KR0154912B1 - 인간 면역결핍 바이러스 프로테아제 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 HIV 프로테아제의 억제제로서 유용한 신규한 화합물 및 그의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것으로서, 하기의 일반식 (I)의 시스-에폭사이드 구조를 갖는 화합물및 그의 약학적으로 허용되는 염.수화물 또는 용매화물은 HIV 프로테아제의 비가역적 억제조로서 억제효과는 높은 반면 그 세포독성은 낮기 때문에, 에이즈 또는 HIV 감염의 치료 또는 예방용 제제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Description

인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물

본 발명은 인간면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것으로서, 상세하게는 HIV 프로테아제를 비가역적으로 억제하는 신규한 시스-에폭시 화합물과 이의 제조방법, 그리고 이 화합물을 유효성분으로 포함하여 HIV 감염으로 발생하는 후천성 면역 결핍증(AIDS, 이하 에이즈로 약칭한다)의 치료 및 예방을 위한 조성물에 관한 것이다.

HIV는 에이즈 및 에이즈 증후군을 일으키는 레트로 바이러스이다.

레트로 바이러스는 유전정보물질로 RNA를 갖는데, 숙주를 감염시킨 후 역전사효소 (reverse transcriptase)에 의해 바이러스 RNA 로부터 이중 나선의 DNA 를 만들게 된다.

이렇게 만들어진 DNA 는 인테그라제 (integrase)에 의해 숙주의 염샘체에 접목되어, 감염된 새로운 바이러스 RNA 뿐 아니라, 숙주의 효소적 기작을 이용하여 바이러스의 단백질도 만들수 있다.

생성된 다단백질 (polyprotein)은 새로운 바이러스를 형성하기 위하여 변형되어야 하는데, 이러한 변형은 숙주의 효소 또는 바이러스가 갖고 있는 효소에 의하여 이루어진다. 이들 효소 중에서 가장 중요한 것의 하나는 프로테아제 (protease)로서 다단백질을 바이러스 형성에 필요한 구조단백질 및 효소로 분해시키는 효소이다.

레트로 바이러스의 프로테아제 중에서는 HIV 프로테아제가 가장 집중적인 연구의 대상이 되어 왔다.

HIV 는 껍질 단백질 및 필요한 효소를 만들 때 이들을 mRNA로부터 각각 합성해 내는 것이 아니라, 일단 껍질 단백질과 효소 등이 다 함께 결합되어 있는 긴 형태의 다단백질인 Gag-단백질(P55) 또는 Gag-pol(P165)를 먼저 만들게 된다.

다음에 이 다단백질은 자신의 내부에 있는 프로테아제를 통하여 껍질 단백질과 역전사효소, 인테그라제 등 바이러스 형성에 필요한 효소들로 분해되게 된다.

이러하 분해과정을 담당하는 프로테아제를 억제하면 바이러스의 복제가 중단되는데, 이러한 원리에 기초한 것이 프로테아제 억제제이다.

돌연변이 실험을 통하여, 프로테아제 기능이 없는 바이러스는 감염성이 없는 것으로 보고되었다 [Kohl et al., Proc. Net. Acad. Sci., USA, 85, 4686-4690 (1988); Peng et al., I. Virol., 63, 2550 (1989)]. 이에 따라 HIV 프로테아제의 기능을 저해하는 억제제는 HIV 감염에 의해 발생되는 질환 치료제로서 가능성이 제시되어 오고 있다.

HIV 프로테아제는 99개의 아미노산으로 구성되어 있으며, 그의 구조는 X-선 구조결정에 의하여 결정되었다 [Navia, et al., Nature 337, 615-620 (1989); Wlodawer, et al., Sciene, 245, 616-621 (1989); 및 Miller, et al., Scine, 246, 1149-1152 (1989)]. HIV 프로테아제는 두개의 동일한 단위체가 이량체로 존재하고 있는데, 각 단위체의 분자량은 10793이다. 이러한 HIV 프로테아제는 반응부위에 아스파르테이트-트레오닌-글리신의 배결을 갖는 전형적인 아스파르틱 포르테아제이다.

HIV 프로테아제 억제제의 개발은 다른 종류의 아스파르틱 프로테아제 (특히 레닌)의 개발동향에 따르고 있다.

그 기본적인 접근 방식은 효소의 전이상태(transition state)와 유사한 화합물(Transition State Analogue, TSA)를 개발하여 효소의 친화도를 높이는 것에 의하여 효소에 대한 결합력을 높이는데 있다. 이러한 방식으로 개발한 HIV 프로테아제 억제제는 여러 문헌에 개시되어 있다 [Roberts, et al., Science 248, 358 (1990); 유럽특허공개 제0337714호; 유럽특허공개 제0346847호; 유럽특허공개 제356223호; 유럽특허공개 제35200호; 유럽특허공개 제357332호; 유럽특허공개 제362002호; 유럽특허공개 제361341호; 및 Bone et al., IACS 113, 9382 (1991)]. 상기와 같은 공지의 HIV 프로테아제 억제제들은 모두 효소의 친화도를 높인 가역적 억제제들로서, 실제 치료제로서 사용하기에는 부족함이 있었다.

이에, 본 발명자들은 전술한 바와 같이 전이상태를 모방한 가역적인 억제제보다 강력한 억제효과를 얻기 위하여, 전이상태와는 다른 시스-에폭사이드 구조를 도입한 비가역적인 억제제를 개발하여 출원한 바 있으며(대한민국 특허출원 제93-11081호(1993. 6. 14) 참조), 본 발명에 이르러서는 더욱 강력한 비가역적 억제 효과를 갖는 신규한 (4R,3S)-시스 에폭사이드 설포닐 화합물을 개발하게 되었다.

즉, 본 발명의 목적은 보다 향상된 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 억제 활성을 갖는 신규한 화합물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기와 같은 HIV 억제 활성을 갖는 신규한 화합물을 유효성분으로 포함하는 후천성 면역결핍증 또는 HIV 감염의 예방 또는 치료에 유용한 조성물을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 하기의 일반식 (I)의 시스-에폭사이드 구조를 갖는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염,수화물 또는 용매화물을 제공한다.

여기에서, R₁은 저급알킬, 방향족 라디칼로 치환된 저급알킬, 또는 탄소수 3 내지 8의 사이클릭 알킬이고; A는 하기 일반식 (IIa) 또는 (IIb)의 아실이고,

여기에서, R₂는 저급알킬, 또는 아미드로 치환된 저급알킬이고; R₃는 수소 또는 저급알킬이고; R₄는 수소, 저급알킬 -NH₂, 또는 -OH이고; 1은 0 또는 1이고; n은 0,1 또는 2이고; 그리고 B는 하기 일반식 (III)의 그룹이고;

여기에서, R₅은 수소, 저급알킬, 사이클릭알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 사이클릭아미노알킬, 알콕시알킬, 폴리알콕시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클릭알킬, 아릴티오알킬, 아릴설포닐알킬, 헤테로사이클릭티오알킬, 헤테로사이클릭설포닐알킬, 사이클로알콕시알킬, 사이클로알킬티오알킬, 헤테로사이클릭옥시알킬 및 사이클로알킬설포닐알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고; Y는 -O-, -NH- 또는 -NCH₃-이고; Z는 -OC-, -SO-, -SO₂- 또는 -CS- 이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 R₆및 R₇는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 방향족라디칼로 치환돤 저급알킬,탄소수 3 내지 8의 사이클릭 라디칼로 치환된 저급알킬, 및 방향족 라디칼 중에서 선택된다.

이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

본 발명의 신규한 (4R,3S)-시스 에폭사이드 설포닐 화합물은 HIV 프로테아제의 효소활성부위에서 안정한 결합을 형성하는 특이한 화학구조를 갖기 때문에, 이 효소에 대하여 강력한 비가역적 억제 효과를 발휘하게 된다.

본 명세서에서 사용된 용어중 저급알킬은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸을 포함하는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 축쇄 알킬을 의미한다.

또한 헤테로사이클은 산소, 질소 또는 황원자를 포함하는 3각 또는 4각형 화합물, 산소 및 황원자 중에서 선택된 1 내지 3의 헤테로원자를 포함하는 5각 또는 6각형 화합물을 의미하며, 6각형 화합물의 경우에는 0 내지 3의 이중결합이 존재하고, 6각형 화합물의 경우에는 0 내지 3의 이중결합이 존재하고, 상기 질소 또는 황원자는 경우에 따라 산화된 형태일 수도 있다. 그리고 본 발명의 헤테로사이클에는 상기 언급한 헤트로사이클이 벤젠, 사이클로헥산 또는 다른 헤테로사이클과 결합된 비사이클도 포함된다.

대표적인 헤테로사이클에는 피롤, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라조일, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸린, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피페리디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사조일, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소아티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 테트라하이트로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다조일릴, 벤조티아조일릴, 벤즈옥사조일, 벤조저프라닐, 푸릴, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로주라닐, 피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 티에닐, 벤조티아닐 및 벤조티라닐 등이 포함된다.

본 명세서에서 사용된 아미노산에 관한 약어들은 아미노산 및 펩타이드에 대한 생화학적 명명법에 관한 IUPAC-IUB 합동회의에 따른 것이다 [Eur J. Biochem. 158, 9-31 (1984)].

본 발명의 신규한 (4R,3S)-시스 에폭사이드 설포닐 화합물은 또한 비대칭 탄소 중심을 가질 수 있으며, 라세미체, 라세미 화합물, 부분입체이성체 혼합물 및 개개의 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 행태의 이성체도 본 발명에 포함된다.

본 발명의 바람직한 화물은, R₅이 사이클릭알킬, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클릭알킬, 헤테로사이클릭티오알킬 및 헤테로사이클릭옥시알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 일반식(I)의 혼합물이다. 더욱 바람직하기로는, R₁이 이소부틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 또는 벤질이고; R₂가 아미노산의 잔기이고; R₃및 R₄이 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고; R₅가 사이클로헥실메틸, 벤질, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 피리딜, 피리딜메틸, 이소퀴놀리닐옥시메틸, 알콕시메틸, 테트라하이드로피라닐, 벤조피라닐, 티아졸릴메틸 및 티아졸릴인 화합물로 이루어진 그룹중에서 선택되고; 그리고 R₆및 R₇가 각각 독립적으로 수소, t-부틸, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸 또는 벤질이거나, 오르토-, 메타-, 또는 파라-위치에 독립적으로 할로겐, -NH₂, -NO₂또는 -OH가 치환된 벤질이거나, 오르토-, 메타-, 또는 파라-위치에 독립적으로 할로겐, -NH₂, -NO₂, -OH, 가 치환된 페닐이거나, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메탄 또는 페닐인 일반식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 대표적인 화합물의 구체적인 예를 들면 다음과 같다.

화합물 1: [[(5S)-[N-(2-벤질옥시카보닐)-β-메탄설포닐-L-발리닐]아미노]-(4S,3S)-에폭시-6-페닐헥시-1-설포닐]-[N-t-부틸]-이미드

화합물 2: [[(5S)-[N-(2-퀴놀린카보닐)-β-메탄설포닐-L-발리닐]아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐헥시-1-설포닐]-[N-t-부틸]-이미드

화합물 3: [[(5S)-[N-(2-퀴놀린카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐헥시-1-설포닐]-[N-t-부틸]-이미드

화합물 4: [[(5S)-[N-(2-벤질옥시카보닐)-β-메탄설포닐-L-발리닐]아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐헥시-1-설포닐]-[N-N-t-부틸,메틸]-이미드

화합물 5: 5S-[[[N-(5-이소키놀리닐옥시)메틸카보닐]-β메탄설포닐-L발리닐]아미노-(4R,3S)-에폭시-6-페닐헥시-1-설포닐]-[N-N-t-부틸,메틸]-이미드

화합물 6: [[(5S)-[N-(2-퀴놀린카보닐)-β메탄설포닐-L발리닐]아미노-(4R,3S)-에폭시-6-페닐헥시-1-설포닐]-[N-N-에틸,페닐]-이미드

화합물 7: [[(5S)-[N-(2-퀴놀린카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐헥시-1-설포닐]-[N,N-에틸,페닐]-이미드

화합물 8: [[(5S)-[N-(2-퀴놀린카보닐)-β-메탄설포닐-L발리닐]아미노-(4R,3S)-에폭시-6-페닐헥시-1-설포닐]-[N-N-이소프로필, 에틸]-이미드

화합물 9: [[(5S)-[N-(2-벤질옥시카보닐)-β-메탄설포닐-L발리닐]아미노-(4R,3S)-에폭시-6-페닐헥시-1-설포닐]-[(3-아미노-2-4,-디메틸)펜틸]-이미드

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 다음 반응도식 1에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다.

여기에서 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, A 및 B는 상기에서 정의된 바와 같다.

상기 반응도식 1에 의하면, 먼저 일반식 (가)의 화합물을 mCPBA(메타클로로퍼옥시벤조산)으로 산화반응을 수행하여 일반식 (나)를 얻고, 이로부터 벤질옥시카보닐 보호그룹을 제거하여 일반식 (다)의 화합물을 얻는다.

일반식(다)의 화합물과 일반식(라)의 화합물을 커플링시킨후 산화반응을 수행하여 일반식(마)의 화합물을 얻고, 이로부터 벤질옥시카보닐 보호그룹을 제거하여 일반식(바)의 화합물을 얻은 후, 일반식(사)의 화합물을 커플링반응시켜 목적하는 일반식(I)의 화합물을 얻는다.

또는 일반식(다)의 화합물과 일반식(아)의 화합물을 커플링 반응시켜 목적하는 일반식(I)의 화합물을 얻을 수도 있다.

상기 커플링 반응에서는 커필링 시약으로서, 예를 들어 디사이클로헥실 카보디이미드 (DCC), 3-에틸-3'-(디메틸아미노)-프로필카보디이미드(EDC), 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드(BOP-CI). 디페닐포스포릴아지드(DPPA) 등을 사용할 수 있는데, 이들로서만 한정되는 것은 아니다.

또한 활성에스테르 유도체는 아민과의 커플링반응에 의해 아미드 결합을 형성하게 하거나 알과의 커플링 반응에 의해 에스테르 결합을 형성하도록 하기 위하여,카복실산 그룹을 활성화시키는데 통상적으로 사용하는 것으로서, 예를 들면, 메톡시카보닐 클로라이드, 이소부톡시카보닐 클로라이드 등과 같은 알콕시카보닐할라이드, 커플링시약으로부터 유도된 카복실산 무수물, N-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)유도된 에스테르, N-하이드록시숙신이미드 유도된 에스테르, N-하이드록시-5-노르보넨-2'.3'-디카복스아미드 유도된 에스테르, 2,4,5-트리클로로페놀 유도된 에스테르 등이 포함되는데, 이들로서만 한정되는 것은 아니다.

탈보호반응, 즉 벤질옥시카보닐기는 통상의 방법에 의하여, 예를 들면 Pd/C 촉매 존재하에 수소가압하에 반응시키는 것에 의하여 제거할 수 있다.

상기 반응도식 1에서 일반식(가)의 화합물은 다음 반응도식 2에서 보듯이, 일반식(차)의 화합물을 -78℃에서 칼륨헥사메틸디실라잔(KHMDS)의 존재하에서 N-벤질옥시카보닐 페닐알라날과 반응시키는 것을 통하여 제조할 수 있다.

여기에서, R₆및 R₇은 상기에서 정의된 바와 같고, X는 할로겐 원자로서, 예를 들어 CI 또는 Br 이다.

상기 반응도식 2에서 일반식(자)의 화합물은 다음 반응도식 3에 의하여 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.

여기에서, R₆, R₇및 X는 상기에서 정의된 바와 같다.

상기 반응도식 1에서 일반식(라)의 화합물은 다음 반응도식 4에 의하여 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.

여기에서, R₃, R₄및 X는 상기에서 정의된 바와 같다.

상기 반응도식 4는 치환된 시스테인의 티올그룹을 염기하에서 알킬화시킨 후, 벤질옥시카보닐 클로라이드로 아민을 보호하는 공정을 나타낸다.

본 발명의 일반식 (I)의 혼합물은 HIV 프로테아제 억제 활성을 가지므로 에이즈 또는 HIV 감염의 치료 또는 예방을 위한 재제로서 사용될 수 있다. 이러한 목적으로 1일 체중 1Kg 당 100내지 600㎎의 양을 한 번에 또는 수회에 걸쳐 숙주에 투여할 수 있으며, 특정 환자에 대한 특이용량 수준은 사용될 특정 화합물, 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율, 약제혼합 및 질환의 중증도에 따라 변화될 수 있다.

또한 본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 경구 또는 비경구 투여할 수 있다.

경구투여용 제형으로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 가능한데, 화합물 특성을 고려한다면 캅셀제가 특히 바람직하고, 정제로 할 경우에는 장용성 제제로 하는 것이 바람직하다.

경구투여용 제형으로 제조할 때에는 본 발명의 활성화합물을 유당, 서당, 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제, 그리고 스테아린산 마그네슘과 같은 적어도 하나의 활제를 포함할 수 있다.

주사용 제제로 제조할 경우에는 공지된 기술에 따라, 예를 들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탄액과 적절한 분산제, 수화제 또는 현탁화제와 함께 사용하여 제조할 수 있는데, 허용가능한 용매로서는 예를들어 폴리에틸렌글리콜, 에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜에탄올 등이 있다.

한편, 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 하나 이상의 다른 항AIDS제, 면역조절제 등과 병행하여 투여될 수 있으며, HIV 감염의 치료및 예방에 유용한 제제라면, 상기에 언급한 제제 이외에도 어떠한 것이라도 사용될 수 있다.

이하 본 발명을 다음의 제조예 및 실시예를 통하여 보다 구체적으로 설명한다.

단 하기의 실시예는 본 발명에 따른 신규한 화합물의 제조방법에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐 본 발명이 이로서 제한되는 것은 아니다.

[제조예 1]

[N-벤질옥시카보닐-β-(S-메틸)-L-발린의 제조]

β-머캅토-L-발린 8.9g (0.06 몰)을 디옥산 120㎖ 및 물 40㎖에 가하여 0℃로 냉각시킨 다음, 6N 수산화나트륨 수용액 20㎖를 첨가하여 용해시켰다. 생성된 용액에 요오드화메탄 9.24g (0.066몰)을 가하고 플라스크 마개를 막은 다음 0℃에서 1시간, 이어서 5℃에서 2시간 동안 교반하여 반응을 종결시켰다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 미반응 벤질클로로포르메이트를 제거하기 위하여 물과 에테르 20㎖를 가한 다음 유기층을 제거하였다. 수용액층에 에틸아세테이트 60㎖를 가하고 6N염산으로 pH를 3이하로 하였다. 유기층을 분리한 후 무수 MgSO₄상에서 건조하고 용매를 감압 증류하여 표제의 화합물 14.25g (수율 80%)를 얻었다.

[제조예 2]

[[5-L-(N-벤질옥시카보닐)아미노-6-페닐-(4R,3S)에폭시헥스설포닐]-[N,N-에틸,페닐]-이미드의 제조]

(2-1) N,N-에틸, 페닐데탄설포닐이미드의 제조

N-제닐메탄설포닐이미드 16.7g (100밀리몰)과 2당량의 K₂CO₃27.6g을 DMF에 용해시키고 0℃로 낮춘 다음, 에틸브로마이드 11.7g (110 밀리몰)을 적가하였다. 상온에서 10시간 이상 교반한 후 DMF를 감압 증류시키고, 디클로로메탄에 녹여 물로 세착하고 유기층을 무수 MgSO₄로 건조시킨 다음, 유기용매를 감압증류하여 표제 화합물 17.9g(수율 92%)을 얻었다.

(2-2) N,N-에틸, 페닐-3-벤질옥시프로판 설포닐이미드의 제조

상기 (2-1)에서 제조한 화합물 9.7g(50밀리몰)을 무수테트라 하이드로푸란에 용해시키고 -78℃로 냉각한 후, 1.1당량의 N-부틸리튬을 적가하여 1시간 동안 교반하였다. 이 용액에 1-벤질옥시-2-브로모에탄 10.6g (50 밀리몰)을 무수테트라하이드로푸란에 녹여 -78℃에서 적가한 후 3시간 동안 교반하였다. 유기용매를 감압 증류한 후 디클로로메탄에 녹여 포화 NaHCO₃용액으로 세척하고, 유기용매를 무수 MgSO₄로 건조시켜 감압 증류한 후 컬럼크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물 7.1g(수율 45%)을 얻었다.

(2-3) N,N-에틸, 페닐-3-하이드록시프로판 설포닐이미드의 제조

상기 (2-2)에서 제조한 화합물 3.3g (10몰리몰)을 메탄올에 용해시키고 중량비 10% 의 10% Pd-C를 혼합하여 수소압 1기압의 조건에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응용액을 셀라이트에 통과시켜 탄소상 팔라듐을 제거한 후, 감압 종류로 반응용매를 제거하여 표제 화합물 2.28g(수율 95%)을 얻었다.

(2-4) N,N-에틸, 페닐-3-브로모프로판 설포닐이미드의 제조

상기 (2-3)에서 제조한 화합물 2.28g (9.46 밀리몰)과 사브롬화탄소 3.24g (10밀리몰)을 무수디클로로페놀에 용해시키고, 0℃에서 트리페닐포스핀 2.6g (10밀리몰)을 천천히 적가한 후 6시간 동안 교반하였다. 유기용매를 감압 증류한 후 컬럼크로마토그래피를 실시하여 표제화합물 2.57g (수율 90%)을 얻었다.

(2-5) N,N-에틸, 페닐-3-브로모프로판설포닐이미드 트리페닐포스핀 염의 제조

상기 (2-4)에서 제조한 화합물 2.57g (8.5 밀리몰)과 3당량의 트리페닐포스핀을 무수아세토니트릴 용매에 용해시키고, 24시간 동안 유기용매 환류온도에서 교반하였다. 반응용매를 감압 증류한 후 남아있는 트리페닐포스핀을 에틸에테르로 세척하여 표제화합물 3.8g (수율 80%)을 얻었다.

(2-6) [5-L-(N-벤질옥시카보닐)아미노-6-페닐-헥스-3-(시스)-에닐설포닐]-[N,N-에틸, 페닐]-이미드의 제조

상기 (2-5)에서 제조한 화합물 3.8g (6.6 밀리몰)을 40㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시키고 -78℃에서 교반한 후, 14.5㎖의 칼륨헥사메틸디실라잔 0.5M 용액 (0.11 밀리몰)을 가하고 1시간 동안 -78℃로 유지시켰다. 상기 용액에 30㎖의 무수테트라하이드로푸란에 용해시킨 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-3-페닐-1-프로판알 1.86g (6.6 밀리몰)을 20분 동안 서서히 가한 후, -78℃에서 1시간 및 이어서 상혼에서 1시간 동안 교반하고 물을 가하여 반응을 종결시켰다. 반응용매를 제거한 후 디클로로메탄에 용해시키고 NaHCO₃포화용액 및 물로 세척한 다음, 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 컬럼크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=70:30)를 실시하여 표제화합물 2.53g (수율 78%)을 얻었다.

(2-7) [5-L-(N-벤질옥시카보닐)아미노-6-페닐-헥스-3-(시스)-에닐설포닐]-[N,N-에틸, 페닐]-이미드의 제조

상기 (2-6)에서 제조한 화합물 2.53g (5.14 밀리몰)을 25㎖의 디클로로메탄에 용해시키고 2.5당량의 메타클로로퍼옥시벤조산을 가한 후 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 10% Na₂S₂O₃용액을 가하여 30분동안 교반한 후, 유기층을 무수 NaHCO₃포화용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO₄로 건조시키고 유기용매를 제거하여 표제화합물 1.85g (수율 71%)을 얻었다.

[제조예 3]

[[5-L-(N-벤질옥시카보닐)아미노-6-페닐-(4R,3S)에폭시헥스설포닐]-[N-t-부틸]-이미드의 제조]

(3-1) [5-L-(N-벤질옥시카보닐)아미노-6-페닐-헥스-3-(시스)-에닐설포닐]-[N-t-부틸]-이미드의 제조

N-t-부틸-3-클로로프로판설포닐이미드의 트리페닐포스핀염 67.6Gg (0.12 몰)을 400㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시키고 -78℃에서 교반한 후, 440㎖의 칼륨헥사메틸디실라잔 0.5M 용액 (0.22 몰)을 가하고 1시간 동안 -78℃로 유지시켰다. 상기 용액에 100㎖ 의 무수테트라하이드로푸란에 용해시킨 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-3-페닐-1-프로판알 28.3g(0.1 몰)을 20분 동안 서서히 가한 후, -78℃에서 1시간 및 이어서 상온에서 1시간동안 교반하고 물을 가하여 반응을 종결시켰다. 반응용매를 제거한 후 디클로로메탄에 용해시키고 NaHCO₃포화용액 및 물로 세척한 다음, 유기층을 무수 Mg₂SO₄로 건조시키고 컬럼크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=7.:30)를 실시하여 표제화합물 24.9g (수율 51%)을 얻었다.

[제조예 4]

[[5-L-(N-벤질옥시카보닐)아미노-6-페닐-(4R,3S)에폭시헥스설포닐]-[N-N-t-부틸, 메틸]-이미드의 제조]

(4-1) N,N-t-부틸, 메틸-3-클로로프로판설포닐이미드의 제조

N,N-t-부틸, 메틸아민 1.74g (0.02 몰)과 트리에틸아민 2당량을 100㎖의 디클로로메탄에 용해시켜 0℃에서 교반한 후, 50㎖의 디클로로메탄에 용해시킨 3-클로로프로판설포닐클로라이드 3.54g (0.02 몰)을 서서히 적가하여 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 유기층을 1N HCI 용액으로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조하여 표제 화합물 3.31g (수율 73%)를 얻었다.

(4-2) N,N-t-부틸, 메틸-3-트리페닐프로판설포닐이미드 클로로염의 제조

상기 (4-1)에서 제조한 화합물 2.27g (10 밀리몰)과 트리페닐포스핀을 11.3g (50 밀리몰)을 혼합하여 130℃에서 10시간 동안 방치하였다. 상온에서 디에틸에테르로 여분의 트리페닐포스핀을 세척하고 감압 건조하여 표제 화합물 4.16g (수율 92%)를 얻었다.

(4-3) [5-L-(N-벤질옥시카보닐)아미노-6-페닐-헥스-3-(시스)-에닐설포닐]-[N-N-t-부틸,메틸]-이미드의 제조

상기 (4-2)에서 제조한 화합물 6.52g (12 밀리몰)을 40㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시키고 -78℃에서 교반한 후, 22㎖의 칼륨헥사메틸디실라잔 0.5M 용액 (11 밀리몰)을 가하고 1시간 동안 -78℃로 유지시켰다. 상기 용액에 10㎖의 무수테트라하이드로푸란에 용해시킨 (S0-2-벤질옥시카보닐아미노-3-페닐-1-프로판알 2.83g (10 밀리몰)을 20분 동안 서서히 가한 후, -78℃에서 1시간 및 이어서 상온에서 1시간 동안 교반하고 물을 가하여 반응을 종결시켰다. 반응용매를 제거한 후 디클로로메탄에 용해시키고 NaHCO₃포화용액 및 물로 세척한 다음, 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 컬럼크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=70:30]를 실시하여 표제화합물 3.83g (수율 84%)을 얻었다.

(4-4) [5-L-(N-벤질옥시카보닐)아미노-6-페닐-(4R,3S)에폭시헥스설포닐]-[N-N-t-부틸, 메틸]-이미드의 제조

상기 (4-3)에서 제조한 화합물 4.57g (10 밀리몰)을 25㎖의 디클로로메탄에 용해시키고 2.5 당량의 메타클로로퍼옥시벤조산을 가한 후 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 10% NaS₂O₃용액을 가하여 30분 동안 교반한 후, 유기층을 무수 NaHCO₃포화용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO₄로 건조시키고 유기용매를 제거하여 표제화합물 4.11g (수율 87%)를 얻었다.

[제조예 5]

[[[(5S)-[N-(2-벤질옥시카보닐)-β-메탄설포닐-L-발리닐]아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐헥시-1-설포닐]-[N-t-부틸]-이미드 (화합물 1)의 제조]

상기 (3-2)에서 제조한 화합물 283㎎ (0.6 밀리몰)을 20㎖의 메탄올에 용해시키고 약 10중량 % 의 10% Pd-C를 혼합하여 1기압 H₂조건(고무층선)에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트에 통과시켜 탄소상 팔라듐을 제거하고, 감압 종류로 반응용매를 제거하였다. 198㎎ (0.5 밀리몰)의 N-벤질옥시카보닐-β-(S-메틸)-L-발린 및, 각각 1.5 당량의 3-에틸-3'-(디메틸아미노)-프로필카보디이미드 (EDC) 와 N-하이드록시벤조트리아졸 (HOBT)을 디메틸포름아미드 (DMF)에 용해시킨 후, 상기에서 얻은 아민을 0℃에서 가하여 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 감압 증류하여 유기용매를 제거하고 디클로로메탄에 용해시킨 후 NaHCO₃포화용액으로 세척하고, 유기층을 무수 MgSO₄로 건조시키고 용매를 제거하였다. 용매 제거후 10㎖ 의 디클로로메탄올을 가하고 5 당량의 메타클로로퍼옥신벤조산을 가하여 30분 동안 교반후, 유기층을 포화 NaHCO₃수용액으로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조한 다음, 감압 증류에 의해 유기용매를 제거하고 컬럼크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=70:30)를 실시하여 표제 화합물 239㎎ (수율 75%)을 얻었다.

[제조예 6]

[[[(5S)-[N-(2-퀴놀린카보닐)-β-메탄설포닐-L-발리닐]아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐헥시-1-설포닐]-[N-t-부틸]-이미드(화합물 2)의 제조]

상기 제조예 5에서 제조한 화합물 254㎎ (0.4 밀리몰)을 20㎖의 메탄올에 용해시키고 약 10중량% 의 10% Pp-C 를 혼합하여 1기압 H₂조건 (고무충선)에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트에 통과시켜 탄소상 팔라듐을 제거하고, 감압 증류로 반응용매를 제거하였다. 696㎎ (0.4 밀리몰)의 2-퀴놀린카복실산 및, 각각 1.5 당량의 EDC와 HOBT 를 DMF에 용해시킨 후, 상기에서 얻은 아민을 0℃에서 가하여 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 감압 증류하여 유기용매를 제거하고 메틸렌클로라이드에 용해시킨 후 NaHCO₃포화용액으로 세척하고, 유기층을 무수 MgSO₄로 건조시키고 용매를 제거한 다음 컬럼크로마토그래피 (용출용매: 에틸아세테이트)를 실시하여 표제 화합물 183㎎ (수율 70%)을 얻었다.

[제조예 7]

[[[(5S)-[N-(2-퀴놀린카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐헥시-1-설포닐]-[N-t-부틸]-이미드(화합물3)의 제조]

상기 제조예 5와 유사한 방법으로 실시하여 화합물 3을 제조하였다.

[제조예 8]

[[[(5S)-[N-(2-벤질옥시카보닐)-β-메탄설포닐-L-발리닐]아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐헥시-1-설포닐]-[N-t-부틸,메틸]-이미드 (화합물 4)의 제조]

제조예 (4-4)에서 제조한 화합물 473㎎ (1 밀리몰)을 20㎎의 메탄올에 용해시키고 약 10중량% 의 10% Pd-C를 혼합하여 1기압 H₂조건 (고무충선)에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트에 통과시켜 탄소상 팔라듐을 제거하고, 감압 증류로 반응용매를 제거하였다. 279㎎ (1 밀리몰)의 N-벤질옥시카보닐-β-(Ｓ-메틸)-Ｌ-발린 및, 각각 1.5 당량의 EDC 와 HOBT를 DMF에 용해시킨 후, 상기에서 얻은 아민을 0℃에서 가하여 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 감압 증류하여 유기용매를 제거하고 디클로로메탄에 용해시켜 NaHCO₃포화용액으로 세척하고, 유기층을 무수 MgSO₄로 건조시킨 후 5 당량의 메타클로로퍼옥시벤조산을 가하여 상온에서 2시간 동안 교반하고, 유기층을 10% NaHCO₃수용액으로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조한 다음, 감압 증류에 의해 유기용매를 제거하고 컬럼크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=70:30)를 실시하여 표제 화합물 488㎎(수율 75%)를 얻었다.

[제조예 9]

[5S-[[[N-(5-이소퀴놀리닐옥시)메틸카보닐]-β-메탄설포닐-L-발리닐]아미노-(4R,3S)-에폭시-6-페닐헥시-1-설포닐]-[N,N-t-부틸,메틸]-이미드 (화합물 5)의 제조]

상기 제조예 5에서 제조한 화합물 260㎎ (0.4 밀리몰)을 20㎖의 메탄올에 용해시키고 약 10중량% 의 10% Pd-C를 혼합하여 1기압 H₂조건(고무충선)에서 6시간 동안 교반하였다. 반응용액을 셀라이트에 통과시켜 탄소상 팔라듐을 제거하고, 감압 증류로 반응용매를 제거하였다. 81.2㎎ (0.4 밀리몰) 의 Ｎ-(5-이소퀴놀린옥시) 메틸카르보닐산 및 각각 1.5 당량의 EDC와 HOBT를 DMF에 용해시킨 후, 상기에서 얻은 아민을 0℃에서 가하여 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 감압 증류하여 유기용매를 제거하고 메틸렌클로라이드에 용해시킨 후 NaHCO₃포화용액으로 세척하고 유기층을 무수 MgSO₄로 건조시키고 용매를 제거한 다음 컬럼크로마토그래피(용출용매: 에틸아세테이트)를 실시하여 표제 화합물 196㎎ (수율 70%)를 얻었다.

[제조예 10]

[[[(5S)-[N-(2-퀴놀린카보닐)-β-메탄설포닐-L-발리닐]아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐헥시-1-설포닐]-[N,N-에틸, 페닐]-이미드 (화합물 6)의 제조]

상기 제조예 (2-7)에서 제조한 화합물을 가지고 상기 제조예 5,6 및 7과 유사한 방법으로 실시하여 화합물 6을 제조하였다.

[제조예 11]

[[[(5S)-[N-(2-퀴놀린카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐헥시-1-설포닐]-[N,N-에틸, 페닐]-이미드 (화합물 7)의 제조]

상기 제조예 (2-7)에서 제조한 화합물을 가지고 상기 제조예 5,6 및 7과 유사한 방법으로 실시하여 화합물 7을 제조하였다.

[제조예 12]

[[[(5S)-[N-(2-퀴놀린카보닐)-β-메탄설포닐-L-발리닐]아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐헥시-1-설포닐]-[N,N-이소프로필, 에틸]-이미드 (화합물 8)의 제조]

상기 제조예 5 및 6과 유사한 방법으로 실시하여 화합물 8을 제조하였다.

[제조예 13]

[[[(5S)-[N-(2-벤질옥시카보닐)-β-메탄설포닐-L-발리닐]아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐헥시-1-설포닐]-[(3-아미노-2.4-디메틸)펜틸]-이미드 (화합물 9)의 제조]

상기 제조예 5와 유사한 방법으로 실시하여 화합물 9를 제조하였다.

[HIV 프로테아제의 억제 효능시험]

본 발명의 화합물들의 HIV 프로테아제에 대한 억제 효능을 다음의 방법을 사용하여 확인하였다.

먼저 반응기질이 없는 상태에서 HIV 프로테아제 효소와 본 발명의 화합물을 혼합한 다음 (배양전 용액), 반응 용액의 일부를 취하여 과량의 반응 기질이 있는 용액 (분석 용액)에 가하여 효소활성의 감소 정도를 남아 있는 활성의 정도로서 측정하였다. 배양전 용액은 50mM 아세트산 나트륨 pH 5.0, 1mM 디티오트레이톨 (DTT), 1mM 에틸렌디아민 테트라아세테이트(EDTA), 0.75 M 황산암모늄, 0.1% NP-40(Noniget-40, Sigma Chemical Co.) 과 본 발명의 화합물이 여러 가지 농도로 포화되어 있다. 억제 반응은 2.6 nM 의 HIV-1 프로테아제를 가함으로써 개시하였다. 일정 시간마다 10μ1씩 취하여, 상기와 동일한 완충용액에 100μl의 반응기질이 포함되어 있는 80μ1의 용액에 가하여 남아있는 효소 활성을 검정하였다. 이때반응기질로는H-His-Lys-Ala-Arg-Val-Leu-Phe-(p-니트로)-(Glu-Ala-Ile-Ser-NH₂)와 같이 11개 아미노산으로 이루어진 올리고펩티드를 사용하였는데 이 기질은 HIV 프로테아제에 의하여 (p-니트로)-Phe 과 Leu 사이의 아미드 결합이 끊어지게 된다. 반응속도는 (p-니트로)-Phe의 280nM 에서의 강한 흡광도를 이용하여 반응전의 기질과 반응후의 생성물을 HPLC 로 분리하여 생성물의 상대적 양을 측정함으로써 결정하였다.

시간에 따른 효소 활성의 감소량을 구하고 감소량의 자연로그값 (1n) 을 시간에 대하여 그래프로 나타낸 직선의 기울기로부터 k_obs를 구하였다.

억제상수는(E: 유리효소 농도, I: 유리억제제 농도, EI:Michaelis-Menten 복합체 농도, EI': 효소와 억제제의 공유 결합물 농도)으로부터 다음 식에 의하여 구하였다.

여기에서, k_obs는 일정한 농도의 억제제 존재하에서 시간에 따라 효소 활성이 감소되는 정도를 나타내는 속도상수이고, k_ina는 억제제와 효소간의 Michelis-Menten 결합체로부터 공유결합이 형성되는 화학반응이 일어나는 속도상수이고, k₁는 억제제와 효소간의 Michelis-Menten 결합제의 해리상수 (Inhibition Constant)이고, [I]는 억제제의 농도이다.

상기 식은 억제제 농도가 효소의 농도보다 월등히 높을 경우 (정상상태조건)에 적용이 가능하다.

그러나, 억제제 농도가 고활성이어서 억제제의 농도와 효소의 농도가 비슷한 조건에서 실험을 행하여야 할 경우에는 상기 식보다,(E, I, EI 및 EI' 는 상기에서 정의한 바와 같다)의 식을 사용하여, 정상상태 가정을 하지 않은 각 시간마다 살아 있는 효소의 상대적 농도 E/(E+EI+EI')의 값을 KINSIM/FITSIM 프로그램 (Williams and Morrison: Zimmerle and Friedin) 에 입력하여 계산함으로써, 억제 상수 k_I와 k_ina및 이차 억제상수 (second order rate donstant) 인 k_ina/k_I를 구하여 다음 [표]에 나타내었다.

본 발명의 화합물의 경우, 어느 것이나 이차억제상수 k_ina/K₁의 값이 충분히 크므로, 효소와 억제제 간에 비가역적인 반응이 일어났음을 알 수 있다.

[항바이러스 활성 및 세포독성 시험]

항 바이러스 효과는 신키티움 형성 조사와 역전사효소 검정조사를 하여 바이러스 복제를 50% 로 저지하는 농도 (IC₅₀)를 결정하여 평가하였다.

1×10⁵세포의 H9와 Sup T1 세포주를 24웰 평판에 넣고 본 발명의 호합물을 여러 농도로 가하였다. 여기에 HIV-1 접종원을 200TCID₅₀(200배의 50% 세포감염농도, Tissue Culture Infectious Dose)으로 넣고 Rpmi-1640 배지를 가한 후 37℃ 에서 배양하였다. Sup T1의 경우에는 3 내지 9일후 신키티움이 형성된 갯수를 조사하였고, H9 의 경우에는 3일 간격으로 배양액의 3/4를 같은 농도의 새 배양액으로 바꾸어 주었다. 9일후 배양액 6㎖ 를 취해 2.5㎖ 의 30% PEG (폴리에틸렌글리콜, 분자량 약 6000 내지 8000)와 0.4M NaCl를 가하고 0℃에서 하룻밤 정도 방치하여 바이러스를 침전시켰다. 2000 RPM으로 45분간 원심분리하여 상등액은 버리고, 침전물에 20μl의 역전사효소 현탁완충액을 가하여 희석시켜서 에펜도르프관에 넣어 -70℃ 로 사용시까지 보관하였다. 현탁완충액의 조성은 50 mM 트리스완충액 (Sigma) pH7.5, 1mM 디티오트레이톨, 20% 글리세롤, 0.25 M KCl 과 트리톤 X-100 0.25% 가 포함되어 있다. 상기 현탁액을 드라이아이스에서 2분간 얼렸다가 2분간 37℃에서 녹이는 과정을 세번 반복한 후 4℃에서 원심분리하여, 상등액을 가지고 역전사효소 검정한다. 역전사효소 검정 용액에는 상기 현탁액 10μl, 10μl의 트리스완충액 (250 mM 트리스, pH 7.5, 37.5mM MgCl, 0.25% 트리톤 X-100 용액), 1.2μl의 200mM 디티오트레이톨, 5μl의 100μM 올리고 (dT)-폴리(A) (Boeringer Mannheim, 12-18 올리고머), 3H이 포함된 TTP(티민트리포스페이트) 1μl(1μCi) 및 23.6μl의 물을 혼합하여 사용하였다. 1시간후 상기 용액들을 왓트만 DEBI 여과지에 부은 다음, 2X SSC 완충용액 17.53g의 염화나트륨, 8.82g의 구연산나트륨, pH 7.0, 1l 의 물)에 넣었다. 2X SSC 완충용액으로 3번 세척한 후 (1회에 10분 정도 소요), 95% 메탄올로 10초간 2회 세척하였다. 여과지를 알루미늄 호일에 넣고 적외선 전구로 말린 후 액체섬광계수기로 정량하였다.

항AIDS 제의 최대 허용치를 결정하기 위한 세조 독성을 검사하기 위하여, H9 세포 또는 Sup T1 세포에 0.1μl 내지 100 μM 범위의 화합물을 가한 후, Rpmi-1640 배지에서 37℃ 로 배양하고 3일 간격으로 배양액을 바꾸어 주면서 세포의 증식 정도를 트리판 블루다이 익스클루전 방법 (Trypan blue dye exclusion technique) 으로 혈구 계산판에서 2주간 관찰하여 세포 독성 CT₅₀(세포의 50% 가 죽는 값)을 결정하였다.

특정된 항세균 활성 및 세포 독성의 결과를 다음 [표]에 나타내었다.

본 실험에서 대조 약물로는 보로웰컴사의 AZT 와 로쉬사의 Ro-31-8959 를 사용하였다. 하기 [표]에서 보듯이, 본 발명의 화합물들은 모두 HIV 프로테아제 억제 효과가 높으면서 세포독성이 낮다는 것을 알 수 있다.

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 일반식 (I) 의 화합물은 HIV 프로테아제의 비가역적 억제제로서 억제효과는 높은 반면 세포독성은 낮기 때문에, 에이즈 또는 HIV 감염의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (7)

1. 하기의 일반식 (I)의 시스-에폭사이드 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염

   여기에서, R₁은 저급알킬, 방향족 라디칼로 치환된 저급알킬 또는 탄소수 3 내지 8의 사이클릭 알킬이고; A는 하기 일반식 (IIa) 또는 (IIb)의 아실이고,

   여기에서, R₂는 저급알킬, 또는 아미드로 치환된 저급알킬이고: R₃는 수소 또는 저급알킬이고; R₄는 수소, 저급알킬, -NH₂, 또는 -OH이고: 1은 0또는 1이고: n은 0,1 또는 2이고: 그리고 B는 하기 일반식 (III)의 그룹이고:

   여기에서, R₅은 수소,, 저급알킬, 사이클릭알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 사이클릭아미노알킬, 알콕시알킬, 폴리알콕시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클릭알킬, 아릴티오알킬, 아릴설포닐알킬, 헤테로사이클릭티오알킬, 헤테로사이클릭설포닐알킬, 사이클로콕시알킬, 사이클로알킬티오알킬, 헤테로사이클릭옥시알킬 및 사이클로알킬설포닐알킬르 이루어진 그룹중에서 선택되고: Y는 -O-, -NH- 또는 -NCH₃-이고: Z는 -OC-, -SO-, -SO₂- 또는 -CS-이고: 그리고 m은 0 또는 1이고: 그리고, R₆및 R₇는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 방향족라디칼로 치환된 저급알킬, 탄소수, 3 내지 8의 사이클릭 라디칼로 치환된 저급알킬, 및 방향족 라디칼 중에서 선택된다.
2. 제1항에 있어서, R₁이 이소부틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 또는 벤질이고: R₂가 아미노산의 잔기이고: R₃및 R₄이 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고: R₅가 사이클로헥실메틸, 벤질, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴늘리닐, 인들릴, 피리딜, 피리딜메틸, 이소퀴놀리닐옥시메틸, 일콕시메틸, 테트라하이드로피라닐, 벤조피라닐, 티아졸릴메틸 및 티아졸릴인 화합물로 이루어진 그룹중에서 선택되고: 그리고 R₆및 R₇가 독립적으로 수소, t-부틸, 데틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸 또는 벤질이거나, 오르토-, 메타-, 또는 파라-위치에 독립적으로 할로겐, -NH₂, -NO₂또는 -OH가 치환된 벤질이거나, 오르토-, 메타-, 또는 파라-위치에 독립적으로 할로겐, -NH₂, -NO₂, -OH 가 치환된 페닐이거나, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메탄 또는 페닐인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
3. 제 1 항에 있어서, [[(5S)-[N-(2-벤질옥시카보닐)-β-메탄설포닐-L-발리닐]아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐헥시-1-설포닐]-[N-t-부틸,메틸]-이미드: [[(5S)-[N-(2-퀴놀린카보닐)-β-메탄설포닐-L-발리닐]아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐헥시-1-설포닐]-[N-t-부틸]-이미드: [[(5S)-[N-(2-퀴놀린카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐헥시-1-설포닐]-[N-t-부틸]-이미드: [[(5S)-[N-(2-벤질옥시카보닐)-β-메탄설포닐-L-발리닐]아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐헥시-1-설포닐]-[N,N-t-부틸,메틸]-이미드: 5S-[[[N-(5-이소퀴놀리닐옥시)메틸카보닐]-β-메탄설포닐-L-발리닐]아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐헥시-1-설포닐]-[N,N-t-부틸,메틸]-이미드:[[(5S)-[N-(2-퀴놀린카보닐)-β-메탄설포닐-L-발리닐]아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐헥시-1-설포닐]-[N,N-에틸,페닐]-이미드: [[(5S)-[N-(2-퀴놀린카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐헥시-1-설포닐]-[N,N-에틸,페닐]-이미드: [[(5S)-[N-(2-퀴놀린카보닐)-β-메탄설포닐-L-발리닐]아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐헥시-1-설포닐]-[N,N-이소프로필,에필]-이미드: [[(5S)-[N-(2-벤질옥시카보닐)-β-메탄설포닐-L-발리닐]아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐헥시-1-설포닐]-[(3-아미노-2.4-디메틸)펜틸]-이미드: 및 이들의 약학적으로 허용되는 염중에서 선택된 화합물.
4. 일반식(가)의 화합물을 산화시켜 일반식(나)의 화합물을 얻고: 이로부터 벤질옥시카보닐 보호그룹을 제거하여 일반식(다)의 화합물을 얻고; 일반식(다)의 화합물을 일반식(라)및 일반식(사)의 화합물과 순차적으로 커필링시키는 것을 특징으로 하는, 일반식(I)의 화합물의 제조방법.

   여기에서, A, B, R₁, R₃, R₄, R₆및 R₇은 제 1 항에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
5. 제4항에 있어서, 일반식(가)의 화합물을, 일반식(차)의 화합물을 -78℃에서 칼륨헥사메틸디실라잔(KHMDS) 의 존재하에서 N-벤질옥시카보닐 페닐알라날과 반응시키는 것에 의하여 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법.

   여기에서, R₆및 R₇은 제 1 항에서 정의한 바와 같은 의미를 갖고, X는 할로겐 원자이다.
6. 제1항 내지 제3항의 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 후천성 면역결핍증 또는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 예방 또는 치료에 유용한 조성물.
7. 일반식(가)의 화합물을 산화시켜 일반식(나)의 화합물을 얻고; 이로부터 벤질옥시카보닐 보호그룹을 제거하여 일반식(다)의 화합물을 얻고; 일반식(다)의 화합물을 일반식(아)의 화합물과 커플링시키는 것을 특징으로 하는, 일반식(I)의 화합물의 제조방법.

   여기에서, A, B, R₁, R₂, R₆및 R₇은 제 1 항에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.