KR0140308B1

KR0140308B1 - 항 에이즈 효과를 갖는 hiv 프로테아제 억제제

Info

Publication number: KR0140308B1
Application number: KR1019940033271A
Authority: KR
Inventors: 윤흥식; 박지효; 최호일; 손영찬; 이창선; 김성천; 고종성; 최낙현
Original assignee: 성재갑; 주식회사 럭키
Priority date: 1994-12-08
Filing date: 1994-12-08
Publication date: 1998-06-15
Also published as: KR960022469A

Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)으로 표시되는 신규 화합물, 이의 제조방법 및 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 에이즈 치료제로 유용한 약학적 조성물을 제공한다:

상기식에서 R₁은 저급 알킬, 저급 알킬로 치환된 방향족, NH₂또는 OH이며, R₂와 R₃는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, n은 0, 1 또는 2 이며, X는 작용화된 아실이다.

Description

항 에이즈 효과를 갖는 HIV 프로테아제 억제제

본 발명은 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV) 프로테아제를 억제하는 신규 화합물, 이의 제조방법, 및 HIV 감염으로 생기는 후천성 면역 결핍증 (AIDS) 치료에 유용한, 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물에 관한 것이다.

HIV-1은 에이즈 )(AIDS: 후천성 면역 결핍증) 및 에이즈 증후군을 일으키는 레트로 바이러스다. 레트로 바이러스는 유전정보 물질로 RNA를 갖고 있다. 레트로 바이러스는 숙주를 감염시킨 후 역전사효소(reverse transcriptase)에 의해 바이러스 RNA로부터 이중나선 DNA를 만든다. 만들어진 이중나선 DNA는 인테그라제(integrase)에 의해 숙주의 염색체에 접목된다. 감염된 새로운 바이러스 RNA를 만들뿐만 아니라 숙주의 효소적 기작을 이용하여 바이러스의 단백질을 만들 수 있다. 생성된 다단백질(polyprotein)은 새로운 바이러스를 형성하기 위하여 변형되어져야 한다. 이러한 변형은 숙주의 효소 또는 바이러스가 갖고 있는 효소에 의해서 이루어진다. 그 중 가장 중요한 효소 중 하나는 프로테아제(protease)로서 이 효소는 다단백질을 바이러스 형성에 필요한 구조단백질 및 효소로 분해시키는 효소이다.

레트로 바이러스의 프로테아제 중에서 HIV 프로테아제가 가장 집중적인 연구 대상이 되어왔다. 전술한 바와 같이, HIV는 껍질 단백질 및 필요한 효소를 만들 때 이들을 mRNA로부터 각각 합성해 내는 것이 아니고, 일단 껍질 단백질과 효소 등이 다 함께 결합되어 있는 긴 형태의 다단백질인 Gag-단백질(P55) 또는 Gag-po1 단백질(P165)을 먼저 만든 다음 이 다단백질이 자신 안에 있는 프로테아제에 의하여 껍질 단백질과 역전사효소, 인테그라제 등의 바이러스 형성에 필요한 효소들로 분해되게 된다. 이 분해과정을 담당하는 프로테아제를 억제하면 바이러스의 복제가 중단되게 되며, 프로테아제 억제제는 이러한 원리에 기초한 것이다.

돌연변이 실험을 통하여 프로테아제 기능이 없는 바이러스는 감염성이 없다고 보고되고 있다[Koh1 et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 85, 4686-4690 (1988); 및 Peng et al., I. Virol., 63, 2550(1989)]. 따라서, HIV 프로테아제의 기능을 못하게 하는 억제제는 HIV 감염에 의해 발생되는 질환의 치료제로서의 가능성이 제시되어 오고 있다.

HIV 프로테아제는 99개의 아미노산으로 구성되어 있으며, 그의 구조는 X-선 구조결정에 의해 결정되었다[Navia, et. al., Nature 337, 615-620(1989); Wlodawer, et al., Science, 245, 612-621(1989); 및 Miller, et al., Science, 246, 1149-1152 (1989)]. HIV 프로테아제는 두개의 똑같은 단위체가 이량체로 존재하고 있고, 각 단위체의 분자량은 10793이다. 상기 HIV 바이러스는 반응 부위에 아스파르트산-트레오닌-글리신의 배열을 갖는 전형적인 아스파르틱 프로테아제이다.

최근 개발되는 HIV 프로테아제 억제제는 효소반응의 전이상태(transition state)를 도입한 후 효소 친화력에 맞는 아미노산을 펩타이드 결합으로 연결한 올리고펩타이드의 구조를 갖고 있다. 이러한 억제제들의 대부분은 천연 아미노산을 사용하였기 때문에, 생체 내에서 다른 효소들에 의해 가수 분해될 가능성이 크다. 따라서, 본 연구팀에서는 억제제에 천연의 L-아미노산이 아닌, 페니실아민 등으로 부터 제조된 유도체들을 N-터미널에 도입하여 생체 내 안정성을 향상시키려하였다. 또한, 이러한 변형을 통하여 생체에의 흡수도도 향사시키려 하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 보다 향상된 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 억제 활성을 갖는 신규 화합물 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 상기 화합물을 유효 성분으로 포함하는, 후천성 면역결핍증 또는 HIV 감염의 예방 또는 치료에 유용한 조성물을 제공하는 것이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 따라 하기 일반식(I)로 표현되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.

상기식에서 R₁은 저급 알킬, 저급 알킬로 치환된 방향족, NH₂또는 OH이며, R₂와 R₃는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다. n은 0, 1 또는 2 이며 X는 작용화된 아실이며, 바람직하게는 하기 일반식 (II)로 표시되는 작용화된 아실이다.

상기 일반식 (II)에서 Y는 0, NH, 또는 NCH₃이고, R₄는 저급 알킬이며 R₅는 저급 알킬, 또는 질소원자가 포함되거나 포함되지 않은 방향족이다.

본 명세서에서 사용되는 용어 저급알킬은 메틸, 이소프로필, 이소부틸 및 t-부틸을 포함하는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 질소원자가 포함된 방향족은 모노 또는 디싸이클릭 방향족으로 한 개 내지 두 개의 질소원자가 방향족환 안에 포함되어 있는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 아미노산에 관한 약어들은 아미노산 및 펩타이드에 대한 생화학적 명명법에 관한 IUPAC-IUB 합동회의에 따른 것이다. [Eur. J. Biochem. 158, 9-31 (1984)]

본 발명의 화합물들은 비대칭 탄소 중심을 가질 수 있으며, 라세미체, 라세미화합물, 부분 입체 이성체 혼합물 및 개개부분 입체 이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체 형태는 본 발명에 포함된다.

본 발명의 대표적인 화합물은 다음과 같다.

본 발명의 화합물은 예를 들어 n이 2인 경우 반응도식 1에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다.

[반응도식1]

Cbz : 벤질옥시카르보닐

반응도식 1은 고쉬 등의 문헌(Ghosh et al, J. Med. Chem., 36, 2300-2310 (1993))에 기술된 제조 방법으로 합성된 2-[3(S)-아미노-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]N-t-부틸-데카히드로-(4aS,8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복사미드와 일반식(III)의 화합물을 아미트 커플링 반응시켜 일반식(IV)의 화합물을 제조하고, 일반식(IV)의 화합물을 산화 반응시켜 일반식(V)의 화합물을 제조하고, 일반식(V)의 화합물을 탈 보호기 반응시켜 일반식(VI)의 화합물을 제조하고, 일반식(VI)의 화합물을 아미드커플링 반응시켜 최종화합물인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 공정이다.

상기 공정에 사용될 수 있는 본 분양에서의 공지의 커플링 시약에는 디싸이클로 헥실 카보디이미드 (DCC), 3-에틸-3'-(디메틸아미노)-프로필 카보디이미드(EDC), 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드 (BOP-C1), 디페닐 포스포릴 아지드 (DPPA) 등이 포함되나, 이들로 제한되는 것이 아니다. 반응도식에 사용된 카복실 산들은 카복실산의 산 할라이드 및 다른 활성화 에스테르 유도체로 만들어져 커플링 반응이 되게 한다. 산 할라이드 유도체에는 산 클로라이드가 포함된다. 활성화 에스테르 유도체에는, 아민과의 커플링 반응에 의해 아미드 결합을 형성하게 하거나, 알콜과의 커플링 반응에 의해 에스테르 결합을 형성하도록 하기 위해 카복실산 그룹을 활성화시키는데, 통상적으로 사용되는 활성화 에스테르가 포함된다. 활성화 에스테르에는 메톡시카보닐클로라이드, 이소 부틸옥시 카보닐 클로라이드 등을 포함하는 알콕시 카보닐 할라이드와 커플링 시약으로 부터 유도된 카복실산의 무수물, N-하이드록시 벤조트리아졸-유도된 에스테르, N-하이드록시 프탈이미드-유도된 에스테르, N-하이드록시 석신이미드-유도된 에스테르, N-하이드록시-5-노로보넨-2',3'-디카복스이미드-유도된 에스테르, 2,4,5,-트리클로로페놀-유도된 에스테르 등이 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

상기 일반식(III)의 화합물 중 R₁R₂및 R₃가 모두 메틸인 경우, 하기 반응도식 2에 의해 페니실아민으로 부터 제조될 수 있다.

[반응도식2]

반응도식2는 페니실아민으로 부터 그 유도체들을 제조하는 방법을 나타낸 것으로 메틸화 반응, 착보호기 반응 및 산화 반응을 거친다.

본 발명의 일반식(I)의 화합물은 HIV 프로테아제 억제 활성을 가지므로 에이즈 또는 HIV 감염의 치료 또는 예방을 위한 제제로서 사용될 수 있다. 이러한 목적으로 1일 체중 1㎏당 50 내지 500㎎의 양을 한 번에 또는 수회에 걸쳐 숙주에 투여할 수 있으며, 특정 환자에 대한 특이용량 수준은 사용될 특정 화합물, 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율, 약제혼합 및 질환의 중증도에 따라 변화될 수 있다.

또한 본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 경구투여용 제형으로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 가능하며, 정제로 할 경우에는 장용성 제제로 하는 것이 바람직하다. 경구투여용 제형으로 제조할 때에는 본 발명의 활성화합물을 유당, 서당, 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제, 그리고 스테아린산 마그네슘과 같은 적어도 하나의 활제를 포함할 수 있다. 주사용 제제로 제조할 경우에는 공지된 기술에 따라, 예를 들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액과 적절한 분산제, 수화제 또는 현탁화제와 함께 사용하여 제조할 수 있는데, 허용가능한 용매로서는 예를들어 폴리에틸렌글리콜, 에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 에탄올 등이 있다.

한편, 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 하나 이상의 다른 항AIDS제, 면역조절제 등과 병행하여 투여될 수 있으며, HIV 감염의 치료 및 예방에 유용한 제제라면, 상기에 언급한 제제 이외에도 어떠한 것이라도 사용될 수 있다.

이하 본 발명을 다음의 제조예 및 실시예를 통하여 보다 구체적으로 설명한다. 단 하기의 실시예는 본 발명에 따른 신규한 화합물의 제조방법에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐 본 발명이 이로서 제한되는 것은 아니다.

[실시예1]

(N-벤질옥시카보닐)아미노-β-메탄술포닐-L-발린의 제조

β-머캡토-L-발린 8.9G (0.06몰)을 디옥산 120㎖, 물 40㎖에 넣고 온도를 0℃로 내린 다음 6N 수산화 나트륨 수용액 20㎖을 가해 녹였다. 이 용액에 요오드메탄 9.24g(0.066몰)을 넣어 플라스크 마개를 잘 막은 다음 0℃에서 3시간, 상온에서 2시간 반응시켰다. 위 메틸화 반응물의 온도를 0℃로 내리고 6N 수산화 나트륨 수용액 15㎖와 벤질클로로포메이트 10.20g (0.09몰)을 천천히 가했다. 반응물을 0℃에서 1시간, 상온에서 2시간 교반한 후 반응을 종결하였다. 반응종결 후 용매를 감압증류하여 제거한 후 미반응 벤질클로로 포메이트를 제거하기 위해 물과 에테르를 각각 20㎖ 넣은 다음 유기층을 제거하였다. 수용액층에 에틸 아세테이트 60㎖를 넣고 6N 염산으로 pH를 3 이하로 낮추었다. 유기층을 분리한 후 무수 MgSO₄로 건조시킨 후 용매를 감압증류하여 표제화합물 14.25g (수율 80%)를 얻었다.

¹H NMR(CDC1₃) δ 1. 38(s, 3H), 1. 41(s, 3H), 2. 06(s, 3H) 4. 35(d, 1H), 5. 10(s, 2H), 5. 68(d, 1H), 7. 36(bs, 5H).

1-2) (N-벤질옥시카보닐)아미노-β-메탄술포닐-L-발린의 제조

30㎖의 메탄올에 실시예 1-1)의 생성물 2.97g (0.01몰)을 녹인 후 온도를 0℃로 내렸다. 위 메탄올 용액에 옥손 18.42g (0.03몰)을 가하여 3시간 반응시켰다. 반응후 용매를 감압증류하여 제거한 다음 에틸 아세테이트 60㎖와 물 20㎖를 가했다. 유기층을 분리한 후 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 후 용매를 감압증류하여 표제화합물 2.73g (수율 83%)를 얻었다.

¹H NMR(DMSO) δ 1. 48(s, 3H), 1. 55(s, 3H), 2. 80(s, 3H) 4. 63(m, 1H), 5. 11(s, 2H), 7. 32(bs, 5H), 7. 92(d, 1H).

[실시예2]

N-t-부틸-데카히드로-2-[2(R)-히드록시-4-페닐-3(S)-[[[N(2-퀴놀릴카르보닐)]아미노-β-메탄술포닐-L-발리닐]아미노]부틸]-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복사미드의 제조

2-1) N-t부틸-데카히드로-2-[2(R)-히드록시-4-페닐-3(S)-[[[N(2-퀴놀릴카르보닐)]아미노-β-메탄술포닐-L-발리닐]아미노]부틸]-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복사미드의 제조

N-(벤질옥시카르보닐)-β-(S-메틸)-L-발린 1.23g (4.11밀리몰)에 EDC, HOBT를 1.5 당량씩 섞은 후, 0℃에서 20㎖의 디메틸포름아미드에 녹인 다음 2-[3(S)-아미노-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-t-부틸-데카히드로-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복사미드 1.65g (4.11 밀리몰)을 0℃에서 가하고, 0℃에서 1시간, 상온에서 12시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 에틸아세테이트에 녹이고 1N 염산과 NaHCO₃포화용액으로 씻어주었다. 유기층을 무수 MgSO₄로 건조하고 감압증류하여 제거하였다. 남은 오일과 1.44g의 4-메틸모폴린 N-옥시드를 175㎖의 아세톤과 88㎖의 물에 녹인 후, 오스뮴테트록시드 2.5% 2-메틸-2-프로판올 용액 8.8㎖를 0℃에서 가하였다. 상온에서 24시간 교반 후, 용매를 제거하고 에틸아세테이트 500㎖에 녹였다. 유기층을 무수 MgSO₄로 건조시키고 용매를 제거한 후 컬럼 크로마토그래피를 실시하여(에틸아세테이트:헥산=1:1) 생성물 1.58g(두 단계 전체 수득률 54%)을 얻었다.

¹H NMR(CDC1₃) δ 1. 31-1. 60(m, 22H), 1. 62-1. 98(m, 5H), 2. 23-2. 25(m, 2H), 2. 58(m, 1H), 2. 64(m, 1H), 2. 75(s, 3H), 2. 85(m, 1H), 2. 95(m, 1H), 3. 05(d, 1H), 3. 94(m, 1H), 4. 23(m, 1H), 4. 43(m, 1H), 2. 5. 05-5. 15(m, 3H), 5. 85(bs, 1H), 6. 01(s, 1H), 6. 54(d, 1H), 7. 12-7. 38(m, 10H).

FAB MS (M+1) : 713

2-2) N-t-부틸-데카히드로-2-[2(R)-히드록시-4-페닐-3(S)-[[[N(2-퀴놀릴카르보닐)]아미노-β-메탄술포닐-L-발리닐]아미노]부틸]-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복사미드의 제조

실시예 2-1)의 생성물 1.50g(2.1 밀리몰)을 40㎖ 메탄올에 녹인후 10% Pd/C를 무게비로 10% 섞어 수소풍선조건에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 셀라이트에 통과시켜 무기촉매를 제거한 후 반응용매를 감압증류하여 제거하였다. 0.36g(2.1 밀리몰)의 2-퀴날딕산, 각각 1.5당량의 EDC 및 HOBT를 30㎖의 디메틸로픔아미드에 녹인 다음 위에서 얻은 아민을 0℃에서 가한 후 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 에틸아세테이트에 녹이고 NaHCO₃포화용액으로 씻어주었다. 유기층을 무수 MgSO₄로 건조하고 감압증류하여 제거한 후 컬럼 크로마토그래피를 실시하여(헥산:에틸아세테이트=3:7) 표제화합물 1.37g( 수득률 89%)을 얻었다.

¹H NMR(CDC1₃) δ 1. 31-1. 60(m, 22H), 1. 62-1. 98(m, 5H), 2. 23-2. 25(m, 2H), 2. 58(m, 1H), 2. 64(m, 1H), 2. 80(s, 3H), 2. 85(m, 1H), 2. 95(m, 1H), 3. 05(d, 1H), 4. 01(m, 1H), 4. 25(m, 1H), 5. 05(d, 1H), 6. 05(s, 1H), 6. 74(d, 1H), 6. 81(t, 1H), 7. 05(t, 2H), 7. 15(d, 2H), 7. 75(t, 1H), 7. 82(t, 1H), 7. 92(d, 1H), 8. 20(d, 1H), 8. 22(d, 2H), 8. 33(d, 1H), 9. 1(d, 1H).

FAB MS (M+1) : 734

[HIV 프로테아제의 억제효능 분석]

다음과 같은 방법을 사용하여 본 발명의 화합물들의 HIV 프로테아제 억제효능을 확인하였다.

먼저 반응기질이 없는 상태에서 50mM 소디움 아세테이트, pH 5.5, 1mM 디티오트레이톨 (DTT), 1mM 디티오트레이톨 (DTT) 1mM 에틸 디아민 테트라 아세테이트 (DETA), 0.75M 암모늄 설페이트, 2.6nM의 HIV-1 프로테아제, 0.1% NP40(Nonidet P-40, Sigma Chemical Co.)과 여러가지 농도의 제1번 내지 제3번 화합물중 하나를 각각 포함하는 전반응 용액 (preincubation 용액)을 만든 뒤 효소활성의 감소 정도를 알아보기 위해 상기 전반응용액 10μ L를 취하여 100μM 반응기질을 포함하는 동일완충 용액 80μL에 가하여 50%의 활성이 남아있는 농도(IC₅₀)를 구하였다. 반응기질로는 H-His-Lys-Ala-Arg-Val-Leu-(p-nitro)-Phe-Glu -Ala-Nle-Ser-NH₂의 11개 아미노산으로 이루어진 올리고 펩타이드를 사용하였으며, 이 기질은 HIV 프로테아제에 의해 Leu과 ((p-nitro)-Phe 사이의 아미드 결합이 끊어지게 된다. 반응 전의 기질과 반응 후의 생성물을 HPLC로 분리하여 생성물의 상대적 양을 측정함으로써 효소활성을 결정하였다.

[항 바이러스 활성 및 세포독성 측정]

항 바이러스 효과는 신키티움 형성조사와 역전사 효소검정 조사를 하여 바이러스 복제를 50% 저지하는 농도 (IC)로 결정하였다.

1 × 10세포의 H9과 Sup T1 셀라인을 24공 평판에 넣고 여러 농도의 본 발명의 화합물을 가하였다. 여기에 HIV-1 이노큘럼을 200TCID(200배의 50% 세포감염농도(tissue culture infectious dose)을 넣고 rpmi-1640 배지(Sigma Chemical Co.)를 가한 후 37℃에서 배양하였다. Sup T1의 경우에는 3-9일 후 신키티움이 형성된 갯수를 조사하였다. H9의 경우 3일 간격으로 배양액의 3/4를 같은 농도의 새 배양액으로 바꾸어 주었다. 9일 후 6㎖를 취해 1000 r.p.m.으로 10분동안 원심분리한 후 상층액 5㎖를 취해 2.5㎖의 30% PEG(polyethyleneglycol, 분자량 6000 내지 8000정도) 및 0.4M NaC1을 가하고 0℃에서 하룻밤 정도 방치하여 바이러스를 침전시켰다. 2000 r.p.m.으로 45분간 원심분리하여 상층액은 버리고, 침전물을 20㎖의 역전사효소 현탁 완충액을 가하여 희석시켜서 에펜도르프 튜브에 넣어 -70℃에서 사용시까지 보관하였다. 현탁 완충액의 조성은 50mM 트리스 (Sigma), pH 7.5, 1mM 디티오트레이톨, 20% 글리세롤, 0.25M KC1과 트리톤 X-100 0.25%가 포함되어 있다. 위의 현탁액을 드라이아이스에서 2분간 얼렸다가 2분간 37℃에서 녹이는 과정을 세번 되풀이한 후 4℃에서 원심분리하여 상층액으로 역전사 효소 검정을 한다. 역전사 효소 검정 용액에는 위의 바이러스 현탁액 10μL, 10μL의 트리스 완충액 (250mM 트리스, pH 7.5, 37.5mM MgCl0.25% 트리톤 X-100 용액) 1.2μL의 200mM 디티오트레이톨, 5μL의 10μM 올리고(dT)-폴리(A)(Boeringer Manheim, 12-18 올리고머),H이 포함된 TTP(티민트리포스페이트) 1μL(1μCi), 그리고 23.6μL의 물을 넣었다. 1시간 후 위의 용액들을 와트만(WHATMAN) DEB1 여과지에 부은 후 2 × SSC 완충용액(조성: 17.53g의 염화나트륨, 8.82g의 구연산 나트륨, pH 7.0, 1L의 물)에 넣었다. 2 × SSC 완충용액으로 세번 씻은 후 (한번에 10분 정도 소요), 95%의 에탄올로 10초 간 두번 씻는다. 여과지를 알루미늄 호일에 넣고 적외선 전구로 말린 후 리퀴드 신틸레이션 카운터로 정량하였다.

항 AIDS제의 최대 허용치를 결정하기 위한 세포독성을 검사하기 위해, H9 세포 또는 Sup T1 세포에 0.1μM 내지 100μM 범위의 화합물을 가한 후 rpmi-1640 배지에서 37℃로 배양하고, 3일 간격으로 배양액을 바꾸어 주면서 세포의 증식정도를 트리판 블루 다이 익스크루전 방법(Trypan blue dye exclusion technique)으로 헤마토사이토미터(Hematocytometer)로 두 주간 관찰한 후 세포독성 CT을 결정하였다. 표3은 본 발명의 특정 화합물이 갖는 항 세균 활성 및 세포 독성의 결과이다.

Claims

하기 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

상기식에서 R₁은 저급 알킬, 저급 알킬로 치환된 방향족, NH₂또는 OH이며, R₂와 R₃는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고 n은 0, 1 또는 2 이며 X는 작용화된 아실이다.
제1항에 있어서, X는 하기 일반식(II)로 표시되는 작용화된 아실인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

상기식에서 Y는 0, NH 또는 NCH₃이고, R₄는 저급 알킬이며 R₅는 저급 알킬 또는 질소원자가 포함되거나 포함되지 않은 방향족이다.
제2항에 있어서, N-t-부틸-데카히드로-2-[2(R)-히드록시-4-페닐-3(S)-[[[N-벤질옥시카르보닐]아미노-β-메탄술포닐-L-발리닐]아미노]부틸]-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복사미드; N-t부틸-데카히드로-2-[2(R)-히드록시-4-페닐-3(S)-[[[N-퀴놀릴카르보닐)]아미노-β-메탄술포닐-L-발리닐]아미노]부틸]-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복사미드; 또는 N-t-부틸-데카히드로-2-[2(R)-히드록시-4-페닐-3(S)-[[[N(5-히드록시이소퀴놀리놀메틸카르보닐)]아미노-β-메탄술포닐-L-발리닐]아미노]부틸]-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
하기 일반식(III)의 화합물을 아미드 커플링 반응시켜 일반식(IV)의 화합물을 제조하고; 일반식(IV)의 화합물을 산화 반응시켜 일반식(V)의 화합물을 제조하고; 일반식(V)의 화합물을 탈보호기 반응시켜 일반식(VI)의 화합물을 제조하고; 일반식(VI)의 화합물을 아미드 커플링 반응시키을 포함하는, 하기 일반식(I')의 화합물의 제조방법:

상기식에서 R₁R₂R₃및 X는 제1항에서 정의한 바와같고, Cbz는 벤질옥시 카르보닐을 나타낸다.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 항 에이즈 효과를 갖는 약학적 조성물.