JP2960350B2 - ヒト免疫不全ウイルスプロテアーゼ阻害剤、製造方法及び組成物 - Google Patents
ヒト免疫不全ウイルスプロテアーゼ阻害剤、製造方法及び組成物Info
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヒト免疫不全ウイ
ルス（ＨＩＶ）プロテアーゼを阻害する新規化合物とそ
の製造方法、及び前記化合物を有効成分として含むＨＩ
Ｖ感染の予防又は後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の
治療のための組成物に関する。
ルス（ＨＩＶ）プロテアーゼを阻害する新規化合物とそ
の製造方法、及び前記化合物を有効成分として含むＨＩ
Ｖ感染の予防又は後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の
治療のための組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＨＩＶ−１は遺伝情報をＲＮＡの形で有
し、後天性免疫不全症候群を誘発するレトロウイルスで
ある。このウイルスの内部には遺伝情報をコードするＲ
ＮＡと該ＲＮＡから逆にＤＮＡを作ることができる逆転
写酵素（reverse transcriptase）が存在し、該ＲＮＡ
と逆転写酵素は外膜蛋白質によって囲まれており、その
外側には脂質膜が保護膜として形成されている。ＲＮＡ
から二本鎖ＤＮＡを複製する逆転写酵素はＲＮＡウイル
ス、即ち、レトロウイルスのみに存在する酵素である。
レトロウイルスが宿主を感染すると、逆転写酵素によっ
てウイルスＲＮＡから二本鎖ＤＮＡが作くられ、該ウイ
ルスＤＮＡはインテグラーゼ（integrase）によって宿
主の染色体に導入される。かくして形質転換された（tr
ansformed）宿主は、新規ウイルスＲＮＡを作るだけで
なく宿主の酵素機構を用いてウイルス蛋白質を作る。生
成されたポリ蛋白質（polyprotein）は宿主又はウイル
スの酵素によって変形され、新規なウイルスを形成す
る。前述の蛋白質変形を起こす酵素のうち、特に重要な
酵素として、プロテアーゼがある。プロテアーゼはポリ
蛋白質をウイルス複製に必要な構造蛋白質と酵素に分解
させる酵素である。かかるレトロウイルスのプロテアー
ゼのうちＨＩＶプロテアーゼは最も集中的な研究の対象
になっている。前述したように、ＨＩＶはｍＲＮＡを用
いて外膜蛋白質と酵素を合成するのではなく、ＨＩＶプ
ロテアーゼがＧａｇ−蛋白質（ｐ５５）又はＧａｇ−ｐ
ｏｌ蛋白質（ｐ１６５）のようなポリ蛋白質を分解して
外膜蛋白質と逆転写酵素、インテグラーゼ等のようなウ
イルス複製に必要な酵素を合成する。従って、プロテア
ーゼの活性を阻害するとウイルスの複製が中断される。
し、後天性免疫不全症候群を誘発するレトロウイルスで
ある。このウイルスの内部には遺伝情報をコードするＲ
ＮＡと該ＲＮＡから逆にＤＮＡを作ることができる逆転
写酵素（reverse transcriptase）が存在し、該ＲＮＡ
と逆転写酵素は外膜蛋白質によって囲まれており、その
外側には脂質膜が保護膜として形成されている。ＲＮＡ
から二本鎖ＤＮＡを複製する逆転写酵素はＲＮＡウイル
ス、即ち、レトロウイルスのみに存在する酵素である。
レトロウイルスが宿主を感染すると、逆転写酵素によっ
てウイルスＲＮＡから二本鎖ＤＮＡが作くられ、該ウイ
ルスＤＮＡはインテグラーゼ（integrase）によって宿
主の染色体に導入される。かくして形質転換された（tr
ansformed）宿主は、新規ウイルスＲＮＡを作るだけで
なく宿主の酵素機構を用いてウイルス蛋白質を作る。生
成されたポリ蛋白質（polyprotein）は宿主又はウイル
スの酵素によって変形され、新規なウイルスを形成す
る。前述の蛋白質変形を起こす酵素のうち、特に重要な
酵素として、プロテアーゼがある。プロテアーゼはポリ
蛋白質をウイルス複製に必要な構造蛋白質と酵素に分解
させる酵素である。かかるレトロウイルスのプロテアー
ゼのうちＨＩＶプロテアーゼは最も集中的な研究の対象
になっている。前述したように、ＨＩＶはｍＲＮＡを用
いて外膜蛋白質と酵素を合成するのではなく、ＨＩＶプ
ロテアーゼがＧａｇ−蛋白質（ｐ５５）又はＧａｇ−ｐ
ｏｌ蛋白質（ｐ１６５）のようなポリ蛋白質を分解して
外膜蛋白質と逆転写酵素、インテグラーゼ等のようなウ
イルス複製に必要な酵素を合成する。従って、プロテア
ーゼの活性を阻害するとウイルスの複製が中断される。
【０００３】従前の研究によれば、プロテアーゼの機能
を有しないウイルスは感染を誘発できないと報告されて
いる［Kohl et al.,Rroc.Nat.Acad.Sci.,U.S.A.,85,468
6-4690(1988);and Peng et al.,J.Virol.,63,2550(198
9)］。従って、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がＨＩＶ感染
による疾患の治療剤として有効であるという可能性が提
示されている。ＨＩＶプロテアーゼは９９個のアミノ酸
から構成されており、その構造はＸ−線結晶構造分析に
よって判明されている［Navia et al.,Nature337,615-6
20(1989);Wlodawer et al.,Science,245,616-621(198
9);and Miller et al.,Science,246,1149-1152(198
9)］。ＨＩＶプロテアーゼは二つの単量体からなる二量
体として存在しており、各単量体の分子量は１０７９３
であり、反応部位にアスパルテート−トレオニン−グリ
シンの配列を有するアスパラギンプロテアーゼである。
を有しないウイルスは感染を誘発できないと報告されて
いる［Kohl et al.,Rroc.Nat.Acad.Sci.,U.S.A.,85,468
6-4690(1988);and Peng et al.,J.Virol.,63,2550(198
9)］。従って、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がＨＩＶ感染
による疾患の治療剤として有効であるという可能性が提
示されている。ＨＩＶプロテアーゼは９９個のアミノ酸
から構成されており、その構造はＸ−線結晶構造分析に
よって判明されている［Navia et al.,Nature337,615-6
20(1989);Wlodawer et al.,Science,245,616-621(198
9);and Miller et al.,Science,246,1149-1152(198
9)］。ＨＩＶプロテアーゼは二つの単量体からなる二量
体として存在しており、各単量体の分子量は１０７９３
であり、反応部位にアスパルテート−トレオニン−グリ
シンの配列を有するアスパラギンプロテアーゼである。
【０００４】ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の研究は、該酵
素の転移状態（transition state）と類似した構造を有
する化合物（transition state analogue,TSA）の開発
に焦点を置いているが、このような化合物はプロテアー
ゼに対して高い親和度を有するであろうという期待に基
づいている［Roberts, et al.,Science,248,358(199
0)；ヨ−ロッパ特許公開第０３３７７１４号；第０３４
６８４７号；第０３５６２２３号；第０３５２０００
号；第０３５７３３２号；第０３６２００２号；及び第
０３６１３４１号；Bone et al.,JACS 113,9382(199
1)］。しかし、かくして開発されたＨＩＶプロテアーゼ
阻害剤は可逆的な阻害剤であり、限定された活性を有す
る。即ち、プロテアーゼ活性を完全に遮断できる非可逆
的阻害剤はさらに高い活性を示すことが期待できる。そ
れで、本発明者らは、ＨＩＶプロテアーゼの反応部位に
非可逆的に結合できるシス−エポキシド基を有する化合
物をより効果的なＡＩＤＳ治療剤として開発するため、
鋭意研究を行ってきた（１９９３年６月１４日の日付で
出願された大韓民国特許出願第９３−１０８１１号参
照）。
素の転移状態（transition state）と類似した構造を有
する化合物（transition state analogue,TSA）の開発
に焦点を置いているが、このような化合物はプロテアー
ゼに対して高い親和度を有するであろうという期待に基
づいている［Roberts, et al.,Science,248,358(199
0)；ヨ−ロッパ特許公開第０３３７７１４号；第０３４
６８４７号；第０３５６２２３号；第０３５２０００
号；第０３５７３３２号；第０３６２００２号；及び第
０３６１３４１号；Bone et al.,JACS 113,9382(199
1)］。しかし、かくして開発されたＨＩＶプロテアーゼ
阻害剤は可逆的な阻害剤であり、限定された活性を有す
る。即ち、プロテアーゼ活性を完全に遮断できる非可逆
的阻害剤はさらに高い活性を示すことが期待できる。そ
れで、本発明者らは、ＨＩＶプロテアーゼの反応部位に
非可逆的に結合できるシス−エポキシド基を有する化合
物をより効果的なＡＩＤＳ治療剤として開発するため、
鋭意研究を行ってきた（１９９３年６月１４日の日付で
出願された大韓民国特許出願第９３−１０８１１号参
照）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＨＩ
Ｖプロテアーゼに対してより高い阻害活性を有する新規
化合物及びその製造方法を提供することである。本発明
の他の目的は、前記化合物を有効成分として含む後天性
免疫不全症候群の治療又はＨＩＶ感染の予防に有用な組
成物を提供することである。
Ｖプロテアーゼに対してより高い阻害活性を有する新規
化合物及びその製造方法を提供することである。本発明
の他の目的は、前記化合物を有効成分として含む後天性
免疫不全症候群の治療又はＨＩＶ感染の予防に有用な組
成物を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】下記式（Ｉ）のシス−エ
ポキシド化合物及びその薬剤学的に許容され得る塩、水
和物と溶媒和物：
ポキシド化合物及びその薬剤学的に許容され得る塩、水
和物と溶媒和物：
【化５】 ［式中、Ｒ1は芳香族基、窒素を含有する芳香族基、Ｃ
1-4のアルキル基、芳香族基で置換されたＣ1-4のアルキ
ル基、窒素を含有する芳香族基で置換されたＣ1-4のア
ルキル、キノリルオキシメチル基、イソキノリルオキシ
メチル基、Ｃ1-4のアルコキシ基、芳香族基で置換され
たＣ1-4のアルコキシ基又は窒素を含有する芳香族基で
置換されたＣ1-4のアルコキシ基；Ｒ2はアミノ酸の残基
又はＣ1-4のアルキルスルホニル基で置換されたＣ1-8の
アルキル；Ｒ3はＣ1-4のアルキル又は芳香族基で置換さ
れたＣ1-4のアルキル；Ｒ4は水素又はＣ1-4のアルキ
ル；Ｒ5は芳香族基、Ｃ1-10のアルキル又は芳香族基で
置換されたＣ1-4のアルキル；ｎは１又は２である。］
1-4のアルキル基、芳香族基で置換されたＣ1-4のアルキ
ル基、窒素を含有する芳香族基で置換されたＣ1-4のア
ルキル、キノリルオキシメチル基、イソキノリルオキシ
メチル基、Ｃ1-4のアルコキシ基、芳香族基で置換され
たＣ1-4のアルコキシ基又は窒素を含有する芳香族基で
置換されたＣ1-4のアルコキシ基；Ｒ2はアミノ酸の残基
又はＣ1-4のアルキルスルホニル基で置換されたＣ1-8の
アルキル；Ｒ3はＣ1-4のアルキル又は芳香族基で置換さ
れたＣ1-4のアルキル；Ｒ4は水素又はＣ1-4のアルキ
ル；Ｒ5は芳香族基、Ｃ1-10のアルキル又は芳香族基で
置換されたＣ1-4のアルキル；ｎは１又は２である。］
【０００７】
【発明の実施の形態】本明細書で使用される用語“芳香
族基”は未置換または任意に置換されたベンゼン又はナ
フタレンラジカルを意味し、“窒素を含有する芳香族
基”は未置換または任意に置換されたピリジン又はキノ
リンラジカルを意味する。また、一般式（Ｉ）の化合物
は複数のキラル炭素を有する。従って、本発明の化合物
は、全ての形態の立体異性体、例えば光学的に純粋な単
一異性体、ラセミ体、ジアステレオマーの混合物などを
含む。
族基”は未置換または任意に置換されたベンゼン又はナ
フタレンラジカルを意味し、“窒素を含有する芳香族
基”は未置換または任意に置換されたピリジン又はキノ
リンラジカルを意味する。また、一般式（Ｉ）の化合物
は複数のキラル炭素を有する。従って、本発明の化合物
は、全ての形態の立体異性体、例えば光学的に純粋な単
一異性体、ラセミ体、ジアステレオマーの混合物などを
含む。
【０００８】本発明の一態様によれば、Ｒ1は、好まし
くはフェニル、ベンジル、キノリル、キノリルメチル、
フェノキシ、ベンジルオキシ、キノリルオキシ、キノリ
ルメトキシ、フェノキシメチル又はキノリルオキシメチ
ル基であり、最も好ましくはキノリル、ベンジルオキシ
又は５−イソキノリルオキシメチル基である。Ｒ2は、
好ましくはアミド又はスルホン基を有するＣ1−4のアル
キルであり、最も好ましくはアスパラギンの残基又は２
−メタンスルホニル−２−プロピル基である。Ｒ3は、
好ましくは芳香族基でよって置換されたＣ1−4のアルキ
ルであり、最も好ましくはベンジル基である。Ｒ4は、
好ましくは水素、メチル、エチル、又は、プロピルであ
り、最も好ましくは水素、メチルまたはエチル基であ
る。Ｒ5は、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、２、４−ジメチル−３−ペンチ
ル、フェニル、任意の置換基を有するフェニル、ベンジ
ルであり、最も好ましくはフェニル、イソプロピル、ｔ
−ブチルまたは２、４−ジメチル−３−ペンチル基であ
る。
くはフェニル、ベンジル、キノリル、キノリルメチル、
フェノキシ、ベンジルオキシ、キノリルオキシ、キノリ
ルメトキシ、フェノキシメチル又はキノリルオキシメチ
ル基であり、最も好ましくはキノリル、ベンジルオキシ
又は５−イソキノリルオキシメチル基である。Ｒ2は、
好ましくはアミド又はスルホン基を有するＣ1−4のアル
キルであり、最も好ましくはアスパラギンの残基又は２
−メタンスルホニル−２−プロピル基である。Ｒ3は、
好ましくは芳香族基でよって置換されたＣ1−4のアルキ
ルであり、最も好ましくはベンジル基である。Ｒ4は、
好ましくは水素、メチル、エチル、又は、プロピルであ
り、最も好ましくは水素、メチルまたはエチル基であ
る。Ｒ5は、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、２、４−ジメチル−３−ペンチ
ル、フェニル、任意の置換基を有するフェニル、ベンジ
ルであり、最も好ましくはフェニル、イソプロピル、ｔ
−ブチルまたは２、４−ジメチル−３−ペンチル基であ
る。
【０００９】本発明による好ましい化合物の代表的な例
を次に示す。
を次に示す。
【化６】
【化７】
【００１０】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は下記の反
応図式（１）の方法によって製造できる。［反応図式１］
応図式（１）の方法によって製造できる。［反応図式１］
【化８】
【化９】
【００１１】［式中、Ｒ6はＣ1−4のアルキル基であ
り；Ｒ7はＣ1−4のアルキル基であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ4およびＲ5は前記の定義に従う。］ 反応図式１の段階１で、前記式（ａ）の化合物をメタク
ロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）でエポキシ化し
て前記式（ｂ）の化合物を得る。段階２では前記式
（ｂ）の化合物からベンジルオキシカルボニル保護基を
除いて前記式（ｃ）の化合物を得る。
り；Ｒ7はＣ1−4のアルキル基であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ4およびＲ5は前記の定義に従う。］ 反応図式１の段階１で、前記式（ａ）の化合物をメタク
ロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）でエポキシ化し
て前記式（ｂ）の化合物を得る。段階２では前記式
（ｂ）の化合物からベンジルオキシカルボニル保護基を
除いて前記式（ｃ）の化合物を得る。
【００１２】続く段階３で、一般式（ｃ）の化合物をカ
ップリング剤を用いて前記式（ｄ）の化合物とカップリ
ングした後、酸化して前記式（ｆ）の化合物を得る。次
いで、段階５で、前記式（ｆ）の化合物をカップリング
剤を用いて前記式（ｇ）の化合物とカップリングして目
的の一般式（Ｉ）の化合物を得る。
ップリング剤を用いて前記式（ｄ）の化合物とカップリ
ングした後、酸化して前記式（ｆ）の化合物を得る。次
いで、段階５で、前記式（ｆ）の化合物をカップリング
剤を用いて前記式（ｇ）の化合物とカップリングして目
的の一般式（Ｉ）の化合物を得る。
【００１３】また、段階５′でのように、前記式（ｃ）
の化合物を前記式（ｈ）の化合物とカップリングして目
的の一般式（Ｉ）の化合物を得ることもできる。前記の
カップリング反応においては、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）、３−エチル−３′−（ジメチルア
ミノ）−プロピルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ビス−
（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸
クロライド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、ジフェニルホスホリルア
ジド（ＤＰＰＡ）などのカップリング試薬を使用できる
が、これらに限られない。
の化合物を前記式（ｈ）の化合物とカップリングして目
的の一般式（Ｉ）の化合物を得ることもできる。前記の
カップリング反応においては、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）、３−エチル−３′−（ジメチルア
ミノ）−プロピルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ビス−
（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸
クロライド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、ジフェニルホスホリルア
ジド（ＤＰＰＡ）などのカップリング試薬を使用できる
が、これらに限られない。
【００１４】一方、一般式（ｅ）の化合物のようなカル
ボン酸は、カップリング反応前に酸ハロゲン化物、又
は、活性エステル誘導体に転換させることもできる。酸
ハロゲン化物誘導体には酸塩化物が含まれ、活性エステ
ル誘導体は、アミンとのカップリング反応によりアミド
結合を、又は、アルコールとのカップリング反応により
エステル結合を形成するために通常使用されるものなど
である。例えば、塩化メトキシカルボニル、塩化イソブ
トキシカルボニルなどのハロゲン化アルコキシカルボニ
ル、カルボン酸無水物、およびＮ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロ
キシ−５−ノルボルネン−２′，３′−ジカルボン酸ア
ミド、または誘導されたエステル、２，４，５−トリク
ロロフェノールを用いて製造したエステル誘導体が含ま
れる。
ボン酸は、カップリング反応前に酸ハロゲン化物、又
は、活性エステル誘導体に転換させることもできる。酸
ハロゲン化物誘導体には酸塩化物が含まれ、活性エステ
ル誘導体は、アミンとのカップリング反応によりアミド
結合を、又は、アルコールとのカップリング反応により
エステル結合を形成するために通常使用されるものなど
である。例えば、塩化メトキシカルボニル、塩化イソブ
トキシカルボニルなどのハロゲン化アルコキシカルボニ
ル、カルボン酸無水物、およびＮ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロ
キシ−５−ノルボルネン−２′，３′−ジカルボン酸ア
ミド、または誘導されたエステル、２，４，５−トリク
ロロフェノールを用いて製造したエステル誘導体が含ま
れる。
【００１５】ベンジルオキシカルボニル基の離脱反応は
常法に従って、Ｐｄ／Ｃ触媒存在下で水素化反応（hydr
ogenolysis reaction）を行って除くことができる。一
般式（ａ）の化合物は反応図式２に示すように、ヘキサ
メチルジシラザンカリウムの存在下−７８℃で下記式
（ｊ）の化合物をＮ−ベンジルオキシカルボニルフェニ
ルアラナンと反応して製造できる。
常法に従って、Ｐｄ／Ｃ触媒存在下で水素化反応（hydr
ogenolysis reaction）を行って除くことができる。一
般式（ａ）の化合物は反応図式２に示すように、ヘキサ
メチルジシラザンカリウムの存在下−７８℃で下記式
（ｊ）の化合物をＮ−ベンジルオキシカルボニルフェニ
ルアラナンと反応して製造できる。
【００１６】［反応図式２］
【化１０】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記の定義に従い、Ｘはハ
ロゲン原子である。］ 前記式（ｉ）の化合物は、反応図式３に示す方法に従っ
て製造できる。
ロゲン原子である。］ 前記式（ｉ）の化合物は、反応図式３に示す方法に従っ
て製造できる。
【００１７】［反応図式３］
【化１１】 ［式中、Ｒ4、Ｒ5及びＸは前記の定義に従う。］ 前記式（ｄ）の化合物は反応図式４の方法によって製造
できる。
できる。
【００１８】［反応図式４］
【化１２】 ［式中、Ｒ6、Ｒ7およびＸは前述の定義に従う。］ 反応図式４は、置換されたシステインのチオール（thio
l）基を塩基条件下でアルキル化し、次いで、アミン基
をベンジルオキシカルボニル基で保護する段階を示す。
l）基を塩基条件下でアルキル化し、次いで、アミン基
をベンジルオキシカルボニル基で保護する段階を示す。
【００１９】本発明の化合物はＨＩＶプロテアーゼの阻
害活性を有するので、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）の治療又はＨＩＶ感染の予防の目的に使用できる。
この目的で患者に与えられる本発明の化合物の一日投与
量は体重１ｋｇあたり１００〜６００ｍｇ／日である
が、この投与量は全ての関連要因、例えば、患者の種類
と程度、体重、年齢、性別、健康状態、および、共に投
与する薬剤の種類と投与方法を考慮して調節する。
害活性を有するので、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）の治療又はＨＩＶ感染の予防の目的に使用できる。
この目的で患者に与えられる本発明の化合物の一日投与
量は体重１ｋｇあたり１００〜６００ｍｇ／日である
が、この投与量は全ての関連要因、例えば、患者の種類
と程度、体重、年齢、性別、健康状態、および、共に投
与する薬剤の種類と投与方法を考慮して調節する。
【００２０】本発明の化合物は、目的によって非経口投
与、または、経口投与することができる。注射用製剤、
例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液は公知の技術に
従って適切な分散剤、水和剤又は懸濁化剤を用いて製造
でき、ここでポリエチレングリコール、エチレングリコ
ール、ポリプロピレングリコール、エタノールなどを溶
媒として使用できる。経口投与用の固体組成物としては
カプセル剤、錠剤、環剤、散剤及び粒剤などがあるが、
腸溶被剤に製造することが有利であり、この組成物は蔗
糖、乳糖又はデンプンのような不活性希釈剤及びステア
リン酸マグネシウムのような滑剤を含有し得る。
与、または、経口投与することができる。注射用製剤、
例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液は公知の技術に
従って適切な分散剤、水和剤又は懸濁化剤を用いて製造
でき、ここでポリエチレングリコール、エチレングリコ
ール、ポリプロピレングリコール、エタノールなどを溶
媒として使用できる。経口投与用の固体組成物としては
カプセル剤、錠剤、環剤、散剤及び粒剤などがあるが、
腸溶被剤に製造することが有利であり、この組成物は蔗
糖、乳糖又はデンプンのような不活性希釈剤及びステア
リン酸マグネシウムのような滑剤を含有し得る。
【００２１】本発明の化合物を含む組成物は、他の抗Ａ
ＩＤＳ剤、および免疫調節剤と共に投与し得る。ＨＩＶ
感染の治療及び予防のための本発明の化合物の製剤は、
上述の組成物に限定されることではなく、ＨＩＶ感染の
治療及び予防のための本発明の化合物を含む薬学組成物
であればいずれも含まれることができる。
ＩＤＳ剤、および免疫調節剤と共に投与し得る。ＨＩＶ
感染の治療及び予防のための本発明の化合物の製剤は、
上述の組成物に限定されることではなく、ＨＩＶ感染の
治療及び予防のための本発明の化合物を含む薬学組成物
であればいずれも含まれることができる。
【００２２】下記の製造例と実施例は本発明による新規
化合物に対する理解を深めるために示すものだけであ
り、本発明の範囲は制限しない。製造例１：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−（Ｓ−
メチル）−Ｌ−バリンの製造 β−メルカプト−Ｌ−バリン８.９ｇ（０.０６ｍｏｌ）
をジオキサン１２０ｍｌ及び水４０ｍｌに加えて０℃に
冷却した後、６Ｎ ＮａＯＨ水溶液２０ｍｌを加えて溶
かした。生成した溶液にヨード化メタン９.２４ｇ（０.
０６６ｍｏｌ）を加え、０℃で３時間、次いで、常温で
２時間撹拌しメチル化反応を行った。生成したメチル化
物を０℃に冷却した後、これにクロロ蟻酸ベンジル１
０.２ｇ（０.０９ｍｏｌ）を徐々に加えて０℃で１時
間、次いで、５℃で２時間撹拌し反応を終結した。溶媒
を減圧留去した後、未反応のクロロ蟻酸ベンジルを除く
ために水とエーテルを加えて撹拌し有機層を除いた。水
溶液層に酢酸エチル６０ｍｌを加えて６Ｎ塩酸でｐＨを
３以下に調節した。有機層を分離した後、無水ＭｇＳＯ
4上で乾燥し、溶媒を減圧留去し標題化合物１４.２５ｇ
（収率８０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１.２（ｓ，６Ｈ）、２.１
（ｓ，３Ｈ）、４.３（ｄ，１Ｈ）、５.１（ｓ，２
Ｈ）、７.１（ｍ，５Ｈ）
化合物に対する理解を深めるために示すものだけであ
り、本発明の範囲は制限しない。製造例１：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−（Ｓ−
メチル）−Ｌ−バリンの製造 β−メルカプト−Ｌ−バリン８.９ｇ（０.０６ｍｏｌ）
をジオキサン１２０ｍｌ及び水４０ｍｌに加えて０℃に
冷却した後、６Ｎ ＮａＯＨ水溶液２０ｍｌを加えて溶
かした。生成した溶液にヨード化メタン９.２４ｇ（０.
０６６ｍｏｌ）を加え、０℃で３時間、次いで、常温で
２時間撹拌しメチル化反応を行った。生成したメチル化
物を０℃に冷却した後、これにクロロ蟻酸ベンジル１
０.２ｇ（０.０９ｍｏｌ）を徐々に加えて０℃で１時
間、次いで、５℃で２時間撹拌し反応を終結した。溶媒
を減圧留去した後、未反応のクロロ蟻酸ベンジルを除く
ために水とエーテルを加えて撹拌し有機層を除いた。水
溶液層に酢酸エチル６０ｍｌを加えて６Ｎ塩酸でｐＨを
３以下に調節した。有機層を分離した後、無水ＭｇＳＯ
4上で乾燥し、溶媒を減圧留去し標題化合物１４.２５ｇ
（収率８０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１.２（ｓ，６Ｈ）、２.１
（ｓ，３Ｈ）、４.３（ｄ，１Ｈ）、５.１（ｓ，２
Ｈ）、７.１（ｍ，５Ｈ）
【００２３】製造例２：Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−５
−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−
フェニル−（４Ｒ，３Ｓ）エポキシヘキサンスルホンア
ミドの製造 （２−１）Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメタンスルホンア
ミドの製造 Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド１６.７ｇ（１００
ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3２７.６ｇ（２１２ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦ２００ｍｌに溶解し０℃に冷却した後、臭化エチ
ル１１.７ｇ（１１０ｍｍｏｌ）を滴下した。常温で１
０時間以上撹拌した後、ＤＭＦを減圧留去し、残留物を
ジクロロメタンに溶解し水で洗浄、有機層を無水ＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥した後、溶媒を減圧留去し標題化合物１７.
９ｇ（収率９２％）を得た。
−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−
フェニル−（４Ｒ，３Ｓ）エポキシヘキサンスルホンア
ミドの製造 （２−１）Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメタンスルホンア
ミドの製造 Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド１６.７ｇ（１００
ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3２７.６ｇ（２１２ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦ２００ｍｌに溶解し０℃に冷却した後、臭化エチ
ル１１.７ｇ（１１０ｍｍｏｌ）を滴下した。常温で１
０時間以上撹拌した後、ＤＭＦを減圧留去し、残留物を
ジクロロメタンに溶解し水で洗浄、有機層を無水ＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥した後、溶媒を減圧留去し標題化合物１７.
９ｇ（収率９２％）を得た。
【００２４】（２−２）Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−３
−ベンジルオキシプロパンスルホンアミドの製造 前記製造例（２−１）で製造した化合物９.７ｇ（５０
ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍ
ｌに溶解し−７８℃に冷却した後、１.１当量のＮ−ブ
チルリチウムを滴下し１時間撹拌した。この溶液に１−
ベンジルオキシ−２−ブロモエタン１０.６ｇ（５０ｍ
ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１００ｍｌに溶解し−７８℃で滴
下した後、３時間撹拌した。有機溶媒を減圧留去した
後、残留物をジクロロメタンに溶解し飽和ＮａＨＣＯ3
の溶液で洗浄し、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し
減圧留去した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：１０）を実施し標題化合物７.１ｇ
（収率４５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０.９（ｔ，３Ｈ）、２.１
（ｍ，２Ｈ）、２.６−３.４（ｍ，６Ｈ）、４.８
（ｓ，２Ｈ）、７.３（ｍ，１０Ｈ）
−ベンジルオキシプロパンスルホンアミドの製造 前記製造例（２−１）で製造した化合物９.７ｇ（５０
ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍ
ｌに溶解し−７８℃に冷却した後、１.１当量のＮ−ブ
チルリチウムを滴下し１時間撹拌した。この溶液に１−
ベンジルオキシ−２−ブロモエタン１０.６ｇ（５０ｍ
ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１００ｍｌに溶解し−７８℃で滴
下した後、３時間撹拌した。有機溶媒を減圧留去した
後、残留物をジクロロメタンに溶解し飽和ＮａＨＣＯ3
の溶液で洗浄し、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し
減圧留去した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：１０）を実施し標題化合物７.１ｇ
（収率４５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０.９（ｔ，３Ｈ）、２.１
（ｍ，２Ｈ）、２.６−３.４（ｍ，６Ｈ）、４.８
（ｓ，２Ｈ）、７.３（ｍ，１０Ｈ）
【００２５】（２−３）Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−３
−ヒドロキシプロパンスルホンアミドの製造 前記製造例（２−２）で製造した化合物３.３ｇ（１０
ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍｌに溶解し、これに１
０％Ｐｄ／Ｃ３３０ｍｇを加えて水素１気圧のもとで２
時間反応させた。該溶液をセライトに通過させ触媒を除
いた後、溶媒を減圧留去し標題化合物２.２８ｇ（収率
９５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０.９（ｔ，３Ｈ）、１.８
（ｍ，２Ｈ）、２.６−３.３（ｍ，６Ｈ）、７.３
（ｍ，１０Ｈ）
−ヒドロキシプロパンスルホンアミドの製造 前記製造例（２−２）で製造した化合物３.３ｇ（１０
ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍｌに溶解し、これに１
０％Ｐｄ／Ｃ３３０ｍｇを加えて水素１気圧のもとで２
時間反応させた。該溶液をセライトに通過させ触媒を除
いた後、溶媒を減圧留去し標題化合物２.２８ｇ（収率
９５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０.９（ｔ，３Ｈ）、１.８
（ｍ，２Ｈ）、２.６−３.３（ｍ，６Ｈ）、７.３
（ｍ，１０Ｈ）
【００２６】（２、４）Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−３
ブロモプロパンスルホンアミドの製造 前記（２−３）で製造した化合物２.２８ｇ（９.４６ｍ
ｍｏｌ）と四臭化炭素３.２４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を無
水ジクロロフェノル９４ｍｌに溶解し、トリフェニルホ
スフィン２.６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を滴下した後、６時
間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、カラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）を実施し
標題化合物２.５７（収率９０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０.９（ｔ，３Ｈ）、１.８
（ｍ，２Ｈ）、２.８−３.６（ｍ，６Ｈ）、７.２
（ｍ，１０Ｈ）
ブロモプロパンスルホンアミドの製造 前記（２−３）で製造した化合物２.２８ｇ（９.４６ｍ
ｍｏｌ）と四臭化炭素３.２４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を無
水ジクロロフェノル９４ｍｌに溶解し、トリフェニルホ
スフィン２.６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を滴下した後、６時
間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、カラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）を実施し
標題化合物２.５７（収率９０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０.９（ｔ，３Ｈ）、１.８
（ｍ，２Ｈ）、２.８−３.６（ｍ，６Ｈ）、７.２
（ｍ，１０Ｈ）
【００２７】（２−５）Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−３
−トリフェニルホスホニウムプロパンスルホンアミン
ブロマイドの製造 前記（２−４）で製造した化合物２.５７ｇ（８.５ｍｍ
ｏｌ）と３当量のトリフェニルホスフィンを無水アセト
ニトリル８５ｍｌに溶解し、２４時間環流させた。溶媒
を減圧留去した後、残留トリフェニルホスフィンをジエ
チルエーテルで洗浄して除き、乾燥し標題化合物３.８
ｇ（収率８０％）を得た。
−トリフェニルホスホニウムプロパンスルホンアミン
ブロマイドの製造 前記（２−４）で製造した化合物２.５７ｇ（８.５ｍｍ
ｏｌ）と３当量のトリフェニルホスフィンを無水アセト
ニトリル８５ｍｌに溶解し、２４時間環流させた。溶媒
を減圧留去した後、残留トリフェニルホスフィンをジエ
チルエーテルで洗浄して除き、乾燥し標題化合物３.８
ｇ（収率８０％）を得た。
【００２８】（２−６）Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−５
−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−
フェニル−ヘキス−３−（シス）−エンスルホンアミド
の製造 前記（２−５）で製造した化合物３.８ｇ（６.６ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ４０ｍｌに溶解し−７８℃で撹拌した後、
これに０.５Ｍヘキサメチルジシラザンカリウム溶液１
４.５ｍｌ（０.１１ｍｍｏｌ）を加えて−７８℃で１時
間維持した。該溶液に無水ＴＨＦ３０ｍｌに溶解した
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フ
ェニル−１−プロパナール１.８６ｇ（６.６ｍｍｏｌ）
を２０分間にわたって徐々に加えた後、−７８℃で１時
間次いで常温で１時間撹拌し、水を加えて反応を終結さ
せた。溶媒を除去し残留物をジクロロメタン２００ｍｌ
に溶解しＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄した後、有機層を
無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥しカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）を実施し標題化
合物２.５３（収率７８％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０.９（ｔ，３Ｈ）、２.２
（ｍ，２Ｈ）、２.８−３.６（ｍ，８Ｈ）、４.３
（ｍ，１Ｈ）、４.８（ｂｒ，１Ｈ）、５.１（ｓ，２
Ｈ）、５.２−５.４（ｍ，２Ｈ）、７.１−７.５（ｍ，
１０Ｈ）
−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−
フェニル−ヘキス−３−（シス）−エンスルホンアミド
の製造 前記（２−５）で製造した化合物３.８ｇ（６.６ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ４０ｍｌに溶解し−７８℃で撹拌した後、
これに０.５Ｍヘキサメチルジシラザンカリウム溶液１
４.５ｍｌ（０.１１ｍｍｏｌ）を加えて−７８℃で１時
間維持した。該溶液に無水ＴＨＦ３０ｍｌに溶解した
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フ
ェニル−１−プロパナール１.８６ｇ（６.６ｍｍｏｌ）
を２０分間にわたって徐々に加えた後、−７８℃で１時
間次いで常温で１時間撹拌し、水を加えて反応を終結さ
せた。溶媒を除去し残留物をジクロロメタン２００ｍｌ
に溶解しＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄した後、有機層を
無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥しカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）を実施し標題化
合物２.５３（収率７８％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０.９（ｔ，３Ｈ）、２.２
（ｍ，２Ｈ）、２.８−３.６（ｍ，８Ｈ）、４.３
（ｍ，１Ｈ）、４.８（ｂｒ，１Ｈ）、５.１（ｓ，２
Ｈ）、５.２−５.４（ｍ，２Ｈ）、７.１−７.５（ｍ，
１０Ｈ）
【００２９】（２−７）Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−５
−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−
フェニル−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシヘキサンスルホン
アミドの製造 前記（２−６）で製造した化合物２.５３ｇ（５.１４ｍ
ｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍｌに溶解し、該溶液に
２.５当量のメタクロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢ
Ａ）を加えた後、常温で２４時間撹拌した。１０％Ｎａ
2Ｓ2Ｏ3溶液１００ｍｌを加えて３０分間撹拌した後、
有機層を無水ＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄し無水ＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥し、溶媒を除いて標題化合物１.８５ｇ（収
率７１％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０.９（ｔ，３Ｈ）、１.８
（ｍ，２Ｈ）、２.６−３.６（ｍ，１０Ｈ）、４.０
（ｍ，１Ｈ）、４.８（ｂｒ，１Ｈ）、５.１（ｓ，２
Ｈ）、７.１−７.５（ｍ，１０Ｈ）
−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−
フェニル−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシヘキサンスルホン
アミドの製造 前記（２−６）で製造した化合物２.５３ｇ（５.１４ｍ
ｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍｌに溶解し、該溶液に
２.５当量のメタクロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢ
Ａ）を加えた後、常温で２４時間撹拌した。１０％Ｎａ
2Ｓ2Ｏ3溶液１００ｍｌを加えて３０分間撹拌した後、
有機層を無水ＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄し無水ＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥し、溶媒を除いて標題化合物１.８５ｇ（収
率７１％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０.９（ｔ，３Ｈ）、１.８
（ｍ，２Ｈ）、２.６−３.６（ｍ，１０Ｈ）、４.０
（ｍ，１Ｈ）、４.８（ｂｒ，１Ｈ）、５.１（ｓ，２
Ｈ）、７.１−７.５（ｍ，１０Ｈ）
【００３０】製造例３：Ｎ−ｔ−ブチル−５−Ｌ−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−フェニル−
（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシヘキサンスルホンアミドの製
造 （３−１）Ｎ−ｔ−ブチル−５−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ−６−フェニル−ヘキス−３−
（シス）−エンスルホンアミドの製造 Ｎ−ｔ−ブチル−３−トリフェニルホスホニウムプロパ
ンスルホンアミンクロリド６７.６ｇ（０.１２ｍｏｌ）
をＴＨＦ４００ｍｌに溶解し−７８℃で撹拌した後、
０.５Ｍヘキサメチルジシラザンカリウム溶液４４０ｍ
ｌ（０.２２ｍｏｌ）を加えて−７８℃で１時間維持し
た。該溶液に（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−３−フェニル−１−プロパナール２８.３ｇ（０.
１ｍｏｌ）を徐々に加えた後、−７８℃で１時間、次い
で常温で１時間撹拌し、水を加えて反応を終結させた。
溶媒を除いた後、残留物をジクロロメタン２４０ｍｌに
溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液及び水で洗浄した後有機
層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、カラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）を実施し標
題化合物２４.９ｇ（収率５１％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.４（ｓ，９Ｈ）、２.４
−３.０（ｍ，６Ｈ）、４.１（ｂｒ，１Ｈ）、４.４
（ｍ，１Ｈ）、５.１（ｍ，３Ｈ）、５.２（ｔ，１
Ｈ）、５.３（ｍ，１Ｈ）、７.０−７.４（ｍ，１０
Ｈ）
−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−フェニル−
（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシヘキサンスルホンアミドの製
造 （３−１）Ｎ−ｔ−ブチル−５−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ−６−フェニル−ヘキス−３−
（シス）−エンスルホンアミドの製造 Ｎ−ｔ−ブチル−３−トリフェニルホスホニウムプロパ
ンスルホンアミンクロリド６７.６ｇ（０.１２ｍｏｌ）
をＴＨＦ４００ｍｌに溶解し−７８℃で撹拌した後、
０.５Ｍヘキサメチルジシラザンカリウム溶液４４０ｍ
ｌ（０.２２ｍｏｌ）を加えて−７８℃で１時間維持し
た。該溶液に（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−３−フェニル−１−プロパナール２８.３ｇ（０.
１ｍｏｌ）を徐々に加えた後、−７８℃で１時間、次い
で常温で１時間撹拌し、水を加えて反応を終結させた。
溶媒を除いた後、残留物をジクロロメタン２４０ｍｌに
溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液及び水で洗浄した後有機
層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、カラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）を実施し標
題化合物２４.９ｇ（収率５１％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.４（ｓ，９Ｈ）、２.４
−３.０（ｍ，６Ｈ）、４.１（ｂｒ，１Ｈ）、４.４
（ｍ，１Ｈ）、５.１（ｍ，３Ｈ）、５.２（ｔ，１
Ｈ）、５.３（ｍ，１Ｈ）、７.０−７.４（ｍ，１０
Ｈ）
【００３１】（３−２）Ｎ−ｔ−ブチル−５−Ｌ−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−フェニル−
（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシヘキサンスルホンアミドの製
造 前記（３−１）で製造した化合物４.４ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）をジクロロメタン２５ｍｌに溶解し、２.５当量の
メタクロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を加えた
後、常温で２４時間撹拌した。１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液
１００ｍｌを加え３０分間撹拌した後、有機層を無水Ｎ
ａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄しＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒
を除いて標題化合物３.８１ｇ（収率８３％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.４（ｓ，９Ｈ）、１.８
（ｍ，２Ｈ）、２.８−３.２（ｍ，６Ｈ）、３.８
（ｍ，１Ｈ）、４.２（ｂｒ，１Ｈ）、５.０（ｍ，３
Ｈ）、７.１−７.４（ｍ，１０Ｈ）
−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−フェニル−
（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシヘキサンスルホンアミドの製
造 前記（３−１）で製造した化合物４.４ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）をジクロロメタン２５ｍｌに溶解し、２.５当量の
メタクロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を加えた
後、常温で２４時間撹拌した。１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液
１００ｍｌを加え３０分間撹拌した後、有機層を無水Ｎ
ａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄しＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒
を除いて標題化合物３.８１ｇ（収率８３％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.４（ｓ，９Ｈ）、１.８
（ｍ，２Ｈ）、２.８−３.２（ｍ，６Ｈ）、３.８
（ｍ，１Ｈ）、４.２（ｂｒ，１Ｈ）、５.０（ｍ，３
Ｈ）、７.１−７.４（ｍ，１０Ｈ）
【００３２】製造例４：Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチル−
５−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６
−フェニル−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシヘキサンスルホ
ンアミドの製造 （４−１）Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチル−３−クロロプ
ロパンスルホンアミドの製造 Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミン１.７４ｇ（０.０２
ｍｏｌ）とトリメチルアミン２当量をジクロロメタン１
００ｍｌに溶解した。これにジクロロメタン５０ｍｌに
溶解した塩化３−ジクロロプロパンスルホニル３.５４
ｇ（０.０２ｍｏｌ）を徐々に滴下し常温で１時間撹拌
した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄し、無水ＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥した後、溶媒を減圧留去し標題化合物３.３
１ｇ（収率７３％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.４（ｓ，９Ｈ）、２.２
（ｍ，２Ｈ）、２.８（ｓ，３Ｈ）、３.３（ｍ，２
Ｈ）、３.８（ｍ，２Ｈ）
５−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６
−フェニル−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシヘキサンスルホ
ンアミドの製造 （４−１）Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチル−３−クロロプ
ロパンスルホンアミドの製造 Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミン１.７４ｇ（０.０２
ｍｏｌ）とトリメチルアミン２当量をジクロロメタン１
００ｍｌに溶解した。これにジクロロメタン５０ｍｌに
溶解した塩化３−ジクロロプロパンスルホニル３.５４
ｇ（０.０２ｍｏｌ）を徐々に滴下し常温で１時間撹拌
した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄し、無水ＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥した後、溶媒を減圧留去し標題化合物３.３
１ｇ（収率７３％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.４（ｓ，９Ｈ）、２.２
（ｍ，２Ｈ）、２.８（ｓ，３Ｈ）、３.３（ｍ，２
Ｈ）、３.８（ｍ，２Ｈ）
【００３３】（４−２）塩化Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチ
ル−３−トリフェニルホスホニウムプロパンスルホンア
ミドの製造 前記（４−１）で製造した化合物２.２７ｇ（１０ｍｍ
ｏｌ）とトリフェニルホスフィン１１.３ｇ（５０ｍｍ
ｏｌ）を混合し１３０℃で１０時間放置した。ジエチル
エーテルで余分のトリフェニルホスフィンを洗浄して除
き、減圧乾燥し標題化合物４.１６ｇ（収率９２％）を
得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.４（ｓ，９Ｈ）、２.２
（ｍ，２Ｈ）、２.８（ｓ，３Ｈ）、３.６（ｍ，２
Ｈ）、４.１（ｍ，１Ｈ）、４.３（ｍ，１Ｈ）、７.１
（ｍ，５Ｈ）、７.４（ｍ，１５Ｈ）
ル−３−トリフェニルホスホニウムプロパンスルホンア
ミドの製造 前記（４−１）で製造した化合物２.２７ｇ（１０ｍｍ
ｏｌ）とトリフェニルホスフィン１１.３ｇ（５０ｍｍ
ｏｌ）を混合し１３０℃で１０時間放置した。ジエチル
エーテルで余分のトリフェニルホスフィンを洗浄して除
き、減圧乾燥し標題化合物４.１６ｇ（収率９２％）を
得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.４（ｓ，９Ｈ）、２.２
（ｍ，２Ｈ）、２.８（ｓ，３Ｈ）、３.６（ｍ，２
Ｈ）、４.１（ｍ，１Ｈ）、４.３（ｍ，１Ｈ）、７.１
（ｍ，５Ｈ）、７.４（ｍ，１５Ｈ）
【００３４】（４−３）Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチル−
５−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６
−フェニル−ヘックス−３−（シス）−エンスルホンア
ミドの製造 前記（４−２）で製造した化合物６.５２ｇ（１２ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ４０ｍｌに溶解し−７８℃で撹拌した
後、０.５Ｍヘキサメチルジシラザンカリウム（ＫＨＭ
ＤＳ）溶液２２ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）を加えて−７８℃
で１時間維持した。該溶液に、無水ＴＨＦ１０ｍｌに溶
解した（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−フェニル−１−プロパナール２.８３ｇ（１０ｍｍ
ｏｌ）を２０分間にわたって徐々に加えた後、−７８℃
で１時間、次いで常温で１時間撹拌し、水を加えて反応
を終結させた。溶媒を除いた後、残留物をジクロロメタ
ン１００ｍｌに溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液及び水で
順次洗浄した後、有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７
０：３０）を実施し標題化合物３.８３ｇ（収率８４
％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.４（ｓ，９Ｈ）、２.４
−３.０（ｍ，９Ｈ）、４.４（ｍ，１Ｈ）、４.５（ｂ
ｒ，１Ｈ）、５.１（ｓ，２Ｈ）、５.２（ｔ，１Ｈ）、
５.３（ｍ，１Ｈ）、７.０−７.４（ｍ，１０Ｈ）
５−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６
−フェニル−ヘックス−３−（シス）−エンスルホンア
ミドの製造 前記（４−２）で製造した化合物６.５２ｇ（１２ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ４０ｍｌに溶解し−７８℃で撹拌した
後、０.５Ｍヘキサメチルジシラザンカリウム（ＫＨＭ
ＤＳ）溶液２２ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）を加えて−７８℃
で１時間維持した。該溶液に、無水ＴＨＦ１０ｍｌに溶
解した（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−フェニル−１−プロパナール２.８３ｇ（１０ｍｍ
ｏｌ）を２０分間にわたって徐々に加えた後、−７８℃
で１時間、次いで常温で１時間撹拌し、水を加えて反応
を終結させた。溶媒を除いた後、残留物をジクロロメタ
ン１００ｍｌに溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液及び水で
順次洗浄した後、有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７
０：３０）を実施し標題化合物３.８３ｇ（収率８４
％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.４（ｓ，９Ｈ）、２.４
−３.０（ｍ，９Ｈ）、４.４（ｍ，１Ｈ）、４.５（ｂ
ｒ，１Ｈ）、５.１（ｓ，２Ｈ）、５.２（ｔ，１Ｈ）、
５.３（ｍ，１Ｈ）、７.０−７.４（ｍ，１０Ｈ）
【００３５】（４−４）Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチル−
５−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６
−フェニル−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシヘキサンスルホ
ンアミドの製造 前記（４−３）で製造した化合物４.５７ｇ（１０ｍｍ
ｏｌ）をジクロロメタン２５ｍｌに溶解し、２.５当量
のメタクロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を加え
た後、常温で２４時間撹拌した。これに１０％Ｎａ2Ｓ2
Ｏ3溶液２０ｍｌを加えて３０分間撹拌した後、有機層
をＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄し無水ＭｇＳＯ4上で乾燥
し、溶媒を除いて標題化合物４.１１ｇ（収率８７％）
を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.４（ｓ，９Ｈ）、１.８
（ｍ，２Ｈ）、２.８−３.２（ｍ，９Ｈ）、３.８
（ｍ，１Ｈ）、５.０（ｍ，３Ｈ）、７.１−７.４
（ｍ，１０Ｈ）
５−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６
−フェニル−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシヘキサンスルホ
ンアミドの製造 前記（４−３）で製造した化合物４.５７ｇ（１０ｍｍ
ｏｌ）をジクロロメタン２５ｍｌに溶解し、２.５当量
のメタクロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を加え
た後、常温で２４時間撹拌した。これに１０％Ｎａ2Ｓ2
Ｏ3溶液２０ｍｌを加えて３０分間撹拌した後、有機層
をＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄し無水ＭｇＳＯ4上で乾燥
し、溶媒を除いて標題化合物４.１１ｇ（収率８７％）
を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.４（ｓ，９Ｈ）、１.８
（ｍ，２Ｈ）、２.８−３.２（ｍ，９Ｈ）、３.８
（ｍ，１Ｈ）、５.０（ｍ，３Ｈ）、７.１−７.４
（ｍ，１０Ｈ）
【００３６】実施例１：Ｎ−ｔ−ブチル−５Ｓ−［Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−β−メタンスルホニル−Ｌ
−バリニル］アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−
フェニルヘキサンスルホンアミドの製造 前記（３−２）で製造した化合物２８３ｍｇ（０.６ｍ
ｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ／
Ｃ２８ｍｇを加え、水素１気圧のもとで６時間撹拌し
た。該溶液をセライトに通過させて触媒を除き、溶媒を
減圧留去した。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−
（Ｓ−メチル）−Ｌ−バリン１９８ｍｇ（０.５ｍｍｏ
ｌ）及び、それぞれ１.５当量の３−エチル−３′−
（ジエチルアミノ）−プロピルカルボジイミド（ＥＤ
Ｃ）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾル（ＨＯＢＴ）と
をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌに溶解した
後、前記で得られたアミンを０℃で加え、常温で６時間
撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をジクロロメタン
１００ｍｌに溶解しＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄し、有
機層を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した後、溶媒を除いた。
残留物にジクロロメタン１０ｍｌと５当量のメタクロロ
ペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を加えて３０分間撹
拌した後、有機層をＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄し、無
水ＭｇＳＯ4上で乾燥してから溶媒を減圧留去し、カラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：
３０）を実施し標題化合物２３９ｍｇ（収率７５％）を
得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.４１（ｓ，９Ｈ）、１.
５２（ｓ，３Ｈ）、１.６３（ｓ，３Ｈ）、１.８４
（ｍ，２Ｈ）、２.９５（ｍ，９Ｈ）、３.９６（ｍ，１
Ｈ）、４.１７（ｂｒ，１Ｈ）、４.６８（ｄ，１Ｈ）、
５.０９（ｓ，２Ｈ）、６.０１（ｂｒ，１Ｈ）、７.０
２（ｂｒ，１Ｈ）、７.１３−７.４４（ｍ，１０Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）６３８（Ｍ＋１）
ベンジルオキシカルボニル−β−メタンスルホニル−Ｌ
−バリニル］アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−
フェニルヘキサンスルホンアミドの製造 前記（３−２）で製造した化合物２８３ｍｇ（０.６ｍ
ｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ／
Ｃ２８ｍｇを加え、水素１気圧のもとで６時間撹拌し
た。該溶液をセライトに通過させて触媒を除き、溶媒を
減圧留去した。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−
（Ｓ−メチル）−Ｌ−バリン１９８ｍｇ（０.５ｍｍｏ
ｌ）及び、それぞれ１.５当量の３−エチル−３′−
（ジエチルアミノ）−プロピルカルボジイミド（ＥＤ
Ｃ）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾル（ＨＯＢＴ）と
をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌに溶解した
後、前記で得られたアミンを０℃で加え、常温で６時間
撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をジクロロメタン
１００ｍｌに溶解しＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄し、有
機層を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した後、溶媒を除いた。
残留物にジクロロメタン１０ｍｌと５当量のメタクロロ
ペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を加えて３０分間撹
拌した後、有機層をＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄し、無
水ＭｇＳＯ4上で乾燥してから溶媒を減圧留去し、カラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：
３０）を実施し標題化合物２３９ｍｇ（収率７５％）を
得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.４１（ｓ，９Ｈ）、１.
５２（ｓ，３Ｈ）、１.６３（ｓ，３Ｈ）、１.８４
（ｍ，２Ｈ）、２.９５（ｍ，９Ｈ）、３.９６（ｍ，１
Ｈ）、４.１７（ｂｒ，１Ｈ）、４.６８（ｄ，１Ｈ）、
５.０９（ｓ，２Ｈ）、６.０１（ｂｒ，１Ｈ）、７.０
２（ｂｒ，１Ｈ）、７.１３−７.４４（ｍ，１０Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）６３８（Ｍ＋１）
【００３７】実施例２：Ｎ−ｔ−ブチル−５Ｓ−［Ｎ−
（２−キノリンカルボニル）−β−メタンスルホニル−
Ｌ−バリニル］アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６
−フェニルヘキサンスルホンアミドの製造 前記実施例１で製造した化合物２５４ｍｇ（０.４ｍｍ
ｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ
約２５ｍｇを加え、水素１気圧のもとで６時間撹拌し
た。該溶液をセライトに通過させて触媒を除き、溶媒を
減圧留去した。２−キノリンカルボン酸６９６ｍｇ
（０.４ｍｍｏｌ）及びそれぞれ１.５当量のＥＤＣとＨ
ＯＢＴとをＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、前記で得られたア
ミンを０℃で加え、常温で６時間撹拌した。残留物を塩
化メチレン１００ｍｌに溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液
で洗浄し無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶液を除き、カ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）を実施し標題化
合物１８３ｍｇ（収率７０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）δ１.４１（ｓ，９Ｈ）、１.
６２（ｍ，８Ｈ）、２.９３−３.０４（ｍ，９Ｈ）、
４.０５（ｓ，３Ｈ）、４.１６（ｂｒ，１Ｈ）、５.０
７（ｄ，１Ｈ）、７.０８−７.４９（ｍ，６Ｈ），７.
８１−８.０２（ｍ，３Ｈ），８.１３−８.３４（ｍ，
３Ｈ）、９.２５（ｂｒ，１Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）６５７（Ｍ＋１）
（２−キノリンカルボニル）−β−メタンスルホニル−
Ｌ−バリニル］アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６
−フェニルヘキサンスルホンアミドの製造 前記実施例１で製造した化合物２５４ｍｇ（０.４ｍｍ
ｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ
約２５ｍｇを加え、水素１気圧のもとで６時間撹拌し
た。該溶液をセライトに通過させて触媒を除き、溶媒を
減圧留去した。２−キノリンカルボン酸６９６ｍｇ
（０.４ｍｍｏｌ）及びそれぞれ１.５当量のＥＤＣとＨ
ＯＢＴとをＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、前記で得られたア
ミンを０℃で加え、常温で６時間撹拌した。残留物を塩
化メチレン１００ｍｌに溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液
で洗浄し無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶液を除き、カ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）を実施し標題化
合物１８３ｍｇ（収率７０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）δ１.４１（ｓ，９Ｈ）、１.
６２（ｍ，８Ｈ）、２.９３−３.０４（ｍ，９Ｈ）、
４.０５（ｓ，３Ｈ）、４.１６（ｂｒ，１Ｈ）、５.０
７（ｄ，１Ｈ）、７.０８−７.４９（ｍ，６Ｈ），７.
８１−８.０２（ｍ，３Ｈ），８.１３−８.３４（ｍ，
３Ｈ）、９.２５（ｂｒ，１Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）６５７（Ｍ＋１）
【００３８】実施例３：Ｎ−ｔ−ブチル−５Ｓ−［Ｎ−
（２−キノリンカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］ア
ミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−ヘェニルヘキサ
ンスルホンアミドの製造 前記実施例１と類似の方法で実施し標題化合物を製造し
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.３（ｍ，９Ｈ）、１.８
１（ｍ，２Ｈ）、２.９−３.１（ｍ，６Ｈ）、４.１
（ｍ，１Ｈ）、４.９２（ｓ，１Ｈ）、５.１（ｍ，１
Ｈ）、５.８（ｂｒ，１Ｈ）、６.２（ｂｒ，１Ｈ）、
７.１−８.４（ｍ，１２Ｈ）、９.４１（ｄ，１Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）５９６（Ｍ＋１）
（２−キノリンカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］ア
ミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−ヘェニルヘキサ
ンスルホンアミドの製造 前記実施例１と類似の方法で実施し標題化合物を製造し
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.３（ｍ，９Ｈ）、１.８
１（ｍ，２Ｈ）、２.９−３.１（ｍ，６Ｈ）、４.１
（ｍ，１Ｈ）、４.９２（ｓ，１Ｈ）、５.１（ｍ，１
Ｈ）、５.８（ｂｒ，１Ｈ）、６.２（ｂｒ，１Ｈ）、
７.１−８.４（ｍ，１２Ｈ）、９.４１（ｄ，１Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）５９６（Ｍ＋１）
【００３９】実施例４：Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチル−
５Ｓ−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−メタンス
ルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エ
ポキシ−６−フェニルヘキサンスルホンアミドの製造 製造例（４−４）で製造した化合物４７３ｍｇ（１ｍｍ
ｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ
約４７ｍｇを加え、水素１気圧のもとで３時間撹拌し
た。該溶液をセライトを通過させて触媒を除き、溶媒を
減圧留去した。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−
（Ｓ−メチル）−Ｌ−バリン２７９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）
及び、それぞれ１.５当量のＥＤＣとＨＯＢＴとをＤＭ
Ｆ１０ｍｌに溶解させた後、前記で得られたアミンを０
℃で加え常温で６時間撹拌した。溶媒を減圧留去した
後、残留物をジクロロメタンに溶解し、ＮａＨＣＯ3飽
和溶液で洗浄し無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した後、５当量
のメタクロロペルオキシ安息香酸を加え常温で２時間撹
拌した。有機層をＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄し、無水
ＭｇＳＯ4上で乾燥した後、溶媒を減圧留去し、カラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３
０）を実施し標題化合物４８８ｍｇ（収率７５％）を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.４−１.８（ｍ，１７
Ｈ）、２.８−３.０（ｍ，１２Ｈ），３.９（ｍ，１
Ｈ）、４.５６（ｂｒ，１Ｈ）、５.１（ｓ，１Ｈ）、
６.０４（ｂｒ，１Ｈ）、７.０（ｂｒ，１Ｈ）、７.１
−７.４（ｍ，１０Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）６５２（Ｍ＋１）
５Ｓ−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−メタンス
ルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エ
ポキシ−６−フェニルヘキサンスルホンアミドの製造 製造例（４−４）で製造した化合物４７３ｍｇ（１ｍｍ
ｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ
約４７ｍｇを加え、水素１気圧のもとで３時間撹拌し
た。該溶液をセライトを通過させて触媒を除き、溶媒を
減圧留去した。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−
（Ｓ−メチル）−Ｌ−バリン２７９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）
及び、それぞれ１.５当量のＥＤＣとＨＯＢＴとをＤＭ
Ｆ１０ｍｌに溶解させた後、前記で得られたアミンを０
℃で加え常温で６時間撹拌した。溶媒を減圧留去した
後、残留物をジクロロメタンに溶解し、ＮａＨＣＯ3飽
和溶液で洗浄し無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した後、５当量
のメタクロロペルオキシ安息香酸を加え常温で２時間撹
拌した。有機層をＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄し、無水
ＭｇＳＯ4上で乾燥した後、溶媒を減圧留去し、カラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３
０）を実施し標題化合物４８８ｍｇ（収率７５％）を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.４−１.８（ｍ，１７
Ｈ）、２.８−３.０（ｍ，１２Ｈ），３.９（ｍ，１
Ｈ）、４.５６（ｂｒ，１Ｈ）、５.１（ｓ，１Ｈ）、
６.０４（ｂｒ，１Ｈ）、７.０（ｂｒ，１Ｈ）、７.１
−７.４（ｍ，１０Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）６５２（Ｍ＋１）
【００４０】実施例５：Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチル−
５Ｓ−［Ｎ−（５−イソキノリルオキシメチルカルボニ
ル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ−
（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニルヘキサンスル
ホンアミドの製造 前記実施例１で製造した化合物２６０ｍｇ（０.４ｍｍ
ｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ
約２６ｍｇを加え、水素１気圧のもとで６時間撹拌し
た。該溶液をセライトを通過させて触媒を除き、溶媒を
減圧留去した。５−イソキノリルオキシ酢酸８１.２ｍ
ｇ（０.４ｍｍｏｌ）及び、それぞれ１.５当量のＥＤＣ
とＨＯＢＴとをＤＭＦ１００ｍｌに溶解した後、前記で
得られたアミンを０℃で加えて常温で６時間撹拌した。
溶媒を減圧留去し、残留物を塩化メチレン１００ｍｌに
溶解した後、ＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄し、有機層を
無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した後溶媒を除き、カラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）を実施し標題
化合物１９６ｍｇ（収率７０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.４（ｓ，９Ｈ）、１.５
６（ｓ，３Ｈ）、１.６（ｓ，３Ｈ）、１.８（ｍ，２
Ｈ）、３.０（ｍ，１２Ｈ）、４.０（ｍ，１Ｈ）、４.
８３（ｓ，２Ｈ）、５.０（ｄ，１Ｈ）、７.０（ｂｒ，
１Ｈ）、７.１−７.３（ｍ，６Ｈ）、７.４（ｍ，２
Ｈ）、８.０（ｔ，２Ｈ）、８.４（ｄ，１Ｈ）、９.２
（ｂｒ，１Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）７０３（Ｍ＋１）
５Ｓ−［Ｎ−（５−イソキノリルオキシメチルカルボニ
ル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ−
（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニルヘキサンスル
ホンアミドの製造 前記実施例１で製造した化合物２６０ｍｇ（０.４ｍｍ
ｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ
約２６ｍｇを加え、水素１気圧のもとで６時間撹拌し
た。該溶液をセライトを通過させて触媒を除き、溶媒を
減圧留去した。５−イソキノリルオキシ酢酸８１.２ｍ
ｇ（０.４ｍｍｏｌ）及び、それぞれ１.５当量のＥＤＣ
とＨＯＢＴとをＤＭＦ１００ｍｌに溶解した後、前記で
得られたアミンを０℃で加えて常温で６時間撹拌した。
溶媒を減圧留去し、残留物を塩化メチレン１００ｍｌに
溶解した後、ＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄し、有機層を
無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した後溶媒を除き、カラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）を実施し標題
化合物１９６ｍｇ（収率７０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.４（ｓ，９Ｈ）、１.５
６（ｓ，３Ｈ）、１.６（ｓ，３Ｈ）、１.８（ｍ，２
Ｈ）、３.０（ｍ，１２Ｈ）、４.０（ｍ，１Ｈ）、４.
８３（ｓ，２Ｈ）、５.０（ｄ，１Ｈ）、７.０（ｂｒ，
１Ｈ）、７.１−７.３（ｍ，６Ｈ）、７.４（ｍ，２
Ｈ）、８.０（ｔ，２Ｈ）、８.４（ｄ，１Ｈ）、９.２
（ｂｒ，１Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）７０３（Ｍ＋１）
【００４１】実施例６：Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−５
Ｓ−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−β−メタンス
ルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エ
ポキシ−６−フェニルヘキサンスルホンアミドの製造 前記製造例（２−７）で製造した化合物を用いて前記実
施例１と類似の方法で標題化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.１（ｔ，３Ｈ）、１.４
−１.８（ｍ，８Ｈ），２.８−３.１３（ｍ，９Ｈ）、
３.６（ｍ，２Ｈ）、３.９２（ｍ，１Ｈ），５.１
（ｄ，１Ｈ）、７.１−８.３（ｍ，１２Ｈ）、９.４
（ｄ，１Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）７０７（Ｍ＋１）
Ｓ−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−β−メタンス
ルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エ
ポキシ−６−フェニルヘキサンスルホンアミドの製造 前記製造例（２−７）で製造した化合物を用いて前記実
施例１と類似の方法で標題化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.１（ｔ，３Ｈ）、１.４
−１.８（ｍ，８Ｈ），２.８−３.１３（ｍ，９Ｈ）、
３.６（ｍ，２Ｈ）、３.９２（ｍ，１Ｈ），５.１
（ｄ，１Ｈ）、７.１−８.３（ｍ，１２Ｈ）、９.４
（ｄ，１Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）７０７（Ｍ＋１）
【００４２】実施例７：Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−５
Ｓ−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−Ｌ−アスパラ
ギニル］アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェ
ニルヘキサンスルホンアミドの製造 前記製造例（２−７）で製造した化合物を用いて前記実
施例１と類似の方法で標題化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.１（ｔ，３Ｈ）、１.２
（ｍ，１２Ｈ）、２.6-3.３（ｍ，８Ｈ）、３.６７
（ｍ，２Ｈ）、４.０３（ｍ，１Ｈ）、５.１（ｍ，１
Ｈ）、５.３（ｂｒ，１Ｈ）、７.０２−７.４（ｍ，６
Ｈ）、７.５−８.３（ｍ，６Ｈ）、９.２（ｄ，１Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）６４６（Ｍ＋１）
Ｓ−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−Ｌ−アスパラ
ギニル］アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェ
ニルヘキサンスルホンアミドの製造 前記製造例（２−７）で製造した化合物を用いて前記実
施例１と類似の方法で標題化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.１（ｔ，３Ｈ）、１.２
（ｍ，１２Ｈ）、２.6-3.３（ｍ，８Ｈ）、３.６７
（ｍ，２Ｈ）、４.０３（ｍ，１Ｈ）、５.１（ｍ，１
Ｈ）、５.３（ｂｒ，１Ｈ）、７.０２−７.４（ｍ，６
Ｈ）、７.５−８.３（ｍ，６Ｈ）、９.２（ｄ，１Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）６４６（Ｍ＋１）
【００４３】実施例８：Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル
−５Ｓ−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−β−メタ
ンスルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）
−エポキシ−６−フェニルヘキサンスルホンアミドの製
造 前記実施例１と類似の方法によって標題化合物を製造し
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.３（ｍ，９Ｈ）、１.８
２（ｍ，８Ｈ）、２.８−３.２３（ｍ，１１Ｈ）、４.
０（ｍ，２Ｈ）、５.１（ｄ，２Ｈ）、７.１２−７.３
４（ｍ，６Ｈ）、７.４−８.３（ｍ，６Ｈ）、９.３４
（ｄ，１Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）６７３（Ｍ＋１）
−５Ｓ−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）−β−メタ
ンスルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）
−エポキシ−６−フェニルヘキサンスルホンアミドの製
造 前記実施例１と類似の方法によって標題化合物を製造し
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.３（ｍ，９Ｈ）、１.８
２（ｍ，８Ｈ）、２.８−３.２３（ｍ，１１Ｈ）、４.
０（ｍ，２Ｈ）、５.１（ｄ，２Ｈ）、７.１２−７.３
４（ｍ，６Ｈ）、７.４−８.３（ｍ，６Ｈ）、９.３４
（ｄ，１Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）６７３（Ｍ＋１）
【００４４】製造例１３：Ｎ−（２，４−ジメチル−３
−ペンチル）−５Ｓ−［Ｎ−（２−ベンジルオキシカル
ボニル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−バリニル］アミ
ノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニルヘキサン
スルホンアミドの製造 前記実施例１と類似の方法によって標題化合物を製造し
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０.９（ｍ，１２Ｈ）、１.
４２−１.８７（ｍ，１０Ｈ）、２.９３−３.１（ｍ，
１０Ｈ）、４.１（ｍ，１Ｈ）、４.６（ｄ，１Ｈ）、
５.１２（ｓ，２Ｈ）、６.０（ｄ，１Ｈ）、７.０
（ｄ，１Ｈ）、７.１２−７.４３（ｍ，１１Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）６８０（Ｍ＋１）
−ペンチル）−５Ｓ−［Ｎ−（２−ベンジルオキシカル
ボニル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−バリニル］アミ
ノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニルヘキサン
スルホンアミドの製造 前記実施例１と類似の方法によって標題化合物を製造し
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０.９（ｍ，１２Ｈ）、１.
４２−１.８７（ｍ，１０Ｈ）、２.９３−３.１（ｍ，
１０Ｈ）、４.１（ｍ，１Ｈ）、４.６（ｄ，１Ｈ）、
５.１２（ｓ，２Ｈ）、６.０（ｄ，１Ｈ）、７.０
（ｄ，１Ｈ）、７.１２−７.４３（ｍ，１１Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）６８０（Ｍ＋１）
【００４５】ＨＩＶプロテアーゼの阻害効能分析 本発明の化合物のＨＩＶプロテアーゼに対する阻害効能
を確かめるために下記の方法を使用した。５０ｍＭ酢酸
ナトリウム、ｐＨ０.５、１ｍＭジチオトレイトール（d
ithiothreitol）、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（Ｅ
ＤＴＡ）、０.７５Ｍ硫酸アンモニウムと０.１％ＮＰ４
０を含む緩衝溶液に種々の濃度の実施例１〜１２の化合
物を加えて予備培養溶液を作った。これに２.６ｎＭの
ＨＩＶ−１プロテアーゼを加えることによって阻害反応
を開始した。一定時間ごとに反応溶液を１０μｌずつ取
り、上記と同一の緩衝溶液に反応基質１００μｌを含む
分析溶液８０μｌを加えて残留酵素活性を検定した。こ
の際、反応基質としては、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ
−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−（ｐ−ＮＯ2）−
（Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−ＮＨ2）の１１個
のアミノ酸からなるオリゴペプチドを使用した。該基質
は、ＨＩＶプロテアーゼによりＬｅｕとＰＨｅ−（ｐ−
ＮＯ2）の間のアミド結合が切られるが、その反応速度
は、（ｐ−ＮＯ2）−Ｐｈｅの２８０ｎｍでの強い吸光
度を用い、反応前の基質と反応後の生成物をＨＰＬＣで
分離して生成物の相対量を測定することにより決定し
た。酵素活性の経時減少量を求め、減少量の自然対数値
（１ｎ）を時間に対しグラフにプロットしてｋobsを求
めた。阻害常数は下記式によって求めた。
を確かめるために下記の方法を使用した。５０ｍＭ酢酸
ナトリウム、ｐＨ０.５、１ｍＭジチオトレイトール（d
ithiothreitol）、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（Ｅ
ＤＴＡ）、０.７５Ｍ硫酸アンモニウムと０.１％ＮＰ４
０を含む緩衝溶液に種々の濃度の実施例１〜１２の化合
物を加えて予備培養溶液を作った。これに２.６ｎＭの
ＨＩＶ−１プロテアーゼを加えることによって阻害反応
を開始した。一定時間ごとに反応溶液を１０μｌずつ取
り、上記と同一の緩衝溶液に反応基質１００μｌを含む
分析溶液８０μｌを加えて残留酵素活性を検定した。こ
の際、反応基質としては、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ
−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−（ｐ−ＮＯ2）−
（Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−ＮＨ2）の１１個
のアミノ酸からなるオリゴペプチドを使用した。該基質
は、ＨＩＶプロテアーゼによりＬｅｕとＰＨｅ−（ｐ−
ＮＯ2）の間のアミド結合が切られるが、その反応速度
は、（ｐ−ＮＯ2）−Ｐｈｅの２８０ｎｍでの強い吸光
度を用い、反応前の基質と反応後の生成物をＨＰＬＣで
分離して生成物の相対量を測定することにより決定し
た。酵素活性の経時減少量を求め、減少量の自然対数値
（１ｎ）を時間に対しグラフにプロットしてｋobsを求
めた。阻害常数は下記式によって求めた。
【数１】 （ここで、ｋobsは阻害剤の存在下における酵素活性の
減少速度を表す速度定数、ＫIは酵素と阻害剤とから形
成されるミカエリス−メンテン（Michaelis-Menten）複
合体の生成の平衡定数によって表される阻害定数、ｋ
inaはミカエリス−メンテン複合体において酵素と阻害
剤との間に不可逆的な共有結合が形成される速度を表す
速度定数、及び［Ｉ］は阻害剤の濃度を示す） 上記の方法は阻害剤濃度が酵素濃度より格段に高い条件
（定常状態条件）に適用可能である。しかし、阻害剤が
高活性のため、本発明の阻害剤のように低くなる場合は
下記式を直接用いる。
減少速度を表す速度定数、ＫIは酵素と阻害剤とから形
成されるミカエリス−メンテン（Michaelis-Menten）複
合体の生成の平衡定数によって表される阻害定数、ｋ
inaはミカエリス−メンテン複合体において酵素と阻害
剤との間に不可逆的な共有結合が形成される速度を表す
速度定数、及び［Ｉ］は阻害剤の濃度を示す） 上記の方法は阻害剤濃度が酵素濃度より格段に高い条件
（定常状態条件）に適用可能である。しかし、阻害剤が
高活性のため、本発明の阻害剤のように低くなる場合は
下記式を直接用いる。
【数２】 （ここで、Ｅ：遊離酵素、Ｉ：遊離阻害剤、ＥＩ：ミカ
エリス−メンテン複合体、ＥＩ′：酵素と阻害剤の共有
結合を有する複合体）即ち、定常状態の仮定をしない
で、各時間ごとに活性酵素の相対的濃度［Ｅ］／
（［Ｅ］＋［ＥＩ］＋［ＥＩ′］）の値をＫＩＮＳＩＭ
／ＦＩＴＳＩＭのプログラムに入力して阻害常数ＫIと
ｋinaそして２次速度常数（second order rate constan
t）であるｋina ／ＫI を求めた。ｋina／ｋ1が非常に
高く、１０9以上である場合はＫＩＮＳＩＭ／ＦＩＴＳ
ＩＭによって正確な値を求めるには限界がある［Willia
ms,J.W.and Morrison, J.F.(1979)Methods Enzymol.63,
437-466(1079);Zimmerle,C.T.and Frieden,C.J.Bochem.
258,381-387(1989)］。かくして求めた阻害常数を下記
表に示した。本発明の化合物の場合、いずれも２次阻害
常数（ｋina ／ＫI ）の値が高いので、ＨＩＶプロテア
ーゼと本発明の化合物の間に非可逆的な反応が起ること
がわかる。
エリス−メンテン複合体、ＥＩ′：酵素と阻害剤の共有
結合を有する複合体）即ち、定常状態の仮定をしない
で、各時間ごとに活性酵素の相対的濃度［Ｅ］／
（［Ｅ］＋［ＥＩ］＋［ＥＩ′］）の値をＫＩＮＳＩＭ
／ＦＩＴＳＩＭのプログラムに入力して阻害常数ＫIと
ｋinaそして２次速度常数（second order rate constan
t）であるｋina ／ＫI を求めた。ｋina／ｋ1が非常に
高く、１０9以上である場合はＫＩＮＳＩＭ／ＦＩＴＳ
ＩＭによって正確な値を求めるには限界がある［Willia
ms,J.W.and Morrison, J.F.(1979)Methods Enzymol.63,
437-466(1079);Zimmerle,C.T.and Frieden,C.J.Bochem.
258,381-387(1989)］。かくして求めた阻害常数を下記
表に示した。本発明の化合物の場合、いずれも２次阻害
常数（ｋina ／ＫI ）の値が高いので、ＨＩＶプロテア
ーゼと本発明の化合物の間に非可逆的な反応が起ること
がわかる。
【００４６】抗ウイルス活性及び細胞毒性測定 抗ウイルス効果は、シンシチウム形成の調査と逆転写酵
素の検定によってウイルス複製を５０％阻止する濃度
（ＩＣ50）をもって表した。それぞれ１Ｘ１０5個のＨ
９細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ１７６）とＳｕｐ Ｔ１細胞
株を２４ウェル平板に入れ、これに種々の濃度の本発明
の化合物を加えた。次いで、２００ＴＣＩＤ50（５０％
細胞感染濃度（tissue culture infectiousdoseの２０
０倍）の量のＨＩＶ−１接種源とＲｐｍｉ−１６４０培
地を加えた後、３７℃で培養した。Ｓｕｐ Ｔ１の場合
は、３〜９日後に形成されたシンシチウムの個数を調べ
た。Ｈ９の場合は、３日間隔に培養液の３／４を新しい
培養液に代えた。９日後、培養液６ｍｌを取って２.５
ｍｌの３０％ＰＥＧ（ポリエチレングリコール、分子量
約６０００ないし約８０００）と０.４ＭＮａＣｌを加
え、０℃で一晩静置してウイルスを沈殿させた。２００
０ｒｐｍで４５分間遠心分離し、上澄液は捨て、沈殿物
に２０μｌの逆転写酵素懸濁液を加えて希釈し、エフェ
ンドルフ管に入れて−７０℃で保管した。なお、この懸
濁液には、５０ｍＭのトリス緩衝液（Sigma）、ｐＨ７.
５、１ｍＭのジチオトレイトール、２０％のグリセリ
ン、０.２５Ｍ ＫＣＩとトリトンＸ−１００ ０.２５
％が含まれている。前記懸濁液をドライアイスで２分間
凍結させ２分間３７℃で溶解する課程を３回繰り返した
後、４℃で遠心分離し、上燈液を用いて逆転写酵素を検
定した。逆転写酵素の検定溶液としては、前記ウイルス
懸濁液１０μｌ、１０μｌのトリス緩衝液（２５０ｍＭ
トリス、ｐＨ７.５、３７.５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０.２５
％トリトンＸ−１００）、１.２μｌの２００ｍＭのジ
チオトレイトール、５μｌの１００μｌの１００μＭオ
リゴ（ｄＴ）−ポリ（Ａ）（ベリンガーマンハイム（Bo
eringer Mannheim）、１２−１８オリゴマー）、3Ｈの
含まれたＴＴＰ（三リン酸チミン）１μｌ（１μＣ
ｉ）、及び２３.６μｌの水を混合して使用した。１時
間後、前記溶液をＷＨＡＴＭＡＮ ＤＥＢＩ濾紙を通さ
せた後、この濾紙を２ＸＳＳＣ緩衝溶液で３回洗浄し
（１回に１０分程度所要）、次いで、９５％のメタノー
ルで１０秒間２回洗浄した。濾紙をアルミニウム・ホイ
ルに載せて赤外線ランプで乾かした後、液体閃光計数器
で定量した。
素の検定によってウイルス複製を５０％阻止する濃度
（ＩＣ50）をもって表した。それぞれ１Ｘ１０5個のＨ
９細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ１７６）とＳｕｐ Ｔ１細胞
株を２４ウェル平板に入れ、これに種々の濃度の本発明
の化合物を加えた。次いで、２００ＴＣＩＤ50（５０％
細胞感染濃度（tissue culture infectiousdoseの２０
０倍）の量のＨＩＶ−１接種源とＲｐｍｉ−１６４０培
地を加えた後、３７℃で培養した。Ｓｕｐ Ｔ１の場合
は、３〜９日後に形成されたシンシチウムの個数を調べ
た。Ｈ９の場合は、３日間隔に培養液の３／４を新しい
培養液に代えた。９日後、培養液６ｍｌを取って２.５
ｍｌの３０％ＰＥＧ（ポリエチレングリコール、分子量
約６０００ないし約８０００）と０.４ＭＮａＣｌを加
え、０℃で一晩静置してウイルスを沈殿させた。２００
０ｒｐｍで４５分間遠心分離し、上澄液は捨て、沈殿物
に２０μｌの逆転写酵素懸濁液を加えて希釈し、エフェ
ンドルフ管に入れて−７０℃で保管した。なお、この懸
濁液には、５０ｍＭのトリス緩衝液（Sigma）、ｐＨ７.
５、１ｍＭのジチオトレイトール、２０％のグリセリ
ン、０.２５Ｍ ＫＣＩとトリトンＸ−１００ ０.２５
％が含まれている。前記懸濁液をドライアイスで２分間
凍結させ２分間３７℃で溶解する課程を３回繰り返した
後、４℃で遠心分離し、上燈液を用いて逆転写酵素を検
定した。逆転写酵素の検定溶液としては、前記ウイルス
懸濁液１０μｌ、１０μｌのトリス緩衝液（２５０ｍＭ
トリス、ｐＨ７.５、３７.５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０.２５
％トリトンＸ−１００）、１.２μｌの２００ｍＭのジ
チオトレイトール、５μｌの１００μｌの１００μＭオ
リゴ（ｄＴ）−ポリ（Ａ）（ベリンガーマンハイム（Bo
eringer Mannheim）、１２−１８オリゴマー）、3Ｈの
含まれたＴＴＰ（三リン酸チミン）１μｌ（１μＣ
ｉ）、及び２３.６μｌの水を混合して使用した。１時
間後、前記溶液をＷＨＡＴＭＡＮ ＤＥＢＩ濾紙を通さ
せた後、この濾紙を２ＸＳＳＣ緩衝溶液で３回洗浄し
（１回に１０分程度所要）、次いで、９５％のメタノー
ルで１０秒間２回洗浄した。濾紙をアルミニウム・ホイ
ルに載せて赤外線ランプで乾かした後、液体閃光計数器
で定量した。
【００４７】抗ＡＩＤＳ剤の最大許容値を決定するため
の細胞毒性を検査するために、Ｈ９細胞又はＳｕｐ Ｔ
ｉ細胞に０.１μＭないし１００μＭ範囲の化合物を加
えた後、Ｒｐｍｉ−１６４０培地で３７℃にて培養し、
３日間隔に培養液を代えながら細胞の増殖度をトリパン
ブルー染料排除法（Trypan blue dye exclusion techni
que）に従って血球計算器で２週間観察して細胞毒性Ｃ
Ｔ50を決定した。測定された抗ウイルス活性及び細胞毒
性の結果を下記表に示した。
の細胞毒性を検査するために、Ｈ９細胞又はＳｕｐ Ｔ
ｉ細胞に０.１μＭないし１００μＭ範囲の化合物を加
えた後、Ｒｐｍｉ−１６４０培地で３７℃にて培養し、
３日間隔に培養液を代えながら細胞の増殖度をトリパン
ブルー染料排除法（Trypan blue dye exclusion techni
que）に従って血球計算器で２週間観察して細胞毒性Ｃ
Ｔ50を決定した。測定された抗ウイルス活性及び細胞毒
性の結果を下記表に示した。
【００４８】
【表１】 表 実施例 ｋina／ｋl ＩＣ50 ＣＴ50 （ｍｉｎ-1Ｍ-1） （ｎＭ） （μｌ） １ １０9−１０10 ２５ ＞１０ ２ １０9−１０10 ３０ ＞１０ ３ １０9−１０10 １０ ＞１０ ４ １０9−１０10 １ ＞１０ ５ １０9−１０10 ５ ＞１０ ６ １０9−１０10 ５ ＞１０ ７ １０9−１０10 ２０ ＞１０ ８ １０9−１０10 １０ ＞１０ ９ １０9−１０10 １０ ＞１０ ＡＺＴ １２ ＞１０ Ｒｏ−３１−８９５９ ７ ＞１０ *ｋina／ｋiが１０9以上の場合にはＫＩＮＳＩＭ／ＦＩＴＳＩＭで正確な値を 求めるに限界がある［Williams,J.W.and Morrison, J.F.(1979)Methods Enzymol .63,437-466;Zimmerle,C.T.and Frieden,C.(1989) Biochem.J.,258,381-387］
【００４９】以上のように、本発明の一般式（Ｉ）の化
合物は、ＨＩＶプロテアーゼに非可逆的阻害剤として作
用するのでその阻害効果が高く、かつ、細胞毒性が低い
ので、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療又はＨ
ＩＶ感染の予防のための薬剤学的組成物として有用に使
用できる。
合物は、ＨＩＶプロテアーゼに非可逆的阻害剤として作
用するのでその阻害効果が高く、かつ、細胞毒性が低い
ので、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療又はＨ
ＩＶ感染の予防のための薬剤学的組成物として有用に使
用できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 303/36 Ｃ０７Ｄ 303/36 405/12 ２１５ 405/12 ２１５ (72)発明者 パク・チヒョ 大韓民国デジョン、ユソング、ドリョン ドン（番地の表示なし） ラッキー・ア パートメント５−203 (72)発明者 ソン・ヨンチャン 大韓民国デジョン、ユソング、ドリョン ドン（番地の表示なし） エルジー・ド ミトリー305 (72)発明者 リー・チャンスン 大韓民国デジョン、ユソング、ドリョン ドン（番地の表示なし） ラッキー・ア パートメント５−304 (72)発明者 ヨーン・ヒョンシク 大韓民国デジョン、ユソング、ドリョン ドン（番地の表示なし） ラッキー・ア パートメント９−103 (72)発明者 キム・スンチュン 大韓民国デジョン、ソグ、サムチョンド ン、13−ファーストブロック（番地の表 示なし） シンドンガ・アパートメント 306−1001 (72)発明者 コー・ジョンスン 大韓民国デジョン、ユソング、ドリョン ドン（番地の表示なし） ラッキー・ア パートメント９−404 (72)発明者 キム・チュンリョル 大韓民国デジョン、ユソング、ドリョン ドン（番地の表示なし） ラッキー・ア パートメント６−304 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/335 A61K 31/47 C07D 215/22 C07D 303/36 C07D 405/12 215
Claims (11)
- 【請求項１】 シス−エポキシドの構造を有する下記式
（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1は、芳香族基、窒素を含有する芳香族基、
Ｃ1-4のアルキル、芳香族基で置換されたＣ1-4のアルキ
ル基、窒素を含有する芳香族基で置換されたＣ1-4のア
ルキル、キノリルオキシメチル基、イソキノリルオキシ
メチル基、Ｃ1-4のアルコキシ基、芳香族基で置換され
たＣ1-4のアルコキシ基又は窒素を含有する芳香族基で
置換されたＣ1-4のアルコキシ基であり；Ｒ2は、アミノ
酸の残基又はＣ1-4のアルキルスルホニル基で置換され
たＣ1-8のアルキル基であり；Ｒ3は、Ｃ1-4のアルキル
基又は芳香族基で置換されたＣ1-4のアルキル基であ
り；Ｒ4は、水素又はＣ1-4のアルキル基であり；Ｒ
5は、芳香族基、Ｃ1-10のアルキル又は芳香族基で置換
されたＣ1-4のアルキル基であり；ｎは１又は２であ
る］の化合物及びその薬剤学的に許容され得る塩、水和
物および溶媒和物。 - 【請求項２】 シス−エポキシドの構造を有する下記式
（Ｉ）： 【化１３】 ［式中、Ｒ1は、窒素を含有する芳香族基、芳香族基で
置換されたＣ1-4のアルキル基、窒素を含有する芳香族
基で置換されたＣ1-4のアルキル、キノリルオキシメチ
ル基、イソキノリルオキシメチル基、芳香族基で置換さ
れたＣ1-4のアルコキシ基又は窒素を含有する芳香族基
で置換されたＣ1-4のアルコキシ基であり； Ｒ2は、アミノ酸の残基又はＣ1-4のアルキルスルホニル
基で置換されたＣ1-8のアルキル基であり；Ｒ3は、Ｃ
1-4のアルキル基又は芳香族基で置換されたＣ1-4のアル
キル基であり；Ｒ4は、水素又はＣ1-4のアルキル基であ
り；Ｒ5は、芳香族基、Ｃ1-10のアルキル又は芳香族基
で置換されたＣ1-4のアルキル基であり； ｎは１又は２である］の化合物及びその薬剤学的に許容
され得る塩、水和物および溶媒和物。 - 【請求項３】 Ｒ3がベンジル基であり、ｎが１であ
る、請求項１記載のシス−エポキシド化合物。 - 【請求項４】 Ｒ1がキノリル、ベンジルオキシ又は５
−イソキノリルオキシメチル基である、請求項３記載の
シス−エポキシド化合物。 - 【請求項５】 Ｒ2がアスパラギンの残基又は２−メタ
ンスルホニル−２−プロピル基である、請求項３記載の
シス−エポキシド化合物。 - 【請求項６】 Ｒ5がフェニル、イソプロピル、ｔ−ブ
チル又は２、４−ジメチル−３−ペンチル基である、請
求項３記載のシス−エポキシド化合物。 - 【請求項７】 Ｎ−ｔ−ブチル−５Ｓ−［Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−β−メタンスルホニル−Ｌ−バリニ
ル］アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル
ヘキサンスルホンアミド； Ｎ−ｔ−ブチル−５Ｓ−［Ｎ−（２−キノリンカルボニ
ル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−バリニル］アミノ−
（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニルヘキサンスル
ホンアミド； Ｎ−ｔ−ブチル−５Ｓ−［Ｎ−（２−キノリンカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−
エポキシ−６−フェニルヘキサンスルホンアミド； Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチル−５Ｓ−［Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−β−メタンスルホニル−Ｌ−バリニ
ル］アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル
ヘキサンスルホンアミド； Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチル−５Ｓ−［Ｎ−（５−イソ
キノリルオキシメチルカルボニル−β−メタンスルホニ
ル−Ｌ−バリニル］アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ
−６−フェニルヘキサンスルホンアミド； Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−５Ｓ−［Ｎ−（２−キノリ
ンカルボニル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−バリニ
ル］アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル
ヘキサンスルホンアミド； Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−５Ｓ−［Ｎ−（２−キノリ
ンカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ−（４
Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニルヘキサンスルホン
アミド； Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−５Ｓ−［Ｎ−（２−キ
ノリンカルボニル）−β−メタンスルホニル−Ｌ−バリ
ニル］アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニ
ルヘキサンスルホンアミド；および Ｎ−（２，４−ジメチル−３−ペンチル）−５Ｓ−［Ｎ
−（２−ベンジルオキシカルボニル）−β−メタンスル
ホニル−Ｌ−バリニル］アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポ
キシ−６−フェニルヘキサンスルホンアミド；からなる
群から選ばれる、請求項１記載のシス−エポキシド化合
物。 - 【請求項８】 下記式（ａ）の化合物をメタクロロペル
オキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）にエポキシ化して下記式
（ｂ）の化合物を得る段階と； 下記式（ｂ）の化合物からベンジルオキシカルボニル保
護基を除いて下記式（ｃ）の化合物を得る段階と； 下記式（ｃ）の化合物をカップリング剤を用いて下記式
（ｄ）の化合物とカップリング反応した後、酸化して下
記式（ｅ）の化合物を得る段階と； 下記式（ｅ）の化合物のベンジルオキシカルボニル保護
基を除いて下記式（ｆ）の化合物を得る段階；および 下記式（ｆ）の化合物をカップリング剤を用いて下記式
（ｇ）の化合物とカップリングさせて目的の下記式
（Ｉ）の化合物を得る段階とを含むことを特徴とする、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法： 【化２】 【化３】 ［式中、Ｒ2はＣ1-4のアルキルスルホニル基で置換され
たＣ1-8のアルキル基であり；Ｒ6はＣ1-4のアルキル基
であり；Ｒ7はＣ1-4のアルキル基であり、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ
4およびＲ5は請求項１の定義に従い、ｎは１である。］ - 【請求項９】 下記式（ａ）の化合物をメタクロロペル
オキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）でエポキシ化させて下記
式（ｂ）の化合物を得る段階と； 下記式（ｂ）の化合物からベンジルオキシカルボニル保
護基を除いて下記式（ｃ）の化合物を得る段階と； 下記式（ｃ）の化合物をカップリング剤を用いて下記式
（ｈ）の化合物とカップリングさせて目的の下記式
（Ｉ）の化合物を得る段階とを含むことを特徴とする請
求項１に記載のシス−エポキシド化合物の製造方法； 【化４】 ［式中、Ｒ2はアミノ酸残基であり；Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4およ
びＲ5は請求項１の定義に従い、ｎは１である。］ - 【請求項１０】 請求項２〜７のいずれか１項に記載の
シス−エポキシド化合物およびその薬剤学的に許容され
得る塩、水和物又は溶媒和物と薬剤学的に許容され得る
担体を含む、ＨＩＶ感染の予防または後天性免疫不全症
候群の治療のための薬学組成物。 - 【請求項１１】 上記シス−エポキシド化合物が、請求
項７に記載の化合物である、請求項１０記載の薬学組成
物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8145585A JP2960350B2 (ja) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | ヒト免疫不全ウイルスプロテアーゼ阻害剤、製造方法及び組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8145585A JP2960350B2 (ja) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | ヒト免疫不全ウイルスプロテアーゼ阻害剤、製造方法及び組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH107554A JPH107554A (ja) | 1998-01-13 |
| JP2960350B2 true JP2960350B2 (ja) | 1999-10-06 |
Family
ID=15388500
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8145585A Expired - Lifetime JP2960350B2 (ja) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | ヒト免疫不全ウイルスプロテアーゼ阻害剤、製造方法及び組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2960350B2 (ja) |
-
1996
- 1996-06-07 JP JP8145585A patent/JP2960350B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH107554A (ja) | 1998-01-13 |
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