アミノ酸」の用語は、好ましくはアスパ
ラギン、バリン、トレオニン、イソロイシンおよびグル
タミン酸等を意味する。
ラギン、バリン、トレオニン、イソロイシンおよびグル
タミン酸等を意味する。
【００３８】本明細書で使用されたアミノ酸に関する用
語等は、アミノ酸およびペプチドの生化学的命名法に関
するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ合同会議によるものであり［Ｅ
ｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１５８，９−３１（１９
８４）参照］、各アミノ酸の表記は標準的な三文字表記
による。
語等は、アミノ酸およびペプチドの生化学的命名法に関
するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ合同会議によるものであり［Ｅ
ｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１５８，９−３１（１９
８４）参照］、各アミノ酸の表記は標準的な三文字表記
による。
【００３９】本発明による化合物は、また非対称炭素中
心を有することができ、ラセミ体、ラセミ化合物、部分
立体異性体混合物および各々の部分立体異性体として存
在し得、これら全ての形態の異性体も本発明に含まれ
る。
心を有することができ、ラセミ体、ラセミ化合物、部分
立体異性体混合物および各々の部分立体異性体として存
在し得、これら全ての形態の異性体も本発明に含まれ
る。
【００４０】本発明の重要な化合物は表１に列挙されて
いい。
いい。
【００４１】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】 本発明による式の化合物は、下記の反応図式１に図示し
たようにして製造することができる。
たようにして製造することができる。
【００４２】＜反応図式１＞
【化２７】 上記図式において、Ａ，Ｂ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ
４は、前記式（Ｉ）で定義した通りである。
４は、前記式（Ｉ）で定義した通りである。
【００４３】前記反応図式１によれば、式（ＩＩＩ）の
化合物を式（ＩＶ）化合物とカップリング反応させ、生
成した化合物をエポキシ化させて式（Ｖ）の化合物を得
た後に、この化合物（Ｖ）から保護基を除いて式（Ｖ
Ｉ）の化合物を得る。次いで、化合物（ＶＩ）を式（Ｖ
ＩＩ）の化合物とカップリング反応させた後に、生成さ
れた化合物を酸化させて式（ＶＩＩＩ）の化合物を得、
化合物（ＶＩＩＩ）から保護基を除いて式（ＩＸ）の化
合物を得、この化合物（ＩＸ）を式（Ｘ）または（Ｘ
Ｉ）の化合物とカップリング反応させることにより、目
的とする式（Ｉ）の化合物を得る。また、前記反応にお
いて、化合物（ＶＩＩ）とオキソン(oxone)との酸化反
応の後に、生成した化合物を式（ＶＩ）の化合物とカッ
プリング反応させて、化合物（ＶＩＩＩ）を得ることも
できる。
化合物を式（ＩＶ）化合物とカップリング反応させ、生
成した化合物をエポキシ化させて式（Ｖ）の化合物を得
た後に、この化合物（Ｖ）から保護基を除いて式（Ｖ
Ｉ）の化合物を得る。次いで、化合物（ＶＩ）を式（Ｖ
ＩＩ）の化合物とカップリング反応させた後に、生成さ
れた化合物を酸化させて式（ＶＩＩＩ）の化合物を得、
化合物（ＶＩＩＩ）から保護基を除いて式（ＩＸ）の化
合物を得、この化合物（ＩＸ）を式（Ｘ）または（Ｘ
Ｉ）の化合物とカップリング反応させることにより、目
的とする式（Ｉ）の化合物を得る。また、前記反応にお
いて、化合物（ＶＩＩ）とオキソン(oxone)との酸化反
応の後に、生成した化合物を式（ＶＩ）の化合物とカッ
プリング反応させて、化合物（ＶＩＩＩ）を得ることも
できる。
【００４４】特に、式（Ｉ−２）の化合物は、下記反応
図式２に図示したようにして製造することができる。
図式２に図示したようにして製造することができる。
【００４５】＜反応図式２＞
【化２８】 上記図式において、Ｒ５，Ｒ８およびＲ９は前記式（Ｉ
−２）で定義した通りであり、ｐはアミノ保護基であ
る。
−２）で定義した通りであり、ｐはアミノ保護基であ
る。
【００４６】前記反応図式２によれば、先ず式（ＩＩ
Ｉ′）の化合物を式（ＩＶ′）の化合物とカップリング
反応させた後、生成された化合物をエポキシ化反応させ
て式（Ｖ′）の化合物を得る。これから保護基を除いた
後に、式（ＸＩＩ）の化合物とカップリングさせて式
（ＸＩＩＩ）の化合物を得る。次いで、化合物（ＸＩＩ
Ｉ）を酸化することにより、目的とする式（Ｉ−２）の
化合物を得る。
Ｉ′）の化合物を式（ＩＶ′）の化合物とカップリング
反応させた後、生成された化合物をエポキシ化反応させ
て式（Ｖ′）の化合物を得る。これから保護基を除いた
後に、式（ＸＩＩ）の化合物とカップリングさせて式
（ＸＩＩＩ）の化合物を得る。次いで、化合物（ＸＩＩ
Ｉ）を酸化することにより、目的とする式（Ｉ−２）の
化合物を得る。
【００４７】式（Ｉ−３）の化合物はまた、前記反応図
式２において、化合物（ＸＩＩ）の代わりに次式（ＸＩ
Ｉ′）の化合物を使用して製造することができる。
式２において、化合物（ＸＩＩ）の代わりに次式（ＸＩ
Ｉ′）の化合物を使用して製造することができる。
【００４８】
【化２９】 （ここで、Ｒ６およびＲ７は前記式（Ｉ−３）で定義し
た通りである）。
た通りである）。
【００４９】前記反応図式１および２において、エポキ
シ化反応は、ｍＣＰＢＡ（メタクロロペルオキシ安息香
酸）を使用して公知の方法によって行うことができる。
シ化反応は、ｍＣＰＢＡ（メタクロロペルオキシ安息香
酸）を使用して公知の方法によって行うことができる。
【００５０】また、前記反応図式１および２でカップリ
ング反応に使用できるカップリング剤としては、例え
ば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ），３−
エチル−３′−（ジメチルアミノ）プロピルカルボジイ
ミド（ＥＤＣ），ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリ
ジニル）塩化ホスフィン酸（ＢＯＰ−Ｃ１）、ジフェニ
ルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）等があり、これらのみ
で限定されるものではない。
ング反応に使用できるカップリング剤としては、例え
ば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ），３−
エチル−３′−（ジメチルアミノ）プロピルカルボジイ
ミド（ＥＤＣ），ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリ
ジニル）塩化ホスフィン酸（ＢＯＰ−Ｃ１）、ジフェニ
ルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）等があり、これらのみ
で限定されるものではない。
【００５１】前記カップリング反応は、カルボン酸をハ
ロゲン化アシルまたはその他の活性エステル誘導体へ転
換させた後、これを使用することによって、カップリン
グ剤なしで行うこともできる。前記ハロゲン化アシル誘
導体の適切な例としては塩化アシルが含まれる。また、
活性エステル誘導体としては、アミンとのカップリング
反応によりアミド結合を形成するため、或いはアルコー
ルとのカップリング反応によりエステル結合を形成する
ために、カルボン酸基の活性化に通常使用されているも
のとしては、例えば、塩化メトキシカルボニル、塩化イ
ソブトキシカルボニル等のようなハロゲン化アルコキシ
から誘導された無水物、カルボン酸無水物、およびＮ−
ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタル
イミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキ
シ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボアミド、２，
４，５−トリクロロフェノールから誘導されたエステル
等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
ロゲン化アシルまたはその他の活性エステル誘導体へ転
換させた後、これを使用することによって、カップリン
グ剤なしで行うこともできる。前記ハロゲン化アシル誘
導体の適切な例としては塩化アシルが含まれる。また、
活性エステル誘導体としては、アミンとのカップリング
反応によりアミド結合を形成するため、或いはアルコー
ルとのカップリング反応によりエステル結合を形成する
ために、カルボン酸基の活性化に通常使用されているも
のとしては、例えば、塩化メトキシカルボニル、塩化イ
ソブトキシカルボニル等のようなハロゲン化アルコキシ
から誘導された無水物、カルボン酸無水物、およびＮ−
ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタル
イミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキ
シ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボアミド、２，
４，５−トリクロロフェノールから誘導されたエステル
等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５２】前記脱保護反応は、保護基の種類にしたが
って、通常の方法により行うことができる。例えば、ベ
ンジルオキシカルボニル基の場合は、Ｐｄ／Ｃ触媒の存
在下に水素加圧下で反応させて除去することができる。
って、通常の方法により行うことができる。例えば、ベ
ンジルオキシカルボニル基の場合は、Ｐｄ／Ｃ触媒の存
在下に水素加圧下で反応させて除去することができる。
【００５３】本発明の化合物の製造における中間体とし
て有用な、式（ＩＩＩ）の化合物もまた新規な化合物で
あり、本発明の一つの側面を形成している。この化合物
は下記反応図式３によって製造できる。
て有用な、式（ＩＩＩ）の化合物もまた新規な化合物で
あり、本発明の一つの側面を形成している。この化合物
は下記反応図式３によって製造できる。
【００５４】＜反応図式３＞
【化３０】 上記図式において、Ｒ３は前記図式１で定義した通りで
あり、Ｑはハロゲン原子、例えばＢｒまたはＩである。
あり、Ｑはハロゲン原子、例えばＢｒまたはＩである。
【００５５】前記反応図式３によれば、式（ＸＩＶ）の
化合物を、カリウムヘキサメチルジシラザン（ＫＨＭＤ
Ｓ）の存在に−７８℃で下式（ＸＶ）の化合物と反応さ
せ、式（ＸＶＩ）の化合物を得た後に、これを酸触媒の
存在下にｔ−ブタノール溶媒中において溶媒の還流温度
で加熱することにより、目的とする式（ＩＩＩ）の化合
物を得る。
化合物を、カリウムヘキサメチルジシラザン（ＫＨＭＤ
Ｓ）の存在に−７８℃で下式（ＸＶ）の化合物と反応さ
せ、式（ＸＶＩ）の化合物を得た後に、これを酸触媒の
存在下にｔ−ブタノール溶媒中において溶媒の還流温度
で加熱することにより、目的とする式（ＩＩＩ）の化合
物を得る。
【００５６】一方、反応図式２で使用された式（ＩＩ
Ｉ′）の化合物は、下記反応図式４により製造できる。
Ｉ′）の化合物は、下記反応図式４により製造できる。
【００５７】＜反応図式４＞
【化３１】 上記図式において、ＰおよびＱは前記図式２および３で
定義した通りである。
定義した通りである。
【００５８】上記反応図式４によれば、式（ＸＩＶ）の
化合物のウイッティッヒ（Ｗｉｔｔｉｎｇ）反応によっ
て式（ＸＶＩＩ）の化合物を得た後、これを酸触媒存在
下にｔ−ブタノール溶媒中において溶媒の還流温度で加
熱撹拌し、式（ＩＩＩ′）の化合物を得る。
化合物のウイッティッヒ（Ｗｉｔｔｉｎｇ）反応によっ
て式（ＸＶＩＩ）の化合物を得た後、これを酸触媒存在
下にｔ−ブタノール溶媒中において溶媒の還流温度で加
熱撹拌し、式（ＩＩＩ′）の化合物を得る。
【００５９】シス−β，γ−オレフィン酸である前記式
（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ′）の化合物を、論文［Ｋｅ
ｉｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４
７，４６３１−４６３８（１９９１）；ａｎｄ Ｃｏｒ
ｅｙ ＆ Ｓｈｉｍａｊｉ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１０５，１６６２−１６６４（１９８３）］に記
述されている方法によって製造することもできる。しか
し、この方法では、Ｋ２ＣＯ３を用いるウイッティッヒ
反応によって式（ＩＩＩ）の化合物のようなシス−β，
γ−オレフィンを製造する場合は、７０乃至８０℃の高
温で反応させなければならないので、Ｒ３−置換された
アルデヒドのラセミ化が生じるようになる。
（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ′）の化合物を、論文［Ｋｅ
ｉｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４
７，４６３１−４６３８（１９９１）；ａｎｄ Ｃｏｒ
ｅｙ ＆ Ｓｈｉｍａｊｉ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１０５，１６６２−１６６４（１９８３）］に記
述されている方法によって製造することもできる。しか
し、この方法では、Ｋ２ＣＯ３を用いるウイッティッヒ
反応によって式（ＩＩＩ）の化合物のようなシス−β，
γ−オレフィンを製造する場合は、７０乃至８０℃の高
温で反応させなければならないので、Ｒ３−置換された
アルデヒドのラセミ化が生じるようになる。
【００６０】本発明では、カリウムヘキサメチルジシラ
ザン（ＫＨＭＤＳ）を塩基として使用して、−７８℃の
低温でウイッティッヒ反応を行うことにより、ラセミ化
を防ぐことができる。
ザン（ＫＨＭＤＳ）を塩基として使用して、−７８℃の
低温でウイッティッヒ反応を行うことにより、ラセミ化
を防ぐことができる。
【００６１】また、前記論文に記載された方法による
と、前記式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）のオルトエス
テルを酸処理した後に、さらに塩基処理して保護基を除
去する場合、β，γ−オレフィン酸の５０％以上がα，
β−オレフィン酸へ転換され、目的化合物の収率が非常
に低くなるのみでなく、これら化合物間の分離にも困難
が伴う。しかしながら、本発明においては、前記オルト
エステルを酸触媒の存在下でｔ−ブタノールを溶媒に用
い、溶媒の還流温度で加熱撹拌することによって、α，
β−オレフィン酸に転換されないβ，γ−オレフィン酸
化合物（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ′）を８０乃至９０％
の収率で得ることができる。
と、前記式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）のオルトエス
テルを酸処理した後に、さらに塩基処理して保護基を除
去する場合、β，γ−オレフィン酸の５０％以上がα，
β−オレフィン酸へ転換され、目的化合物の収率が非常
に低くなるのみでなく、これら化合物間の分離にも困難
が伴う。しかしながら、本発明においては、前記オルト
エステルを酸触媒の存在下でｔ−ブタノールを溶媒に用
い、溶媒の還流温度で加熱撹拌することによって、α，
β−オレフィン酸に転換されないβ，γ−オレフィン酸
化合物（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ′）を８０乃至９０％
の収率で得ることができる。
【００６２】前記反応図式１および２で式（ＩＶ）およ
び（ＩＶ′）のアミン化合物は下記反応図式５および６
に図示されたようにして製造することができる。 ＜反応図式５＞
び（ＩＶ′）のアミン化合物は下記反応図式５および６
に図示されたようにして製造することができる。 ＜反応図式５＞
【化３２】 上記図式において、Ｒ８，Ｒ９およびＱは前記で定義し
た通りである。
た通りである。
【００６３】前記反応図式５から分かるように、グリニ
ャール（Ｇｒｉｎａｒｄ）反応、およびＮａＢＨ４を使
用した還元反応によって、アルキルニトリルからアミン
を製造することができる。この製造過程では生成物がラ
セミ体として形成されるため、ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌーフェニルアラニンをカップリングさせた後に、保
護基のｔ−ブトキシカルボニル基を除去し、カラムクロ
マトグラフィーを実施して二つの部分立体異性体等を相
互分離した後に、エドマン（Ｅｄｍａｎ）法によってそ
れぞれの異性体を分離した。
ャール（Ｇｒｉｎａｒｄ）反応、およびＮａＢＨ４を使
用した還元反応によって、アルキルニトリルからアミン
を製造することができる。この製造過程では生成物がラ
セミ体として形成されるため、ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌーフェニルアラニンをカップリングさせた後に、保
護基のｔ−ブトキシカルボニル基を除去し、カラムクロ
マトグラフィーを実施して二つの部分立体異性体等を相
互分離した後に、エドマン（Ｅｄｍａｎ）法によってそ
れぞれの異性体を分離した。
【００６４】下記反応図式６は、Ｒ８がイソプロピルで
あるアミンを光学的に純粋に製造するための過程であ
る。
あるアミンを光学的に純粋に製造するための過程であ
る。
【００６５】＜反応図式６＞
【化３３】 上記図式において、Ｒ９およびＱは前記反応図式５で定
義した通りである。
義した通りである。
【００６６】反応図式６では、ベンジルオキシカルボニ
ルで保護された式（ＸＶＩＩＩ）のＬ−またはＤ−アミ
ノ酸とメトキシメチルアミンとをカップリングした後
に、グリニャール反応によって式（ＸＩＸ）の化合物を
得る。該化合物（ＸＩＸ）を、ラセミ化を防ぐためにカ
リウムヘキサメチルジシラザン（ＫＨＭＤＳ）を塩基に
用いて−２０℃でウイッティッヒ反応を行い、化合物
（ＸＸ）を得る。これを水素化および脱保護反応させる
ことにより、式（ＸＸＩ）のアミンを合成することがで
きる。
ルで保護された式（ＸＶＩＩＩ）のＬ−またはＤ−アミ
ノ酸とメトキシメチルアミンとをカップリングした後
に、グリニャール反応によって式（ＸＩＸ）の化合物を
得る。該化合物（ＸＩＸ）を、ラセミ化を防ぐためにカ
リウムヘキサメチルジシラザン（ＫＨＭＤＳ）を塩基に
用いて−２０℃でウイッティッヒ反応を行い、化合物
（ＸＸ）を得る。これを水素化および脱保護反応させる
ことにより、式（ＸＸＩ）のアミンを合成することがで
きる。
【００６７】なお、前記反応図式１で使用された式（Ｖ
ＩＩ）の化合物は、下記反応図式７のようにして製造で
きる。
ＩＩ）の化合物は、下記反応図式７のようにして製造で
きる。
【００６８】＜反応図式７＞
【化３４】 上記図式において、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ４およびＱは前記図
式１および３で定義した通りである。
式１および３で定義した通りである。
【００６９】前記反応図式７では、塩基の存在下で置換
システインのチオル基をメチル化した後、クロロギ酸ベ
ンジルでアミノ基を保護する。
システインのチオル基をメチル化した後、クロロギ酸ベ
ンジルでアミノ基を保護する。
【００７０】また、前記反応図式２で式（Ｉ−２）の化
合物を製造するために使用された式（ＸＩＩ）の化合物
は、下記反応図式８に図示されているようにして製造す
ることができる。
合物を製造するために使用された式（ＸＩＩ）の化合物
は、下記反応図式８に図示されているようにして製造す
ることができる。
【００７１】＜反応図式８＞
【化３５】 上記図式において、Ｒ５は前記図式２で定義した通りで
ある。
ある。
【００７２】前記反応式８に図示したように、Ｌ−ペニ
シラミンのチオール基を塩基の存在下でメチル化し、メ
チル化された化合物をアミノ保護基、例えばベンジルオ
キシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基で保護
することにより、式（ＸＸＩＩ）の化合物を得る。続い
て、該化合物の酸部分をベンジルエステルへ転換させて
脱保護反応を行った後、カルバミン酸エステル基を導入
し、脱保護反応を行うことによって、式（ＸＩＩ）の化
合物を製造することができる。
シラミンのチオール基を塩基の存在下でメチル化し、メ
チル化された化合物をアミノ保護基、例えばベンジルオ
キシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基で保護
することにより、式（ＸＸＩＩ）の化合物を得る。続い
て、該化合物の酸部分をベンジルエステルへ転換させて
脱保護反応を行った後、カルバミン酸エステル基を導入
し、脱保護反応を行うことによって、式（ＸＩＩ）の化
合物を製造することができる。
【００７３】同じく、前記反応図式２において式（Ｉ−
３）の化合物を製造するために使用される式（ＸＩ
Ｉ′）の化合物は、下記反応図式９のように、Ｌ−ペニ
シラミンのチオール基のメチル化、アミノ基保護、エス
テル化、脱保護、ウレア基の導入および脱保護反応を行
うことによって製造することができる。
３）の化合物を製造するために使用される式（ＸＩ
Ｉ′）の化合物は、下記反応図式９のように、Ｌ−ペニ
シラミンのチオール基のメチル化、アミノ基保護、エス
テル化、脱保護、ウレア基の導入および脱保護反応を行
うことによって製造することができる。
【００７４】＜反応図式９＞
【化３６】 上記図式において、Ｒ６およびＲ７は前記式（Ｉ−３）
で定義した通りである。
で定義した通りである。
【００７５】前記反応図式８および９のように、クロロ
ギ酸ｐ−ニトロフェニルをアミンと反応させ、得られた
Ｎ−Ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニルアミン中間体
を経て、カルバミン酸エステルおよび非対称ウレアを製
造する方法は新規なものであり、本発明のもう一つの特
徴的な態様をなす。
ギ酸ｐ−ニトロフェニルをアミンと反応させ、得られた
Ｎ−Ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニルアミン中間体
を経て、カルバミン酸エステルおよび非対称ウレアを製
造する方法は新規なものであり、本発明のもう一つの特
徴的な態様をなす。
【００７６】即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物製造に
中間体として使用されるカルバミン酸エステルおよび非
対称ウレアの新規な製造方法を提供する。
中間体として使用されるカルバミン酸エステルおよび非
対称ウレアの新規な製造方法を提供する。
【００７７】前記中間体の製造工程は、クロロギ酸ｐ−
ニトロフェニルを式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と反応さ
せ、式（ＸＸＩＶ）のＮ−ｐ−ニトロフェニルオキシカ
ルボニルアミンを得、これを式（ＸＸＶ）の化合物また
は式（ＸＸＶＩ）のアルコールと反応させて、それぞれ
下記式（ＸＸＶＩＩ）の非対称ウレアまたは下記式（Ｘ
ＸＶＩＩＩ）のカルバミン酸エステルを得る段階等を含
む。
ニトロフェニルを式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と反応さ
せ、式（ＸＸＩＶ）のＮ−ｐ−ニトロフェニルオキシカ
ルボニルアミンを得、これを式（ＸＸＶ）の化合物また
は式（ＸＸＶＩ）のアルコールと反応させて、それぞれ
下記式（ＸＸＶＩＩ）の非対称ウレアまたは下記式（Ｘ
ＸＶＩＩＩ）のカルバミン酸エステルを得る段階等を含
む。
【００７８】
【化３７】 上記式において、Ｒ１４は、Ｄ−またはＬ−アミノ酸残
基；芳香族基で置換された低級アルキル；またはＣ
１−８の直鎖状、分枝状または環状アルキル基であり、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立的に水素；Ｄ−ま
たはＬ−アミノ酸残基；芳香族基で置換された低級アル
キル；またはＣ１−８の直鎖状、分枝状または環状アル
キル基であり、Ｒ１７は、芳香族基で置換された低級ア
ルキル；またはＣ１−８の直鎖状、分枝状または環状ア
ルキル基である。
基；芳香族基で置換された低級アルキル；またはＣ
１−８の直鎖状、分枝状または環状アルキル基であり、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立的に水素；Ｄ−ま
たはＬ−アミノ酸残基；芳香族基で置換された低級アル
キル；またはＣ１−８の直鎖状、分枝状または環状アル
キル基であり、Ｒ１７は、芳香族基で置換された低級ア
ルキル；またはＣ１−８の直鎖状、分枝状または環状ア
ルキル基である。
【００７９】一方、本発明による式（ＩＩ）の化合物
は、下記反応図式１０に図示されているようにして製造
できる。
は、下記反応図式１０に図示されているようにして製造
できる。
【００８０】＜反応図式１０＞
【化３８】 上記図式において、Ｄ，Ｅ，ＦおよびＱは前記式（Ｉ
Ｉ）および図式３で定義した通りである。
Ｉ）および図式３で定義した通りである。
【００８１】前記反応図式１０によれば、Ｎ−（２−ブ
ロモエチル）フタルイミドから、ウイッティッヒ反応お
よびヒドラジンを用いた脱保護反応を経て、式（ＸＸＩ
Ｘ）の化合物を得る。この化合物（ＸＸＩＸ）を式（Ｘ
ＸＸ）の化合物と反応させて式（ＸＸＸＩ）の化合物を
得、これを（ＸＸＸＩＩ）の化合物と反応させ式（ＸＸ
ＸＩＩＩ）の化合物を得る。続いて、これをｍＣＰＢＡ
でエポキシ化させてエポキシド化合物（ＸＸＸＩＶ）を
得、さらにこれを脱保護し、式（ＸＸＸＶ）の化合物と
のカップリング反応を経て目的する化合物（ＩＩ）を得
る。
ロモエチル）フタルイミドから、ウイッティッヒ反応お
よびヒドラジンを用いた脱保護反応を経て、式（ＸＸＩ
Ｘ）の化合物を得る。この化合物（ＸＸＩＸ）を式（Ｘ
ＸＸ）の化合物と反応させて式（ＸＸＸＩ）の化合物を
得、これを（ＸＸＸＩＩ）の化合物と反応させ式（ＸＸ
ＸＩＩＩ）の化合物を得る。続いて、これをｍＣＰＢＡ
でエポキシ化させてエポキシド化合物（ＸＸＸＩＶ）を
得、さらにこれを脱保護し、式（ＸＸＸＶ）の化合物と
のカップリング反応を経て目的する化合物（ＩＩ）を得
る。
【００８２】本発明の化合物は一以上の不斉炭素を有す
るので、ラセミ体、ラセミ混合物、ジアステレオマー混
合物および各々のジアステレオマーとして存在し得、か
かる全ての異性体が本発明に含まれる。
るので、ラセミ体、ラセミ混合物、ジアステレオマー混
合物および各々のジアステレオマーとして存在し得、か
かる全ての異性体が本発明に含まれる。
【００８３】また、本発明は、式（Ｉ）および（ＩＩ）
の化合物の薬剤学的に許容可能な無毒性塩、溶媒和物お
よび水和物も含む。
の化合物の薬剤学的に許容可能な無毒性塩、溶媒和物お
よび水和物も含む。
【００８４】式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の適当な
薬剤学的に許容可能な塩は、通常の無毒性塩であって、
無機塩、例えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（例え
ば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウ
ム塩など；有機塩、例えば有機アミン塩（例えば、トリ
メチルアミン塩、Ｎ−メチルグルタミン塩、ジエタノー
ルアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジ
アミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン
塩、フェニルエチルベンジルアミン塩、ジベンジルエチ
レンジアミン塩など）、有機カルボン酸またはスルホン
酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩など）、無機酸塩（例えば、塩酸塩、
臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）；塩基性または酸性
アミノ酸（例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グル
タミン酸、リシンなど）との塩、その他を含む。より好
ましくは、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、無機
酸塩、有機カルボン酸塩および塩基性または酸性アミノ
酸との塩であり、ナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩お
よび硫酸塩が最も望ましい。
薬剤学的に許容可能な塩は、通常の無毒性塩であって、
無機塩、例えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（例え
ば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウ
ム塩など；有機塩、例えば有機アミン塩（例えば、トリ
メチルアミン塩、Ｎ−メチルグルタミン塩、ジエタノー
ルアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジ
アミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン
塩、フェニルエチルベンジルアミン塩、ジベンジルエチ
レンジアミン塩など）、有機カルボン酸またはスルホン
酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩など）、無機酸塩（例えば、塩酸塩、
臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）；塩基性または酸性
アミノ酸（例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グル
タミン酸、リシンなど）との塩、その他を含む。より好
ましくは、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、無機
酸塩、有機カルボン酸塩および塩基性または酸性アミノ
酸との塩であり、ナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩お
よび硫酸塩が最も望ましい。
【００８５】前記薬剤学的に許容可能な無毒性塩は、式
（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を水、または水と水混和
性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、アセトニト
リル、アセトンなど）との混合物である溶媒の存在下
で、１乃至４当量の前記塩に相当する酸または塩基と反
応させることによって形成し得る。
（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を水、または水と水混和
性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、アセトニト
リル、アセトンなど）との混合物である溶媒の存在下
で、１乃至４当量の前記塩に相当する酸または塩基と反
応させることによって形成し得る。
【００８６】式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の溶媒和
物は、水混和性溶媒、望ましくはエタノールとの溶媒和
物があり、これは文献［Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ
Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，ｅ
ｄ．ｂｙ Ｙａｌｋｏｗｓｋｙ（１９８１），Ｍａｒｃ
ｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ参
照］に記載された方法にしたがって製造し得る。
物は、水混和性溶媒、望ましくはエタノールとの溶媒和
物があり、これは文献［Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ
Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，ｅ
ｄ．ｂｙ Ｙａｌｋｏｗｓｋｙ（１９８１），Ｍａｒｃ
ｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ参
照］に記載された方法にしたがって製造し得る。
【００８７】式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の水和物
は、公知の方法で、例えば、文献［Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ
ｓ ｏｆ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒ
ｕｇｓ，ｅｄ．ｂｙ Ｙａｌｋｏｗｓｋｙ（１９８
１），Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ参照］に記載された方法にしたがって製造し
得る。 本発明の化合物は、エイズ（ＡＩＤＳ）をはじ
めＨＩＶ感染による疾患の治療または予防に有用であ
る。したがって、本発明は一以上の本発明の化合物と薬
剤学的に許容可能な担体または賦形剤を含有する医薬組
成物を含む。一般に、人体用医薬および獣医用薬とし
て、１日に体重kg当り５〜３０mg／kgの本発明の活性化
合物を、必要によって分けて投与することが望ましい。
しかし、かかる投与量は、用いられる特定化合物、患者
の体重、年齢、性別および健康状態、投与期間、投与方
法および疾患の重疾度に応じて調節し得る。
は、公知の方法で、例えば、文献［Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ
ｓ ｏｆ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒ
ｕｇｓ，ｅｄ．ｂｙ Ｙａｌｋｏｗｓｋｙ（１９８
１），Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ参照］に記載された方法にしたがって製造し
得る。 本発明の化合物は、エイズ（ＡＩＤＳ）をはじ
めＨＩＶ感染による疾患の治療または予防に有用であ
る。したがって、本発明は一以上の本発明の化合物と薬
剤学的に許容可能な担体または賦形剤を含有する医薬組
成物を含む。一般に、人体用医薬および獣医用薬とし
て、１日に体重kg当り５〜３０mg／kgの本発明の活性化
合物を、必要によって分けて投与することが望ましい。
しかし、かかる投与量は、用いられる特定化合物、患者
の体重、年齢、性別および健康状態、投与期間、投与方
法および疾患の重疾度に応じて調節し得る。
【００８８】本発明の組成物は、注射用製剤または経口
用製剤で投与し得るが、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒
剤、液剤、乳剤および懸濁剤などの形態であることがで
きる。
用製剤で投与し得るが、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒
剤、液剤、乳剤および懸濁剤などの形態であることがで
きる。
【００８９】液剤、乳剤および懸濁剤は、常法により製
造できる。液剤および乳剤は本発明の活性化合物以外
に、溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、水、エチル
アルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリ
コール、オイルのような通常の担体または賦形剤を含
み、懸濁剤は本発明の活性化合物以外に、液状希釈剤、
例えば、水、エチルアルコール、またはプロピレングリ
コールと懸濁化剤、例えばエトキシ化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソル
ビタンエステル、微細結晶性セルロースおよびアルミニ
ウムメタヒドロキシドまたはこれらの混合物のような通
常の担体または賦形剤を含む。
造できる。液剤および乳剤は本発明の活性化合物以外
に、溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、水、エチル
アルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリ
コール、オイルのような通常の担体または賦形剤を含
み、懸濁剤は本発明の活性化合物以外に、液状希釈剤、
例えば、水、エチルアルコール、またはプロピレングリ
コールと懸濁化剤、例えばエトキシ化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソル
ビタンエステル、微細結晶性セルロースおよびアルミニ
ウムメタヒドロキシドまたはこれらの混合物のような通
常の担体または賦形剤を含む。
【００９０】経口投与用の固形組成物は、ショ糖、乳糖
などの不活性希釈剤、並びにステアリン酸マグネシウム
などの潤滑剤を含有し得る。
などの不活性希釈剤、並びにステアリン酸マグネシウム
などの潤滑剤を含有し得る。
【００９１】また、本発明の化合物は、一以上の他の抗
ＡＩＤＳ剤、免疫調節剤などと一緒に投与し得る。
ＡＩＤＳ剤、免疫調節剤などと一緒に投与し得る。
【００９２】以下、製造例および実施例に基づいて本発
明をさらに詳しく説明する。下記の製造例および実施例
は本発明を例示するものであって、本発明の範囲を限定
するものではない。
明をさらに詳しく説明する。下記の製造例および実施例
は本発明を例示するものであって、本発明の範囲を限定
するものではない。
【００９３】製造例および実施例で用いた略語は、次の
とおりである。
とおりである。
【００９４】ＮＭＲ：核磁気共鳴 ＦＡＢＭＳ：高速原子衝撃質量分析 ＩＲ：赤外分光分析
【００９５】
＜製造例１＞：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−メ
タンスルホニル−Ｌ−バリンの製造 段階１：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−（Ｓ−メ
チル）−Ｌ−バリンの製造 Ｌ−ペニシラミン８．９ｇ（０．０６モル）をジオキサ
ン１２０mlおよび水４０mlに加えて０℃に冷却させた
後、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０mlを添加して溶解
させる。生成された溶液にヨードメタン９．２４ｇ
（０．０６６モル）を加え栓で塞いだ後、０℃で３時間
および次いで常温で２時間反応させた。メチル化された
反応物を０℃に冷却させ６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１
０mlとクロロギ酸ベンジル１０．２０ｇ（０．０９モ
ル）を徐々に加えた。反応混合物を０℃で１時間、およ
び次いで５℃で２時間撹拌した後反応を終結させた。反
応終結後溶媒を減圧蒸留し除去した後、未反応のクロロ
ギ酸ベンジルを除くために２０mlの水とエーテルを加え
た後有機層を除去した。水溶液層に酢酸エチル６０mlを
加え６Ｎ塩酸でｐＨを３以下に調整した。有機層を分離
した後無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ溶媒を減圧蒸留して
標題化合物１４．２５ｇ（収率８０％）を得た。
タンスルホニル−Ｌ−バリンの製造 段階１：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−（Ｓ−メ
チル）−Ｌ−バリンの製造 Ｌ−ペニシラミン８．９ｇ（０．０６モル）をジオキサ
ン１２０mlおよび水４０mlに加えて０℃に冷却させた
後、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０mlを添加して溶解
させる。生成された溶液にヨードメタン９．２４ｇ
（０．０６６モル）を加え栓で塞いだ後、０℃で３時間
および次いで常温で２時間反応させた。メチル化された
反応物を０℃に冷却させ６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１
０mlとクロロギ酸ベンジル１０．２０ｇ（０．０９モ
ル）を徐々に加えた。反応混合物を０℃で１時間、およ
び次いで５℃で２時間撹拌した後反応を終結させた。反
応終結後溶媒を減圧蒸留し除去した後、未反応のクロロ
ギ酸ベンジルを除くために２０mlの水とエーテルを加え
た後有機層を除去した。水溶液層に酢酸エチル６０mlを
加え６Ｎ塩酸でｐＨを３以下に調整した。有機層を分離
した後無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ溶媒を減圧蒸留して
標題化合物１４．２５ｇ（収率８０％）を得た。
【００９６】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ： １．
２（ｓ，６Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），４．３（ｄ，１
Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），７．１（ｍ，５Ｈ）。
２（ｓ，６Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），４．３（ｄ，１
Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），７．１（ｍ，５Ｈ）。
【００９７】段階２：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
β−メタンスルホニル−Ｌ−バリンの製造 ３０mlのメタノールに前記段階１で得た混合物２．９７
ｇ（０．０１モル）を溶解させ０℃に冷却させた。前記
溶液にオキソン１８．４２ｇ（０．０３モル）を加えて
３時間反応させた。反応終了後溶媒を減圧蒸留して除去
した後、酢酸エチル６０mlと水２０mlを加えた。有機層
を分離した後無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ溶媒を減圧
蒸留して標題化合物２．７３ｇ（収率８３％）を得た。
β−メタンスルホニル−Ｌ−バリンの製造 ３０mlのメタノールに前記段階１で得た混合物２．９７
ｇ（０．０１モル）を溶解させ０℃に冷却させた。前記
溶液にオキソン１８．４２ｇ（０．０３モル）を加えて
３時間反応させた。反応終了後溶媒を減圧蒸留して除去
した後、酢酸エチル６０mlと水２０mlを加えた。有機層
を分離した後無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ溶媒を減圧
蒸留して標題化合物２．７３ｇ（収率８３％）を得た。
【００９８】１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ： ２．８
（ｓ，３Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），４．６（ｍ，１
Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），５．３（ｄ，１Ｈ），７．
２（ｍ，５Ｈ），８．６（ｂｓ，１Ｈ）。
（ｓ，３Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），４．６（ｍ，１
Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），５．３（ｄ，１Ｈ），７．
２（ｍ，５Ｈ），８．６（ｂｓ，１Ｈ）。
【００９９】＜製造例２＞：（Ｓ）−２−アミノ−３−
メチル−１−フェニルブタンの製造 段階１：２−メチル−３−（Ｓ）−ブトキシカルボニル
アミノ−４−フェニル−１−ブテンの製造 ブロム化メチルトリフェニルホスフィン５．７ｇ（０．
０１２モル）を４０mlの無水トルエンに溶解させた後−
２０℃に冷却させ、窒素大気下で０．５Ｎカリウムヘキ
サメチルジシラザン溶液２２ml（０．０１１モル）を徐
々に加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応温度を−
２０℃に低下させた。ここに、ナム（Ｎａｈｍ）の方法
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ，５４，３８
１５（１９８１）参照）によって合成されたＳ−３−ブ
トキシカルボニルアミノ−４−フェニル−２−ブタノン
２．９７ｇ（０．０１モル）を徐々に加えた。生成され
た混合物を同じ温度で３０分間反応させた後、反応物の
温度を常温で徐々に上昇させた後３時間撹拌した。反応
終結後溶媒を減圧蒸留により除いてカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０）を実施し
て標題化合物を２．４８ｇ（収率８４％）を得た。
メチル−１−フェニルブタンの製造 段階１：２−メチル−３−（Ｓ）−ブトキシカルボニル
アミノ−４−フェニル−１−ブテンの製造 ブロム化メチルトリフェニルホスフィン５．７ｇ（０．
０１２モル）を４０mlの無水トルエンに溶解させた後−
２０℃に冷却させ、窒素大気下で０．５Ｎカリウムヘキ
サメチルジシラザン溶液２２ml（０．０１１モル）を徐
々に加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応温度を−
２０℃に低下させた。ここに、ナム（Ｎａｈｍ）の方法
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ，５４，３８
１５（１９８１）参照）によって合成されたＳ−３−ブ
トキシカルボニルアミノ−４−フェニル−２−ブタノン
２．９７ｇ（０．０１モル）を徐々に加えた。生成され
た混合物を同じ温度で３０分間反応させた後、反応物の
温度を常温で徐々に上昇させた後３時間撹拌した。反応
終結後溶媒を減圧蒸留により除いてカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０）を実施し
て標題化合物を２．４８ｇ（収率８４％）を得た。
【０１００】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： １．
７７（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．９５（ｍ，３Ｈ），
４．２７（ｂｒ，１Ｈ），４．５１（ｂ，１Ｈ），４．
８０（ｄ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．１９−
７．３３（ｍ，１０Ｈ）。
７７（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．９５（ｍ，３Ｈ），
４．２７（ｂｒ，１Ｈ），４．５１（ｂ，１Ｈ），４．
８０（ｄ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．１９−
７．３３（ｍ，１０Ｈ）。
【０１０１】段階２：（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル
−１−フェニルブタンの製造 前記段階１で得た化合物２．９５ｇ（０．０１モル）を
３０mlのメタノールに溶かして１００mgの１０％炭素上
パラジウムを加えた後、１気圧の水素条件で３時間撹拌
した。反応溶液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）に通過させ
無機金属を除去した後余液を減圧蒸留によって溶媒を除
いて標題化合物１．６１ｇ（収率９９％）を得た。
−１−フェニルブタンの製造 前記段階１で得た化合物２．９５ｇ（０．０１モル）を
３０mlのメタノールに溶かして１００mgの１０％炭素上
パラジウムを加えた後、１気圧の水素条件で３時間撹拌
した。反応溶液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）に通過させ
無機金属を除去した後余液を減圧蒸留によって溶媒を除
いて標題化合物１．６１ｇ（収率９９％）を得た。
【０１０２】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： ０．
９８（ｔ，６Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．３９
（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．
３３（ｍ，５Ｈ）。
９８（ｔ，６Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．３９
（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．
３３（ｍ，５Ｈ）。
【０１０３】＜製造例３＞：２−アミノ−３−メチル−
１−フェニルブタンの製造 段階１：２−アミノ−３−メチル−１−フェニルブタン
塩酸塩の製造 ５０mlの無水ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中のイソブ
チルニトリル１３．８ｇ（０．２モル）に２．０Ｍ塩化
ベンジルマグネシウム１１０ml（０．２２モル）を常温
で加えた後１時間還流し常温に冷却させた。ここに、２
００mlのメタノールと１１．４ｇ（０．３モル）のＮａ
ＢＨ４を加えた後１時間常温で撹拌し、１ＮＮａＯＨを
加えｐＨを約１１に調整し、クロロホルムで抽出した後
無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、メタノール中の１Ｎ
塩酸を加え、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン：メタノール＝１０：１）して標題化合物３７．５ｇ
（収率９４％）を得た。
１−フェニルブタンの製造 段階１：２−アミノ−３−メチル−１−フェニルブタン
塩酸塩の製造 ５０mlの無水ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中のイソブ
チルニトリル１３．８ｇ（０．２モル）に２．０Ｍ塩化
ベンジルマグネシウム１１０ml（０．２２モル）を常温
で加えた後１時間還流し常温に冷却させた。ここに、２
００mlのメタノールと１１．４ｇ（０．３モル）のＮａ
ＢＨ４を加えた後１時間常温で撹拌し、１ＮＮａＯＨを
加えｐＨを約１１に調整し、クロロホルムで抽出した後
無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、メタノール中の１Ｎ
塩酸を加え、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン：メタノール＝１０：１）して標題化合物３７．５ｇ
（収率９４％）を得た。
【０１０４】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： １．
０８（ｍ，６Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），２．９０−
３．１６（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），７．１
５−７．３１（ｍ，５Ｈ），８．３６（ｂ，３Ｈ）。
０８（ｍ，６Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），２．９０−
３．１６（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），７．１
５−７．３１（ｍ，５Ｈ），８．３６（ｂ，３Ｈ）。
【０１０５】段階２：Ｌ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル）フェニルアラニニル−２−（１−フェニル−３−メ
チルブチル）アミドの製造 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン２
６．５ｇ（０．１モル）に３−エチル−３′−（ジエチ
ルアミノ）プロピルカルボジイミド（ＥＤＣ）とＮ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）をそれぞれ
１．５当量ずつ加え、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
１３０mlおよびトリエチルアミン１５mlを加えて溶解さ
せた後、前記段階１の生成物２０ｇ（０．１モル）を０
℃で加え、常温で５時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留で除
去した後、残留物を酢酸エチルに溶解させて１Ｎ塩酸と
ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ
４上で乾燥させ溶媒を除去して標題化合物３７．７ｇ
（収率９２％）を得た。
ル）フェニルアラニニル−２−（１−フェニル−３−メ
チルブチル）アミドの製造 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン２
６．５ｇ（０．１モル）に３−エチル−３′−（ジエチ
ルアミノ）プロピルカルボジイミド（ＥＤＣ）とＮ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）をそれぞれ
１．５当量ずつ加え、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
１３０mlおよびトリエチルアミン１５mlを加えて溶解さ
せた後、前記段階１の生成物２０ｇ（０．１モル）を０
℃で加え、常温で５時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留で除
去した後、残留物を酢酸エチルに溶解させて１Ｎ塩酸と
ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ
４上で乾燥させ溶媒を除去して標題化合物３７．７ｇ
（収率９２％）を得た。
【０１０６】段階３：Ｌ−フェニルアラニニル−２−
（１−フェニル−３−メチル−ブチル）アミドの製造 前記段階２の生成物２０．５ｇ（０．０５モル）をジク
ロロメタン３０mlとトリフルオロ酢酸１５mlに溶解させ
常温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧蒸留して除去し、
酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーを実施
して２個の異性体を分離した。Ｒｆが０．５０の異性体
が８．０ｇ、Ｒｆが０．４５の異性体が７．４ｇ生成さ
れた。全体収率は９９％であった。
（１−フェニル−３−メチル−ブチル）アミドの製造 前記段階２の生成物２０．５ｇ（０．０５モル）をジク
ロロメタン３０mlとトリフルオロ酢酸１５mlに溶解させ
常温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧蒸留して除去し、
酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーを実施
して２個の異性体を分離した。Ｒｆが０．５０の異性体
が８．０ｇ、Ｒｆが０．４５の異性体が７．４ｇ生成さ
れた。全体収率は９９％であった。
【０１０７】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： Ｒｆ＝０．５０：０．９３（ｍ，６Ｈ），１．８０
（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，
１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１
Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），
７．１０−７．３４（ｍ，１０Ｈ） Ｒｆ＝０．４５：０．９１（ｍ，６Ｈ），１．７９
（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．
８３（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．４４
（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．
３２（ｍ，１０Ｈ）。
（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，
１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１
Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），
７．１０−７．３４（ｍ，１０Ｈ） Ｒｆ＝０．４５：０．９１（ｍ，６Ｈ），１．７９
（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．
８３（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．４４
（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．
３２（ｍ，１０Ｈ）。
【０１０８】段階４：２−アミノ−３−メチル−１−フ
ェニルブタンの製造 前記段階３のそれぞれの異性体１．４６ｇ（４．７ミリ
モル）を無水ジクロロメタン５０mlに溶解させてイソチ
オシアン酸フェニル０．６６ml（５．５ミリモル）を常
温で加えた後２時間還流した。これを常温に冷却させた
後、そこに、トリフルオロ酢酸１０mlを加え６０℃で４
０分間還流した後、溶媒を減圧蒸留して除去した。残留
物を２０mlの水に溶かした後エーテルで洗浄しＮａＯＨ
でｐＨを約１１に調整した後クロロホルムで抽出して標
題化合物のそれぞれの異性体を得た。（収率８２乃至８
５％）１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： ０．９４（ｍ，６
Ｈ），１．１１（ｂｓ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１
Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），
７．１６−７．３２（ｍ，５Ｈ） ［α］D ：−３８．１（Ｃ＝０．１２、ジクロロメタ
ン） ＋３８．１（Ｃ＝０．１２、ジクロロメタン）。
ェニルブタンの製造 前記段階３のそれぞれの異性体１．４６ｇ（４．７ミリ
モル）を無水ジクロロメタン５０mlに溶解させてイソチ
オシアン酸フェニル０．６６ml（５．５ミリモル）を常
温で加えた後２時間還流した。これを常温に冷却させた
後、そこに、トリフルオロ酢酸１０mlを加え６０℃で４
０分間還流した後、溶媒を減圧蒸留して除去した。残留
物を２０mlの水に溶かした後エーテルで洗浄しＮａＯＨ
でｐＨを約１１に調整した後クロロホルムで抽出して標
題化合物のそれぞれの異性体を得た。（収率８２乃至８
５％）１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： ０．９４（ｍ，６
Ｈ），１．１１（ｂｓ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１
Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），
７．１６−７．３２（ｍ，５Ｈ） ［α］D ：−３８．１（Ｃ＝０．１２、ジクロロメタ
ン） ＋３８．１（Ｃ＝０．１２、ジクロロメタン）。
【０１０９】＜製造例４＞：（Ｓ）−５−［（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル）アミノ］−６−フェニル−１−
ヘキス−３−（シス）−エン−１−カルボン酸の製造 段階１：５−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−６−フェニル−１−ヘキス−３−（シス）−エン
イル−４′−メチル−２′，６′，７′−トリオキサ−
ビシクロ［２′、２′、２′］オキセタンの製造 ケイナン等の方法［Ｋｅｉｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２６，１６３１−１６３９（１９
９１）］によって製造したブロム化１−（２−トリフェ
ニルホスホニウムメチル）−４−メチル−２′，６′，
７′−トリオキサ−ビシクロ［２′，２′，２′］オキ
セタン６０．８９ｇ（０．１２モル）を４００mlのテト
ラヒドロフランに溶解させ−７８℃で１０分間撹拌させ
た後、ここに、２１．９ｇ（０．１１モル）のカリウム
ヘキサメチルジシラザンを加え、全体混合物を−４０℃
で１時間撹拌した。ここに、テトラヒドロフラン１５０
ml中のＬ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）フェニル
アラナル３０ｇ（０．１０６モル）の溶液を２０分にわ
たって徐々に加え、全体混合物を冷却して−７８℃で１
時間および次いで常温で１時間撹拌し、水を加え反応を
終結させた。反応溶媒を除いた後残留物を酢酸エチルに
溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液および水で洗浄し、有
機層を無水ＮａＳＯ４で乾燥させカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝７
０：３０：５）して３６．５ｇ（８４％収率）の標題化
合物を得た。
ジルオキシカルボニル）アミノ］−６−フェニル−１−
ヘキス−３−（シス）−エン−１−カルボン酸の製造 段階１：５−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−６−フェニル−１−ヘキス−３−（シス）−エン
イル−４′−メチル−２′，６′，７′−トリオキサ−
ビシクロ［２′、２′、２′］オキセタンの製造 ケイナン等の方法［Ｋｅｉｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２６，１６３１−１６３９（１９
９１）］によって製造したブロム化１−（２−トリフェ
ニルホスホニウムメチル）−４−メチル−２′，６′，
７′−トリオキサ−ビシクロ［２′，２′，２′］オキ
セタン６０．８９ｇ（０．１２モル）を４００mlのテト
ラヒドロフランに溶解させ−７８℃で１０分間撹拌させ
た後、ここに、２１．９ｇ（０．１１モル）のカリウム
ヘキサメチルジシラザンを加え、全体混合物を−４０℃
で１時間撹拌した。ここに、テトラヒドロフラン１５０
ml中のＬ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）フェニル
アラナル３０ｇ（０．１０６モル）の溶液を２０分にわ
たって徐々に加え、全体混合物を冷却して−７８℃で１
時間および次いで常温で１時間撹拌し、水を加え反応を
終結させた。反応溶媒を除いた後残留物を酢酸エチルに
溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液および水で洗浄し、有
機層を無水ＮａＳＯ４で乾燥させカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝７
０：３０：５）して３６．５ｇ（８４％収率）の標題化
合物を得た。
【０１１０】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： ０．
８（ｓ，３Ｈ），２．２−３．０（ｍ，４Ｈ），３．９
（ｓ，６Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．８（ｂｒ，１
Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．４−５．６（ｍ，２
Ｈ），７．１−７．５（ｍ，１０Ｈ） ［α］D ＝＋２５．２（Ｃ＝０．５０、メタノール）。
８（ｓ，３Ｈ），２．２−３．０（ｍ，４Ｈ），３．９
（ｓ，６Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．８（ｂｒ，１
Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．４−５．６（ｍ，２
Ｈ），７．１−７．５（ｍ，１０Ｈ） ［α］D ＝＋２５．２（Ｃ＝０．５０、メタノール）。
【０１１１】段階２：（Ｓ）−５−［（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル］アミノ−６−フェニルヘキス−３−
（シス）−エン−１−カルボン酸の製造 前記段階１で得た化合物２．５ｇ（６ミリモル）をｔ−
ブタノールと水の混合溶液中の１Ｎ塩酸に溶かして反応
溶媒の還流温度で約２０時間撹拌後、反応溶媒を蒸留減
圧して除き、Ｋ２ＣＯ３溶液を加えてｐＨ９以上に合わ
せた後、酢酸エチルで洗浄した。水溶液層のｐＨを２に
合わせた後酢酸エチルで抽出して無水ＭｇＳＯ４で乾燥
し有機溶媒を除いて１．６２ｇ（８０％収率）の標題化
合物を得た。
キシカルボニル］アミノ−６−フェニルヘキス−３−
（シス）−エン−１−カルボン酸の製造 前記段階１で得た化合物２．５ｇ（６ミリモル）をｔ−
ブタノールと水の混合溶液中の１Ｎ塩酸に溶かして反応
溶媒の還流温度で約２０時間撹拌後、反応溶媒を蒸留減
圧して除き、Ｋ２ＣＯ３溶液を加えてｐＨ９以上に合わ
せた後、酢酸エチルで洗浄した。水溶液層のｐＨを２に
合わせた後酢酸エチルで抽出して無水ＭｇＳＯ４で乾燥
し有機溶媒を除いて１．６２ｇ（８０％収率）の標題化
合物を得た。
【０１１２】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： ２．
７−３．３（ｍ，４Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．８
（ｂｒ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．４（ｔ，
１Ｈ），５．６（ｍ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，１
０Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：３４０（Ｍ＋１） ［α］Ｄ＝＋３０．６（Ｃ＝０．１０、メタノール）。
７−３．３（ｍ，４Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．８
（ｂｒ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．４（ｔ，
１Ｈ），５．６（ｍ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，１
０Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：３４０（Ｍ＋１） ［α］Ｄ＝＋３０．６（Ｃ＝０．１０、メタノール）。
【０１１３】実施例１：［（５Ｓ）−［［（Ｎ−（２−
キノリンカルボニル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−ア
ラニリル］アミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−
フェニル−１−ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−［１−フ
ェニル−３−メチル］ブチル］アミド（化合物１）の製
造 段階１：［（５Ｓ）−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ］−３−（シス）−エン−６−フェニル−１
−ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−［１−フェニル−３−
メチル］ブチル］アミドの製造 ３．３９ｇ（１０ミリモル）の製造例４の段階２で得た
化合物とそれぞれ１．５当量のＥＤＣおよびＨＯＢＴを
混合した後４０mlのジメチルホルムアミドに溶解させ
た。生成された溶液に（Ｓ）−２−アミド−３−メチル
−１−フェニルブタン１．６３ｇ（１０ミリモル）を０
℃で加え常温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して
除去した後、残留物を酢酸エチルに溶解させ、有機層を
１Ｎ塩酸とＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、無水ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥し、減圧蒸留して溶媒を除去した後、カラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）して標題化合物３．８ｇ（収率８７．５％）を得
た。
キノリンカルボニル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−ア
ラニリル］アミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−
フェニル−１−ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−［１−フ
ェニル−３−メチル］ブチル］アミド（化合物１）の製
造 段階１：［（５Ｓ）−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ］−３−（シス）−エン−６−フェニル−１
−ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−［１−フェニル−３−
メチル］ブチル］アミドの製造 ３．３９ｇ（１０ミリモル）の製造例４の段階２で得た
化合物とそれぞれ１．５当量のＥＤＣおよびＨＯＢＴを
混合した後４０mlのジメチルホルムアミドに溶解させ
た。生成された溶液に（Ｓ）−２−アミド−３−メチル
−１−フェニルブタン１．６３ｇ（１０ミリモル）を０
℃で加え常温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して
除去した後、残留物を酢酸エチルに溶解させ、有機層を
１Ｎ塩酸とＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、無水ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥し、減圧蒸留して溶媒を除去した後、カラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）して標題化合物３．８ｇ（収率８７．５％）を得
た。
【０１１４】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： ０．
８５−１．０１（ｍ，６Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），
２．４２−３．２５（ｍ，６Ｈ），４．０５（ｍ，１
Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｂｓ，１
Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），
５，５８（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．４１（ｍ，１６
Ｈ）。
８５−１．０１（ｍ，６Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），
２．４２−３．２５（ｍ，６Ｈ），４．０５（ｍ，１
Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｂｓ，１
Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），
５，５８（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．４１（ｍ，１６
Ｈ）。
【０１１５】段階２：［（５Ｓ）−［（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ
−６−フェニル−１−ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−
［１−フェニル−３−メチル］ブチル］アミドの製造 前記段階１の生成物３．６０ｇ（７ミリモル）を１００
mlのジクロロメタンに溶解させ、ここに２．５ｇ当量の
メタクロロペルオキシ安息香酸を加えた後、常温で２４
時間撹拌した。ここに１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を入れ
て３０分間撹拌後、有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗
浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、有機溶媒を除いて標題
化合物３．０ｇ（８３％）を得た。
キシカルボニル）アミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ
−６−フェニル−１−ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−
［１−フェニル−３−メチル］ブチル］アミドの製造 前記段階１の生成物３．６０ｇ（７ミリモル）を１００
mlのジクロロメタンに溶解させ、ここに２．５ｇ当量の
メタクロロペルオキシ安息香酸を加えた後、常温で２４
時間撹拌した。ここに１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を入れ
て３０分間撹拌後、有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗
浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、有機溶媒を除いて標題
化合物３．０ｇ（８３％）を得た。
【０１１６】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： ０．
８３−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），
２．６１−３．２４（ｍ，８Ｈ），３．７４（ｍ，１
Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），
５．１０（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．５０（ｍ，１５
Ｈ）。
８３−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），
２．６１−３．２４（ｍ，８Ｈ），３．７４（ｍ，１
Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），
５．１０（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．５０（ｍ，１５
Ｈ）。
【０１１７】段階３：［（５Ｓ）−［［（Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−ア
ラニリル］アミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−
フェニル−１−ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−［１−フ
ェニル−３−メチル］ブチル］アミドの製造 前記段階２の生成物３１５ｍｇ（０．６ミリモル）を２
０mlのメタノールに溶かし、ここに約１０重量％の１０
％炭素上パラジウムを混合して１気圧Ｈ２条件下３時間
反応させた。反応溶液をセライトに通過させ炭素上パラ
ジウムを除去した後減圧蒸留して反応溶媒を除いた。別
途に１８１ｍｇ（０．６ミリモル）のＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−β−メタンスルホニル−Ｌ−アラニンと
それぞれ１．５当量のＥＤＣおよびＨＯＢＴをＤＭＦに
溶解させ、ここに、前記で得たアミンを０℃で加えた後
常温で３時間撹拌した。減圧蒸留して有機溶媒を除去
し、残留物をジクロロメタンに溶解させ、有機層をＮａ
ＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し無水ＭｇＳＯ４で乾燥した後
溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフイー
（酢酸エチル：ヘキサン（１：１））して標題化合物２
９２ｍｇ（収率７５％）を得た。
ルオキシカルボニル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−ア
ラニリル］アミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−
フェニル−１−ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−［１−フ
ェニル−３−メチル］ブチル］アミドの製造 前記段階２の生成物３１５ｍｇ（０．６ミリモル）を２
０mlのメタノールに溶かし、ここに約１０重量％の１０
％炭素上パラジウムを混合して１気圧Ｈ２条件下３時間
反応させた。反応溶液をセライトに通過させ炭素上パラ
ジウムを除去した後減圧蒸留して反応溶媒を除いた。別
途に１８１ｍｇ（０．６ミリモル）のＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−β−メタンスルホニル−Ｌ−アラニンと
それぞれ１．５当量のＥＤＣおよびＨＯＢＴをＤＭＦに
溶解させ、ここに、前記で得たアミンを０℃で加えた後
常温で３時間撹拌した。減圧蒸留して有機溶媒を除去
し、残留物をジクロロメタンに溶解させ、有機層をＮａ
ＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し無水ＭｇＳＯ４で乾燥した後
溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフイー
（酢酸エチル：ヘキサン（１：１））して標題化合物２
９２ｍｇ（収率７５％）を得た。
【０１１８】１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ： １．８
５（ｔ，６Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，
１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．５０−３．３０
（ｍ，９Ｈ），３．６８（ｂｒ，１Ｈ），３．４３（ｂ
ｒ，Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），７．０−７．５
（ｍ，１５Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｂ
ｒ，１Ｈ）。
５（ｔ，６Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，
１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．５０−３．３０
（ｍ，９Ｈ），３．６８（ｂｒ，１Ｈ），３．４３（ｂ
ｒ，Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），７．０−７．５
（ｍ，１５Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｂ
ｒ，１Ｈ）。
【０１１９】段階４：［（５Ｓ）−［Ｎ−（２−キノリ
ンカルボニル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−アラニリ
ル］アミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニ
ル−１−ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−［１−フェニル
−３−メチル］ブチル］アミドの製造 前記段階３の生成物２６０ｍｇ（０．４ミリモル）を２
０mlのメタノールに溶解させ、ここに約１０重量％の１
０％炭素上パラジウムを加えて１気圧Ｈ２条件下６時間
撹拌した。反応溶液をセライトに通過させて炭素上パラ
ジウムを除去した後減圧蒸留によって溶媒を除去した。
７０mg（０．４ミリモル）の２−キノリンカルボン酸と
それぞれ１．５当量のＥＤＣおよびＨＯＢＴをＤＭＦに
溶解させ、ここに前記で得たアミンを０℃で加えた後常
温で３時間撹拌した。減圧蒸留して有機溶媒を除去し、
残留物を塩化エチレンに溶解させた後、有機層をＮａＨ
ＣＯ３飽和溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた
後溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル）して標題混合物１８８mg（収率７０％）
を得た。
ンカルボニル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−アラニリ
ル］アミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニ
ル−１−ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−［１−フェニル
−３−メチル］ブチル］アミドの製造 前記段階３の生成物２６０ｍｇ（０．４ミリモル）を２
０mlのメタノールに溶解させ、ここに約１０重量％の１
０％炭素上パラジウムを加えて１気圧Ｈ２条件下６時間
撹拌した。反応溶液をセライトに通過させて炭素上パラ
ジウムを除去した後減圧蒸留によって溶媒を除去した。
７０mg（０．４ミリモル）の２−キノリンカルボン酸と
それぞれ１．５当量のＥＤＣおよびＨＯＢＴをＤＭＦに
溶解させ、ここに前記で得たアミンを０℃で加えた後常
温で３時間撹拌した。減圧蒸留して有機溶媒を除去し、
残留物を塩化エチレンに溶解させた後、有機層をＮａＨ
ＣＯ３飽和溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた
後溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル）して標題混合物１８８mg（収率７０％）
を得た。
【０１２０】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： ０．
８（ｍ，６Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，２
Ｈ），２．６−３．６（ｍ，１１Ｈ），４．１（ｍ，２
Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），６．４（ｄ，１Ｈ），７．
１−７．５（ｍ，１１Ｈ），７．５−８．４（ｍ，６
Ｈ），９．３（ｄ，１Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ、ｍ／ｅ）：６７１（Ｍ＋１）。
８（ｍ，６Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，２
Ｈ），２．６−３．６（ｍ，１１Ｈ），４．１（ｍ，２
Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），６．４（ｄ，１Ｈ），７．
１−７．５（ｍ，１１Ｈ），７．５−８．４（ｍ，６
Ｈ），９．３（ｄ，１Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ、ｍ／ｅ）：６７１（Ｍ＋１）。
【０１２１】実施例２乃至３：前記実施例１との類似し
た方法で、（Ｓ）−２−アミノメチル−１−フェニルブ
タンの代わりに（Ｒ）−１−アミノ−メチル−１−フェ
ニルプロパンおよびジイソプロピルメチルアミンを使用
して同一な反応を実施して表２に列挙した化合物２およ
び３をそれぞれ収得した。
た方法で、（Ｓ）−２−アミノメチル−１−フェニルブ
タンの代わりに（Ｒ）−１−アミノ−メチル−１−フェ
ニルプロパンおよびジイソプロピルメチルアミンを使用
して同一な反応を実施して表２に列挙した化合物２およ
び３をそれぞれ収得した。
【０１２２】実施例４：［［（５Ｓ）−［（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−バ
リニリル］アミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−
フェニル−１−ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−［１−フ
ェニル−３−メチル］ブチル］アミド（化合物４）の製
造 段階１：［［（５Ｓ）−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）−β−（Ｓ−メチル−１−バリニリル］アミノ］
−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−ヘキ
サノイル］−［（２Ｓ）−［１−フェニル−３−メチ
ル］ブチル］アミドの製造 前記実施例１の段階２の生成物２．６３ｇ（５ミリモ
ル）を１００mlのメタノールに溶解させ、ここに約１０
重量％の１０％炭素上パラジウムを加えて１気圧のＨ２
条件下３時間反応した。反応溶液をセライトに通過させ
無機金属を除去した後反応溶媒を除去した。１．４９ｇ
（５ミリモル）の製造例１の段階１の生成物とそれぞれ
１．５当量のＥＤＣおよびＨＯＢＴを５０mlのＤＭＦに
溶解させ、ここに前記で得たアミンを０℃で加えた後常
温で３時間撹拌した。減圧蒸留して有機溶媒を除去した
後残留物をジクロロメタンに溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽
和溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、カラムクロ
マトグラフィーを実施して標題化合物（収率７５％）を
得た。
ルオキシカルボニル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−バ
リニリル］アミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−
フェニル−１−ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−［１−フ
ェニル−３−メチル］ブチル］アミド（化合物４）の製
造 段階１：［［（５Ｓ）−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）−β−（Ｓ−メチル−１−バリニリル］アミノ］
−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−ヘキ
サノイル］−［（２Ｓ）−［１−フェニル−３−メチ
ル］ブチル］アミドの製造 前記実施例１の段階２の生成物２．６３ｇ（５ミリモ
ル）を１００mlのメタノールに溶解させ、ここに約１０
重量％の１０％炭素上パラジウムを加えて１気圧のＨ２
条件下３時間反応した。反応溶液をセライトに通過させ
無機金属を除去した後反応溶媒を除去した。１．４９ｇ
（５ミリモル）の製造例１の段階１の生成物とそれぞれ
１．５当量のＥＤＣおよびＨＯＢＴを５０mlのＤＭＦに
溶解させ、ここに前記で得たアミンを０℃で加えた後常
温で３時間撹拌した。減圧蒸留して有機溶媒を除去した
後残留物をジクロロメタンに溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽
和溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、カラムクロ
マトグラフィーを実施して標題化合物（収率７５％）を
得た。
【０１２３】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ： ０．
８（ｍ，６Ｈ），１．５−２．２（ｍ，１２Ｈ），２．
６−３．４（ｍ，４Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），４．５
（ｄ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），７．２−７．５
（ｍ，１５Ｈ）。
８（ｍ，６Ｈ），１．５−２．２（ｍ，１２Ｈ），２．
６−３．４（ｍ，４Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），４．５
（ｄ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），７．２−７．５
（ｍ，１５Ｈ）。
【０１２４】段階２：［［（５Ｓ）−［（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル］−β−メタンスル ホニル−Ｌ−バ
リニリル］アミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−
フェニル−１−ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−［１−フ
ェニル−３−メチル］ブチル］アミドの製造 前記段階１の生成物１．９３ｇ（３ミリモル）を１００
mlのジクロロメタンに溶解させ、５当量のメタクロロペ
ルオキシベンゾ酸を加えて常温で２時間撹拌した。ここ
に１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加えて３０分間撹拌後、
有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ
４で乾燥し、有機溶媒を除去して標題化合物１．６４ｇ
（収率８５％）を得た。
オキシカルボニル］−β−メタンスル ホニル−Ｌ−バ
リニリル］アミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−
フェニル−１−ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−［１−フ
ェニル−３−メチル］ブチル］アミドの製造 前記段階１の生成物１．９３ｇ（３ミリモル）を１００
mlのジクロロメタンに溶解させ、５当量のメタクロロペ
ルオキシベンゾ酸を加えて常温で２時間撹拌した。ここ
に１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加えて３０分間撹拌後、
有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ
４で乾燥し、有機溶媒を除去して標題化合物１．６４ｇ
（収率８５％）を得た。
【０１２５】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： ０．
８（ｄｄ，６Ｈ），１．６−２．２（ｍ，９Ｈ），２．
７−３．４（ｍ，７Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），４．５
（ｄ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），７．１−７．６
（ｍ，１５Ｈ）。
８（ｄｄ，６Ｈ），１．６−２．２（ｍ，９Ｈ），２．
７−３．４（ｍ，７Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），４．５
（ｄ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），７．１−７．６
（ｍ，１５Ｈ）。
【０１２６】ＭＳ（ＦＡＢ、ｍ／ｅ）：６７８（Ｍ＋
１）。
１）。
【０１２７】実施例５乃至６：前記実施例４と類似する
方法で、（Ｓ）−２−アミノメチル−１−フェニルブタ
ンの代わりに（Ｒ）−１−アミノ−メチル−１−フェニ
ルプロパンおよびジイソプロピルメチルアミンを使用し
て同一な反応を実施して表２に列挙した化合物５および
６をそれぞれ収得した。
方法で、（Ｓ）−２−アミノメチル−１−フェニルブタ
ンの代わりに（Ｒ）−１−アミノ−メチル−１−フェニ
ルプロパンおよびジイソプロピルメチルアミンを使用し
て同一な反応を実施して表２に列挙した化合物５および
６をそれぞれ収得した。
【０１２８】実施例７：［［（５Ｓ）−Ｎ−（２−キノ
リンカルボニル−Ｌ−バリニリル］アミノ］−（４Ｒ，
３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−ヘキサノイル］
−［（２Ｓ）−［１−フェニル−３−メチル］ブチル］
アミド（化合物７）の製造 前記実施例４の段階２の生成物３３９ｍｇ（０．５ミリ
モル）を１０mlのメタノールに溶解させ、ここに約１０
重量％の１０％炭素上パラジウムを加えて常圧Ｈ２条件
下３時間撹拌した。反応溶液をセライトに通過させ無機
金属を除去した後反応溶媒を除去した。０．５ミリモル
の２−キノリンカルボン酸とそれぞれ１．５当量のＥＤ
ＣおよびＨＯＢＴを５mlのＤＭＦに溶解させ、ここに前
記で得たアミンを０℃で加えた後常温で３時間撹拌し
た。減圧蒸留して有機溶媒を除去し、残留物をジクロロ
メタンに溶解させた後ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、カラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル）して標題化合物（収率８０％）を得た。
リンカルボニル−Ｌ−バリニリル］アミノ］−（４Ｒ，
３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−ヘキサノイル］
−［（２Ｓ）−［１−フェニル−３−メチル］ブチル］
アミド（化合物７）の製造 前記実施例４の段階２の生成物３３９ｍｇ（０．５ミリ
モル）を１０mlのメタノールに溶解させ、ここに約１０
重量％の１０％炭素上パラジウムを加えて常圧Ｈ２条件
下３時間撹拌した。反応溶液をセライトに通過させ無機
金属を除去した後反応溶媒を除去した。０．５ミリモル
の２−キノリンカルボン酸とそれぞれ１．５当量のＥＤ
ＣおよびＨＯＢＴを５mlのＤＭＦに溶解させ、ここに前
記で得たアミンを０℃で加えた後常温で３時間撹拌し
た。減圧蒸留して有機溶媒を除去し、残留物をジクロロ
メタンに溶解させた後ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、カラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル）して標題化合物（収率８０％）を得た。
【０１２９】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ： ０．
９（ｍ，６Ｈ），１．５−２．２（ｍ，９Ｈ），２．６
−３．３（ｍ，９Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），４．７
（ｄ，１Ｈ），５．６（ｂｒ，１Ｈ），６．８（ｂｓ，
１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ），７．６−８．
４（ｍ，６Ｈ），９．２（ｂｓ，１Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ、ｍ／ｅ）：６９９（Ｍ＋１）。
９（ｍ，６Ｈ），１．５−２．２（ｍ，９Ｈ），２．６
−３．３（ｍ，９Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），４．７
（ｄ，１Ｈ），５．６（ｂｒ，１Ｈ），６．８（ｂｓ，
１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ），７．６−８．
４（ｍ，６Ｈ），９．２（ｂｓ，１Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ、ｍ／ｅ）：６９９（Ｍ＋１）。
【０１３０】実施例８乃至９：前記実施例７と類似する
方法で、（Ｓ）−２−アミノメチル−１−フェニルブタ
ンの代わりに（Ｓ）−１−アミノ−メチル−１−フェニ
ルプロパンおよびジイソプロピルメチルアミンを使用し
て、同一な反応を実施して表２に列挙した化合物８およ
び９を収得した。
方法で、（Ｓ）−２−アミノメチル−１−フェニルブタ
ンの代わりに（Ｓ）−１−アミノ−メチル−１−フェニ
ルプロパンおよびジイソプロピルメチルアミンを使用し
て、同一な反応を実施して表２に列挙した化合物８およ
び９を収得した。
【０１３１】実施例１０：［［（５Ｓ）−［［Ｎ−（２
−ピリジルメトキシ）カルボニル］−β−メタンスルホ
ニル−Ｌ−バリニリル］アミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エ
ポキシ−６−フェニル−１−ヘキサノイル］−［（２
Ｓ）−［１−フェニル−３−メチル］ブチル］アミド
（化合物１０）の製造 段階１：２−ピリジルメチル−Ｎ−スクシンイミジル炭
酸塩の製造 ２−ピリジルカルビノール２４．５ｍｇ（０．２３ミリ
モル）、トリエチルアミン６８．１mg（０．６８ミリモ
ル）を無水アセトニトリル溶媒に溶解させた後常温でジ
スクシンイミジル炭酸塩７５．９ｍｇ（０．３ミリモ
ル）を滴加した。反応混合物を３時間撹拌した後、反応
溶媒を減圧条件で除去し、残留物を酢酸エチル溶媒に溶
解して飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、無水
ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧条件で除去して標題
化合物５３mg（収率９２％）を得た。
−ピリジルメトキシ）カルボニル］−β−メタンスルホ
ニル−Ｌ−バリニリル］アミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エ
ポキシ−６−フェニル−１−ヘキサノイル］−［（２
Ｓ）−［１−フェニル−３−メチル］ブチル］アミド
（化合物１０）の製造 段階１：２−ピリジルメチル−Ｎ−スクシンイミジル炭
酸塩の製造 ２−ピリジルカルビノール２４．５ｍｇ（０．２３ミリ
モル）、トリエチルアミン６８．１mg（０．６８ミリモ
ル）を無水アセトニトリル溶媒に溶解させた後常温でジ
スクシンイミジル炭酸塩７５．９ｍｇ（０．３ミリモ
ル）を滴加した。反応混合物を３時間撹拌した後、反応
溶媒を減圧条件で除去し、残留物を酢酸エチル溶媒に溶
解して飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、無水
ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧条件で除去して標題
化合物５３mg（収率９２％）を得た。
【０１３２】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： ２．
７（ｓ，４Ｈ），５．４（ｓ，２Ｈ），７．６（ｔ，１
Ｈ），７．８（ｔ，１Ｈ），８．８（ｍ，２Ｈ）。
７（ｓ，４Ｈ），５．４（ｓ，２Ｈ），７．６（ｔ，１
Ｈ），７．８（ｔ，１Ｈ），８．８（ｍ，２Ｈ）。
【０１３３】段階２：［（５Ｓ）−［［（Ｎ−（２−ピ
リジルメトキシ）カルボニル］−β−メタンスルホニル
−Ｌ−バリニリル］アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ
−６−フェニル−１−ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−
［１−フェニル−３−メチル］−ブチル］アミド（化合
物１０）の製造 前記実施例４の段階２で得た化合物１０１ｍｇ（０．１
５ミリモル）を前記実施例７の方法で脱保護し、これを
トリエチルアミン６８．１ｍｇ（０．６８ミリモル）と
前記段階１で得た化合物４０mg（０．１６ミリモリ）と
共に無水ジクロロメタン溶媒に溶解させ、常温で２０時
間以上撹拌した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、有機溶媒を除去し、カラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル）して標題化合物を
５０．８ｍｇ（収率５０％）を得た。
リジルメトキシ）カルボニル］−β−メタンスルホニル
−Ｌ−バリニリル］アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ
−６−フェニル−１−ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−
［１−フェニル−３−メチル］−ブチル］アミド（化合
物１０）の製造 前記実施例４の段階２で得た化合物１０１ｍｇ（０．１
５ミリモル）を前記実施例７の方法で脱保護し、これを
トリエチルアミン６８．１ｍｇ（０．６８ミリモル）と
前記段階１で得た化合物４０mg（０．１６ミリモリ）と
共に無水ジクロロメタン溶媒に溶解させ、常温で２０時
間以上撹拌した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、有機溶媒を除去し、カラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル）して標題化合物を
５０．８ｍｇ（収率５０％）を得た。
【０１３４】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： ０．
９（ｍ，６Ｈ），１．５−２．１（ｍ，９Ｈ），２．６
−３．３（ｍ，９Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），４．７
（ｄ，１Ｈ），５．２（ｂｓ，３Ｈ），５．６（ｂｒ，
１Ｈ），６．８（ｂｒ，１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，
１２Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），８．７（ｍ，１Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ、ｍ／ｅ）：６３１（Ｍ＋１）。
９（ｍ，６Ｈ），１．５−２．１（ｍ，９Ｈ），２．６
−３．３（ｍ，９Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），４．７
（ｄ，１Ｈ），５．２（ｂｓ，３Ｈ），５．６（ｂｒ，
１Ｈ），６．８（ｂｒ，１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，
１２Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），８．７（ｍ，１Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ、ｍ／ｅ）：６３１（Ｍ＋１）。
【０１３５】実施例１１乃至１２：（Ｓ）−２−アミノ
−３−メチル−１−フェニルブタンの代わりにそれぞれ
（Ｒ）−１−アミノ−２−メチル−１−フェニルプロパ
ンおよびジイソプロピルメチルアミンを使用して実施例
１０と同一に反応を行い表２で列挙した化合物１１およ
び１２を収得した。
−３−メチル−１−フェニルブタンの代わりにそれぞれ
（Ｒ）−１−アミノ−２−メチル−１−フェニルプロパ
ンおよびジイソプロピルメチルアミンを使用して実施例
１０と同一に反応を行い表２で列挙した化合物１１およ
び１２を収得した。
【０１３６】実施例１３：２−ピリジルカルビノルの代
わりに３−ピリジルカルビノルを使用して実施例１０と
同一に反応を行い、表２で列挙した化合物１３を収得し
た。
わりに３−ピリジルカルビノルを使用して実施例１０と
同一に反応を行い、表２で列挙した化合物１３を収得し
た。
【０１３７】実施例１４および１５：（Ｓ）−２−アミ
ノ−３−メチル−１−フェニルブタンの代わりにそれぞ
れ（Ｒ）−１−アミノ−２−メチル−１−フェニルプロ
パンおよびジイソプロピルメチルアミンを使用して実施
例１０と同一に反応を行い表２で列挙した化合物１４乃
至１５を収得した。
ノ−３−メチル−１−フェニルブタンの代わりにそれぞ
れ（Ｒ）−１−アミノ−２−メチル−１−フェニルプロ
パンおよびジイソプロピルメチルアミンを使用して実施
例１０と同一に反応を行い表２で列挙した化合物１４乃
至１５を収得した。
【０１３８】実施例１６：２−ピリジルカルビノルの代
わりに４−ピリジルカルビノルを使用して実施例１０と
同一に反応を行い表２で列挙した化合物１６を収得し
た。
わりに４−ピリジルカルビノルを使用して実施例１０と
同一に反応を行い表２で列挙した化合物１６を収得し
た。
【０１３９】実施例１７および１８：（Ｓ）−２−アミ
ノ−３−メチル−１−フェニルブタンの代わりにそれぞ
れ（Ｒ）−１−アミノ−２−メチル−１−フェニルプロ
パンおよびジイソプロピルメチルアミンを使用して実施
例１０と同一に反応を行い表２で列挙した化合物１７お
よび１８を収得した。
ノ−３−メチル−１−フェニルブタンの代わりにそれぞ
れ（Ｒ）−１−アミノ−２−メチル−１−フェニルプロ
パンおよびジイソプロピルメチルアミンを使用して実施
例１０と同一に反応を行い表２で列挙した化合物１７お
よび１８を収得した。
【０１４０】実施例１９乃至３０：前記実施例７と類似
する方法でカルボン酸とアミンのカップリング反応を実
施して、表２に列挙した化合物１９乃至び３０を収得し
た。
する方法でカルボン酸とアミンのカップリング反応を実
施して、表２に列挙した化合物１９乃至び３０を収得し
た。
【０１４１】＜製造例５＞：Ｎ−シクロペンチルオキシ
カルボニル−Ｓ−メチル−Ｏ−ベンジルペニシラミンの
製造 段階１：（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−Ｓ−
メチル−Ｌ−ペニシラミンの製造 ８．９ｇ（０．０６モル）のＬ−ペニシラミンをジオキ
サン１２０mlと水４０mlに加えて０℃に冷却させた後、
ここに２０mlの６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加して
溶解させた。生成された溶液に９．２４ｇ（０．０６６
モル）のヨード化メタンを加え、栓を塞いだ後０℃で３
時間、次いで常温で２時間反応させた。反応物を０℃に
冷却させ１２．１８ｇ（０．０７モル）のｔ−ブトキシ
ジカルボネートを徐々に加えた後、０℃で１時間、次い
で常温で２時間撹拌して反応を終結させた。溶媒を減圧
蒸留して除去した後、未反応のクロロギ酸ベンジルを除
去するために、水とエーテル２０mlを加えた後有機層を
除去した。水溶液層に３００mlの酢酸エチルを加え６Ｎ
塩酸でｐＨを３で合わせた。有機層を分離した後無水Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧蒸留して標題化合物１
２．６２ｇ（収率８０％）を得た。
カルボニル−Ｓ−メチル−Ｏ−ベンジルペニシラミンの
製造 段階１：（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−Ｓ−
メチル−Ｌ−ペニシラミンの製造 ８．９ｇ（０．０６モル）のＬ−ペニシラミンをジオキ
サン１２０mlと水４０mlに加えて０℃に冷却させた後、
ここに２０mlの６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加して
溶解させた。生成された溶液に９．２４ｇ（０．０６６
モル）のヨード化メタンを加え、栓を塞いだ後０℃で３
時間、次いで常温で２時間反応させた。反応物を０℃に
冷却させ１２．１８ｇ（０．０７モル）のｔ−ブトキシ
ジカルボネートを徐々に加えた後、０℃で１時間、次い
で常温で２時間撹拌して反応を終結させた。溶媒を減圧
蒸留して除去した後、未反応のクロロギ酸ベンジルを除
去するために、水とエーテル２０mlを加えた後有機層を
除去した。水溶液層に３００mlの酢酸エチルを加え６Ｎ
塩酸でｐＨを３で合わせた。有機層を分離した後無水Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧蒸留して標題化合物１
２．６２ｇ（収率８０％）を得た。
【０１４２】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： １．
３８（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４６
（ｓ，９Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｄ，
１Ｈ），５．６８（ｄ，１Ｈ）。
３８（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４６
（ｓ，９Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｄ，
１Ｈ），５．６８（ｄ，１Ｈ）。
【０１４３】段階２：Ｓ−メチル−Ｏ−ベンジルペニシ
ラミンの製造 ５０mlのジメチルホルムアミドに前記段階１で製造した
化合物２．６３ｇ（０．０１モル）を溶解させ、ここに
２当量の炭酸カリウムと１当量のブロム化ベンジルを加
えた後、常温で３時間反応させた。溶媒を減圧蒸留して
除去した後酢酸エチル１００mlと水２００mlを加えた。
有機層を分離した後無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒
を減圧蒸留した後、残留物を２０mlのジクロロメタンに
溶解させ、ここに１０mlのＣＦ３ＣＯＯＨを加えた後１
時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後酢酸エチ
ル１００mlとＮａＨＣＯ３飽和溶液２００mlを加えた。
有機層を分離した後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減
圧蒸留して標題化合物２．３３ｇ（収率９２％）を得
た。
ラミンの製造 ５０mlのジメチルホルムアミドに前記段階１で製造した
化合物２．６３ｇ（０．０１モル）を溶解させ、ここに
２当量の炭酸カリウムと１当量のブロム化ベンジルを加
えた後、常温で３時間反応させた。溶媒を減圧蒸留して
除去した後酢酸エチル１００mlと水２００mlを加えた。
有機層を分離した後無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒
を減圧蒸留した後、残留物を２０mlのジクロロメタンに
溶解させ、ここに１０mlのＣＦ３ＣＯＯＨを加えた後１
時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後酢酸エチ
ル１００mlとＮａＨＣＯ３飽和溶液２００mlを加えた。
有機層を分離した後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減
圧蒸留して標題化合物２．３３ｇ（収率９２％）を得
た。
【０１４４】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： １．
２６（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），２．０２
（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，
２Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，５Ｈ）。
２６（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），２．０２
（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，
２Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，５Ｈ）。
【０１４５】段階３：Ｎ−ｐ−ニトロフェニルオキシカ
ルボニル−Ｓ−メチル−Ｏ−ベンジルペニシラミンの製
造 ５０mlのアセトニトリル中のクロロギ酸ｐ−ニトロフェ
ニル２．１ｇ（１０．５ミリモル）にＮａＨＣＯ３１．
５当量と前記段階２で製造した化合物１当量を０℃で加
えた後常温で１時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して除去
し、残留物を酢酸エチルに溶解させた後Ｋ２ＣＯ３溶液
で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧蒸留によっ
て溶媒を除去して標題化合物３．８４ｇ（収率９２％）
を得た。
ルボニル−Ｓ−メチル−Ｏ−ベンジルペニシラミンの製
造 ５０mlのアセトニトリル中のクロロギ酸ｐ−ニトロフェ
ニル２．１ｇ（１０．５ミリモル）にＮａＨＣＯ３１．
５当量と前記段階２で製造した化合物１当量を０℃で加
えた後常温で１時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して除去
し、残留物を酢酸エチルに溶解させた後Ｋ２ＣＯ３溶液
で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧蒸留によっ
て溶媒を除去して標題化合物３．８４ｇ（収率９２％）
を得た。
【０１４６】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： １．
４０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），２．０３
（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｄ
ｄ，２Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．７
３（ｍ，７Ｈ），８．２３（ｄ，２Ｈ）。
４０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），２．０３
（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｄ
ｄ，２Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．７
３（ｍ，７Ｈ），８．２３（ｄ，２Ｈ）。
【０１４７】段階４：Ｎ−シクロペンチルオキシカルボ
ニル−Ｓ−メチル−Ｏ−ベンジルペニシラミンの製造 ８６mg（１０ミリモル）のシクロペンチルアルコールと
１．１当量のトリエチルアミンを１０mlのアセトニトリ
ルに溶解させ、ここに前記段階３の反応液を常温で加え
た後１０時間還流させた。溶媒を減圧蒸留して除去し、
残留物を酢酸エチルに溶解させた後１ＮのＨＣｌとＫ２
ＣＯ３溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒
を除去した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝２５：１）を実施して標題化合物２４０mg
（収率７２％）を得た。
ニル−Ｓ−メチル−Ｏ−ベンジルペニシラミンの製造 ８６mg（１０ミリモル）のシクロペンチルアルコールと
１．１当量のトリエチルアミンを１０mlのアセトニトリ
ルに溶解させ、ここに前記段階３の反応液を常温で加え
た後１０時間還流させた。溶媒を減圧蒸留して除去し、
残留物を酢酸エチルに溶解させた後１ＮのＨＣｌとＫ２
ＣＯ３溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒
を除去した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝２５：１）を実施して標題化合物２４０mg
（収率７２％）を得た。
【０１４８】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： １．
１８（ｄ，１Ｈ），１．３２−１．８３（ｍ，８Ｈ），
１．８９（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｄ，１Ｈ），４．９
１（ｂｓ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，２Ｈ），５．３１
（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，５Ｈ）。
１８（ｄ，１Ｈ），１．３２−１．８３（ｍ，８Ｈ），
１．８９（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｄ，１Ｈ），４．９
１（ｂｓ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，２Ｈ），５．３１
（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，５Ｈ）。
【０１４９】実施例３１：［（５Ｓ）−［［（Ｎ−シク
ロペンチルオキシカルボニル）−β−メタンスルホニル
−Ｌ−バリニル］アミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ
−６−フェニル−１−ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−
［１−フェニル−３−メチル］ブチル］アミド（化合物
３１）の製造 前記実施例１の段階２で製造した化合物２５０mg（０．
５ミリモル）を２０mlのメタノールに溶解させた後、こ
こに１０重量％の１０％Ｐｄ／Ｃを加えて水素加圧条件
で３時間撹拌した。反応溶液をセライトに通過させ無機
触媒を除去した後反応溶媒を減圧蒸留して除去した。前
記製造例５の段階４の生成物をＬｉＯＨで処理し製造さ
れた酸０．５ミリモルとそれぞれ１．５当量のＥＤＣ、
ＨＯＢＴおよびトリエチルアミンを１０mlのジメチルホ
ルムアミドに溶解させた後、ここに前記で得たアミンを
０℃で加え常温で３時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して
除去し、残留物を酢酸エチルに溶解させた後ＮａＨＣＯ
３飽和溶液で洗浄し、有機層を２０mlのジクロロメタン
に溶解させた後３当量のメタクロロペルオキシ安息香酸
を加え常温で２４時間撹拌した。ここに、３０mlの１０
％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加え３０分間撹拌した後、有機
層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で
乾燥させ、有機溶媒を減圧蒸留して除去した後、カラム
クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２
０：１）を実施して標題化合物１５３mg（収率４７％）
を得た。
ロペンチルオキシカルボニル）−β−メタンスルホニル
−Ｌ−バリニル］アミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ
−６−フェニル−１−ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−
［１−フェニル−３−メチル］ブチル］アミド（化合物
３１）の製造 前記実施例１の段階２で製造した化合物２５０mg（０．
５ミリモル）を２０mlのメタノールに溶解させた後、こ
こに１０重量％の１０％Ｐｄ／Ｃを加えて水素加圧条件
で３時間撹拌した。反応溶液をセライトに通過させ無機
触媒を除去した後反応溶媒を減圧蒸留して除去した。前
記製造例５の段階４の生成物をＬｉＯＨで処理し製造さ
れた酸０．５ミリモルとそれぞれ１．５当量のＥＤＣ、
ＨＯＢＴおよびトリエチルアミンを１０mlのジメチルホ
ルムアミドに溶解させた後、ここに前記で得たアミンを
０℃で加え常温で３時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して
除去し、残留物を酢酸エチルに溶解させた後ＮａＨＣＯ
３飽和溶液で洗浄し、有機層を２０mlのジクロロメタン
に溶解させた後３当量のメタクロロペルオキシ安息香酸
を加え常温で２４時間撹拌した。ここに、３０mlの１０
％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加え３０分間撹拌した後、有機
層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で
乾燥させ、有機溶媒を減圧蒸留して除去した後、カラム
クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２
０：１）を実施して標題化合物１５３mg（収率４７％）
を得た。
【０１５０】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： ０．
８６−０．９５（ｍ，６Ｈ），１．１３−２．２２
（ｍ，１７Ｈ），２．４５−３．４７（ｍ，９Ｈ），
４．１３（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．９
１（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｂｓ，１Ｈ），７．０８−
７．４２（ｍ，１１Ｈ） ＦＡＢ ＭＳ：６５６（Ｍ＋１）。
８６−０．９５（ｍ，６Ｈ），１．１３−２．２２
（ｍ，１７Ｈ），２．４５−３．４７（ｍ，９Ｈ），
４．１３（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．９
１（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｂｓ，１Ｈ），７．０８−
７．４２（ｍ，１１Ｈ） ＦＡＢ ＭＳ：６５６（Ｍ＋１）。
【０１５１】実施例３２：前記製造例５の段階４でシク
ロペンチルアルコールの代わりにエタノールを使用する
ことを除いては実施例３１と同一に実施して表２に示し
た化合物３２を収得した。
ロペンチルアルコールの代わりにエタノールを使用する
ことを除いては実施例３１と同一に実施して表２に示し
た化合物３２を収得した。
【０１５２】実施例３３：前記製造例２で（Ｓ）−２−
アミノ−３−メチル−１−フェニルブタンの代わりに３
−アミノ−２、４−ジメチルペンタンを使用することを
除いては、実施例３２と同一に実施して表２に示した化
合物３３を収得した。
アミノ−３−メチル−１−フェニルブタンの代わりに３
−アミノ−２、４−ジメチルペンタンを使用することを
除いては、実施例３２と同一に実施して表２に示した化
合物３３を収得した。
【０１５３】実施例３４：前記製造例５の段階４でシク
ロペンチルアルコールの代わりにイソプロパノールを使
用することを除いては、実施例３１と同一に実施して表
２に示した化合物３４を収得した。
ロペンチルアルコールの代わりにイソプロパノールを使
用することを除いては、実施例３１と同一に実施して表
２に示した化合物３４を収得した。
【０１５４】実施例３５：前記製造例５の段階４でシク
ロペンチルアルコールの代わりに２−フラニルメチルア
ルコールを使用することを除いては、実施例３１と同一
に実施して表２に示した化合物３５を収得した。
ロペンチルアルコールの代わりに２−フラニルメチルア
ルコールを使用することを除いては、実施例３１と同一
に実施して表２に示した化合物３５を収得した。
【０１５５】実施例３６：前記製造例５の段階４でシク
ロペンチルアルコールの代わりにシクロプロピルメタノ
ールを使用することを除いては実施例３１と同一に実施
して表２に示した化合物３６を収得した。
ロペンチルアルコールの代わりにシクロプロピルメタノ
ールを使用することを除いては実施例３１と同一に実施
して表２に示した化合物３６を収得した。
【０１５６】製造例６：［Ｓ−メチル−Ｏ−ベンジルペ
ニシラミン］−［メチル−ｎ−ブチラミン］ウレアの製
造 メチル−ｎ−ブチラミン０．１２ｇ（１０ミリモル）と
１．１当量のトリエチルアミンを１０mlのアセトニトリ
ルに溶解させた後、常温で製造例５の段階３の反応溶液
に加えた。１０分後溶媒を減圧蒸留して除去し、残留物
を酢酸エチルに溶解させた後１Ｎ ＨＣ１溶液とＫ２Ｃ
Ｏ３溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、溶
媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝８：２）を実施して標題化合物３．０９ｇ
（収率９２％）を得た。
ニシラミン］−［メチル−ｎ−ブチラミン］ウレアの製
造 メチル−ｎ−ブチラミン０．１２ｇ（１０ミリモル）と
１．１当量のトリエチルアミンを１０mlのアセトニトリ
ルに溶解させた後、常温で製造例５の段階３の反応溶液
に加えた。１０分後溶媒を減圧蒸留して除去し、残留物
を酢酸エチルに溶解させた後１Ｎ ＨＣ１溶液とＫ２Ｃ
Ｏ３溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、溶
媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝８：２）を実施して標題化合物３．０９ｇ
（収率９２％）を得た。
【０１５７】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： ０．
８２（ｔ，３Ｈ），１．１８（ｍ，８Ｈ），１．３５
（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，
３Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），４．３２（ｄ，１
Ｈ），５．０５（ｄｄ，２Ｈ），５．２（ｄ，１Ｈ），
７．２４（ｍ，５Ｈ）。
８２（ｔ，３Ｈ），１．１８（ｍ，８Ｈ），１．３５
（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，
３Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），４．３２（ｄ，１
Ｈ），５．０５（ｄｄ，２Ｈ），５．２（ｄ，１Ｈ），
７．２４（ｍ，５Ｈ）。
【０１５８】実施例３７：［（５Ｓ）−［［［（Ｎ、Ｎ
−メチルブチル］アミノカルボニル］−β−メタンスル
ホニル−Ｌ−バリニル］アミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エ
ポキシ−６−フェニル−１−ヘキサノイル］−［（２
Ｓ）−［１−フェニル−３−メチル］ブチル］アミド
（化合物３７）の製造 前記実施例１の段階２で製造した化合物２５０mg（０．
５ミリモル）を２０mlのメタノールに溶解させた後１０
重量％の１０％Ｐｄ／Ｃと混合して水素加圧条件で３時
間撹拌した。反応溶液をセライトに通過させ無機触媒を
除去した後反応溶媒を減圧蒸留して除去した。前記製造
例６の生成物をＬｉＯＨで処理して生成された酸０．５
ミリモルとそれぞれ１．５当量のＥＤＣ、ＨＯＢＴおよ
びトリエチルアミンを１０mlのジメチルホルムアミドに
溶解させた後、ここに前記で得たアミンを０℃で加えて
常温で３時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、残
留物を酢酸エチルに溶解させた後ＮａＨＣＯ３飽和溶液
で洗浄し、有機層を２０mlのジクロロメタンに溶解させ
た。ここに、３当量のメタクロロペルオキシ安息香酸を
加え常温で２４時間撹拌し、ここに３０mlの１０％のＮ
ａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加えて３０分間撹拌した後、有機層
をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾
燥させ、有機溶媒を減圧蒸留して除去した後、カラムク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２
０：１）を実施して標題化合物２２３mg（収率６８％）
を得た。
−メチルブチル］アミノカルボニル］−β−メタンスル
ホニル−Ｌ−バリニル］アミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エ
ポキシ−６−フェニル−１−ヘキサノイル］−［（２
Ｓ）−［１−フェニル−３−メチル］ブチル］アミド
（化合物３７）の製造 前記実施例１の段階２で製造した化合物２５０mg（０．
５ミリモル）を２０mlのメタノールに溶解させた後１０
重量％の１０％Ｐｄ／Ｃと混合して水素加圧条件で３時
間撹拌した。反応溶液をセライトに通過させ無機触媒を
除去した後反応溶媒を減圧蒸留して除去した。前記製造
例６の生成物をＬｉＯＨで処理して生成された酸０．５
ミリモルとそれぞれ１．５当量のＥＤＣ、ＨＯＢＴおよ
びトリエチルアミンを１０mlのジメチルホルムアミドに
溶解させた後、ここに前記で得たアミンを０℃で加えて
常温で３時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、残
留物を酢酸エチルに溶解させた後ＮａＨＣＯ３飽和溶液
で洗浄し、有機層を２０mlのジクロロメタンに溶解させ
た。ここに、３当量のメタクロロペルオキシ安息香酸を
加え常温で２４時間撹拌し、ここに３０mlの１０％のＮ
ａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加えて３０分間撹拌した後、有機層
をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾
燥させ、有機溶媒を減圧蒸留して除去した後、カラムク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２
０：１）を実施して標題化合物２２３mg（収率６８％）
を得た。
【０１５９】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： ０．
９２（ｍ，９Ｈ），１．２１−２．２２（ｍ，１０
Ｈ），２．６４−３．３２（ｍ，１４Ｈ），４．０２
（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），６．２（ｂｓ，
２Ｈ），７．１２−７．３３（ｍ，１１Ｈ） ＦＡＢ ＭＳ：６５７（Ｍ＋１）。
９２（ｍ，９Ｈ），１．２１−２．２２（ｍ，１０
Ｈ），２．６４−３．３２（ｍ，１４Ｈ），４．０２
（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），６．２（ｂｓ，
２Ｈ），７．１２−７．３３（ｍ，１１Ｈ） ＦＡＢ ＭＳ：６５７（Ｍ＋１）。
【０１６０】実施例３８：製造例６でメチル−ｎ−ブチ
ルアミンの代わりにシクロプロピルメチルアミンを使用
することを除いては、実施例３７と同一に実施して表２
に列挙した化合物３８を収得した。
ルアミンの代わりにシクロプロピルメチルアミンを使用
することを除いては、実施例３７と同一に実施して表２
に列挙した化合物３８を収得した。
【０１６１】実施例３９：製造例６でメチル−ｎ−ブチ
ルアミンの代わりにベンジルアミンを使用することを除
いては、実施例３７と同一に実施して表２に列挙した化
合物３９を収得した。
ルアミンの代わりにベンジルアミンを使用することを除
いては、実施例３７と同一に実施して表２に列挙した化
合物３９を収得した。
【０１６２】実施例４０：製造例６でメチル−ｎ−ブチ
ルアミンの代わりに２−フラニルメチルアミンを使用す
ることを除いては、実施例３７と同一に実施して表２に
列挙した化合物４０を収得した。
ルアミンの代わりに２−フラニルメチルアミンを使用す
ることを除いては、実施例３７と同一に実施して表２に
列挙した化合物４０を収得した。
【０１６３】実施例４１：［（５Ｓ）−［［（Ｎ−２−
チオフェンカルボニル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−
バリニル］アミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−
フェニル−１−ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−［１−フ
ェニル−３−メチル］ブチル］アミド（化合物４１）の
製造 前記実施例４の段階２で製造した化合物３３９mg（０．
５ミリモル）を２０mlのメタノールに溶解させた後１０
重量％の１０％Ｐｄ／Ｃと混合して水素加圧条件で３時
間撹拌した。反応溶液をセライトに通過させ無機触媒を
除去した後反応溶媒を減圧蒸留して除去した。２−チオ
フェン酸６４．１mg（０．５ミリモル）とそれぞれ１．
５当量のＥＤＣ、ＨＯＢＴおよびトリエチルアミンを１
０mlのジメチルホルムアミドに溶解させた後、ここに前
記で得たアミンを０℃で加えて常温で３時間撹拌した。
溶媒を減圧蒸留して除去し、残留物を酢酸エチルに溶解
させた後ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、有機層を無水
ＭｇＳＯ４で乾燥させ、有機溶媒を減圧蒸留して除去し
た後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メ
タノール＝２０：１）を実施して標題化合物２３６mg
（収率７２％）を得た。
チオフェンカルボニル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−
バリニル］アミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−
フェニル−１−ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−［１−フ
ェニル−３−メチル］ブチル］アミド（化合物４１）の
製造 前記実施例４の段階２で製造した化合物３３９mg（０．
５ミリモル）を２０mlのメタノールに溶解させた後１０
重量％の１０％Ｐｄ／Ｃと混合して水素加圧条件で３時
間撹拌した。反応溶液をセライトに通過させ無機触媒を
除去した後反応溶媒を減圧蒸留して除去した。２−チオ
フェン酸６４．１mg（０．５ミリモル）とそれぞれ１．
５当量のＥＤＣ、ＨＯＢＴおよびトリエチルアミンを１
０mlのジメチルホルムアミドに溶解させた後、ここに前
記で得たアミンを０℃で加えて常温で３時間撹拌した。
溶媒を減圧蒸留して除去し、残留物を酢酸エチルに溶解
させた後ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、有機層を無水
ＭｇＳＯ４で乾燥させ、有機溶媒を減圧蒸留して除去し
た後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メ
タノール＝２０：１）を実施して標題化合物２３６mg
（収率７２％）を得た。
【０１６４】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： ０．
８９（ｍ，６Ｈ），１．４９−２．０５（ｍ，９Ｈ），
２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７６−３．０１（ｍ，８
Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ），
５．７３（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．５６（ｍ，１５
Ｈ） ＦＡＢ ＭＳ：６５４（Ｍ＋１）。
８９（ｍ，６Ｈ），１．４９−２．０５（ｍ，９Ｈ），
２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７６−３．０１（ｍ，８
Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ），
５．７３（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．５６（ｍ，１５
Ｈ） ＦＡＢ ＭＳ：６５４（Ｍ＋１）。
【０１６５】実施例４２乃至４５：実施例４１で２−チ
オフェン酸の代わりにそれぞれ２−フラン酸、２−ピリ
ジン酸、３−ピリジン酸および２−（４−オキソ−２、
３−ジヒドロ−６、６−ジメチルピラン酸を使用するこ
とを除いては実施例４１と同一に実施して表２に列挙し
た化合物４２乃至４５を収得した。
オフェン酸の代わりにそれぞれ２−フラン酸、２−ピリ
ジン酸、３−ピリジン酸および２−（４−オキソ−２、
３−ジヒドロ−６、６−ジメチルピラン酸を使用するこ
とを除いては実施例４１と同一に実施して表２に列挙し
た化合物４２乃至４５を収得した。
【０１６６】実施例４６：［（５Ｓ）−［［（Ｎ−イソ
バレロイル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−バリニル］
アミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−
１−ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−［１−フェニル−３
−メチル］ブチル］アミドの製造 前記実施例４の段階２で製造した化合物３３９mg（０．
５ミリモル）を２０mlのメタノールに溶解させた後１０
重量％の１０％Ｐｄ／Ｃと混合して水素加圧条件で３時
間撹拌した。反応溶液をセライトに通過させ無機触媒を
除去し、反応溶媒を減圧蒸留して除去した。イソバレル
酸５１mg（０．５ミリモル）とそれぞれ１．５当量のＥ
ＤＣ、ＨＯＢＴおよびトリエチルアミンを１０mlのジメ
チルホルムアミドに溶解させた後、ここに前記で得たア
ミンを０℃で加えて常温で３時間撹拌した。溶媒を減圧
蒸留して除去し、残留物を酢酸エチルに溶解させた後Ｎ
ａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ
４で乾燥させ、有機溶媒を減圧蒸留して除去した後カラ
ムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝
２０：１）を実施して標題化合物２６０mg（収率８３
％）を得た。
バレロイル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−バリニル］
アミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−
１−ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−［１−フェニル−３
−メチル］ブチル］アミドの製造 前記実施例４の段階２で製造した化合物３３９mg（０．
５ミリモル）を２０mlのメタノールに溶解させた後１０
重量％の１０％Ｐｄ／Ｃと混合して水素加圧条件で３時
間撹拌した。反応溶液をセライトに通過させ無機触媒を
除去し、反応溶媒を減圧蒸留して除去した。イソバレル
酸５１mg（０．５ミリモル）とそれぞれ１．５当量のＥ
ＤＣ、ＨＯＢＴおよびトリエチルアミンを１０mlのジメ
チルホルムアミドに溶解させた後、ここに前記で得たア
ミンを０℃で加えて常温で３時間撹拌した。溶媒を減圧
蒸留して除去し、残留物を酢酸エチルに溶解させた後Ｎ
ａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ
４で乾燥させ、有機溶媒を減圧蒸留して除去した後カラ
ムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝
２０：１）を実施して標題化合物２６０mg（収率８３
％）を得た。
【０１６７】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： ０．
８５−０．９８（ｍ，１２Ｈ），１．４７（ｄ，６
Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），
２．１０−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１
Ｈ），２．７２−３．１５（ｍ，１０Ｈ），３．９５−
４．１０（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），５．９
３（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．１０−
７．３５（ｍ，１０Ｈ），７．７２（ｂｓ，１Ｈ） ＦＡＢ ＭＳ：６２８（Ｍ＋１）。
８５−０．９８（ｍ，１２Ｈ），１．４７（ｄ，６
Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），
２．１０−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１
Ｈ），２．７２−３．１５（ｍ，１０Ｈ），３．９５−
４．１０（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），５．９
３（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．１０−
７．３５（ｍ，１０Ｈ），７．７２（ｂｓ，１Ｈ） ＦＡＢ ＭＳ：６２８（Ｍ＋１）。
【０１６８】実施例４７乃至５０：実施例４６でイソバ
レル酸の代わりにそれぞれメトキシ酢酸、イソプロピル
オキシ酢酸、チオフェン酢酸およびフラン酸を使用する
ことを除いては実施例４６と同一に実施して表２に列挙
した化合物４７乃至５０を収得した。
レル酸の代わりにそれぞれメトキシ酢酸、イソプロピル
オキシ酢酸、チオフェン酢酸およびフラン酸を使用する
ことを除いては実施例４６と同一に実施して表２に列挙
した化合物４７乃至５０を収得した。
【０１６９】実施例５１：４Ｓ−［（Ｎ１−トルエンス
ルホニル）アミノ］−［Ｎ４−［Ｎ′−（２−キノリン
カルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−５−フ
ェニル−（２Ｓ、３Ｒ）−エポキシペンタン（化合物５
１）の製造 段階１：ブロム化Ｎ−［（２−トリフェニルホスフィ
ン）エチル］フタルイミドの製造 ２．５４ｇ（１０ミリモル）のＮ−（２−ブロモエチ
ル）フタルイミドと２当量のトリフェニルホスフィンを
溶媒なしで１５０℃で１６時間撹拌した後、エタノール
とエーテルで再結晶して標題化合物４．５ｇ（収率８８
％）を得た。
ルホニル）アミノ］−［Ｎ４−［Ｎ′−（２−キノリン
カルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−５−フ
ェニル−（２Ｓ、３Ｒ）−エポキシペンタン（化合物５
１）の製造 段階１：ブロム化Ｎ−［（２−トリフェニルホスフィ
ン）エチル］フタルイミドの製造 ２．５４ｇ（１０ミリモル）のＮ−（２−ブロモエチ
ル）フタルイミドと２当量のトリフェニルホスフィンを
溶媒なしで１５０℃で１６時間撹拌した後、エタノール
とエーテルで再結晶して標題化合物４．５ｇ（収率８８
％）を得た。
【０１７０】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： ４．
３２（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），７．５１−
７．７１（ｍ，１５Ｈ），７．８１−７．９３（ｍ，４
Ｈ）。
３２（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），７．５１−
７．７１（ｍ，１５Ｈ），７．８１−７．９３（ｍ，４
Ｈ）。
【０１７１】段階２：４Ｓ−［（Ｎ１−フタルロイル）
アミノ］−［（Ｎ４−ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ］−５−フェニル−（２、３）−ペンテンの製造 前記段階１の生成物０．５６８ｇ（１．１ミリモル）を
３０mlの無水テトラヒドロフランに溶解させ、ここに
２．２ml（１．１ミリモル）の０．５Ｍカリウムヘキサ
メチルジシラザン溶液を−７８℃で徐々に加えて後１時
間撹拌した。ここにＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−フェニルアラナル０．２８３ｇ（１ミリモル）を１０
mlの無水テトラヒドロフランに溶解させ加えた後、−７
８℃で１時間、次いで常温で１時間撹拌し、水を加え反
応を終結させた。反応溶媒を除去した後５０mlの酢酸エ
チルに溶解させＮａＨＣＯ３飽和溶液と水で洗浄した。
有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ減圧蒸留した後カラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：
３０）を実施して標題化合物０．３７４ｇ（収率８４
％）を得た。
アミノ］−［（Ｎ４−ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ］−５−フェニル−（２、３）−ペンテンの製造 前記段階１の生成物０．５６８ｇ（１．１ミリモル）を
３０mlの無水テトラヒドロフランに溶解させ、ここに
２．２ml（１．１ミリモル）の０．５Ｍカリウムヘキサ
メチルジシラザン溶液を−７８℃で徐々に加えて後１時
間撹拌した。ここにＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−フェニルアラナル０．２８３ｇ（１ミリモル）を１０
mlの無水テトラヒドロフランに溶解させ加えた後、−７
８℃で１時間、次いで常温で１時間撹拌し、水を加え反
応を終結させた。反応溶媒を除去した後５０mlの酢酸エ
チルに溶解させＮａＨＣＯ３飽和溶液と水で洗浄した。
有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ減圧蒸留した後カラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：
３０）を実施して標題化合物０．３７４ｇ（収率８４
％）を得た。
【０１７２】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： ２．
７８−２．９９（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），
４．５９（ｂｓ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），５．
１０（ｓ，２Ｈ），５．４４−５．５８（ｍ，２Ｈ），
７．１５−７．３２（ｍ，１０Ｈ），７．７２−７．９
５（ｍ，４Ｈ）。
７８−２．９９（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），
４．５９（ｂｓ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），５．
１０（ｓ，２Ｈ），５．４４−５．５８（ｍ，２Ｈ），
７．１５−７．３２（ｍ，１０Ｈ），７．７２−７．９
５（ｍ，４Ｈ）。
【０１７３】段階３：４Ｓ−［（Ｎ４−ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ］−５−フェニル−（２、３）−ペ
ンテンの製造 前記段階２の生成物０．４４ｇ（１ミリモル）と３当量
のヒドラジンを２０mlのエタノールに溶解させた後３時
間還流させた。生成された固体を濾過して除去し有機溶
媒を除いた後、残留物を５０mlの酢酸エチルに溶解さ
せ、これを０．２Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄した後無水Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥させ標題化合物０．２９８ｇ（収率９６
％）を得た。
カルボニル）アミノ］−５−フェニル−（２、３）−ペ
ンテンの製造 前記段階２の生成物０．４４ｇ（１ミリモル）と３当量
のヒドラジンを２０mlのエタノールに溶解させた後３時
間還流させた。生成された固体を濾過して除去し有機溶
媒を除いた後、残留物を５０mlの酢酸エチルに溶解さ
せ、これを０．２Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄した後無水Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥させ標題化合物０．２９８ｇ（収率９６
％）を得た。
【０１７４】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： ２．
６３−３．２３（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），
５．１１（ｓ，２Ｈ），５．１５−５．５４（ｍ，２
Ｈ），７．０９−７．４３（ｍ，１０Ｈ）。
６３−３．２３（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），
５．１１（ｓ，２Ｈ），５．１５−５．５４（ｍ，２
Ｈ），７．０９−７．４３（ｍ，１０Ｈ）。
【０１７５】段階４：４Ｓ−［（Ｎ１−トルエンスルホ
ニル）アミノ］−［（Ｎ４−ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ］−５−フェニル−（２、３）−ペンテンの
製造 前記段階３の生成物０．３１ｇ（１ミリモル）とそれぞ
れ１．１当量の塩化トルエンスルホニルおよびトリエチ
ルアミンを２０mlのジメチルホルムアミドに溶解させた
後１６時間撹拌した。反応溶媒を減圧蒸留して除去し５
０mlの酢酸エチルに溶解させた後、生成溶液をＮａＨＣ
Ｏ３溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、有機溶
媒を除去した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：３）を実施して２、３位置がシスー
オレフィンの標題化合物０．３６ｇ（収率７７％）を得
た。
ニル）アミノ］−［（Ｎ４−ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ］−５−フェニル−（２、３）−ペンテンの
製造 前記段階３の生成物０．３１ｇ（１ミリモル）とそれぞ
れ１．１当量の塩化トルエンスルホニルおよびトリエチ
ルアミンを２０mlのジメチルホルムアミドに溶解させた
後１６時間撹拌した。反応溶媒を減圧蒸留して除去し５
０mlの酢酸エチルに溶解させた後、生成溶液をＮａＨＣ
Ｏ３溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、有機溶
媒を除去した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：３）を実施して２、３位置がシスー
オレフィンの標題化合物０．３６ｇ（収率７７％）を得
た。
【０１７６】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： ２．
４３（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．８５
（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．４１（ｍ，２Ｈ），４．
４０（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｂｓ，１Ｈ），５．０１
（ｂｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），５．３１
（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．
７５（ｍ，１４Ｈ）。
４３（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．８５
（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．４１（ｍ，２Ｈ），４．
４０（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｂｓ，１Ｈ），５．０１
（ｂｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），５．３１
（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．
７５（ｍ，１４Ｈ）。
【０１７７】段階５：４Ｓ−［（Ｎ１−トルエンスルホ
ニル）］−［（Ｎ４−ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ］−５−フェニル−（２Ｓ、３Ｒ）−エポキシペンテ
ンの製造 前記段階４の生成物０．４６４ｇ（１ミリモル）を２０
mlのジクロロメタンに溶解させ、ここに３当量のメタク
ロロペルオキシベンゾ酸を加えた後常温で２４時間撹拌
した。ここに、３０mlの１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加
え３０分間撹拌した後有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で
洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、有機溶媒を除去し
た後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝２：３）を実施して標題化合物０．３９ｇ（収率８
１％）を得た。
ニル）］−［（Ｎ４−ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ］−５−フェニル−（２Ｓ、３Ｒ）−エポキシペンテ
ンの製造 前記段階４の生成物０．４６４ｇ（１ミリモル）を２０
mlのジクロロメタンに溶解させ、ここに３当量のメタク
ロロペルオキシベンゾ酸を加えた後常温で２４時間撹拌
した。ここに、３０mlの１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加
え３０分間撹拌した後有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で
洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、有機溶媒を除去し
た後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝２：３）を実施して標題化合物０．３９ｇ（収率８
１％）を得た。
【０１７８】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： ２．
３９（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．７４
（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，
１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１
Ｈ），４．９５（ｂｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２
Ｈ），７．１５−７．７６（ｍ，１４Ｈ）。
３９（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．７４
（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，
１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１
Ｈ），４．９５（ｂｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２
Ｈ），７．１５−７．７６（ｍ，１４Ｈ）。
【０１７９】段階６：４Ｓ−［（Ｎ１−トルエンスルホ
ニル）］−［（Ｎ４−［Ｎ′−（２−キノリンカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−５−フェニル−
（２Ｓ、３Ｒ）−エポキシペンタンの製造 前記段階５の生成物２４１mg（０．５ミリモル）を２０
mlのメタノールに溶解させた後１０重量％の１０％Ｐｄ
／Ｃと混合して水素加圧条件で３時間撹拌した。反応溶
液をセライトに通過させ無機触媒を除去した後反応溶媒
を減圧蒸留して除去した。１４４mg（０．５ミリモル）
のＮ−（２−キノリンカルボニル）−アスパラギンとそ
れぞれ１．５当量のＥＤＣ、ＨＯＢＴおよびトリエチル
アミンを１０mlのジメチルホルムアミドに溶解させた
後、ここに前記で得たアミンを０℃で加え常温で３時間
撹拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、残留物を酢酸エ
チルに溶解させた後ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。
有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ減圧蒸留して溶媒を
除去した後カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン：メタノール＝１０：１）を実施して標題化合物２０
６mg（収率６７％）を得た。
ニル）］−［（Ｎ４−［Ｎ′−（２−キノリンカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−５−フェニル−
（２Ｓ、３Ｒ）−エポキシペンタンの製造 前記段階５の生成物２４１mg（０．５ミリモル）を２０
mlのメタノールに溶解させた後１０重量％の１０％Ｐｄ
／Ｃと混合して水素加圧条件で３時間撹拌した。反応溶
液をセライトに通過させ無機触媒を除去した後反応溶媒
を減圧蒸留して除去した。１４４mg（０．５ミリモル）
のＮ−（２−キノリンカルボニル）−アスパラギンとそ
れぞれ１．５当量のＥＤＣ、ＨＯＢＴおよびトリエチル
アミンを１０mlのジメチルホルムアミドに溶解させた
後、ここに前記で得たアミンを０℃で加え常温で３時間
撹拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、残留物を酢酸エ
チルに溶解させた後ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。
有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ減圧蒸留して溶媒を
除去した後カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン：メタノール＝１０：１）を実施して標題化合物２０
６mg（収率６７％）を得た。
【０１８０】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： ２．
４１（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．６５−
３．１３（ｍ，８Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），５．０
２（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ），６．１９
（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），７．０７−８．
２９（ｍ，１６Ｈ），９．３７（ｄ，１Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ、ｍ／ｅ）：６１６（Ｍ＋１）。
４１（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．６５−
３．１３（ｍ，８Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），５．０
２（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ），６．１９
（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），７．０７−８．
２９（ｍ，１６Ｈ），９．３７（ｄ，１Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ、ｍ／ｅ）：６１６（Ｍ＋１）。
【０１８１】実施例５２：実施例５１で塩化トルエンス
ルホニルの代わりに塩化ｐ−アミノベンゼンスルホニル
を使用することを除いては実施例５１と同一に実施して
表２に列挙した化合物５２を収得した。
ルホニルの代わりに塩化ｐ−アミノベンゼンスルホニル
を使用することを除いては実施例５１と同一に実施して
表２に列挙した化合物５２を収得した。
【０１８２】実施例５３：実施例５１で段階３の生成物
にブロム化イソブチルを使用して前記段階４と同一に実
施した後段階４を繰り返し実施して表２に列挙した化合
物５３を収得した。
にブロム化イソブチルを使用して前記段階４と同一に実
施した後段階４を繰り返し実施して表２に列挙した化合
物５３を収得した。
【０１８３】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】 ＜ＨＩＶプロテアーゼ抑制作用＞：本発明の化合物のＨ
ＩＶ抑制作用は次のように試験した。
ＩＶ抑制作用は次のように試験した。
【０１８４】５０ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ５．５，１
ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１ｍＭ四酢酸エチ
レンジアミン（ＥＤＴＡ）、０．７５Ｍ硫酸アンモニウ
ム、０．２Ｍ塩化ナトリウムおよび０．１％ＮＰ４０
（ＮＯＮＩＤＥＴ Ｐ−４０；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ Ｃｏ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．）を含む緩衝液に種々の
濃度の第１乃至第５３の化合物中いずれか一つの化合物
を加えて予備培養液を製造し、ここに２．６ｎｍのＨＩ
Ｖ−１プロテアーゼを加えて抑制反応を開始した。その
後、一定時間の間隔にこの反応溶液を１０μ１ずつ採取
して、前記と同じ緩衝液中に１００μ１の反応基質を含
む分析液８０μ１に加えて、残留酵素活性を検定した。
その反応基質としては、Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｇｌ
ｕ−（ｐ−ＮＯ２）−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ａｒｇ
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓの１１個のアミノ酸からなる
オリゴペプチド（ＫＭ＝２０μＭ）を用い、この基質は
ＨＩＶプロテアーゼにより（Ｐ−ＮＯ２）−ＰｈｅとＬ
ｅｕとの間のアミド結合が切られる。その反応速度は、
（Ｐ−ＮＯ２）−Ｐｈｅの２８０ｎｍでの強い吸光度を
用いて、反応前の基質と反応後の生成物をＨＰＬＣで分
離して、生成物の相対的量を測定して決定する。また、
経時酵素活性の減少量を求め、減少量の自然ｌｏｇ値
（Ｉｎ）を時間に対してグラフを作成して、ｋｏｂｓを
算出した。抑制常数は下記式により求めた。
ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１ｍＭ四酢酸エチ
レンジアミン（ＥＤＴＡ）、０．７５Ｍ硫酸アンモニウ
ム、０．２Ｍ塩化ナトリウムおよび０．１％ＮＰ４０
（ＮＯＮＩＤＥＴ Ｐ−４０；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ Ｃｏ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．）を含む緩衝液に種々の
濃度の第１乃至第５３の化合物中いずれか一つの化合物
を加えて予備培養液を製造し、ここに２．６ｎｍのＨＩ
Ｖ−１プロテアーゼを加えて抑制反応を開始した。その
後、一定時間の間隔にこの反応溶液を１０μ１ずつ採取
して、前記と同じ緩衝液中に１００μ１の反応基質を含
む分析液８０μ１に加えて、残留酵素活性を検定した。
その反応基質としては、Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｇｌ
ｕ−（ｐ−ＮＯ２）−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ａｒｇ
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓの１１個のアミノ酸からなる
オリゴペプチド（ＫＭ＝２０μＭ）を用い、この基質は
ＨＩＶプロテアーゼにより（Ｐ−ＮＯ２）−ＰｈｅとＬ
ｅｕとの間のアミド結合が切られる。その反応速度は、
（Ｐ−ＮＯ２）−Ｐｈｅの２８０ｎｍでの強い吸光度を
用いて、反応前の基質と反応後の生成物をＨＰＬＣで分
離して、生成物の相対的量を測定して決定する。また、
経時酵素活性の減少量を求め、減少量の自然ｌｏｇ値
（Ｉｎ）を時間に対してグラフを作成して、ｋｏｂｓを
算出した。抑制常数は下記式により求めた。
【０１８５】
【数１】 上記式において、ｋｏｂｓは、一定濃度の阻害剤の存在
下で、経時酵素活性の減少速度を示す速度常数であり、
ｋｉｎａは、ミカエリス−メンテン（Ｍｉｃｈａｅｌｉ
ｓ−Ｍｅｎｔｅｎ）複合体で酵素と阻害剤間の共有結合
を形成する化学反応速度を示す速度常数であり、 ＫＩ
は、ミカエリス−メンテン複合体の酵素および阻害剤へ
の解離速度を示す抑制常数であり、［Ｉ］は阻害剤濃度
である。
下で、経時酵素活性の減少速度を示す速度常数であり、
ｋｉｎａは、ミカエリス−メンテン（Ｍｉｃｈａｅｌｉ
ｓ−Ｍｅｎｔｅｎ）複合体で酵素と阻害剤間の共有結合
を形成する化学反応速度を示す速度常数であり、 ＫＩ
は、ミカエリス−メンテン複合体の酵素および阻害剤へ
の解離速度を示す抑制常数であり、［Ｉ］は阻害剤濃度
である。
【０１８６】前記式は、阻害剤の濃度が酵素の濃度より
ずっと高い条件（Ｓｔｅａｄｙ Ｓｔａｔｅ Ｋｉｎｅ
ｔｉｃ）下で行われる実験に適用され得る。阻害剤おと
び酵素の濃度が殆ど同じ条件で実験した場合、阻害剤の
著しい抑制効果のため、 （ここで、Ｅは酵素であり、Ｉは阻害剤であり、ＥＩは
ミカエリス−メンテン複合体であり、ＥＩ′は酵素と阻
害剤間に形成された共有結合を有する複合体である）の
反応方程式を用いて毎時間当り活性酵素の相対的濃度、
即ち［Ｅ］／［Ｅ］＋［ＥＩ］＋［ＥＩ′］の値を算出
した。［Ｅ］／［Ｅ］＋［ＥＩ］＋［ＥＩ′］の値をＫ
ＩＮＳＩＭ／ＦＩＴＳＩＭプログラムに入力して、抑制
常数ＫＩとｋｉｎａ、２次速度常数であるｋｉｎａ／Ｋ
Ｉを求めた。
ずっと高い条件（Ｓｔｅａｄｙ Ｓｔａｔｅ Ｋｉｎｅ
ｔｉｃ）下で行われる実験に適用され得る。阻害剤おと
び酵素の濃度が殆ど同じ条件で実験した場合、阻害剤の
著しい抑制効果のため、 （ここで、Ｅは酵素であり、Ｉは阻害剤であり、ＥＩは
ミカエリス−メンテン複合体であり、ＥＩ′は酵素と阻
害剤間に形成された共有結合を有する複合体である）の
反応方程式を用いて毎時間当り活性酵素の相対的濃度、
即ち［Ｅ］／［Ｅ］＋［ＥＩ］＋［ＥＩ′］の値を算出
した。［Ｅ］／［Ｅ］＋［ＥＩ］＋［ＥＩ′］の値をＫ
ＩＮＳＩＭ／ＦＩＴＳＩＭプログラムに入力して、抑制
常数ＫＩとｋｉｎａ、２次速度常数であるｋｉｎａ／Ｋ
Ｉを求めた。
【０１８７】図１は酵素と阻害剤との結合比を測定した
実験結果を示したもので、その結果は酵素と阻害剤を種
々な濃度比で十分な時間（少なくとも３０分間）反応さ
せて、残りの酵素の［阻害剤の濃度］／［酵素の濃度］
に対する相対活性をグラフで作成して得たものである。
実験結果を示したもので、その結果は酵素と阻害剤を種
々な濃度比で十分な時間（少なくとも３０分間）反応さ
せて、残りの酵素の［阻害剤の濃度］／［酵素の濃度］
に対する相対活性をグラフで作成して得たものである。
【０１８８】図１は、化合物１を用いて得たが、本発明
の他の化合物についても殆ど同じ結果が予想される。阻
害剤：酵素の化学量論比が１：１であり、これから一つ
の阻害剤が一つの酵素の失活に用いられることが立証さ
れる。前記結果は、前記反応方程式をＫＩＮＳＩＭ／Ｆ
ＩＴＳＩＭプログラムに入力するための根拠を提供す
る。
の他の化合物についても殆ど同じ結果が予想される。阻
害剤：酵素の化学量論比が１：１であり、これから一つ
の阻害剤が一つの酵素の失活に用いられることが立証さ
れる。前記結果は、前記反応方程式をＫＩＮＳＩＭ／Ｆ
ＩＴＳＩＭプログラムに入力するための根拠を提供す
る。
【０１８９】本発明の化合物のいずれか一つで失活させ
たＨＩＶプロテアーゼの活性は、２４時間の激しい透析
以後にさえ回復されなかった。
たＨＩＶプロテアーゼの活性は、２４時間の激しい透析
以後にさえ回復されなかった。
【０１９０】前記分析で得られた抑制常数は、表３に示
す。この結果から分かるように、本発明の化合物はＨＩ
Ｖプロテアーゼを不可逆的に阻害する。
す。この結果から分かるように、本発明の化合物はＨＩ
Ｖプロテアーゼを不可逆的に阻害する。
【０１９１】
【表１５】
【表１６】 ＜抗ウイルス活性および細胞毒性測定＞：本発明化合物
の抗ウイルス活性は、シンキチウム（ｓｙｎｃｙｔｉｕ
ｍ）形成の調査や逆転写酵素の検定を通じて、ＨＩＶの
複製を５０％阻害する化合物の濃度（ＩＣ５０）を求め
ることによって測定した。
の抗ウイルス活性は、シンキチウム（ｓｙｎｃｙｔｉｕ
ｍ）形成の調査や逆転写酵素の検定を通じて、ＨＩＶの
複製を５０％阻害する化合物の濃度（ＩＣ５０）を求め
ることによって測定した。
【０１９２】１×１０５個の細胞のＨ９（ＡＴＣＣ Ｈ
ＴＢ１７６）とＳｕｐ Ｔ１細胞株を２４孔平板に入れ
て、種々の濃度の本発明の化合物１乃至３０を加えた。
ここに、ＨＩＶ−１種菌の２００ ＴＣＩＤ５０［５０
％細胞感染濃度の２００倍］と、ｒｐｍｉ−１６４０培
地（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｕ．Ｓ．
Ａ．）を加えて３７℃で培養した。Ｓｕｐ Ｔ１の場合
は、３乃至９日後、形成された合胞体の数を調べた。
ＴＢ１７６）とＳｕｐ Ｔ１細胞株を２４孔平板に入れ
て、種々の濃度の本発明の化合物１乃至３０を加えた。
ここに、ＨＩＶ−１種菌の２００ ＴＣＩＤ５０［５０
％細胞感染濃度の２００倍］と、ｒｐｍｉ−１６４０培
地（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｕ．Ｓ．
Ａ．）を加えて３７℃で培養した。Ｓｕｐ Ｔ１の場合
は、３乃至９日後、形成された合胞体の数を調べた。
【０１９３】同一条件下、阻害剤を含まない培地で形成
された合胞体の数と比較して、５０％減少させ得る阻害
剤の濃度を測定することによって、各化合物のＩＣ５０
を求めた。Ｈ９の場合には、培地容量の３／４を３日ご
とに交換し、培養液６mlを１０００ｒｐｍで１０分間遠
心分離した。上澄液５mlに３０％ポリエチレングリコー
ル（ＰＥＧ，Ｍ．Ｗ．６０００−８０００）２．５mlと
０．４Ｍ ＮａＣｌを加えた。生成溶液を０℃で一夜間
静置してウイルス粒子を沈降させた。溶液を２０００ｒ
ｐｍで４５分間遠心分離し、上澄液を傾斜させて除去し
た後、沈降物を２０μｌの逆転写酵素懸濁緩衝液（５０
ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、ｌｍＭジチオトレイ
ト−ル、２０％グリセロール、０．２５Ｍ ＫＣｌおよ
び０．２５％トリトンＸ−１００）で希釈した。生成懸
濁液をエペンドルフ管（Ｅｆｆｅｎｄｏｒｆ ｔｕｂ
ｅ）に入れて、−７０℃で保持した。前記ウイルス懸濁
液をドライアイス中で２分間凍結する過程を３回繰返し
て４℃で遠心分離した。上澄液を用いて逆転写酵素を検
定した。前記ウイルス懸濁液１０μｌを、１０μｌ緩衝
液（２５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、３７．５
ｍＭＭｇＣｌ２、０．２５％トリトンＸ−１００）、
１．２μｌの２００ｍＭジチオトレイト−ル、５μｌの
１００μＭオリゴ（ｄＴ）−ポリ（Ａ）（Ｂｏｅｒｉｎ
ｇｅｒ Ｍａｎｈｅｉｍ，１２−１８オリゴマー）、３
Ｈ−ＴＴＰ（チミジントリホスフィン酸）１μ１（１μ
Ｃｉ）、および２３．６μ１の水を加えて３７℃で保持
した。１時間経過後、前記溶液をＷＨＡＴＭＡＮ ＤＥ
Ｂ１濾紙を通して２×ＳＳＣ緩衝液（塩化ナトリウム１
７．５３ｇ、くえん酸ナトリウム８．２８ｇ、ｐＨ７．
０、水１Ｌ）５mlで毎度１０分ずつ３回洗浄して、９５
％のエタノールで１０秒間２回洗浄して、濾過紙をアル
ミニウム箔上に置いて、赤外灯で乾燥し、液体シンチレ
ーション計数機で放射能量を定量した。逆転写酵素活性
を５０％抑制し得る阻害剤の濃度を測定して、各化合物
のＩＣ５０を求めた。
された合胞体の数と比較して、５０％減少させ得る阻害
剤の濃度を測定することによって、各化合物のＩＣ５０
を求めた。Ｈ９の場合には、培地容量の３／４を３日ご
とに交換し、培養液６mlを１０００ｒｐｍで１０分間遠
心分離した。上澄液５mlに３０％ポリエチレングリコー
ル（ＰＥＧ，Ｍ．Ｗ．６０００−８０００）２．５mlと
０．４Ｍ ＮａＣｌを加えた。生成溶液を０℃で一夜間
静置してウイルス粒子を沈降させた。溶液を２０００ｒ
ｐｍで４５分間遠心分離し、上澄液を傾斜させて除去し
た後、沈降物を２０μｌの逆転写酵素懸濁緩衝液（５０
ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、ｌｍＭジチオトレイ
ト−ル、２０％グリセロール、０．２５Ｍ ＫＣｌおよ
び０．２５％トリトンＸ−１００）で希釈した。生成懸
濁液をエペンドルフ管（Ｅｆｆｅｎｄｏｒｆ ｔｕｂ
ｅ）に入れて、−７０℃で保持した。前記ウイルス懸濁
液をドライアイス中で２分間凍結する過程を３回繰返し
て４℃で遠心分離した。上澄液を用いて逆転写酵素を検
定した。前記ウイルス懸濁液１０μｌを、１０μｌ緩衝
液（２５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、３７．５
ｍＭＭｇＣｌ２、０．２５％トリトンＸ−１００）、
１．２μｌの２００ｍＭジチオトレイト−ル、５μｌの
１００μＭオリゴ（ｄＴ）−ポリ（Ａ）（Ｂｏｅｒｉｎ
ｇｅｒ Ｍａｎｈｅｉｍ，１２−１８オリゴマー）、３
Ｈ−ＴＴＰ（チミジントリホスフィン酸）１μ１（１μ
Ｃｉ）、および２３．６μ１の水を加えて３７℃で保持
した。１時間経過後、前記溶液をＷＨＡＴＭＡＮ ＤＥ
Ｂ１濾紙を通して２×ＳＳＣ緩衝液（塩化ナトリウム１
７．５３ｇ、くえん酸ナトリウム８．２８ｇ、ｐＨ７．
０、水１Ｌ）５mlで毎度１０分ずつ３回洗浄して、９５
％のエタノールで１０秒間２回洗浄して、濾過紙をアル
ミニウム箔上に置いて、赤外灯で乾燥し、液体シンチレ
ーション計数機で放射能量を定量した。逆転写酵素活性
を５０％抑制し得る阻害剤の濃度を測定して、各化合物
のＩＣ５０を求めた。
【０１９４】本発明化合物の細胞毒性を検査するため
に、Ｈ９細胞またはＳｕｐ Ｔｌ細胞に０．１μＭ乃至
１００μＭ範囲の本発明の化合物１乃至３０を加えた
後、ｒｐｍｉ−１６４０培地中、３７℃で培養し、３日
ごとに培養液を変えて、細胞の増殖度をトリパン・ブル
ーダイ・エクスクルージョン方法（Ｔｒｙｐａｎ ｂｌ
ｕｅ ｄｙｅ ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕ
ｅ）にしたがって血球計算機（Ｈｅｍａｃｙｔｏｍｅｔ
ｅｒ）を用いて２週間観察した。細胞毒性ＣＴ５０（細
胞５０％が死ぬ濃度値）を決定した。対照化合物とし
て、ＡＺＴ（Ｂｕｒｒｏｗ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、Ａ−
７５９２５（Ａｂｂｏｔｔ，Ｃ２対称化合物）およびＲ
ｏ−３１−８９５９（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒ
ｏｃｈｅ）を用いた。
に、Ｈ９細胞またはＳｕｐ Ｔｌ細胞に０．１μＭ乃至
１００μＭ範囲の本発明の化合物１乃至３０を加えた
後、ｒｐｍｉ−１６４０培地中、３７℃で培養し、３日
ごとに培養液を変えて、細胞の増殖度をトリパン・ブル
ーダイ・エクスクルージョン方法（Ｔｒｙｐａｎ ｂｌ
ｕｅ ｄｙｅ ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕ
ｅ）にしたがって血球計算機（Ｈｅｍａｃｙｔｏｍｅｔ
ｅｒ）を用いて２週間観察した。細胞毒性ＣＴ５０（細
胞５０％が死ぬ濃度値）を決定した。対照化合物とし
て、ＡＺＴ（Ｂｕｒｒｏｗ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、Ａ−
７５９２５（Ａｂｂｏｔｔ，Ｃ２対称化合物）およびＲ
ｏ−３１−８９５９（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒ
ｏｃｈｅ）を用いた。
【０１９５】次に、本発明の化合物３１乃至５２のＨＩ
Ｖ−１増殖抑制効果は次のように調査した。
Ｖ−１増殖抑制効果は次のように調査した。
【０１９６】ＨＩＶ−１ウイルスは次のように培養し
た。先に、ＣＯＳ細胞（Ｓｉｍｉａｎウイルス４０で形
質転換されたアフリカ緑色猿の心臓細胞）をＤＭＥ培地
（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ′ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌ
ｅ′ｓ ｍｅｄｉｕｍ）で培養した後、培養液１ml（１
０７個の細胞）をエレクトロポレーション（ｅｌｅｃｔ
ｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ）容器に入れて２０μｇのＨＩＶ
−１遺伝子を含有したプラスミド（ＰＮＬ ４−３）と
混ぜた後、２０％ＦＢＳ（胎児牛血清）を含有したＲＰ
ＭＩ培地中で８００μＦ、２５０ ＶでＣｅｌｌ−Ｐｏ
ｒａｔｏｒ（ＢＲＬ）を用いてエレクトロポレーション
させた。次いで、氷中で１０分間放置した後１５mlのＤ
ＭＥ培地（１０％ＦＢＳ含有）を含有したＴ７５のフラ
スコに移してＣＯ２培養器で培養した。２４時間後に１
０mlの同一な新しい培地に変えて、２日目に培養液を集
めて遠心分離した後０．２２mmフィルターを通過させ分
配して−７０℃で保管した。その後、ＭＴ−２細胞株に
ＨＩＶ−１を感染させウイルス量を増幅させた。即ち、
４×１０６個の細胞のＭＴ−２細胞株を１５００ ＴＣ
ＩＤ５０（５０％細胞感染濃度）のＮＬ４３ウイルスで
感染させた後、シンキチウムが多く形成される７日頃に
５倍の感染されていないＭＴ−２細胞を入れて、二日後
から３日間毎日ウイルス培養液を取った。培養液を遠心
分離し０．２２mmフィルターを通過させた後分配させ−
７０℃で保管した。その結果ｐ２４の量が１３１ｎｇ／
mlであり、ＴＣＩＤ５０値が４×１０４ＴＣＩＤ５０／
mlであり、逆転写酵素活性が３．８×１０５ｃｐｍ／ml
のウイルスを得た。
た。先に、ＣＯＳ細胞（Ｓｉｍｉａｎウイルス４０で形
質転換されたアフリカ緑色猿の心臓細胞）をＤＭＥ培地
（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ′ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌ
ｅ′ｓ ｍｅｄｉｕｍ）で培養した後、培養液１ml（１
０７個の細胞）をエレクトロポレーション（ｅｌｅｃｔ
ｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ）容器に入れて２０μｇのＨＩＶ
−１遺伝子を含有したプラスミド（ＰＮＬ ４−３）と
混ぜた後、２０％ＦＢＳ（胎児牛血清）を含有したＲＰ
ＭＩ培地中で８００μＦ、２５０ ＶでＣｅｌｌ−Ｐｏ
ｒａｔｏｒ（ＢＲＬ）を用いてエレクトロポレーション
させた。次いで、氷中で１０分間放置した後１５mlのＤ
ＭＥ培地（１０％ＦＢＳ含有）を含有したＴ７５のフラ
スコに移してＣＯ２培養器で培養した。２４時間後に１
０mlの同一な新しい培地に変えて、２日目に培養液を集
めて遠心分離した後０．２２mmフィルターを通過させ分
配して−７０℃で保管した。その後、ＭＴ−２細胞株に
ＨＩＶ−１を感染させウイルス量を増幅させた。即ち、
４×１０６個の細胞のＭＴ−２細胞株を１５００ ＴＣ
ＩＤ５０（５０％細胞感染濃度）のＮＬ４３ウイルスで
感染させた後、シンキチウムが多く形成される７日頃に
５倍の感染されていないＭＴ−２細胞を入れて、二日後
から３日間毎日ウイルス培養液を取った。培養液を遠心
分離し０．２２mmフィルターを通過させた後分配させ−
７０℃で保管した。その結果ｐ２４の量が１３１ｎｇ／
mlであり、ＴＣＩＤ５０値が４×１０４ＴＣＩＤ５０／
mlであり、逆転写酵素活性が３．８×１０５ｃｐｍ／ml
のウイルスを得た。
【０１９７】本発明の化合物のＨＩＶ−１増殖抑制効果
をうかがうために次のような試験を行った。大韓民国大
田血液院から入手した血液からＰＨＭＣ（Ｐｅｒｉｐｈ
ｅｒａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ Ｃｅ
ｌｌｓ）をファイコル−ハイパキ（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙ
ｐａｑｕｅ，Ｐｈａｒｍａｃｉａ）で分離した後５μｇ
／mlのＰＨＡ−Ｐ（Ｓｉｇｍａ）を加えて培養した。前
記培養は２０％ＦＢＳ，ＩＬ−２（２０ Ｕｎｉｔｓ／
ml）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ml）およびア
ムホテリシンＢ（０．２５μｇ／ml）を含有するＲＰＭ
Ｉ１６４０培地を使用して行った。三日後ＲＰＭＩ培地
で細胞を洗浄し、３７℃で１２×１０７細胞を１２，０
００ＴＣＩＤ５０のウイルスと２時間混ぜながら感染さ
せた。遠心分離後得た細胞をＲＰＭＩ培地で２回洗浄し
細胞数を２×１０６細胞／mlで調節した。測定しようと
するＨＩＶ−１抑制化合物をＤＭＳＯで希釈させ２０
０，６３．２、２０、６．３２、３．５６、２、０．６
３２、０．２、０．０６３２および０μＭの溶液（それ
ぞれ２００μｌ）を準備した。前記で使用したＲＰＭＩ
１６４０培地４９５μｌを２４孔培養平板に入れ、５μ
ｌのＨＩＶ−１抑制化合物を添加した後５００のμｌＨ
ＩＶ−１に感染された細胞（１×１０６細胞）を加え
た。したがって化合物の最終濃度は１０００、３１６、
１００、３１．６、１７．７８、１０、３．１６、１、
０．３１６および０ｎＭである。４日後７５０μｌの培
地を捨て、化合物を含有した同一培地１mlを新たに添加
し７日後ｐ２４量または逆転写酵素活性を測定して、ウ
イルスの量を５０％に抑制する化合物の濃度のＩＣ５０
を測定した。
をうかがうために次のような試験を行った。大韓民国大
田血液院から入手した血液からＰＨＭＣ（Ｐｅｒｉｐｈ
ｅｒａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ Ｃｅ
ｌｌｓ）をファイコル−ハイパキ（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙ
ｐａｑｕｅ，Ｐｈａｒｍａｃｉａ）で分離した後５μｇ
／mlのＰＨＡ−Ｐ（Ｓｉｇｍａ）を加えて培養した。前
記培養は２０％ＦＢＳ，ＩＬ−２（２０ Ｕｎｉｔｓ／
ml）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ml）およびア
ムホテリシンＢ（０．２５μｇ／ml）を含有するＲＰＭ
Ｉ１６４０培地を使用して行った。三日後ＲＰＭＩ培地
で細胞を洗浄し、３７℃で１２×１０７細胞を１２，０
００ＴＣＩＤ５０のウイルスと２時間混ぜながら感染さ
せた。遠心分離後得た細胞をＲＰＭＩ培地で２回洗浄し
細胞数を２×１０６細胞／mlで調節した。測定しようと
するＨＩＶ−１抑制化合物をＤＭＳＯで希釈させ２０
０，６３．２、２０、６．３２、３．５６、２、０．６
３２、０．２、０．０６３２および０μＭの溶液（それ
ぞれ２００μｌ）を準備した。前記で使用したＲＰＭＩ
１６４０培地４９５μｌを２４孔培養平板に入れ、５μ
ｌのＨＩＶ−１抑制化合物を添加した後５００のμｌＨ
ＩＶ−１に感染された細胞（１×１０６細胞）を加え
た。したがって化合物の最終濃度は１０００、３１６、
１００、３１．６、１７．７８、１０、３．１６、１、
０．３１６および０ｎＭである。４日後７５０μｌの培
地を捨て、化合物を含有した同一培地１mlを新たに添加
し７日後ｐ２４量または逆転写酵素活性を測定して、ウ
イルスの量を５０％に抑制する化合物の濃度のＩＣ５０
を測定した。
【０１９８】ｐ２４量はデュポン（Ｄｕ Ｐｏｎｔ）社
のＨＩＶ−１ ｐ２４ ＣｏｒｅＰｒｏｆｉｌｅ ＥＬ
ＩＳＡ（ＮＥＮ Ｃａｔ ＃ ＮＥＫ−０６０）または
セルラプロダクトインコポレーチド（Ｃｅｌｌｕｌａｒ
Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃ．）社のＲｅｔｒｏ−ｔｅ
ｋ ＴＭ ＨＩＶ−１ ｐ２４ ａｎｔｉｇｅｎＥＬＩ
ＳＡ（ＣＰＩ Ｃａｔ ＃ ０８０１１１１）を用いて
測定した。逆転写酵素活性は次のように測定した。先ず
細胞をＨＩＶ−１で感染させ、７日後８００μｌの培養
液を４００μｌのＰＥＧ（ポリエチレングリコール）溶
液（３０％ＰＥＧ ８０００、０．４Ｍ ＮａＣｌ）と
混合した後４℃で保管した。翌日エフェンドルフ遠心分
離機で１５，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離させて得
たウイルスを４０μｌの溶液１（２５ｍＭトリスＨＣ
ｌ、ｐＨ７．８、０．２５ｍＭＥＤＴＡ、０．０２５％
トリトンＸ−１００、５０％グリセロール、１０ｍＭＤ
ＴＴおよび１００ｍＭ ＫＣｌ）と２０μｌの溶液２
（０．９％トリトンＸ−１００、４３．７ｍＭ ＫＣ
ｌ）に溶解させた後、１０μｌを取って９０μｌの逆転
写酵素活性測定液［４６．５ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ
７．８、８．８９ｍＭ ＤＴＴ、１１．１ｍＭ ＭｇＣ
ｌ２、３．７５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５μＣｉ ３Ｈ−
ＴＴＰ（ＮＥＮ Ｐｏｎｔ、１０−２５ Ｃｉ／ミリモ
ル）、０．５５６μ／mlポリ（ｒＡ）：オリゴ（ｄＴ）
（ファマーシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））］と混合し３
７℃で１時間反応させた。反応後９μｌの０．２５ Ｍ
ＥＤＴＡを添加して反応を促進させた後、この溶液を
ＤＥＡＥフィルター（ＤＥ８１、Ｗｈａｔｍａｎｎ Ｃ
ａｔ ＃３６５８Ｎ３２３）に移して乾燥させ、２×Ｓ
ＳＣ緩衝溶液で洗浄した。フィルターを乾燥させた後５
mlの液体シンチレーション溶液を添加して液体シンチレ
ーション計数機で定量した。抗エイズ剤の最大許容値を
決定するための細胞毒性を検査するために、ＰＨＡ−Ｐ
で刺激させた１×１０６ＰＢＭＣ細胞を２４孔培養平板
に入れ０．１乃至１００μＭ範囲の本発明の化合物を添
BR>加した後ＲＰＭＩ１６４０培地で３７℃で培養し４
日間隔で培養液を変えながら細胞の増殖程度をトリパン
・ブルーダイ・エキスクルジョン方法で血球計算板で２
週間観察して細胞毒性ＣＴ５０（細胞の５０％が死ぬ濃
度値）を決定した。測定された抗ウイルス活性および細
胞毒性の結果を下記表３に示した。
のＨＩＶ−１ ｐ２４ ＣｏｒｅＰｒｏｆｉｌｅ ＥＬ
ＩＳＡ（ＮＥＮ Ｃａｔ ＃ ＮＥＫ−０６０）または
セルラプロダクトインコポレーチド（Ｃｅｌｌｕｌａｒ
Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃ．）社のＲｅｔｒｏ−ｔｅ
ｋ ＴＭ ＨＩＶ−１ ｐ２４ ａｎｔｉｇｅｎＥＬＩ
ＳＡ（ＣＰＩ Ｃａｔ ＃ ０８０１１１１）を用いて
測定した。逆転写酵素活性は次のように測定した。先ず
細胞をＨＩＶ−１で感染させ、７日後８００μｌの培養
液を４００μｌのＰＥＧ（ポリエチレングリコール）溶
液（３０％ＰＥＧ ８０００、０．４Ｍ ＮａＣｌ）と
混合した後４℃で保管した。翌日エフェンドルフ遠心分
離機で１５，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離させて得
たウイルスを４０μｌの溶液１（２５ｍＭトリスＨＣ
ｌ、ｐＨ７．８、０．２５ｍＭＥＤＴＡ、０．０２５％
トリトンＸ−１００、５０％グリセロール、１０ｍＭＤ
ＴＴおよび１００ｍＭ ＫＣｌ）と２０μｌの溶液２
（０．９％トリトンＸ−１００、４３．７ｍＭ ＫＣ
ｌ）に溶解させた後、１０μｌを取って９０μｌの逆転
写酵素活性測定液［４６．５ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ
７．８、８．８９ｍＭ ＤＴＴ、１１．１ｍＭ ＭｇＣ
ｌ２、３．７５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５μＣｉ ３Ｈ−
ＴＴＰ（ＮＥＮ Ｐｏｎｔ、１０−２５ Ｃｉ／ミリモ
ル）、０．５５６μ／mlポリ（ｒＡ）：オリゴ（ｄＴ）
（ファマーシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））］と混合し３
７℃で１時間反応させた。反応後９μｌの０．２５ Ｍ
ＥＤＴＡを添加して反応を促進させた後、この溶液を
ＤＥＡＥフィルター（ＤＥ８１、Ｗｈａｔｍａｎｎ Ｃ
ａｔ ＃３６５８Ｎ３２３）に移して乾燥させ、２×Ｓ
ＳＣ緩衝溶液で洗浄した。フィルターを乾燥させた後５
mlの液体シンチレーション溶液を添加して液体シンチレ
ーション計数機で定量した。抗エイズ剤の最大許容値を
決定するための細胞毒性を検査するために、ＰＨＡ−Ｐ
で刺激させた１×１０６ＰＢＭＣ細胞を２４孔培養平板
に入れ０．１乃至１００μＭ範囲の本発明の化合物を添
BR>加した後ＲＰＭＩ１６４０培地で３７℃で培養し４
日間隔で培養液を変えながら細胞の増殖程度をトリパン
・ブルーダイ・エキスクルジョン方法で血球計算板で２
週間観察して細胞毒性ＣＴ５０（細胞の５０％が死ぬ濃
度値）を決定した。測定された抗ウイルス活性および細
胞毒性の結果を下記表３に示した。
【０１９９】以上で窺ったように、本発明の化合物はＨ
ＩＶプロテアーゼ阻害活性が高く、かつ細胞毒性が低
い、優れるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。
ＩＶプロテアーゼ阻害活性が高く、かつ細胞毒性が低
い、優れるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。
【図１】図１は酵素と阻害剤との結合比に対した本発明
の化合物のＨＩＶプロテアーゼ阻害活性をグラフで示し
たものである。
の化合物のＨＩＶプロテアーゼ阻害活性をグラフで示し
たものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/35 Ａ６１Ｋ 31/35 31/38 31/38 31/40 31/40 31/44 31/44 31/47 31/47 Ｃ０７Ｄ 303/38 Ｃ０７Ｄ 303/38 405/12 405/12 407/12 407/12 409/12 409/12 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 崔鎬日 大韓民国大田廣域市儒城区新城洞ハンウ ルアパート108−901 (72)発明者 孫永燦 大韓民国大田廣域市西区屯山洞ハンマル アパート10−403 (72)発明者 朴志晶 大韓民国大田廣域市儒城区道龍洞386− ４ラッキーアパート・ビー − 404 (72)発明者 文光律 大韓民国大田廣域市儒城区道龍洞386− ４ラッキーアパート・ビー − 407 (72)発明者 鄭元煕 大韓民国大田廣域市儒城区道龍洞386− １ラッキー寄宿舎203 (72)発明者 金忠烈 大韓民国大田廣域市儒城区道龍洞381− 42ラッキーアパート６−304 (72)発明者 李昌宣 大韓民国大田廣域市儒城区道龍洞386− ４ラッキーアパート・ビー − 401 (72)発明者 高鍾聲 大韓民国ソウル特別市恩平区葛▼けん▲ 洞446−12 (72)発明者 金尚洙 大韓民国大田廣域市西区三川洞菊花アパ ート505−802 (56)参考文献 特開 平７−2820（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/00 - 31/47 C07D 303/00 - 303/38
Claims (12)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ）のシス−エポキシド化合物
およびその薬剤学的に許容される塩、水和物および溶媒
和物： 【化１】 前記式で、 Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立的に水素原子または低級
アルキル基であり、 Ｒ３はアリール基、または任意に芳香族基またはＣ
３−８の環状アルキル基で置換された低級アルキル基で
あり、 Ｒ４は水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、 ｎは０、１または２であり、 Ａは式（Ｘ）（Ｙ）ｍＲ５（ここで、Ｘは−ＣＯ，−Ｃ
ＯＣＯ，−ＳＯ，−ＳＯ２または−ＣＳであり；Ｙは−
Ｏ−，−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−ＮＣＨ３−であ
り；ｍはＯまたは１であり；Ｒ５はヘテロ環、Ｃ１−８
の直鎖、分枝形または環状アルキル基、またはヘテロ環
または環状アルキル置換体で置換された低級アルキル
基、Ｃ１−８の直鎖、分枝形または環状アルコキシ基、
またはアリール−置換された低級アルコキシ基であ
る）、または−ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６はＣ１−８の
直鎖または分枝形アルキル基、環状アルキル基、または
環状アルキルで置換された低級アルキル基であり；Ｒ７
は水素原子または低級アルキル基である）の基であり、 Ｂは式 【化２】 （ここで、ＺはＯ、ＮＨまたはＮＣＨ３であり；Ｒ８お
よびＲ９はそれぞれ独立的に、水素、任意に芳香族炭化
水素または環状アルキル置換体で置換されてもよい低級
アルキル基、またはＣ３−８の環状アルキル基、または
芳香族基である）の基である。 - 【請求項２】 請求項１記載の下記式（Ｉ−１）のシス
−エポキシド化合物またはその薬剤学的に許容される
塩、水和物または溶媒和物： 【化３】 前記式で、 Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立的に水素、メチルまたは
エチル基であり、 Ｒ３はイソブチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキ
シルメチル、ベンジルまたはフェニル基であり、 Ｒ４は水素、メチルまたはエチル基であり、 Ｒ５はシクロヘキシルメチル、ベンジル、キノリニル、
テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、インドリ
ル、ピリジル、ピリジルメチル、イソキノリニルオキシ
メチル、ナフトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベ
ンゾピラニルまたは４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ニル基であり、 Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立的にイソプロピル、イソ
ブチル、イソペンチル、ベンジル、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチルま
たはフェニルであり、 Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎは請求項１で定義した通りであ
る。 - 【請求項３】 請求項１記載の下記式（Ｉ−２）のシス
−エポキシド化合物またはその薬剤学的に許容される
塩、水和物または溶媒和物： 【化４】 前記式で、 Ｒ５はＣ１−８の直鎖または分枝形アルキル基、ヘテロ
環または環状アルキル基で置換された低級アルキル基、
または環状アルキル基であり、 Ｒ８およびＲ９は請求項１で定義した通りである。 - 【請求項４】 請求項１記載の下記式（Ｉ−３）のシス
−エポキシド化合物およびその薬剤学的に許容される
塩、水和物および溶媒和物： 【化５】 前記式で、 Ｒ６はＣ１−８の直鎖または分枝形アルキル基、環状ア
ルキル基または環状アルキル基で置換された低級アルキ
ル基であり、 Ｒ７は水素または低級アルキル基であり、 Ｒ８およびＲ９は請求項１に記載の通りである。 - 【請求項５】 Ｒ６が２−フラニルメチルまたはベンジ
ル基であり、Ｒ７がベンジル基であり、Ｒ８が水素また
はメチル基であり、Ｒ９がイソプロピル基である請求項
４記載の化合物およびその薬剤学的に許容される塩、水
和物および溶媒和物。 - 【請求項６】 請求項１記載の下記式（Ｉ−４）のシス
−エポキシド化合物またはその薬剤学的に許容される
塩、水和物または溶媒和物： 【化６】 前記式で、 Ｒ５はＣ１−８の環状アルキル基またはヘテロ環であ
り、 Ｒ８およびＲ９は請求項１で定義した通りである。 - 【請求項７】 Ｒ５が２−チオフェン、２−フラニルま
たは４−オキソ−２、３−ジヒドロ−６、６−ジフェニ
ルピラン基であり、Ｒ８がイソプロピル基であり、Ｒ９
がベンジル基である請求項６記載の化合物およびその薬
剤学的に許容される塩、水和物および溶媒和物。 - 【請求項８】 請求項１記載の下記式（Ｉ−５）のシス
−エポキシド化合物またはその薬剤学的に許容される
塩、水和物または溶媒和物： 【化７】 前記式で、 Ｒ５はＣ１−８の直鎖、分枝形または環状アルキル基、
Ｃ１−８の直鎖、分枝形または環状アルコキシ基、また
はアリール−置換された低級アルコキシ基、またはヘテ
ロ環であり、 Ｒ８およびＲ９は請求項１で定義した通りである。 - 【請求項９】 Ｒ５が３−チオフェンであり、Ｒ８がイ
ソプロピル基であり、Ｒ９がベンジル基である請求項８
記載の化合物および薬剤学的に許容される塩、水和物お
よび溶媒和物。 - 【請求項１０】 請求項１に従うシス−エポキシド化合
物であって、 ［（５Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−
（β−メタンスルホニル）−Ｌ−アラニニル］アミノ］
−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−ヘキ
サノイル］−［（２Ｓ）−（１−フェニル−３−メチ
ル）ブチル］アミド； ［（５Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−
（β−メタンスルホニル）−Ｌ−アラニニル］アミノ］
−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−ヘキ
サノイル］−［（１Ｒ）−（１−フェニル−２−メチ
ル）プロピル］アミド； ［（５Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−
（β−メタンスルホニル）−Ｌ−アラニニル］アミノ｝
−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−ヘキ
サノイル］−［ジ（イソプロピル）メチル］アミド；
［（５Ｓ）−［［Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニ
ル）−（β−メタンスルホニル）−Ｌ−バリニル］アミ
ノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−
ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−（１−フェニル−３−メ
チル）ブチル］アミド； ［（５Ｓ）−［［Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニ
ル）−（β−メタンスルホニル）−Ｌ−バリニル］アミ
ノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−
ヘキサノイル］−［（１Ｒ）−（１−フェニル−２−メ
チル）プロピル］アミド； ［（５Ｓ）−［［Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニ
ル）−（β−メタンスルホニル）−Ｌ−バリニル］アミ
ノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−
ヘキサノイル］−［ジ（イソプロピル）メチル］アミ
ド； ［（５Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−
（β−メタンスルホニル）−Ｌ−バリニル］アミノ］−
（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−ヘキサ
ノイル］−［（２Ｓ）−（１−フェニル−３−メチル）
ブチル］アミド； ［（５Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−
（β−メタンスルホニル）−Ｌ−バリニル］アミノ］−
（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−ヘキサ
ノイル］−［（１Ｒ）−（１−フェニル−２−メチル）
プロピル］アミド； ［（５Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−
（β−メタンスルホニル）−Ｌ−バリニル］アミノ］−
（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−ヘキサ
ノイル］−［ジ（イソプロピル）メチル］アミド； ［（５Ｓ）−［［Ｎ−（２−ピリジルメトキシ）カルボ
ニル−（β−メタンスルホニル）−Ｌ−バリニル］アミ
ノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−
ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−（１−フェニル−３−メ
チル）ブチル］アミド； ［（５Ｓ）−［［Ｎ−（２−ピリジルメトキシ）カルボ
ニル−（β−メタンスルホニル）−Ｌ−バリニル］アミ
ノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−
ヘキサノイル］−［（１Ｒ）−（１−フェニル−３−メ
チル）プロピル］アミド； ［（５Ｓ）−［［Ｎ−（２−ピリジルメトキシ）カルボ
ニル−（β−メタンスルホニル）−Ｌ−バリニル］アミ
ノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−
ヘキサノイル］−［ジ（イソプロピル）メチル］アミ
ド； ［（５Ｓ）−［［Ｎ−（３−ピリジルメトキシ）カルボ
ニル−（β−メタンスルホニル）−Ｌ−バリニル］アミ
ノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−
ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−（１−フェニル−３−メ
チル）ブチル］アミド； ［（５Ｓ）−［［Ｎ−（３−ピリジルメトキシ）カルボ
ニル−（β−メタンスルホニル）−Ｌ−バリニル］アミ
ノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−
ヘキサノイル］−［（１Ｒ）−（１−フェニル−３−メ
チル）プロピル］アミド； ［（５Ｓ）−［［Ｎ−（３−ピリジルメトキシ）カルボ
ニル−（β−メタンスルホニル）−Ｌ−バリニル］アミ
ノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−
ヘキサノイル］−［ジ（イソプロピル）メチル］アミ
ド； ［（５Ｓ）−［［Ｎ−（４−ピリジルメトキシ）カルボ
ニル−（β−メタンスルホニル）−Ｌ−バリニル］アミ
ノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−
ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−（１−フェニル−３−メ
チル）ブチル］アミド； ［（５Ｓ）−［［Ｎ−（４−ピリジルメトキシ）カルボ
ニル−（β−メタンスルホニル）−Ｌ−バリニル］アミ
ノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−
ヘキサノイル］−［（１Ｒ）−（１−フェニル−３−メ
チル）プロピル］アミド； ［（５Ｓ）−［［Ｎ−（４−ピリジルメトキシ）カルボ
ニル−（β−メタンスルホニル）−Ｌ−バリニル］アミ
ノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−
ヘキサノイル］−［ジ（イソプロピル）メチル］アミ
ド； ［（５Ｓ）−［［Ｎ−（１−ピロリジニル）アセチル−
（β−メタンスルホニル）−Ｌ−バリニル］アミノ］−
（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−ヘキサ
ノイル］−［（２Ｓ）−（１−フェニル−３−メチル）
ブチル］アミド； ［（５Ｓ）−［［Ｎ−（１−ピロリジニル）アセチル−
（β−メタンスルホニル）−Ｌ−バリニル］アミノ］−
（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−ヘキサ
ノイル］−［（１Ｒ）−（１−フェニル−２−メチル）
プロピル］アミド； ［（５Ｓ）−［［Ｎ−（１−ピロリジニル）アセチル−
（β−メタンスルホニル）−Ｌ−バリニル］アミノ］−
（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−ヘキサ
ノイル］−［ジ（イソプロピル）メチル］アミド； ［（５Ｓ）−［［（Ｎ−アセチル）−（β−メタンスル
ホニル）−Ｌ−バリニル］アミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−
エポキシ−６−フェニル−１−ヘキサノイル］−［（２
Ｓ）−（１−フェニル−３−メチル）ブチル］アミド； ［（５Ｓ）−［［（Ｎ−アセチル）−（β−メタンスル
ホニル）−Ｌ−バリニル］アミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−
エポキシ−６−フェニル−１−ヘキサノイル］−［（１
Ｒ）−（１−フェニル−２−メチル）プロピル］アミ
ド； ［（５Ｓ）−［［（Ｎ−アセチル）−（β−メタンスル
ホニル）−Ｌ−バリニル］アミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−
エポキシ−６−フェニル−１−ヘキサノイル］−［ジ
（イソプロピル）メチル］アミド； ［（５Ｓ）−［［Ｎ−（４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−カルボニル−（β−メタンスルホニル）−
Ｌ−バリニル］アミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−
６−フェニル−１−ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−（１
−フェニル−３−メチル）ブチル］アミド； ［（５Ｓ）−［［Ｎ−（４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−カルボニル−（β−メタンスルホニル）−
Ｌ−バリニル］アミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−
６−フェニル−１−ヘキサノイル］−［（１Ｒ）−（１
−フェニル−３−メチル）プロピル］アミド； ［（５Ｓ）−［［Ｎ−（４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−カルボニル−（β−メタンスルホニル）−
Ｌ−バリニル］アミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−
６−フェニル−１−ヘキサノイル］−［ジ（イソプロピ
ル）メチル］アミド； ［（５Ｓ）−［［Ｎ−（５−イソキノリニルオキシ）ア
セチル−（β−メタンスルホニル）−Ｌ−バリニル］ア
ミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１
−ヘキサノイル］−［ジ（イソプロピル）メチル］アミ
ド； ［（５Ｓ）−［［Ｎ−（５−イソキノリニルオキシ）ア
セチル−（β−メタンスルホニル）−Ｌ−バリニル］ア
ミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１
−ヘキサノイル］−［（１Ｒ）−（１−フェニル−２−
メチル）プロピル］アミド； ［（５Ｓ）−［［Ｎ−（５−イソキノリニルオキシ）ア
セチル−（β−メタンスルホニル）−Ｌ−バリニル］ア
ミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１
−ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−（１−フェニル−３−
メチル）ブチル］アミド； ［（５Ｓ）−［［（Ｎ−エチルオキシカルボニル）−β
−メタンスルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ］−（４
Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−ヘキサノイ
ル］−［（２Ｓ）−（１−フェニル−３−メチル）ブチ
ル］アミド； ［（５Ｓ）−［［（Ｎ−エチルオキシカルボニル）−β
−メタンスルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ］−（４
Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−ヘキサノイ
ル］−［（ジ（イソプロピル）メチル）ブチル］アミ
ド； ［（５Ｓ）−［［（Ｎ−イソプロピルオキシカルボニ
ル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ］
−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−ヘキ
サノイル］−［（２Ｓ）−（１−フェニル−３−メチ
ル）ブチル］アミド； ［（５Ｓ）−［［（Ｎ−シクロペンチルオキシカルボニ
ル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ］
−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−ヘキ
サノイル］−［（２Ｓ）−（１−フェニル−３−メチ
ル）ブチル］アミド； ［（５Ｓ）−［［（Ｎ−２−フラニルオキシカルボニ
ル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ］
−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−ヘキ
サノイル］−［（２Ｓ）−（１−フェニル−３−メチ
ル）ブチル］アミド； ［（５Ｓ）−［［（Ｎ−シクロプロピルメチルオキシカ
ルボニル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−バリニル］ア
ミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１
−ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−（１−フェニル−３−
メチル）ブチル］アミド； ［（５Ｓ）−［［［（Ｎ，Ｎ−シクロプロピルメチル）
アミノカルボニル］−β−メタンスルホニル−Ｌ−バリ
ニル］アミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェ
ニル−１−ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−（１−フェニ
ル−３−メチル）ブチル］アミド； ［（５Ｓ）−［［［（Ｎ，Ｎ−メチルブチル）アミノカ
ルボニル］−β−メタンスルホニル−Ｌ−バリニル］ア
ミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１
−ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−（１−フェニル−３−
メチル）ブチル］アミド； ［（５Ｓ）−［［（Ｎ−ベンジルアミノカルボニル）−
β−メタンスルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ］−（４
Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−ヘキサノイ
ル］−［（２Ｓ）−（１−フェニル−３−メチル）ブチ
ル］アミド； ［（５Ｓ）−［［（Ｎ−２−フラニルメチルアミノカル
ボニル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−バリニル］アミ
ノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−
ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−（１−フェニル−３−メ
チル）ブチル］アミド； ［（５Ｓ）−［［（Ｎ−２−チオフェンカルボニル）−
β−メタンスルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ］−（４
Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−ヘキサノイ
ル］−［（２Ｓ）−（１−フェニル−３−メチル）ブチ
ル］アミド； ［（５Ｓ）−［［（Ｎ−２−フランカルボニル）−β−
メタンスルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ］−（４Ｒ，
３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−ヘキサノイル］
−［（２Ｓ）−（１−フェニル−３−メチル）ブチル］
アミド； ［（５Ｓ）−［［（Ｎ−２−ピリジンカルボニル）−β
−メタンスルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ］−（４
Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−ヘキサノイ
ル］−［（２Ｓ）−（１−フェニル−３−メチル）ブチ
ル］アミド； ［（５Ｓ）−［［（Ｎ−３−ピリジンカルボニル）−β
−メタンスルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ］−（４
Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−ヘキサノイ
ル］−［（２Ｓ）−（１−フェニル−３−メチル）ブチ
ル］アミド； ［（５Ｓ）−［［（Ｎ−２−（４−オキソ−２、３−ジ
ヒドロ−６、６−ジメチルピラン）カルボニル）−β−
メタンスルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ］−（４Ｒ，
３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−ヘキサノイル］
−［（２Ｓ）−（１−フェニル−３−メチル）ブチル］
アミド； ［（５Ｓ）−［［（Ｎ−メトキシアセチル）−β−メタ
ンスルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ］−（４Ｒ，３
Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−ヘキサノイル］−
［（２Ｓ）−（１−フェニル−３−メチル）ブチル］ア
ミド； ［（５Ｓ）−［［（Ｎ−イソプロピルオキシアセチル）
−β−メタンスルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ］−
（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−ヘキサ
ノイル］−［（２Ｓ）−（１−フェニル−３−メチル）
ブチル］アミド； ［（５Ｓ）−［［（Ｎ−イソバレロイル）−β−メタン
スルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）
−エポキシ−６−フェニル−１−ヘキサノイル］−
［（２Ｓ）−（１−フェニル−３−メチル）ブチル］ア
ミド； ［（５Ｓ）−［［（Ｎ−３−チオフェンアセチル）−β
−メタンスルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ］−（４
Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−ヘキサノイ
ル］−［（２Ｓ）−（１−フェニル−３−メチル）ブチ
ル］アミド；および［（５Ｓ）−［［（Ｎ−３−フラン
アセチル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−バリニル］ア
ミノ］−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１
−ヘキサノイル］−［（２Ｓ）−（１−フェニル−３−
メチル）ブチル］アミドからなる群から選択される化合
物およびその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒
和物。 - 【請求項１１】 治療効果量の請求項１記載のシス−エ
ポキシド化合物および薬剤学的に許容される担体を含む
医薬組成物。 - 【請求項１２】 抗エイズ（ＡＩＤＳ）剤または免疫調
節剤をさらに含む請求項１１記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019940013423A KR0125117B1 (ko) | 1994-06-15 | 1994-06-15 | 항 에이즈(aids)효과를 갖는 신규한 인간 면역 결핍 바이러스(hiv)프로테아제 억제 화합물 및 그의 제조방법 |
| KR1994-13423 | 1994-06-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08193077A JPH08193077A (ja) | 1996-07-30 |
| JP2987313B2 true JP2987313B2 (ja) | 1999-12-06 |
Family
ID=19385301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7172733A Expired - Fee Related JP2987313B2 (ja) | 1994-06-15 | 1995-06-15 | 不可逆的なヒト免疫不全ウイルス（ｈｉｖ）プロテアーゼ阻害剤、中間体、組成物およびその製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0687675A3 (ja) |
| JP (1) | JP2987313B2 (ja) |
| KR (1) | KR0125117B1 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0159652B1 (ko) * | 1995-10-26 | 1998-12-01 | 성재갑 | 항 에이즈 효과를 갖는 비가역적 인간 면역 결핍 바이러스 프로테아제 저해제 및 그의 제조방법 |
| EP0812839A1 (en) * | 1994-12-08 | 1997-12-17 | LG Chemical Limited | Irreversible HIV protease inhibitors, compositions containing same and process for the preparation thereof |
| EP0812857A1 (en) * | 1994-12-08 | 1997-12-17 | LG Chemical Limited | Irreversible HIV protease inhibitors, compositions containing same and process for the preparation thereof |
| US6037157A (en) | 1995-06-29 | 2000-03-14 | Abbott Laboratories | Method for improving pharmacokinetics |
| KR970062034A (ko) * | 1996-02-22 | 1997-09-12 | 성재갑 | 사람면역결핍 바이러스 1형의 단백질 분해효소 억제제에 대해 내성을 갖는 돌연변이 단백질 분해효소 |
| US6160122A (en) * | 1996-06-28 | 2000-12-12 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of a disubstituted thiazole |
| WO2017040963A1 (en) | 2015-09-03 | 2017-03-09 | Forma Therapeutics, Inc. | [6,6] fused bicyclic hdac8 inhibitors |
| JP2017149689A (ja) * | 2016-02-25 | 2017-08-31 | 株式会社トクヤマ | クロロプロパン類の製造方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5142056A (en) | 1989-05-23 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| IL89900A0 (en) | 1988-04-12 | 1989-12-15 | Merck & Co Inc | Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them |
| CA1340588C (en) | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
| IL90872A0 (en) | 1988-07-08 | 1990-02-09 | Smithkline Beckman Corp | Retroviral protease binding peptides |
| IL91307A0 (en) | 1988-08-24 | 1990-03-19 | Merck & Co Inc | Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them |
| DK414389A (da) | 1988-08-24 | 1990-02-26 | Merck & Co Inc | Farmaceutisk praeparat indeholdende et aminosyrederivat med renin-inhibitorisk virkning |
| EP0361341A3 (en) | 1988-09-28 | 1991-07-03 | Miles Inc. | Therapeutics for aids based on inhibitors of hiv protease |
| EP0492136A3 (en) | 1990-12-20 | 1993-05-26 | American Cyanamid Company | Retroviral protease inhibitors derived from 3-chloro-2-chloromethyl-1-propene |
| NO932130L (no) * | 1992-06-19 | 1993-12-20 | Lilly Co Eli | Hemmere av HIV-protease som er nyttige for behandling av AIDS |
| US5587388A (en) * | 1992-12-02 | 1996-12-24 | Lucky Limited | Irreversible HIV protease inhibitors, intermediates, compositions and processes for the preparation thereof |
-
1994
- 1994-06-15 KR KR1019940013423A patent/KR0125117B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-09 EP EP95108908A patent/EP0687675A3/en not_active Ceased
- 1995-06-15 JP JP7172733A patent/JP2987313B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH08193077A (ja) | 1996-07-30 |
| KR0125117B1 (ko) | 1997-12-05 |
| EP0687675A3 (en) | 1996-03-06 |
| EP0687675A2 (en) | 1995-12-20 |
| KR960000878A (ko) | 1996-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1302468B1 (en) | Processes and intermediates for manufacturing retroviral protease inhibiting compounds | |
| US7273885B2 (en) | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease | |
| US5151438A (en) | Retroviral protease inhibiting compounds | |
| CZ294246B6 (cs) | Substituované 1,4-diamino-2-hydroxybutanamidy | |
| SK128595A3 (en) | Izosters ethers of aspartate-protease substrate, preparation method thereof and intermediate products containing them and their use | |
| CZ296135B6 (cs) | Heterocyklické azahexanové deriváty jako léciva, zpusob jejich prípravy a jeho meziprodukty | |
| US5256677A (en) | Retroviral protease inhibiting compounds | |
| JP2978848B2 (ja) | シス−オレフィン化合物およびその製法 | |
| JP2987313B2 (ja) | 不可逆的なヒト免疫不全ウイルス（ｈｉｖ）プロテアーゼ阻害剤、中間体、組成物およびその製造方法 | |
| JPH0625158A (ja) | 置換ピロリジン誘導体及びｈｉｖプロテアーゼ阻害剤 | |
| JP2005530802A (ja) | ピロールのアシル二環式誘導体 | |
| US5696134A (en) | Irreversible HIV protease inhibitors, intermediates, compositions and processes for the preparation thereof | |
| JP2002536298A (ja) | Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤としてｎ末端置換ベンジル基を含むビス−アミノ酸スルホンアミド | |
| US6313110B1 (en) | Substituted 2H-1,3-diazapin-2-one useful as an HIV protease inhibitor | |
| JP2000502997A (ja) | レトロウイルスプロテアーゼ抑制化合物 | |
| KR0125104B1 (ko) | 신규 인간 면역 결핍 바이러스(hiv) 프로테아제 억제 화합물 및 그의 제조방법 | |
| JP2837379B2 (ja) | 抗ａｉｄｓ活性を有する不可逆的ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤およびその製造方法 | |
| JP2849810B2 (ja) | ヒト免疫不全ウイルス（ｈｉｖ）プロテアーゼ阻害化合物、その製造方法、及びそれを含む組成物 | |
| KR0134497B1 (ko) | 비가역적 에이치아이브이 프로테아제 억제제 | |
| KR970011577B1 (ko) | 항 에이즈(aids) 효과를 갖는 신규한 인간 면역 결핍 바이러스 프로테아제의 억제 화합물 및 그의 제조방법 | |
| US5773468A (en) | Irreversible HIV protease inhibitor having an anti-aids activity and process for the preparation thereof | |
| KR20000053122A (ko) | Ｈｉｖ 프로테아제 억제제로 유용한 1-(3-아미노인다졸-5-일)-3-페닐메틸-시클릭 우레아 | |
| KR0154912B1 (ko) | 인간 면역결핍 바이러스 프로테아제 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물 | |
| KR0161139B1 (ko) | 항 에이즈 효과를 갖는 비가역적 hiv 프로테아제 억제제, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물 | |
| KR0161141B1 (ko) | 항 에이즈 효과를 갖는 비가역적 hiv 프로테아제 억제제, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |