JPH08109131A - Hivプロテアーゼ抑制因子組成物 - Google Patents
Hivプロテアーゼ抑制因子組成物Info
- Publication number
- JPH08109131A JPH08109131A JP7169630A JP16963095A JPH08109131A JP H08109131 A JPH08109131 A JP H08109131A JP 7169630 A JP7169630 A JP 7169630A JP 16963095 A JP16963095 A JP 16963095A JP H08109131 A JPH08109131 A JP H08109131A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- compound
- formula
- hiv
- protease inhibitor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【課題】 HIV−1プロテアーゼ酵素を有効に抑制
し、かつ個々のHIV−1プロテアーゼ抑制因子の使用
によって見られるウイルス性クロス抵抗を除去または実
質的に減少する、AIDSウイルスに関係する病気の治
療に有用な医薬組成物を提供する。 【解決手段】 この医薬組成物は、特定のHIV−1プ
ロテアーゼ抑制因子の組合せ、すなわち、下記式(II)の
プロテアーゼ抑制因子またはその医薬的に許容しうる誘
導体と、下記式(III)などのプロテアーゼ抑制因子化合
物またはこれらの医薬的に許容しうる誘導体の少なくと
も1種との組合せから成る。
し、かつ個々のHIV−1プロテアーゼ抑制因子の使用
によって見られるウイルス性クロス抵抗を除去または実
質的に減少する、AIDSウイルスに関係する病気の治
療に有用な医薬組成物を提供する。 【解決手段】 この医薬組成物は、特定のHIV−1プ
ロテアーゼ抑制因子の組合せ、すなわち、下記式(II)の
プロテアーゼ抑制因子またはその医薬的に許容しうる誘
導体と、下記式(III)などのプロテアーゼ抑制因子化合
物またはこれらの医薬的に許容しうる誘導体の少なくと
も1種との組合せから成る。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明はHIVプロテアーゼ
抑制因子組成物、更に詳しくは、クロス抵抗(cross−re
sistance)の欠如を示すことによって、HIV感染の臨
床上治療に望ましい、抗ウイルス性作用物質であるHI
V−1プロテアーゼ抑制因子の組合せに関する。
抑制因子組成物、更に詳しくは、クロス抵抗(cross−re
sistance)の欠如を示すことによって、HIV感染の臨
床上治療に望ましい、抗ウイルス性作用物質であるHI
V−1プロテアーゼ抑制因子の組合せに関する。
【0002】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】ヒト免疫
欠損ウイルス(HIV−1)は、人間の後天性免疫不全症
候群(AIDS、エイズ)の原因作用物質である。アメリ
カ合衆国において、HIV感染の治療用として、現在認
可されている薬はわずか3種、すなわち、AZT[ジド
ブジン(zidovudine)、レトロビア(Retrovir、登録商
標)]、DDI[(ジダノシン(didanosine)、ビデックス
(Videx、登録商標)]およびDDC[(ザルシタビン(zalc
itabine)、ヒビド(Hivid、登録商標)]である。これら
3種の全ては、HIV−1逆トランスクリプターゼ酵素
の活性を示すヌクレオシド類縁体に属する。これらのヌ
クレオシド類縁体は、臨床状況で効能を示した。しかし
ながら、それらの中で、病気の進行を停止すると思われ
るものはなく、特にAZTで治療すると、薬感受性がか
なり低いウイルス変種が生じる。
欠損ウイルス(HIV−1)は、人間の後天性免疫不全症
候群(AIDS、エイズ)の原因作用物質である。アメリ
カ合衆国において、HIV感染の治療用として、現在認
可されている薬はわずか3種、すなわち、AZT[ジド
ブジン(zidovudine)、レトロビア(Retrovir、登録商
標)]、DDI[(ジダノシン(didanosine)、ビデックス
(Videx、登録商標)]およびDDC[(ザルシタビン(zalc
itabine)、ヒビド(Hivid、登録商標)]である。これら
3種の全ては、HIV−1逆トランスクリプターゼ酵素
の活性を示すヌクレオシド類縁体に属する。これらのヌ
クレオシド類縁体は、臨床状況で効能を示した。しかし
ながら、それらの中で、病気の進行を停止すると思われ
るものはなく、特にAZTで治療すると、薬感受性がか
なり低いウイルス変種が生じる。
【0003】HIV−1逆トランスクリプターゼは、個
々のヌクレオシド類縁体あるいはヌクレオシドおよび/
または非ヌクレオシド類縁体の混合物に対して抵抗性と
する、数種のアミノ酸置換をかくまうことができて非常
に助けになる酵素であることがわかった。またHIV−
1は、感染が遅いウイルスの再現に必要不可欠な役割を
演じ、かつ薬関与に対して関心をそそる標的に相当する
アスパルチルプロテアーゼ酵素をコード化する。最近、
このプロテアーゼの数種の抑制因子が文献に報告されて
いる。これらのプロテアーゼ抑制因子は、逆トランスク
リプターゼ抑制因子と異なり、慢性感染細胞における感
染ウイルス粒子の生成を抑制する能力を有することか
ら、抗HIV療法の候補(candidate)を約束する。
々のヌクレオシド類縁体あるいはヌクレオシドおよび/
または非ヌクレオシド類縁体の混合物に対して抵抗性と
する、数種のアミノ酸置換をかくまうことができて非常
に助けになる酵素であることがわかった。またHIV−
1は、感染が遅いウイルスの再現に必要不可欠な役割を
演じ、かつ薬関与に対して関心をそそる標的に相当する
アスパルチルプロテアーゼ酵素をコード化する。最近、
このプロテアーゼの数種の抑制因子が文献に報告されて
いる。これらのプロテアーゼ抑制因子は、逆トランスク
リプターゼ抑制因子と異なり、慢性感染細胞における感
染ウイルス粒子の生成を抑制する能力を有することか
ら、抗HIV療法の候補(candidate)を約束する。
【0004】本発明者の親出願U.S.特許出願No.
07/79978(1993年6月25日出願)に、下記
式Iで示される新規なアミンジオールHIV−1プロテ
アーゼ抑制因子(I)およびその塩、好ましくは医薬的に
許容しうる塩が記載されている。
07/79978(1993年6月25日出願)に、下記
式Iで示される新規なアミンジオールHIV−1プロテ
アーゼ抑制因子(I)およびその塩、好ましくは医薬的に
許容しうる塩が記載されている。
【化16】 式中、Aa,AbおよびAcはそれぞれ独立して、 (1)水素; (2)アルキル、特に低級アルキル;
【化17】
【化18】 DaおよびDbはそれぞれ独立して、式:
【化19】 の基から選ばれ、ここで、DaおよびDbはそれぞれ、−
E−N−(R8)−基(Eは単結合または1〜4のアミノ酸
を有するペプチド鎖である)を介して基AaおよびAbと
結合し、そのN末端はEがDaの一部のときAaと結合
し、EがDbの一部のときAbと結合する;R1およびR2
はそれぞれ独立して、 (1)水素; (2)アルキル、特に低級アルキル; (3)アルケニル、特に低級アルケニル; (4)アリール; (5)ヘテロシクロ;または (6)カルボシクロ、たとえばシクロアルキル; R3およびR4はそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、特に低級アルキル; (c)アリール; (d)ヘテロシクロ; (e)カルボシクロ、たとえばシクロアルキル; (f)R3およびR4が共通窒素原子に結合するとき、R3と
R4は該窒素原子と共に合して、ヘテロ環式基、たとえ
ば5〜7員ヘテロ環式基を形成;または (g)Eが単結合でR3がAaまたはAbの一部のとき、R3
はR8と合してたとえば炭素数1〜5のアルキレン基を
形成してもよく、たとえばR3とR8はそれらが結合する
原子と共に合して式:
E−N−(R8)−基(Eは単結合または1〜4のアミノ酸
を有するペプチド鎖である)を介して基AaおよびAbと
結合し、そのN末端はEがDaの一部のときAaと結合
し、EがDbの一部のときAbと結合する;R1およびR2
はそれぞれ独立して、 (1)水素; (2)アルキル、特に低級アルキル; (3)アルケニル、特に低級アルケニル; (4)アリール; (5)ヘテロシクロ;または (6)カルボシクロ、たとえばシクロアルキル; R3およびR4はそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、特に低級アルキル; (c)アリール; (d)ヘテロシクロ; (e)カルボシクロ、たとえばシクロアルキル; (f)R3およびR4が共通窒素原子に結合するとき、R3と
R4は該窒素原子と共に合して、ヘテロ環式基、たとえ
ば5〜7員ヘテロ環式基を形成;または (g)Eが単結合でR3がAaまたはAbの一部のとき、R3
はR8と合してたとえば炭素数1〜5のアルキレン基を
形成してもよく、たとえばR3とR8はそれらが結合する
原子と共に合して式:
【化20】 の環式基を形成;R5,R6およびR7はそれぞれ独立し
て、 (a)水素; (b)アルキル、特に低級アルキル; (c)アリール; (d)カルボシクロ、たとえばシクロアルキル; (e)フルオレニル; (f)ヘテロシクロ; (g)R5,R6およびR7は独立して、それらが結合する炭
素原子と合してモノ、ジもしくはトリ環式カルボ環式基
(特に各環の炭素数3〜7)またはモノ、ジもしくはトリ
環式ヘテロ環基を形成してもよい; (h)アルキニル; (i)アルケニル;または (j)Eが単結合でR5,R6およびR7がAaまたはAbの一
部のとき、R5,R6またはR7の1つはR8と合してたと
えば炭素数1〜3のアルキレン基を形成してもよく、た
とえばR5とR6がメチルで、R7およびR8がそれらが結
合する原子と共に合して式:
て、 (a)水素; (b)アルキル、特に低級アルキル; (c)アリール; (d)カルボシクロ、たとえばシクロアルキル; (e)フルオレニル; (f)ヘテロシクロ; (g)R5,R6およびR7は独立して、それらが結合する炭
素原子と合してモノ、ジもしくはトリ環式カルボ環式基
(特に各環の炭素数3〜7)またはモノ、ジもしくはトリ
環式ヘテロ環基を形成してもよい; (h)アルキニル; (i)アルケニル;または (j)Eが単結合でR5,R6およびR7がAaまたはAbの一
部のとき、R5,R6またはR7の1つはR8と合してたと
えば炭素数1〜3のアルキレン基を形成してもよく、た
とえばR5とR6がメチルで、R7およびR8がそれらが結
合する原子と共に合して式:
【化21】 の環式基を形成;R8は、 (a)水素; (b)アルキル、特に非置換低級アルキルまたはアリール
−低級アルキル; (c)R8およびR9はそれらが結合する原子と共に合して
ヘテロ環式基、たとえば5〜7員モノ環式ヘテロ環基を
形成してもよい; (d)R8は上述の如く、R5,R6またはR7と合してもよ
い; (e)R8は上述の如く、R3と合してもよい;または (f)R8およびR11はそれらが結合する原子と共に合して
ヘテロ環式基を形成してもよく、たとえばR8とR11は
合してアルキレン基;R9およびR9'はそれぞれ独立し
て、 (a)水素; (b)アルキル、特に低級アルキル; (c)アルケニル、特に低級アルケニル; (d)アルキニル; (e)アリール; (f)ヘテロシクロ; (g)カルボシクロ、たとえばシクロアルキル; (h)R9は上述の如く、R8と合してもよい;または (i)R9およびR9'はそれらが結合する炭素原子と共に合
してカルボ環式基、たとえば5または6員カルボ環式基
を形成してもよい;R10は、 (a)水素; (b)アルキル、たとえば非置換低級アルキルもしくはヒ
ドロキシ−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキ
ル、アリール−低級アルキルまたはヘテロシクロ−低級
アルキル; (c)アルケニル、特に低級アルケニル; (d)アルキニル; (e)カルボシクロ、たとえばシクロアルキル; (f)アリール;または (g)R10およびR11は共に合して結合を形成して、ケト
(C=O)基を付与してもよい;R11は、 (a)水素; (b)ヒドロキシル保護基、たとえばアルキル; (c)R11は上述の如く、R8と合してもよく;または (d)R11は上述の如く、R10と合して結合を形成してケ
ト基を付与してもよい;Zは酸素または硫黄;およびpお
よびqはそれぞれ独立して0〜4の整数である。
−低級アルキル; (c)R8およびR9はそれらが結合する原子と共に合して
ヘテロ環式基、たとえば5〜7員モノ環式ヘテロ環基を
形成してもよい; (d)R8は上述の如く、R5,R6またはR7と合してもよ
い; (e)R8は上述の如く、R3と合してもよい;または (f)R8およびR11はそれらが結合する原子と共に合して
ヘテロ環式基を形成してもよく、たとえばR8とR11は
合してアルキレン基;R9およびR9'はそれぞれ独立し
て、 (a)水素; (b)アルキル、特に低級アルキル; (c)アルケニル、特に低級アルケニル; (d)アルキニル; (e)アリール; (f)ヘテロシクロ; (g)カルボシクロ、たとえばシクロアルキル; (h)R9は上述の如く、R8と合してもよい;または (i)R9およびR9'はそれらが結合する炭素原子と共に合
してカルボ環式基、たとえば5または6員カルボ環式基
を形成してもよい;R10は、 (a)水素; (b)アルキル、たとえば非置換低級アルキルもしくはヒ
ドロキシ−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキ
ル、アリール−低級アルキルまたはヘテロシクロ−低級
アルキル; (c)アルケニル、特に低級アルケニル; (d)アルキニル; (e)カルボシクロ、たとえばシクロアルキル; (f)アリール;または (g)R10およびR11は共に合して結合を形成して、ケト
(C=O)基を付与してもよい;R11は、 (a)水素; (b)ヒドロキシル保護基、たとえばアルキル; (c)R11は上述の如く、R8と合してもよく;または (d)R11は上述の如く、R10と合して結合を形成してケ
ト基を付与してもよい;Zは酸素または硫黄;およびpお
よびqはそれぞれ独立して0〜4の整数である。
【0005】これらの化合物の中で、[1S−[1R*,
2S*(2S*,3R*)]]−[3−[[3−[[(1,1−ジメ
チルエトキシ)カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシ−
4−(4−[2−(4−モルホリニル)−2−オキソ−エト
キシ]フェニル]ブチル]アミノ]−2−ヒドロキシ−1−
(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸・1,1−ジメ
チルエチルエステルが開示され、この構造式は下式I
I:
2S*(2S*,3R*)]]−[3−[[3−[[(1,1−ジメ
チルエトキシ)カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシ−
4−(4−[2−(4−モルホリニル)−2−オキソ−エト
キシ]フェニル]ブチル]アミノ]−2−ヒドロキシ−1−
(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸・1,1−ジメ
チルエチルエステルが開示され、この構造式は下式I
I:
【化22】 で示される。この化合物は、以下、BMS−18631
8と称することもある。BMS−186318の好まし
い具体例としては、無機酸および/または有機酸、たと
えばコハク酸、酢酸、塩酸、フマル酸、クエン酸、リン
ゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リン
酸、マレイン酸および酒石酸で形成される医薬的に許容
しうる塩が包含される。BMS−186318のスクシ
ネート塩が特に好ましい具体例である。
8と称することもある。BMS−186318の好まし
い具体例としては、無機酸および/または有機酸、たと
えばコハク酸、酢酸、塩酸、フマル酸、クエン酸、リン
ゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リン
酸、マレイン酸および酒石酸で形成される医薬的に許容
しうる塩が包含される。BMS−186318のスクシ
ネート塩が特に好ましい具体例である。
【0006】EP432695A2に、式:
【化23】 のホフマン−ラ・ロッシュ(Hoffmann−LaRoche)HI
V−1プロテアーゼ抑制因子の開示があり、これはサク
イナビア(saquinavir)またはRo31−8959として
知られている。この化合物の化学名は、N−ターシャリ
ブチル−デカヒドロ−2−[2(R)−ヒドロキシ−4−
フェニル−3(S)−[[N−(2−キノリルカルボニル)−
L−アスパラギニル]アミノ]ブチル]−(4aS,8aS)−
イソキノリン−3(S)−カルボキサミドである。
V−1プロテアーゼ抑制因子の開示があり、これはサク
イナビア(saquinavir)またはRo31−8959として
知られている。この化合物の化学名は、N−ターシャリ
ブチル−デカヒドロ−2−[2(R)−ヒドロキシ−4−
フェニル−3(S)−[[N−(2−キノリルカルボニル)−
L−アスパラギニル]アミノ]ブチル]−(4aS,8aS)−
イソキノリン−3(S)−カルボキサミドである。
【0007】PCT公開出願WO92/08688に、
式:
式:
【化24】 で示され、[1S−[1R*(R*),2S*]]−N1[3−
[[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル](2−
メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェ
ニルメチル)プロピル]−2−[(2−キノリニルカルボニ
ル)アミノ]−ブタンジアミドの化学名を有するモンサン
ト−サール(Monsanto−Searle)HIV−1プロテアー
ゼ抑制因子(SC−52151と称す)が開示されてい
る。
[[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル](2−
メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェ
ニルメチル)プロピル]−2−[(2−キノリニルカルボニ
ル)アミノ]−ブタンジアミドの化学名を有するモンサン
ト−サール(Monsanto−Searle)HIV−1プロテアー
ゼ抑制因子(SC−52151と称す)が開示されてい
る。
【0008】EP402646A1に、式:
【化25】 で示され、(2S,3R,4S,5S)−2,5−ジ−(N−
((N−メチル−N−((2−ピリジニル)メチル)アミノ)
カルボニル)−バリニル−アミノ)−3,4−ジヒドロキ
シ−1,6−ジフェニルヘキサンの化学名を有するアボ
ット(Abbott)HIV−1プロテアーゼ抑制因子(A−7
7003と称す)が開示されている。
((N−メチル−N−((2−ピリジニル)メチル)アミノ)
カルボニル)−バリニル−アミノ)−3,4−ジヒドロキ
シ−1,6−ジフェニルヘキサンの化学名を有するアボ
ット(Abbott)HIV−1プロテアーゼ抑制因子(A−7
7003と称す)が開示されている。
【0009】式:
【化26】 で示され、[1S−(1R,2R,4R)]−N−[2−ヒド
ロキシ−5−フェニル−1−(フェニルメチル)−1−
[[(5−チアゾリルメトキシ)カルボニル]アミノ]ペンチ
ル]−N2−[[N−メチル[[2−(1−メチルエチル)−4
−チアゾリル]メチル]アミノ]カルボニル]L−バリンア
ミドの化学名を有するアボットHIV−1プロテアーゼ
抑制因子(ABT−538と称す)が、一般的にEP48
6948A2に開示され、特にカリフォルニア州サン・
ジェゴで開かれた第207回アメリカン・ケミカル・ソ
サイアティ・ミーティング(1994年3月13〜17
日)のアブストラクトに開示されている。
ロキシ−5−フェニル−1−(フェニルメチル)−1−
[[(5−チアゾリルメトキシ)カルボニル]アミノ]ペンチ
ル]−N2−[[N−メチル[[2−(1−メチルエチル)−4
−チアゾリル]メチル]アミノ]カルボニル]L−バリンア
ミドの化学名を有するアボットHIV−1プロテアーゼ
抑制因子(ABT−538と称す)が、一般的にEP48
6948A2に開示され、特にカリフォルニア州サン・
ジェゴで開かれた第207回アメリカン・ケミカル・ソ
サイアティ・ミーティング(1994年3月13〜17
日)のアブストラクトに開示されている。
【0010】EP486948A2に、式:
【化27】 で示され、(2S,3S,5S)−2−(N−(N−((2−ピ
リジニル)メトキシカルボニル)−バリニル)アミノ)−5
−(N−((3−ピリジニル)メトキシカルボニル)アミノ)
−1,6−ジフェニル−3−ヒドロキシヘキサンの化学
名を有するアボットHIV−1プロテアーゼ抑制因子
(A−80987と称す)が開示されている。
リジニル)メトキシカルボニル)−バリニル)アミノ)−5
−(N−((3−ピリジニル)メトキシカルボニル)アミノ)
−1,6−ジフェニル−3−ヒドロキシヘキサンの化学
名を有するアボットHIV−1プロテアーゼ抑制因子
(A−80987と称す)が開示されている。
【0011】EP541168A1に、式:
【化28】 で示され、N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダ
ニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ
−5−(1−(4−(3−ピリジルメチル)−2(S)−N'
−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル)−ペンタ
ンアミドの化学名を有するメルク(Merck)HIV−1プ
ロテアーゼ抑制因子(L−735524と称す)が開示さ
れている。
ニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ
−5−(1−(4−(3−ピリジルメチル)−2(S)−N'
−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル)−ペンタ
ンアミドの化学名を有するメルク(Merck)HIV−1プ
ロテアーゼ抑制因子(L−735524と称す)が開示さ
れている。
【0012】式:
【化29】 で示され、[3S−[2(2S*,3S*),3a,4ab,8a
b]]−N−(1,1−ジメチルエチル)デカヒドロ−2−
[2−ヒドロキシ−3−[(3−ヒドロキシ−2−メチル
ベンゾイル)アミノ]−4−(フェニルチオ)ブチル]−3
−イソキノリンカルボキサミドの化学名を有するアゴウ
ロン(Agouron)HIV−1プロテアーゼ抑制因子(AG
−1343と称す)が、たとえばアゴウロンのV・カリ
ッシュがコロラド州スチームボード・スプリングスで1
995年1月29日〜2月2日に開いた第1回ウインタ
ー・ビオオルガニック/メデスナル・ケミストリー・シ
ンポジウムで開示されている[「Rev.Med.Virol.」
(5、23〜33頁、1995年)も参照]。
b]]−N−(1,1−ジメチルエチル)デカヒドロ−2−
[2−ヒドロキシ−3−[(3−ヒドロキシ−2−メチル
ベンゾイル)アミノ]−4−(フェニルチオ)ブチル]−3
−イソキノリンカルボキサミドの化学名を有するアゴウ
ロン(Agouron)HIV−1プロテアーゼ抑制因子(AG
−1343と称す)が、たとえばアゴウロンのV・カリ
ッシュがコロラド州スチームボード・スプリングスで1
995年1月29日〜2月2日に開いた第1回ウインタ
ー・ビオオルガニック/メデスナル・ケミストリー・シ
ンポジウムで開示されている[「Rev.Med.Virol.」
(5、23〜33頁、1995年)も参照]。
【0013】上記AG−1343は、式:
【化30】 のアミン(ジヤンゲイムらのヨーロッパ公開出願604
185A1の記載に準じて製造)を、標準ペプチドカッ
プリング条件下、たとえば1−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC)/ヒドロ
キシベンゾトリアゾール(HOBT)の存在下で、式:
185A1の記載に準じて製造)を、標準ペプチドカッ
プリング条件下、たとえば1−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC)/ヒドロ
キシベンゾトリアゾール(HOBT)の存在下で、式:
【化31】 の酸[U.S.特許No.5110979;ハウビオンら
の「Org.Prep.Proced.Int.」(1979年、11,
27);およびクレスプらの「J.Chem.Soc.Perkins
Trans.」(1974年、2435)の記載に準じて製
造]と反応させることによって製造しうる。上述のホフ
マン−ラ・ロッシュ、モンサント−サール、アゴウロ
ン、アボットおよびメルクHIV−1プロテアーゼ抑制
因子は全て、HIV感染に対して臨床発展下にあると報
告されている。
の「Org.Prep.Proced.Int.」(1979年、11,
27);およびクレスプらの「J.Chem.Soc.Perkins
Trans.」(1974年、2435)の記載に準じて製
造]と反応させることによって製造しうる。上述のホフ
マン−ラ・ロッシュ、モンサント−サール、アゴウロ
ン、アボットおよびメルクHIV−1プロテアーゼ抑制
因子は全て、HIV感染に対して臨床発展下にあると報
告されている。
【0014】HIVプロテアーゼ抑制因子を含む抗ウイ
ルス性薬と他の抗ウイルス性作用物質を組合せるという
提案が、種々の文献においてなされている[たとえば、
「Antimicrob.Agents Chemother.」(36(3)、5
09〜520、1992年);「J.Acquired Immune
Deficiency Syndromes」(3(増補2)、S99−S
103、1990年);および「J.Acquired Immune
Deficiency Syndromes」(6、162〜170、1
993年)参照]。PCT出願WO94/02149に、
それぞれ同じ遺伝子生成物またはウイルスの遺伝子を抑
制することができる3種またはそれ以上の作用物質を抗
ウイルス有効量で用いることによる、抗ウイルス性療法
へのいわゆる輻そう組合せアプローチが開示されてい
る。
ルス性薬と他の抗ウイルス性作用物質を組合せるという
提案が、種々の文献においてなされている[たとえば、
「Antimicrob.Agents Chemother.」(36(3)、5
09〜520、1992年);「J.Acquired Immune
Deficiency Syndromes」(3(増補2)、S99−S
103、1990年);および「J.Acquired Immune
Deficiency Syndromes」(6、162〜170、1
993年)参照]。PCT出願WO94/02149に、
それぞれ同じ遺伝子生成物またはウイルスの遺伝子を抑
制することができる3種またはそれ以上の作用物質を抗
ウイルス有効量で用いることによる、抗ウイルス性療法
へのいわゆる輻そう組合せアプローチが開示されてい
る。
【0015】慢性HIV感染を抑えるのに、長期の療法
が必要である。本発明者は、HIVウイルスが非ヌクレ
オシド逆トランスクリプターゼ抑制因子に対してより
も、プロテアーゼ抑制因子に対しての方が抵抗するよう
になるのがより困難と思われるが、その抵抗は最終的に
は実際にHIVプロテアーゼ抑制因子へ展開することを
見出した。最近の臨床実験におけるHIV−1プロテア
ーゼ抑制因子に関するインビトロの薬感受性アッセイに
より、2種またはそれ以上のプロテアーゼ抑制因子の組
合せが、HIV再現の抑制への有効なアプローチになり
うることを示唆する、ユニークな抵抗プロフィールが証
明された。
が必要である。本発明者は、HIVウイルスが非ヌクレ
オシド逆トランスクリプターゼ抑制因子に対してより
も、プロテアーゼ抑制因子に対しての方が抵抗するよう
になるのがより困難と思われるが、その抵抗は最終的に
は実際にHIVプロテアーゼ抑制因子へ展開することを
見出した。最近の臨床実験におけるHIV−1プロテア
ーゼ抑制因子に関するインビトロの薬感受性アッセイに
より、2種またはそれ以上のプロテアーゼ抑制因子の組
合せが、HIV再現の抑制への有効なアプローチになり
うることを示唆する、ユニークな抵抗プロフィールが証
明された。
【0016】本発明の目的は、HIV−1プロテアーゼ
抑制因子の特定組合せからなる医薬組成物を提供するこ
とにあり、かかるHIV−1プロテアーゼ抑制因子を同
時にまたは連続して用いれば、個々のHIV−1プロテ
アーゼ抑制因子または多くの組合せたHIV−1プロテ
アーゼ抑制因子の使用によって見られる薬抵抗を克服す
ることができる。
抑制因子の特定組合せからなる医薬組成物を提供するこ
とにあり、かかるHIV−1プロテアーゼ抑制因子を同
時にまたは連続して用いれば、個々のHIV−1プロテ
アーゼ抑制因子または多くの組合せたHIV−1プロテ
アーゼ抑制因子の使用によって見られる薬抵抗を克服す
ることができる。
【0017】
【発明の構成】本発明は、1つの観点において、有効な
HIV抑制量の式:
HIV抑制量の式:
【化32】 のBMS−186318(II)またはその医薬的に許
容しうる誘導体と、有効なHIV抑制量の、 (a)式:
容しうる誘導体と、有効なHIV抑制量の、 (a)式:
【化33】 のRo31−8959(III)またはその医薬的に許容
しうる誘導体、 (b)式:
しうる誘導体、 (b)式:
【化34】 のSC−52151(IV)またはその医薬的に許容しう
る誘導体、 (c)式:
る誘導体、 (c)式:
【化35】 のA−77003(V)またはその医薬的に許容しうる
誘導体、 (d)式:
誘導体、 (d)式:
【化36】 のA−80987(VII)またはその医薬的に許容しう
る誘導体、 (e)式:
る誘導体、 (e)式:
【化37】 のL−735524(VIII)またはその医薬的に許容
しうる誘導体、 (f)式:
しうる誘導体、 (f)式:
【化38】 のABT−538(VI)またはその医薬的に許容しう
る誘導体、および (g)式:
る誘導体、および (g)式:
【化39】 のAG−1343(IX)またはその医薬的に許容しうる
誘導体からなる群から選ばれる少なくとも1種のHIV
−1プロテアーゼ抑制因子、および医薬的に許容しうる
担体もしくは希釈剤から成ることを特徴とする、HIV
ウイルスによってもたらされる病気の予防または治療用
医薬組成物を提供するものである。
誘導体からなる群から選ばれる少なくとも1種のHIV
−1プロテアーゼ抑制因子、および医薬的に許容しうる
担体もしくは希釈剤から成ることを特徴とする、HIV
ウイルスによってもたらされる病気の予防または治療用
医薬組成物を提供するものである。
【0018】他の観点において、本発明によれば、有効
HIV抑制量の式:
HIV抑制量の式:
【化40】 のBMS−186318(II)またはその医薬的に許
容しうる誘導体と、有効HIV抑制量の、 (a)式:
容しうる誘導体と、有効HIV抑制量の、 (a)式:
【化41】 のRo31−8959(III)またはその医薬的に許容
しうる誘導体、 (b)式:
しうる誘導体、 (b)式:
【化42】 のSC−52151(IV)またはその医薬的に許容しう
る誘導体、 (c)式:
る誘導体、 (c)式:
【化43】 のA−77003(V)またはその医薬的に許容しうる
誘導体、 (d)式:
誘導体、 (d)式:
【化44】 のA−80987(VII)またはその医薬的に許容しう
る誘導体、 (e)式:
る誘導体、 (e)式:
【化45】 のABT−538(VI)またはその医薬的に許容しうる
誘導体、 (f)式:
誘導体、 (f)式:
【化46】 のL−735524(VIII)またはその医薬的に許
容しうる誘導体、および (g)式:
容しうる誘導体、および (g)式:
【化47】 のAG−1343(IX)またはその医薬的に許容しうる
誘導体からなる群から選ばれる少なくとも1種のHIV
−1プロテアーゼ抑制因子とを患者へ連続してまたは同
時に投与することにより、該患者のHIVウイルスによ
ってもたらされる病気の予防または治療を行うことがで
きる。
誘導体からなる群から選ばれる少なくとも1種のHIV
−1プロテアーゼ抑制因子とを患者へ連続してまたは同
時に投与することにより、該患者のHIVウイルスによ
ってもたらされる病気の予防または治療を行うことがで
きる。
【0019】さらに本発明は、他の観点において、上述
の(a)Ro31−8959(III)、(b)SC−5215
1(IV)、(c)A−77003(V)、(d)A−80987
(VII)、(e)ABT−538(VI)、(f)L−7355
24(VIII)もしくは(g)AG−1343(IX)また
はこれらの医薬的に許容しうる誘導体からなる群から選
ばれるHIV−1プロテアーゼ抑制因子の1種、または
かかる抑制因子の2種以上の混合物を投与することによ
って生じる抗ウイルス性抵抗を減少または除去する医薬
組成物であって、上記有効HIV抑制量のBMS−18
6318(II)またはその医薬的に許容しうる誘導体か
ら成ることを特徴とする医薬組成物を提供するものであ
り、この場合の投与は、抗ウイルス性抵抗をもたらす前
記抑制因子と連続してまたは同時に行う。
の(a)Ro31−8959(III)、(b)SC−5215
1(IV)、(c)A−77003(V)、(d)A−80987
(VII)、(e)ABT−538(VI)、(f)L−7355
24(VIII)もしくは(g)AG−1343(IX)また
はこれらの医薬的に許容しうる誘導体からなる群から選
ばれるHIV−1プロテアーゼ抑制因子の1種、または
かかる抑制因子の2種以上の混合物を投与することによ
って生じる抗ウイルス性抵抗を減少または除去する医薬
組成物であって、上記有効HIV抑制量のBMS−18
6318(II)またはその医薬的に許容しうる誘導体か
ら成ることを特徴とする医薬組成物を提供するものであ
り、この場合の投与は、抗ウイルス性抵抗をもたらす前
記抑制因子と連続してまたは同時に行う。
【0020】AIDSに関係する病気を含む抗ウイルス
性病気の治療に、組合せ療法は提案されている。本発明
者の親出願U.S.特許出願No.07/79978(1
993年6月25日出願)において、前記式Iの新しい
アミンジオールHIV−1プロテアーゼ抑制因子を、他
のHIVプロテアーゼ抑制因子を含む他の抗ウイルス性
作用物質と組合せて使用しうることが開示されている。
本発明者の知見によれば、前記式Iの範囲に含まれかつ
特に上記親出願の実施例226に開示のBMS−186
318は、他の特定のHIV−1プロテアーゼ抑制因子
と組合せて使用すれば、予想外の利点を示すことがわか
った。第1に、BMS−186318は、Ro31−8
959あるいはSC−52151のいずれかと組合せて
用いると、細胞培養アッセイにおいて相乗抗ウイルス効
果を示す。第2に、BMS−186318に抵抗するH
IV−1変種は、他のプロテアーゼ抑制因子による抑制
に対し感受性のままである。これらの組合せに見られる
クロス抵抗の驚くべき欠如は、HIVによってもたらさ
れる病気の治療において重要な臨床上の進歩であろう。
性病気の治療に、組合せ療法は提案されている。本発明
者の親出願U.S.特許出願No.07/79978(1
993年6月25日出願)において、前記式Iの新しい
アミンジオールHIV−1プロテアーゼ抑制因子を、他
のHIVプロテアーゼ抑制因子を含む他の抗ウイルス性
作用物質と組合せて使用しうることが開示されている。
本発明者の知見によれば、前記式Iの範囲に含まれかつ
特に上記親出願の実施例226に開示のBMS−186
318は、他の特定のHIV−1プロテアーゼ抑制因子
と組合せて使用すれば、予想外の利点を示すことがわか
った。第1に、BMS−186318は、Ro31−8
959あるいはSC−52151のいずれかと組合せて
用いると、細胞培養アッセイにおいて相乗抗ウイルス効
果を示す。第2に、BMS−186318に抵抗するH
IV−1変種は、他のプロテアーゼ抑制因子による抑制
に対し感受性のままである。これらの組合せに見られる
クロス抵抗の驚くべき欠如は、HIVによってもたらさ
れる病気の治療において重要な臨床上の進歩であろう。
【0021】本明細書で用いる語句「医薬的に許容しう
る誘導体」とは、宿主に投与したときに、親化合物また
はその抗ウイルスに有効な代謝産物もしくは残留物を直
接または間接的に付与しうる、本発明の化合物の医薬的
に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒化合物を包含
することを意味する。本明細書で用いる語句「医薬的に
許容しうる塩」とは、無機酸および/または有機酸によ
って形成される医薬的に許容しうる酸性塩を意味する。
本発明のHIV−1プロテアーゼ抑制因子化合物の好適
な医薬的に許容しうる塩は、EP580402A2、E
P432695A2、WO92/08688、EP40
2646A1、EP486948A2およびEP541
168A1に開示されている。かかる塩の具体例は、塩
酸、臭酸、硝酸、硫酸およびリン酸などの無機酸や、シ
ュウ酸、酢酸、マレイン酸、乳酸、グリコール酸、酒石
酸、コハク酸、メタンスルホン酸およびクエン酸などの
有機酸によって形成される酸付加塩である。語句「溶媒
化合物」とは、水和物および有機溶剤を含有する化合物
の両方を含むことを意味する。好ましくは、溶媒化合物
は水和物である。
る誘導体」とは、宿主に投与したときに、親化合物また
はその抗ウイルスに有効な代謝産物もしくは残留物を直
接または間接的に付与しうる、本発明の化合物の医薬的
に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒化合物を包含
することを意味する。本明細書で用いる語句「医薬的に
許容しうる塩」とは、無機酸および/または有機酸によ
って形成される医薬的に許容しうる酸性塩を意味する。
本発明のHIV−1プロテアーゼ抑制因子化合物の好適
な医薬的に許容しうる塩は、EP580402A2、E
P432695A2、WO92/08688、EP40
2646A1、EP486948A2およびEP541
168A1に開示されている。かかる塩の具体例は、塩
酸、臭酸、硝酸、硫酸およびリン酸などの無機酸や、シ
ュウ酸、酢酸、マレイン酸、乳酸、グリコール酸、酒石
酸、コハク酸、メタンスルホン酸およびクエン酸などの
有機酸によって形成される酸付加塩である。語句「溶媒
化合物」とは、水和物および有機溶剤を含有する化合物
の両方を含むことを意味する。好ましくは、溶媒化合物
は水和物である。
【0022】HIV抑制因子化合物のプロドラッグも意
図される。本明細書で用いる語句「プロドラッグ」とは、
患者に投与したときに、代謝または化学プロセスによっ
て化学変換を受けて、親化合物またはその塩もしくは溶
媒化合物を生成する化合物を意味する[H.バンドガー
ドの「Drugs of the Future」(16(5)、443〜
458、1991年)およびH.バンドガード(著)の「D
esign of Prodrugs」(1985年、エルセビア(アム
ステルダム))参照]。BMS−186318の製造法
は、後記実施例1に開示する。本発明が包含する他のH
IV−1プロテアーゼ抑制因子の製造法については、医
薬的に許容しうる塩およびAG−1343に関連する上
記参考文献に開示されている。BMS−186318と
他のHIV−1プロテアーゼ抑制因子は、同時に(それ
ぞれ分けてあるいは混合して)または連続して投与され
てよい。投与が連続の場合、これら活性成分の投与の遅
れは、当該組合せの有利な効果の利益を失なうといった
ものであってはならない。投与は同時に行うことが好ま
しい。
図される。本明細書で用いる語句「プロドラッグ」とは、
患者に投与したときに、代謝または化学プロセスによっ
て化学変換を受けて、親化合物またはその塩もしくは溶
媒化合物を生成する化合物を意味する[H.バンドガー
ドの「Drugs of the Future」(16(5)、443〜
458、1991年)およびH.バンドガード(著)の「D
esign of Prodrugs」(1985年、エルセビア(アム
ステルダム))参照]。BMS−186318の製造法
は、後記実施例1に開示する。本発明が包含する他のH
IV−1プロテアーゼ抑制因子の製造法については、医
薬的に許容しうる塩およびAG−1343に関連する上
記参考文献に開示されている。BMS−186318と
他のHIV−1プロテアーゼ抑制因子は、同時に(それ
ぞれ分けてあるいは混合して)または連続して投与され
てよい。投与が連続の場合、これら活性成分の投与の遅
れは、当該組合せの有利な効果の利益を失なうといった
ものであってはならない。投与は同時に行うことが好ま
しい。
【0023】各化合物は、単独で使用したときにHIV
抑制活性を示す量で組合せて用いる。適当な用量範囲
は、文献に開示されている(たとえば医薬的に許容しう
る塩に関連する上記特許文献参照)。たとえば、BMS
−186318は、約1〜150mg/体重(kg)、好まし
くは約10〜50mg/体重(kg)のトータル1日用量で投
与されてよい。Ro 31−8959は、約3mg〜3g、
好ましくは約10mg〜1gのトータル1日用量で投与さ
れてよい。SC−52151は、約0.001〜10mg
/体重(kg)、好ましくは0.01〜1mg/体重(kg)のト
ータル1日用量で投与されてよい。A−77003は、
約0.001〜10mg/体重(kg)、好ましくは約0.01
〜1mg/体重(kg)のトータル1日用量で投与されてよ
い。A−80987は、約0.001〜300mg/体重
(kg)、好ましくは0.1〜10mg/体重(kg)のトータル
1日用量で投与されてよい。L−735524は、約
0.02〜10gのトータル1日用量で投与されてよい。
ABT−538は、約0.001〜300mg/体重(kg)
のトータル1日用量で投与されてよい。AG−1343
は、約100〜2000mgのトータル1日用量で投与さ
れてよい。
抑制活性を示す量で組合せて用いる。適当な用量範囲
は、文献に開示されている(たとえば医薬的に許容しう
る塩に関連する上記特許文献参照)。たとえば、BMS
−186318は、約1〜150mg/体重(kg)、好まし
くは約10〜50mg/体重(kg)のトータル1日用量で投
与されてよい。Ro 31−8959は、約3mg〜3g、
好ましくは約10mg〜1gのトータル1日用量で投与さ
れてよい。SC−52151は、約0.001〜10mg
/体重(kg)、好ましくは0.01〜1mg/体重(kg)のト
ータル1日用量で投与されてよい。A−77003は、
約0.001〜10mg/体重(kg)、好ましくは約0.01
〜1mg/体重(kg)のトータル1日用量で投与されてよ
い。A−80987は、約0.001〜300mg/体重
(kg)、好ましくは0.1〜10mg/体重(kg)のトータル
1日用量で投与されてよい。L−735524は、約
0.02〜10gのトータル1日用量で投与されてよい。
ABT−538は、約0.001〜300mg/体重(kg)
のトータル1日用量で投与されてよい。AG−1343
は、約100〜2000mgのトータル1日用量で投与さ
れてよい。
【0024】本発明組成物の治療に必要な使用量は、選
択される特定化合物によるのみならず、投与方法、処置
される条件の状態並びに患者の年令および症状によって
変化し、最終的には主治医の自由裁量に基づくことが認
められよう。しかしながら、一般に、各化合物の適当な
1日用量は約0.001〜300mg/体重(kg)の範囲に
ある。好ましい用量範囲としては、1日1回用量または
2〜4回の分割用量として1日当り約1〜50mg/体重
(kg)で投与される。
択される特定化合物によるのみならず、投与方法、処置
される条件の状態並びに患者の年令および症状によって
変化し、最終的には主治医の自由裁量に基づくことが認
められよう。しかしながら、一般に、各化合物の適当な
1日用量は約0.001〜300mg/体重(kg)の範囲に
ある。好ましい用量範囲としては、1日1回用量または
2〜4回の分割用量として1日当り約1〜50mg/体重
(kg)で投与される。
【0025】本発明組成物は、通常の固体または液体の
ビヒクルもしくは希釈剤、並びに所望投与方法に適した
種類の医薬用添加物を用いることによって配合されてよ
い。これらの配合物はたとえば、非毒性の医薬的に許容
しうるビヒクルもしくは希釈剤を含有する単位投与剤形
において、錠剤、カプセル剤、粒剤または粉剤などの経
口投与;皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射もしく
は注入(たとえば殺菌注射用の水性または非水性溶液も
しくは懸濁液で)などの非経口投与;軟膏、クリームまた
はローションなどの局所投与;または経皮パッチの形状
で投与、あるいは坐剤の形状で直腸投与されてよい。ま
た配合物は、たとえばリポソーム投与されてもよい。本
発明組成物は、経口投与する場合、医薬製剤の分野で周
知の方法によって製造しうる。本発明組成物はたとえ
ば、懸濁液として、増量のための微結晶セルロース、沈
殿防止剤のアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増
粘剤のメチルセルロース、および公知の甘味剤またはフ
レーバーを含有してもよい。また本発明組成物は、即徐
放性錠剤として、微結晶セルロース、リン酸二カルシウ
ム、スターチ、ステアリン酸マグネシウムおよび/また
はラクトースおよび/または公知の他の賦形剤、結合
剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有しても
よい。
ビヒクルもしくは希釈剤、並びに所望投与方法に適した
種類の医薬用添加物を用いることによって配合されてよ
い。これらの配合物はたとえば、非毒性の医薬的に許容
しうるビヒクルもしくは希釈剤を含有する単位投与剤形
において、錠剤、カプセル剤、粒剤または粉剤などの経
口投与;皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射もしく
は注入(たとえば殺菌注射用の水性または非水性溶液も
しくは懸濁液で)などの非経口投与;軟膏、クリームまた
はローションなどの局所投与;または経皮パッチの形状
で投与、あるいは坐剤の形状で直腸投与されてよい。ま
た配合物は、たとえばリポソーム投与されてもよい。本
発明組成物は、経口投与する場合、医薬製剤の分野で周
知の方法によって製造しうる。本発明組成物はたとえ
ば、懸濁液として、増量のための微結晶セルロース、沈
殿防止剤のアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増
粘剤のメチルセルロース、および公知の甘味剤またはフ
レーバーを含有してもよい。また本発明組成物は、即徐
放性錠剤として、微結晶セルロース、リン酸二カルシウ
ム、スターチ、ステアリン酸マグネシウムおよび/また
はラクトースおよび/または公知の他の賦形剤、結合
剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有しても
よい。
【0026】本発明組成物は、注射用溶液または懸濁液
で投与する場合、医薬分野で周知の方法に従い、適当な
非毒性の非経口に許容される希釈剤または溶剤、たとえ
ばマンニトール、1,3−ブタンジオール、水、リンゲ
ル液、等張性塩化ナトリウム溶液、または合成モノもし
くはジグリセリドおよび脂肪酸(オレイン酸を含む)など
の他の適当な分散剤もしくは湿潤剤や沈殿防止剤を用い
て配合することができる。本発明組成物は、坐剤の形状
で直腸投与する場合、医薬分野で周知の方法により、当
該薬を適当な非刺激性賦形剤、たとえば常温で固体であ
るが、直腸腔内で液化および/または溶解して薬を放出
する、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポ
リエチレングリコールと混合することによって製造しう
る。
で投与する場合、医薬分野で周知の方法に従い、適当な
非毒性の非経口に許容される希釈剤または溶剤、たとえ
ばマンニトール、1,3−ブタンジオール、水、リンゲ
ル液、等張性塩化ナトリウム溶液、または合成モノもし
くはジグリセリドおよび脂肪酸(オレイン酸を含む)など
の他の適当な分散剤もしくは湿潤剤や沈殿防止剤を用い
て配合することができる。本発明組成物は、坐剤の形状
で直腸投与する場合、医薬分野で周知の方法により、当
該薬を適当な非刺激性賦形剤、たとえば常温で固体であ
るが、直腸腔内で液化および/または溶解して薬を放出
する、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポ
リエチレングリコールと混合することによって製造しう
る。
【0027】本発明組成物は、表皮への局所投与の場
合、ローション、軟膏もしくはクリームとして、または
経皮パッチの形状で配合することができる。軟膏および
クリームはたとえば、水性または油状基剤と共に、適当
な増粘剤および/またはゲル化剤を加えて配合しうる。
ローションは、水性または油状基剤と共に配合でき、ま
た一般に乳化剤、安定化剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘
剤および着色剤の少なくとも1種を含有しうる。口内へ
の局所投与に好適な配合物(製剤)としては、風味を持つ
基剤、通常はスクロースおよびアカシアゴムまたはトラ
ガカントに活性成分を配合して成るロゼンジ;不活性基
剤、たとえばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロー
スおよびアカシアゴムに活性成分を含有する錠剤(トロ
ーチ);および適当な液体担体に活性成分を配合して成る
うがい薬が含まれる。
合、ローション、軟膏もしくはクリームとして、または
経皮パッチの形状で配合することができる。軟膏および
クリームはたとえば、水性または油状基剤と共に、適当
な増粘剤および/またはゲル化剤を加えて配合しうる。
ローションは、水性または油状基剤と共に配合でき、ま
た一般に乳化剤、安定化剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘
剤および着色剤の少なくとも1種を含有しうる。口内へ
の局所投与に好適な配合物(製剤)としては、風味を持つ
基剤、通常はスクロースおよびアカシアゴムまたはトラ
ガカントに活性成分を配合して成るロゼンジ;不活性基
剤、たとえばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロー
スおよびアカシアゴムに活性成分を含有する錠剤(トロ
ーチ);および適当な液体担体に活性成分を配合して成る
うがい薬が含まれる。
【0028】本発明組成物は、HIVプロテアーゼの抑
制に有用であり、従って、結果的に起る病的症状、たと
えばAIDSの治療を含め、HIVウイルス(HIV−
1、HIV−2およびそれらの変異体)によってもたら
される感染の予防および/または治療に使用しうる。本
発明組成物のHIVプロテアーゼ抑制における用途とし
て、これらに限定されるものではないが、HIV感染の
広範囲の状態の治療、たとえばAIDSまたはARC
(AIDS関連複合)の治療、症候性および無症候性両方
のHIV感染患者の治療、およびHIVに実際または潜
在的にさらされることへの治療が含まれる。たとえば、
本発明組成物は、輸血、不慮の針刺しなどによって過去
にHIVにさらされたと疑いのあった、あるいは手術中
の患者の血液への接触のあった後の、HIV感染の治療
に使用することができる。
制に有用であり、従って、結果的に起る病的症状、たと
えばAIDSの治療を含め、HIVウイルス(HIV−
1、HIV−2およびそれらの変異体)によってもたら
される感染の予防および/または治療に使用しうる。本
発明組成物のHIVプロテアーゼ抑制における用途とし
て、これらに限定されるものではないが、HIV感染の
広範囲の状態の治療、たとえばAIDSまたはARC
(AIDS関連複合)の治療、症候性および無症候性両方
のHIV感染患者の治療、およびHIVに実際または潜
在的にさらされることへの治療が含まれる。たとえば、
本発明組成物は、輸血、不慮の針刺しなどによって過去
にHIVにさらされたと疑いのあった、あるいは手術中
の患者の血液への接触のあった後の、HIV感染の治療
に使用することができる。
【0029】
【実施例】次に実施例を挙げて、本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれに限定されるものではない。な
お、実施例において、以下に示す略語を用いる。 Ph=フェニル t−Bu=ターシャリ−ブチル Boc=t−ブトキシカルボニル Et=エチル h=時間 THF=テトラヒドロフラン DMF=ジメチルホルムアミド RT=室温 g=グラム mg=ミリグラム TLC=薄層クロマトグラフィー EtOAc=酢酸エチル Et2O=ジエチルエーテル eq=当量 i−PrOH=イソプロパノール MeOH=メタノール n−Bu4NI=テトラ−n−ブチルアンモニウムヨージド DME=1,2−ジメトキシエタン
するが、本発明はこれに限定されるものではない。な
お、実施例において、以下に示す略語を用いる。 Ph=フェニル t−Bu=ターシャリ−ブチル Boc=t−ブトキシカルボニル Et=エチル h=時間 THF=テトラヒドロフラン DMF=ジメチルホルムアミド RT=室温 g=グラム mg=ミリグラム TLC=薄層クロマトグラフィー EtOAc=酢酸エチル Et2O=ジエチルエーテル eq=当量 i−PrOH=イソプロパノール MeOH=メタノール n−Bu4NI=テトラ−n−ブチルアンモニウムヨージド DME=1,2−ジメトキシエタン
【0030】実施例1 [1S−[1R*,2S*(2S*,3R*)]]−[3−[[3
−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
2−ヒドロキシ−4−(4−[2−(4−モルホリニル)−
2−オキソ−エトキシ]フェニル]ブチル]アミノ]−2−
ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]カルバミ
ン酸・1,1−ジメチルエチルエステル(BMS−186
318)の製造:−
−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
2−ヒドロキシ−4−(4−[2−(4−モルホリニル)−
2−オキソ−エトキシ]フェニル]ブチル]アミノ]−2−
ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]カルバミ
ン酸・1,1−ジメチルエチルエステル(BMS−186
318)の製造:−
【化48】 (i) ジアゾメタン−Et2O溶液 0℃に冷却した40%水性KOH(75ml)およびEt2O
(255ml)の混合物に、1−メチル−3−ニトロ−1−
ニトロソグアニジン(23.85g、162.2ミリモル)
を滴下する。各滴下中に、混合物を数回、渦攪拌を行
う。10分後、得られる黄色Et2O層を0℃にし、KO
Hペレット上でデカントし、0℃で2.0h 乾燥する。
(255ml)の混合物に、1−メチル−3−ニトロ−1−
ニトロソグアニジン(23.85g、162.2ミリモル)
を滴下する。各滴下中に、混合物を数回、渦攪拌を行
う。10分後、得られる黄色Et2O層を0℃にし、KO
Hペレット上でデカントし、0℃で2.0h 乾燥する。
【0031】(ii) 化合物1
【化49】 −20℃(ドライアイス−CCl4浴)に冷却した乾燥TH
F(80ml)中のN−Boc−L−フェニルアラニン(14.
34g、54.05ミリモル)の溶液に、イソブチルクロ
ロホルメート(7.01ml、54.05ミリモル)を5分に
わたって加えた後、4−メチルモルホリン(5.94ml、
54.05ミリモル)を加え、混合物を20分間攪拌す
る。白色沈殿物をアルゴン雰囲気下で濾取し、約70ml
の乾燥THFで洗う。コンバインした混合無水物のTH
F溶液を−5℃に冷却し、これを0℃にて上記製造した
ジアゾメタン/Et2O溶液に注ぐ、得られる黄色溶液を
0℃で2.0 h、次いでRTで一夜保持する。次いで淡
黄色溶液にN2を30分間吹き込み、そしてEt2O(40
0ml)を加える。溶液をH2O(400ml)、飽和NaHC
O3(300ml)および塩水(300ml)で洗い、無水MgS
O4上で乾燥する。減圧濃縮を行って黄色残渣を得、こ
れをヘキサンと共にトリチュレートし、高減圧下P2O5
上で一夜乾燥して、14.72g(94%)のα−ジアゾケ
トン1を淡黄色固体で得る。この物質を精製せず、直ち
に次工程の反応に使用する。
F(80ml)中のN−Boc−L−フェニルアラニン(14.
34g、54.05ミリモル)の溶液に、イソブチルクロ
ロホルメート(7.01ml、54.05ミリモル)を5分に
わたって加えた後、4−メチルモルホリン(5.94ml、
54.05ミリモル)を加え、混合物を20分間攪拌す
る。白色沈殿物をアルゴン雰囲気下で濾取し、約70ml
の乾燥THFで洗う。コンバインした混合無水物のTH
F溶液を−5℃に冷却し、これを0℃にて上記製造した
ジアゾメタン/Et2O溶液に注ぐ、得られる黄色溶液を
0℃で2.0 h、次いでRTで一夜保持する。次いで淡
黄色溶液にN2を30分間吹き込み、そしてEt2O(40
0ml)を加える。溶液をH2O(400ml)、飽和NaHC
O3(300ml)および塩水(300ml)で洗い、無水MgS
O4上で乾燥する。減圧濃縮を行って黄色残渣を得、こ
れをヘキサンと共にトリチュレートし、高減圧下P2O5
上で一夜乾燥して、14.72g(94%)のα−ジアゾケ
トン1を淡黄色固体で得る。この物質を精製せず、直ち
に次工程の反応に使用する。
【0032】(iii) 化合物2
【化50】 0℃に冷却した乾燥Et2O(500ml)中の上記製造した
粗α−ジアゾケトン1(14.72g、50.87ミリモ
ル)の溶液に、4N−HCl/ジオキサン溶液(12.72
ml、50.87ミリモル)を滴下し、その間温度を5℃以
下に維持する。次いで反応混合物を0℃で1.0 h 攪拌
する。TLC(ヘキサン/EtOAc=4:1)により、痕
跡量の出発α−ジアゾケトンの残留が認められる。別途
4N−HCl/ジオキサン(636μl、0.05eq、2.
54ミリモル)を加え、混合物を0℃にてさらに1時間
攪拌する。減圧濃縮を行って残渣を得、これを温Et2O
(60ml)に溶解する。ヘキサン(200ml)をゆっくりと
加え、混合物を5℃で2.0 h 静置せしめる。固体を濾
別し、高減圧下P2O5上で乾燥して、9.58g(第1収
量)のα−クロロケトン2を得る。濾液を濃縮乾固し、
残渣を再びEt2O/ヘキサンより再結晶して、別途4.
41g(第2収量)のαクロロケトン2を得る。トータル
収量13.99g(92%)。
粗α−ジアゾケトン1(14.72g、50.87ミリモ
ル)の溶液に、4N−HCl/ジオキサン溶液(12.72
ml、50.87ミリモル)を滴下し、その間温度を5℃以
下に維持する。次いで反応混合物を0℃で1.0 h 攪拌
する。TLC(ヘキサン/EtOAc=4:1)により、痕
跡量の出発α−ジアゾケトンの残留が認められる。別途
4N−HCl/ジオキサン(636μl、0.05eq、2.
54ミリモル)を加え、混合物を0℃にてさらに1時間
攪拌する。減圧濃縮を行って残渣を得、これを温Et2O
(60ml)に溶解する。ヘキサン(200ml)をゆっくりと
加え、混合物を5℃で2.0 h 静置せしめる。固体を濾
別し、高減圧下P2O5上で乾燥して、9.58g(第1収
量)のα−クロロケトン2を得る。濾液を濃縮乾固し、
残渣を再びEt2O/ヘキサンより再結晶して、別途4.
41g(第2収量)のαクロロケトン2を得る。トータル
収量13.99g(92%)。
【0033】(iv) 化合物3
【化51】 0℃の84mlのTHFおよび9mlのH2O中の上記製造
したα−クロロケトン2(5g、16.8ミリモル)の溶液
に、NaBH4(1.59g、42ミリモル)を加える。0℃
で45分間攪拌後、反応混合物を濃縮乾固する。残渣を
0℃にてEtOAc(150ml)およびH2O(25ml)と共
に攪拌し、かつpHが〜1.5になるまで、飽和KHSO
3溶液を注意深く加える。次いでこの混合物を350ml
のEtOAcで希釈し、各層を分離する。有機層をH2O
(100ml)および塩水(100ml)で洗う。MgSO4上で
乾燥後、有機層を濃縮して白色固体とする。この固体の
一部(4.89g)を70mlの温EtOAcより再結晶して、
2.47g(50%)の化合物3を白色固体(数%のそのジ
アステレオマー、すなわち、下式4の化合物4を含有)
で得る。
したα−クロロケトン2(5g、16.8ミリモル)の溶液
に、NaBH4(1.59g、42ミリモル)を加える。0℃
で45分間攪拌後、反応混合物を濃縮乾固する。残渣を
0℃にてEtOAc(150ml)およびH2O(25ml)と共
に攪拌し、かつpHが〜1.5になるまで、飽和KHSO
3溶液を注意深く加える。次いでこの混合物を350ml
のEtOAcで希釈し、各層を分離する。有機層をH2O
(100ml)および塩水(100ml)で洗う。MgSO4上で
乾燥後、有機層を濃縮して白色固体とする。この固体の
一部(4.89g)を70mlの温EtOAcより再結晶して、
2.47g(50%)の化合物3を白色固体(数%のそのジ
アステレオマー、すなわち、下式4の化合物4を含有)
で得る。
【化52】
【0034】(v) 化合物5
【化53】 RTの87mlのEtOH中の化合物3(2.6g、8.67
ミリモル)の懸濁液に、0.71M−KOH/EtOH(1
4.7ml、10.4ミリモル)を加える。反応液をRTで
1.5h 攪拌し、その間に粘稠懸濁液が微粉末状とな
る。この時点で、EtOHを減圧除去し、残渣をEtOA
c(200ml)とH2O(200ml)間に分配する。有機層を
飽和NH4Cl溶液(100ml×2)、H2O(100ml×
2)および塩水(100ml)で洗う。MgSO4上で乾燥
後、EtOAcを減圧除去し、固体白色残渣を10mlの還
流EtOAcに溶解し、190mlのヘキサンを加えて再結
晶する。得られる結晶懸濁液を−40℃に冷却せしめ、
一夜静置する。濾過、ヘキサンによるリンス、および高
減圧下2時間の乾燥を行い、1.92g(84%)の化合物
5を無色結晶固体で得る。この物質はHPLCにより、
ジアステレオマーとして99.1%の純度であった。
ミリモル)の懸濁液に、0.71M−KOH/EtOH(1
4.7ml、10.4ミリモル)を加える。反応液をRTで
1.5h 攪拌し、その間に粘稠懸濁液が微粉末状とな
る。この時点で、EtOHを減圧除去し、残渣をEtOA
c(200ml)とH2O(200ml)間に分配する。有機層を
飽和NH4Cl溶液(100ml×2)、H2O(100ml×
2)および塩水(100ml)で洗う。MgSO4上で乾燥
後、EtOAcを減圧除去し、固体白色残渣を10mlの還
流EtOAcに溶解し、190mlのヘキサンを加えて再結
晶する。得られる結晶懸濁液を−40℃に冷却せしめ、
一夜静置する。濾過、ヘキサンによるリンス、および高
減圧下2時間の乾燥を行い、1.92g(84%)の化合物
5を無色結晶固体で得る。この物質はHPLCにより、
ジアステレオマーとして99.1%の純度であった。
【0035】(vi) 化合物6
【化54】 −20℃に冷却した乾燥THF(90ml)中のN−Boc−
O−ベンジル−L−チロシン(25g、67.3ミリモル)
の溶液に、イソブチルクロロホルメート(8.7ml、6
7.3ミリモル)、次いで4−メチルモルホリン(6.8m
l、67.30ミリモル)を加え、混合物を20分間攪拌
する。沈殿物を濾別し、乾燥THFで洗う。濾液を−5
℃に冷却し、これを0℃にて、ジアゾメタン/エーテル
溶液[上記(i)の記載に準じ、1−メチル−3−ニトロ−
1−ニトロソグアニジン(29.7g、202ミリモル)か
ら製造]に注ぐ。得られる黄色溶液を0℃で2.0 h、次
いでRTで一夜保持する。次いで該溶液に窒素を30分
間吹き込み、溶液をEt2O(500ml)で希釈し、そして
H2O、飽和NaHCO3および塩水で洗い、乾燥(MgS
O4)する。減圧濃縮を行って黄色残渣を得、これをヘキ
サン(500ml)と共にトリチュレートして、24.5g
(92%)の対応するα−ジアゾケトンをオフホワイト固
体で得る。−5℃に冷却した500mlの1,4−ジオキ
サン/DME(2:1)中の上記α−ジアゾケトン(20.
3g、51.4ミリモル)に、48%水性HBr(5.8ml、
51.4ミリモル)を滴下する。30分後、pH=7.0と
なるまで飽和NaHCO3を加え、溶媒を減圧除去する。
混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出する。コンバ
インした有機抽出物をH2Oおよび塩水で洗い、乾燥(N
a2SO4)する。減圧濃縮後、EtOAc/ヘキサンからの
再結晶を行い、20.9g(91%)の化合物6をオフホワ
イト固体で得る。
O−ベンジル−L−チロシン(25g、67.3ミリモル)
の溶液に、イソブチルクロロホルメート(8.7ml、6
7.3ミリモル)、次いで4−メチルモルホリン(6.8m
l、67.30ミリモル)を加え、混合物を20分間攪拌
する。沈殿物を濾別し、乾燥THFで洗う。濾液を−5
℃に冷却し、これを0℃にて、ジアゾメタン/エーテル
溶液[上記(i)の記載に準じ、1−メチル−3−ニトロ−
1−ニトロソグアニジン(29.7g、202ミリモル)か
ら製造]に注ぐ。得られる黄色溶液を0℃で2.0 h、次
いでRTで一夜保持する。次いで該溶液に窒素を30分
間吹き込み、溶液をEt2O(500ml)で希釈し、そして
H2O、飽和NaHCO3および塩水で洗い、乾燥(MgS
O4)する。減圧濃縮を行って黄色残渣を得、これをヘキ
サン(500ml)と共にトリチュレートして、24.5g
(92%)の対応するα−ジアゾケトンをオフホワイト固
体で得る。−5℃に冷却した500mlの1,4−ジオキ
サン/DME(2:1)中の上記α−ジアゾケトン(20.
3g、51.4ミリモル)に、48%水性HBr(5.8ml、
51.4ミリモル)を滴下する。30分後、pH=7.0と
なるまで飽和NaHCO3を加え、溶媒を減圧除去する。
混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出する。コンバ
インした有機抽出物をH2Oおよび塩水で洗い、乾燥(N
a2SO4)する。減圧濃縮後、EtOAc/ヘキサンからの
再結晶を行い、20.9g(91%)の化合物6をオフホワ
イト固体で得る。
【0036】(vii) 化合物7
【化55】 −5℃に冷却した250mlのMeOH/THF(1:1)中
の上記化合物6(23.3g、50.0ミリモル)の溶液
に、NaBH4(2.0g、50.0ミリモル)を少量づつ加
える。1時間後、10%KHSO4(75ml)を0℃で加
え、混合物をRTまで加温せしめる。混合物を温EtO
Acで抽出し、コンバインした有機抽出物をH 2Oおよび
塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)する。減圧濃縮後、EtO
Ac(350ml)からの再結晶を行って、14.5g(62
%)のsynブロモヒドリンを白色固体で得る。HPLC分
析により、ジアステレオマー比95:5が認められる。
1.5LのTHFおよび1.5Lの100%EtOH中の
上記製造したsynブロモヒドリン(115.2g、0.25
6モル)の溶液に、RTの300mlの100%EtOH中
のKOH(87.6%ペレット17.2g、0.269モル)
の溶液を加える。15分後、1Lの飽和NH4Cl水溶液
を加え、次いで混合物を6LのH2Oで希釈して、沈殿
物を得る。固体を濾別し、H2Oで洗い、1LのEtOA
cに抽出する。有機相を乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮し
て固体を得、これを1Lのヘキサンと共にトリチュレー
トして、79.3g(84%)の化合物7を白色固体で得
る。
の上記化合物6(23.3g、50.0ミリモル)の溶液
に、NaBH4(2.0g、50.0ミリモル)を少量づつ加
える。1時間後、10%KHSO4(75ml)を0℃で加
え、混合物をRTまで加温せしめる。混合物を温EtO
Acで抽出し、コンバインした有機抽出物をH 2Oおよび
塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)する。減圧濃縮後、EtO
Ac(350ml)からの再結晶を行って、14.5g(62
%)のsynブロモヒドリンを白色固体で得る。HPLC分
析により、ジアステレオマー比95:5が認められる。
1.5LのTHFおよび1.5Lの100%EtOH中の
上記製造したsynブロモヒドリン(115.2g、0.25
6モル)の溶液に、RTの300mlの100%EtOH中
のKOH(87.6%ペレット17.2g、0.269モル)
の溶液を加える。15分後、1Lの飽和NH4Cl水溶液
を加え、次いで混合物を6LのH2Oで希釈して、沈殿
物を得る。固体を濾別し、H2Oで洗い、1LのEtOA
cに抽出する。有機相を乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮し
て固体を得、これを1Lのヘキサンと共にトリチュレー
トして、79.3g(84%)の化合物7を白色固体で得
る。
【0037】(viii) 化合物8
【化56】 100mlのEtOHおよび25mlのEtOAc中の上記化
合物7(5.0g、13.5ミリモル)およびPd(OH)2(5
00mg)の混合物を、水素雰囲気下で4.5時間攪拌す
る。触媒を濾去し、濾過ケーキをEtOH、MeOHおよ
びEtOAcで洗う。コンバインした洗液を減圧濃縮し
て、3.8g(99%)の化合物8を白色固体で得る。
合物7(5.0g、13.5ミリモル)およびPd(OH)2(5
00mg)の混合物を、水素雰囲気下で4.5時間攪拌す
る。触媒を濾去し、濾過ケーキをEtOH、MeOHおよ
びEtOAcで洗う。コンバインした洗液を減圧濃縮し
て、3.8g(99%)の化合物8を白色固体で得る。
【0038】(ix) 化合物9
【化57】 NaH(48mg、60%鉱油分散体、1.2ミリモル)をヘ
キサンで2回洗い、1.0mlの乾燥DMFに懸濁する。
懸濁液を0℃に冷却し、1.5mlの乾燥DMF中の上記
化合物8(280mg、1.0ミリモル)の溶液を加える。
混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで4−(2−ブロ
モアセチル)モルホリン(J.Med.Chem.、35、1
685、1992年;270mg、1.3ミリモル)を一度
に加えた後、n−Bu4NI(185mg、0.5ミリモル)を
加える。得られる混合物をRTで一夜攪拌する。10℃
に冷却後、H2Oを加え、混合物をEtOAcで抽出す
る。コンバインした抽出物をH2Oおよび塩水で洗い、
乾燥(NaHCO3)し、減圧濃縮して粗生成物を得、これ
をシリカゲルにて、フラッシュクロマトグラフィー(ヘ
キサン/EtOAc=1:1〜1:4)で精製して、392m
g(96%)の化合物9を白色固体で得る。
キサンで2回洗い、1.0mlの乾燥DMFに懸濁する。
懸濁液を0℃に冷却し、1.5mlの乾燥DMF中の上記
化合物8(280mg、1.0ミリモル)の溶液を加える。
混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで4−(2−ブロ
モアセチル)モルホリン(J.Med.Chem.、35、1
685、1992年;270mg、1.3ミリモル)を一度
に加えた後、n−Bu4NI(185mg、0.5ミリモル)を
加える。得られる混合物をRTで一夜攪拌する。10℃
に冷却後、H2Oを加え、混合物をEtOAcで抽出す
る。コンバインした抽出物をH2Oおよび塩水で洗い、
乾燥(NaHCO3)し、減圧濃縮して粗生成物を得、これ
をシリカゲルにて、フラッシュクロマトグラフィー(ヘ
キサン/EtOAc=1:1〜1:4)で精製して、392m
g(96%)の化合物9を白色固体で得る。
【0039】(x) 化合物10
【化58】 350mlのEtOHに溶解した上記化合物5(15.0g、
56.96ミリモル)を攪拌下、0℃にて350mlの濃N
H4OHに1 h にわたって加える。反応混合物に上記添
加中および添加後1時間にわたってNH3を吹き込む。
次いで反応液をRTに加温し、一夜攪拌する。得られた
スラリーを800mlのEtOAcで希釈し、有機層を塩水
で幾度も洗う。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮し
て白色固体を得、これを10%i−PrOH/EtOAcと
共にトリチュレートして、4.37gの化合物10を得
る。母液を蒸発し、再び上記トリチュレートを行って、
別途5.73gの化合物10を得る(トータル収量10.1
g、63%)。
56.96ミリモル)を攪拌下、0℃にて350mlの濃N
H4OHに1 h にわたって加える。反応混合物に上記添
加中および添加後1時間にわたってNH3を吹き込む。
次いで反応液をRTに加温し、一夜攪拌する。得られた
スラリーを800mlのEtOAcで希釈し、有機層を塩水
で幾度も洗う。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮し
て白色固体を得、これを10%i−PrOH/EtOAcと
共にトリチュレートして、4.37gの化合物10を得
る。母液を蒸発し、再び上記トリチュレートを行って、
別途5.73gの化合物10を得る(トータル収量10.1
g、63%)。
【0040】(xi) 化合物11
【化59】 1.0mlの乾燥DMF中の上記化合物9(407mg、1.
0ミリモル)および化合物10(280mg、1.0ミリモ
ル)の混合物を、100℃で4.0 h 加熱する。減圧濃
縮後、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィ
ー(CHCl3/MeOH/NH4OH=98:2:0.2〜9
5:5:0.5)を行って、501mg(73%)の化合物11
を白色固体で得る。 m.p.118〜120℃、[α]D=−4.7°、[α]
365(Hg)=−23.6°(c=1.0、MeOH) マススペクトル(FAB):687+(M+H)+ 元素分析(C36H54N4O9・0.30H2Oとして) 計算値:C62.46、H7.95、N8.09 実測値:C62.46、H7.91、N8.28
0ミリモル)および化合物10(280mg、1.0ミリモ
ル)の混合物を、100℃で4.0 h 加熱する。減圧濃
縮後、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィ
ー(CHCl3/MeOH/NH4OH=98:2:0.2〜9
5:5:0.5)を行って、501mg(73%)の化合物11
を白色固体で得る。 m.p.118〜120℃、[α]D=−4.7°、[α]
365(Hg)=−23.6°(c=1.0、MeOH) マススペクトル(FAB):687+(M+H)+ 元素分析(C36H54N4O9・0.30H2Oとして) 計算値:C62.46、H7.95、N8.09 実測値:C62.46、H7.91、N8.28
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/495 // C07D 213/30 213/38 215/48 217/26 277/28 295/16 Z 401/06 241 401/12 211 (72)発明者 リチャード・ジェイ・コロンノ アメリカ合衆国ペンシルベニア州バッキン ガム、ローワー・マウンテン・ロード5288 番 (72)発明者 ピン−ファン・エム・リン アメリカ合衆国コネチカット州ブランフォ ード、ノースフォード・ロード169番
Claims (9)
- 【請求項1】 式: 【化1】 のプロテアーゼ抑制因子化合物(II)またはその医薬的
に許容しうる誘導体と、 (a)式: 【化2】 の化合物(III)またはその医薬的に許容しうる誘導
体、 (b)式: 【化3】 の化合物(IV)またはその医薬的に許容しうる誘導体、 (c)式: 【化4】 の化合物(V)またはその医薬的に許容しうる誘導体、 (d)式: 【化5】 の化合物(VI)またはその医薬的に許容しうる誘導体、 (e)式: 【化6】 の化合物(VII)またはその医薬的に許容しうる誘導
体、 (f)式: 【化7】 の化合物(VIII)またはその医薬的に許容しうる誘導
体、および (g)式: 【化8】 の化合物(IX)またはその医薬的に許容しうる誘導体か
らなる群から選ばれる少なくとも1種のプロテアーゼ抑
制因子化合物、および医薬的に許容しうる担体もしくは
希釈剤から成ることを特徴とする、HIVウイルスによ
ってもたらされる病気の予防または治療用医薬組成物。 - 【請求項2】 2番目のプロテアーゼ抑制因子化合物
が、式: 【化9】 の化合物(III)またはその医薬的に許容しうる誘導体
である請求項1に記載の医薬組成物。 - 【請求項3】 2番目のプロテアーゼ抑制因子化合物
が、式: 【化10】 の化合物(IV)またはその医薬的に許容しうる誘導体で
ある請求項1に記載の医薬組成物。 - 【請求項4】 2番目のプロテアーゼ抑制因子化合物
が、式: 【化11】 の化合物(V)またはその医薬的に許容しうる誘導体であ
る請求項1に記載の医薬組成物。 - 【請求項5】 2番目のプロテアーゼ抑制因子化合物
が、式: 【化12】 の化合物(VI)またはその医薬的に許容しうる誘導体で
ある請求項1に記載の医薬組成物。 - 【請求項6】 2番目のプロテアーゼ抑制因子化合物
が、式: 【化13】 の化合物(VII)またはその医薬的に許容しうる誘導体
である請求項1に記載の医薬組成物。 - 【請求項7】 2番目のプロテアーゼ抑制因子化合物
が、式: 【化14】 の化合物(VIII)またはその医薬的に許容しうる誘導
体である請求項1に記載の医薬組成物。 - 【請求項8】 2番目のプロテアーゼ抑制因子化合物
が、式: 【化15】 の化合物(IX)またはその医薬的に許容しうる誘導体で
ある請求項1に記載の医薬組成物。 - 【請求項9】 請求項1に記載の2番目のプロテアーゼ
抑制因子化合物(III)〜(IX)またはこれらの医薬的
に許容しうる誘導体の少なくとも1種を、患者に投与す
ることによって生じる抗ウイルス性抵抗を減少または除
去する医薬組成物であって、請求項1に記載のプロテア
ーゼ抑制因子化合物(II)またはその医薬的に許容しう
る誘導体から成ることを特徴とする医薬組成物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US27061494A | 1994-07-05 | 1994-07-05 | |
US270614 | 1994-07-05 | ||
US08/436,868 USH1649H (en) | 1987-07-31 | 1995-05-17 | HIV protease inhibitor combinations |
US436868 | 1995-05-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH08109131A true JPH08109131A (ja) | 1996-04-30 |
Family
ID=26954391
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7169630A Pending JPH08109131A (ja) | 1994-07-05 | 1995-07-05 | Hivプロテアーゼ抑制因子組成物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | USH1649H (ja) |
EP (1) | EP0691345A3 (ja) |
JP (1) | JPH08109131A (ja) |
CA (1) | CA2153270A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007291131A (ja) * | 1995-06-29 | 2007-11-08 | Abbott Lab | エイズを処置する方法におけるチトクロームp450により代謝される薬物の薬物動態を改善するためのリトナビル(abt−538)の使用 |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7141609B2 (en) | 1992-08-25 | 2006-11-28 | G.D. Searle & Co. | α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
DK0656887T3 (da) | 1992-08-25 | 1999-07-05 | Searle & Co | Hydroxyethylaminosulfonamider til anvendelse som inhibitorer af retrovirale proteaser |
US20030207813A1 (en) * | 1996-12-09 | 2003-11-06 | G.D. Searle | Retroviral protease inhibitor combinations |
UA49803C2 (uk) * | 1994-06-03 | 2002-10-15 | Дж.Д. Сьорль Енд Ко | Спосіб лікування ретровірусних інфекцій |
WO1997026880A2 (en) * | 1996-01-26 | 1997-07-31 | Pharmacia & Upjohn Company | Use of a combination of delavirdine and one or more protease inhibitors in hiv-1 infected patients |
US6180634B1 (en) | 1997-11-13 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the treatment of AIDS |
EP1095022A1 (en) | 1998-07-08 | 2001-05-02 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors |
EP1151992B1 (en) * | 1999-01-21 | 2003-09-17 | Kaneka Corporation | Method for purifying and isolating (2s,3s)- or (2r,3s)-halohydrin derivatives |
US7253194B2 (en) * | 2000-07-24 | 2007-08-07 | The University Of Queensland | Compounds and inhibitors of phospholipases |
US7122696B2 (en) | 2000-11-30 | 2006-10-17 | Ajinomoto Co., Inc. | Processes for preparation of N-protected-β-amino alcohols and N-protected-β-amino epoxides |
EP1505065A4 (en) * | 2002-04-26 | 2006-04-12 | Ajinomoto Kk | PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMINOEPOXIDE |
WO2007094983A2 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-23 | Tanox, Inc. | Methods and compositions for the inhibition of hiv infection of t cells |
DE102010004957A1 (de) | 2010-01-14 | 2011-07-21 | Universitätsklinikum Jena, 07743 | Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5142056A (en) | 1989-05-23 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
FR2490872A1 (fr) | 1980-09-19 | 1982-03-26 | Thomson Csf | Ligne a retard a cavites couplees pour tube a ondes progressives et tube a ondes progressives comportant une telle ligne |
GB8927913D0 (en) | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
ATE170169T1 (de) | 1990-11-19 | 1998-09-15 | Monsanto Co | Retrovirale protease inhibitoren |
IE913840A1 (en) | 1990-11-20 | 1992-05-20 | Abbott Lab | Retroviral protease inhibiting compounds |
US5110979A (en) | 1991-01-15 | 1992-05-05 | Imperial Chemical Industries Plc | Trisubstituted benzoic acid intermediates |
CA2081970C (en) | 1991-11-08 | 1997-07-08 | Joseph P. Vacca | Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids |
WO1994002149A1 (en) | 1992-07-17 | 1994-02-03 | The General Hospital Corporation | Convergent combination anti-viral therapy |
US5559256A (en) * | 1992-07-20 | 1996-09-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminediol protease inhibitors |
MX9308016A (es) | 1992-12-22 | 1994-08-31 | Lilly Co Eli | Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene. |
US5484926A (en) * | 1993-10-07 | 1996-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
JP4369973B2 (ja) | 2007-12-27 | 2009-11-25 | 株式会社日本製鋼所 | カッタ装置 |
-
1995
- 1995-05-17 US US08/436,868 patent/USH1649H/en not_active Abandoned
- 1995-07-05 EP EP95304718A patent/EP0691345A3/en not_active Withdrawn
- 1995-07-05 CA CA002153270A patent/CA2153270A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-05 JP JP7169630A patent/JPH08109131A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007291131A (ja) * | 1995-06-29 | 2007-11-08 | Abbott Lab | エイズを処置する方法におけるチトクロームp450により代謝される薬物の薬物動態を改善するためのリトナビル(abt−538)の使用 |
JP2012111775A (ja) * | 1995-06-29 | 2012-06-14 | Abbott Lab | エイズを処置する方法におけるチトクロームp450により代謝される薬物の薬物動態を改善するためのリトナビル(abt−538)の使用 |
JP2015013878A (ja) * | 1995-06-29 | 2015-01-22 | アッヴィ・インコーポレイテッド | エイズを処置する方法におけるチトクロームp450により代謝される薬物の薬物動態を改善するためのリトナビル(abt−538)の使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2153270A1 (en) | 1996-01-06 |
EP0691345A2 (en) | 1996-01-10 |
EP0691345A3 (en) | 1996-02-28 |
USH1649H (en) | 1997-05-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1302468B1 (en) | Processes and intermediates for manufacturing retroviral protease inhibiting compounds | |
JP3192070B2 (ja) | アスパラギン酸プロテアーゼ基質同配体の抗ウイルス性エーテル | |
KR100520737B1 (ko) | 아스파틸 프로테아제 억제제의 전구약물로서 술폰아미드유도체 | |
DE69534549T2 (de) | Kombination von retroviralen Proteasehemmern | |
DE69132439T2 (de) | Inhibitoren retroviraler Proteasen | |
JPH08109131A (ja) | Hivプロテアーゼ抑制因子組成物 | |
PL187747B1 (pl) | Zastosowanie sulfonamidowego inhibitora proteazy HIV | |
EP0356223A2 (en) | HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids | |
SK52394A3 (en) | Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids | |
EP0434365A2 (en) | HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids | |
JPH10505576A (ja) | 新規なhivプロテアーゼ阻害剤 | |
EP0350012A2 (en) | Antiviral composition | |
CA3095164A1 (en) | Calpain modulators and therapeutic uses thereof | |
EP0374097A2 (de) | Verwendung von Peptidisosteren als retrovirale Proteasehemmer | |
US6673821B2 (en) | Nitrogen heterocycle inhibitors of aspartyl protease | |
JPS61227558A (ja) | エステル置換アミノアルカノイルウレイドアミノおよびイミノ酸並びにエステル化合物 | |
JPH11514996A (ja) | レトロウイルスアスパラギン酸プロテアーゼの置換同配体としてのアザヘキサン誘導体 | |
JPH0725732B2 (ja) | 内部ラクタム環を有するhivプロテアーゼ阻害剤 | |
JP2019534332A (ja) | Hiv/aidsに対する強力な三環式p2リガンド含有hivプロテアーゼ阻害剤 | |
ZA200406027B (en) | Novel amino acid derivatives method for productionthereof and pharmaceutical compositions comprisin g said derivative | |
KR20010032055A (ko) | Aids 치료를 위한 혼합물 치료방법 | |
JPH0667892B2 (ja) | アシルアミノアルカノイル化合物 | |
JP2000502997A (ja) | レトロウイルスプロテアーゼ抑制化合物 | |
US6469038B1 (en) | Heteroaryl alkyl alpha substituted peptidylamine calcium channel blockers | |
DE69326555T2 (de) | Ethynyl-alanin-aminodiolverbindungen mit piperazinylendgruppe oder piperazinyl-alkylamino-endgruppe zur behandlung von bluthochdruck |