JP2012111775A - エイズを処置する方法におけるチトクロームｐ４５０により代謝される薬物の薬物動態を改善するためのリトナビル（ａｂｔ−５３８）の使用 - Google Patents

エイズを処置する方法におけるチトクロームｐ４５０により代謝される薬物の薬物動態を改善するためのリトナビル（ａｂｔ−５３８）の使用 Download PDF

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Abstract

【課題】チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物の薬物動態を改善する方法の提供。
【解決手段】チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物またはその製薬上許容され得る塩とリトナビルまたはその製薬上許容され得る塩との組合わせを投与することからなる方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物の薬物動態を改善するための新規な組成物および方法に関する。加えて本発明は、レトロウイルスプロテアーゼを阻害するための特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼを阻害するための新規な組成物および方法、並びにレトロウイルス感染特にＨＩＶ感染を阻止するための組成物および方法に関する。
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）として知られているレトロウイルスによる感染は、ヒトの健康の重大な問題であり続けている。ＨＩＶ感染を処置する方法は、該ウイルスの生活環に必須であるウイルス酵素の活性を阻害する薬剤を投与することを含む。
レトロウイルスのゲノムは、ｐｏｌおよびｇａｇ遺伝子産物のような１種またはそれ以上のポリ蛋白質前駆体の蛋白質分解プロセッシングを担うプロテアーゼをエンコードする。「ウェリンク，アーク・ヴァイロル（Ａｒｃｈ．Ｖｉｒｏｌ．），９８，１（１９８８）」参照。レトロウイルスプロテアーゼは、最も普通にはｇａｇ前駆体をコア蛋白質にプロセッシングし、またｐｏｌ前駆体を逆転写酵素およびレトロウイルスプロテアーゼにプロセッシングする。レトロウイルスプロテアーゼは、配列特異性であると知られている。「パール，ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ），３２８，４８２（１９８７）」参照。
レトロウイルスプロテアーゼによる前駆体ポリ蛋白質の正確なプロセッシングが、感染性ヴィリオンの集合にとって必要である。プロテアーゼ欠損ウイルスを生成する試験管内突然変異生成は、感染性を欠く未熟なコア形態の生成に至る、ということが示されている。「クローフォード，ジェイ・ヴァイロル（Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．），５３，８９９（１９８５）」、「カトウ等，ヴァイロロジー（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ），１４５，２８０（１９８５）」参照。それ故、レトロウイルスプロテアーゼ阻害は、抗ウイルス治療にとって魅力的目標となる。「ミツヤ，ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ），３２５，７７５（１９８７）」参照。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤リトナビル（ＡＢＴ−５３８としても知られている。）がヒトにおいてＨＩＶ感染を阻止するために有効である、ということが最近開示された。
リトナビルが代謝酵素チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼの阻害剤である、ということも発見された。
ある薬物特にあるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤はチトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝され、しかしてこのことは不都合な薬物動態並びに最も望ましいよりも頻繁なおよび多量の投与量の必要に至る。チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼによる代謝を阻害する薬剤と共にかかる薬物を投与することは、該薬物の薬物動態を改善する（即ち、半減期を増大し、ピーク血漿濃度までの時間を増大し、血液レベルを増大する。）であろう。
チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ特にＰ４５０・３Ａ４イソ酵素により代謝される薬物とリトナビルの共投与はかかる薬物の薬物動態の改善を引き起こす、ということが発見された。
特に、チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤とリトナビルの共投与はかかるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の薬物動態の予期されない改善を引き起こす、ということが発見された。
ウェリンク，アーク・ヴァイロル（Ａｒｃｈ．Ｖｉｒｏｌ．），９８，１（１９８８） パール，ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ），３２８，４８２（１９８７） クローフォード，ジェイ・ヴァイロル（Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．），５３，８９９（１９８５） カトウ等，ヴァイロロジー（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ），１４５，２８０（１９８５） ミツヤ，ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ），３２５，７７５（１９８７）
本発明によれば、チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物（またはその製薬上許容され得る塩）の薬物動態を改善する方法であって、リトナビルまたはその製薬上許容され得る塩を共投与することからなる上記方法が開示される。組合わせにて投与されるとき、これらの２種の治療剤は同時にまたは異なる時期に投与される別々の組成物として処方され得、あるいは該２種の治療剤は単一組成物として投与され得る。
チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝されかつリトナビルとの共投与から有益性が得られる薬物には、免疫抑制剤シクロスポリン、ＦＫ−５０６およびラパマイシン、化学療法剤タキソールおよびタキソテール、抗生物質クラリスロマイシン、並びにＨＩＶプロテアーゼ阻害剤Ａ−７７００３、Ａ−８０９８７、ＭＫ−６３９、サキナビル、ＶＸ−４７８、ＡＧ１３４３、ＤＭＰ−３２３、ＸＭ−４５０、ＢＩＬＡ２０１１ＢＳ、ＢＩＬＡ１０９６ＢＳ、ＢＩＬＡ２１８５ＢＳ、ＢＭＳ１８６，３１８、ＬＢ７１２６２、ＳＣ−５２１５１、ＳＣ−６２９（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ）−１−（フェニルメチル）プロピル）−３−メチル−Ｌ−バリンアミド）、ＫＮＩ−２７２、ＣＧＰ５３４３７、ＣＧＰ５７８１３およびＵ−１０３０１７が含まれる。
本発明の好ましい具体的態様において、チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（またはその製薬上許容され得る塩）の薬物動態を改善する方法であって、リトナビルまたはその製薬上許容され得る塩を共投与することからなる上記方法が開示される。リトナビルまたはその製薬上許容され得る塩とチトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤またはその製薬上許容され得る塩とのかかる組合わせは、ヒトにおいてＨＩＶプロテアーゼを阻害するために有用であり、またヒトにおいてＨＩＶ感染またはエイズ（後天性免疫不全症候群）の阻止、処置または予防のために有用である。組合わせにて投与されるとき、これらの２種の治療剤は同時にまたは異なる時期に投与される別々の組成物として処方され得、あるいは該２種の治療剤は単一組成物として投与され得る。
チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害剤には、Ａ−７７００３、Ａ−８０９８７、ＭＫ−６３９、サキナビル、ＶＸ−４７８およびＡＧ１３４３が含まれる。
リトナビルは、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンまたはその製薬上許容され得る塩である。リトナビルは、１９９４年７月７日に公開されたＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９４／１４４３６および１９９５年６月６日に出願された米国特許出願シリアル番号０８／４６９，９６５（それらの両方共ここに参照により組み込まれる。）に開示されている処理操作により合成され得る。
ＶＸ−４７８は、
Figure 2012111775
 またはその製薬上許容され得る塩である。ＶＸ−４７８は、１９９４年３月１７日に公開されたＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９４／０５６３９（ここに参照により組み込まれる。）に開示されている処理操作により合成され得る。
Ａ−７７００３は（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル）−Ｎ−（（２−ピリジニル）メチル）アミノ）カルボニルバリニルアミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサンまたはその製薬上許容され得る塩であり、そして１９９２年８月２５日に発布された米国特許第５，１４２，０５６号（ここに参照により組み込まれる。）に開示されている。
Ａ−８０９８７は（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−ピリジニル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−５−（Ｎ−（３−ピリジニル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンまたはその製薬上許容され得る塩であり、そして１９９４年１０月１１日に発布された米国特許第５，３５４，８６６号（ここに参照により組み込まれる。）に開示されている。
ＭＫ−６３９はＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミドまたはその製薬上許容され得る塩であり、そして１９９３年５月１２日に公開された欧州特許出願番号ＥＰ５４１１６８および１９９５年５月９日に発布された米国特許第５，４１３，９９９号（それらの両方共ここに参照により組み込まれる。）に開示されている。
サキナビルはＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミドまたはその製薬上許容され得る塩であり、そして１９９３年３月２３日に発布された米国特許第５，１９６，４３８号（ここに参照により組み込まれる。）に開示されている。
ＡＧ１３４３は
Figure 2012111775
 またはその製薬上許容され得る塩であり、そして１９９５年４月１３日に公開されたＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９５／０９８４３および１９９６年１月１６日に発布された米国特許第５，４８４，９２６号（それらの両方共ここに参照により組み込まれる。）に開示されている。
ＤＭＰ−３２３は
Figure 2012111775
 またはその製薬上許容され得る塩であり、そして１９９３年４月１５日に公開されたＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９３／０７１２８（ここに参照により組み込まれる。）に開示されている。
ＸＭ−４５０は
Figure 2012111775
 またはその製薬上許容され得る塩であり、そして１９９３年４月１５日に公開されたＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９３／０７１２８（ここに参照により組み込まれる。）に開示されている。
ＢＩＬＡ２０１１ＢＳは
Figure 2012111775
 またはその製薬上許容され得る塩であり、そして１９９３年９月１５日に公開された欧州特許出願番号ＥＰ５６０２６８（ここに参照により組み込まれる。）に開示されている。
ＢＩＬＡ１０９６ＢＳは
Figure 2012111775
 またはその製薬上許容され得る塩であり、そして１９９３年９月１５日に公開された欧州特許出願番号ＥＰ５６０２６８（ここに参照により組み込まれる。）に開示されている。
ＢＩＬＡ２１８５ＢＳは
Figure 2012111775
 またはその製薬上許容され得る塩であり、そして１９９３年９月１５日に公開された欧州特許出願番号ＥＰ５６０２６８（ここに参照により組み込まれる。）に開示されている。
ＢＭＳ１８６，３１８は
Figure 2012111775
 またはその製薬上許容され得る塩であり、そして１９９４年１月２６日に公開された欧州特許出願番号ＥＰ５８０４０２（ここに参照により組み込まれる。）に開示されている。
ＬＢ７１２６２は
Figure 2012111775
 であり、そして１９９５年１２月２０日に公開された欧州特許出願番号ＥＰ６８７６７５（ここに参照により組み込まれる。）に開示されている。
ＳＣ−５２１５１は［１Ｓ−［１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊］｝−Ｎ１［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］−ブタンジアミドまたはその製薬上許容され得る塩であり、そして１９９２年５月２９日に公開されたＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９２／０８７０１および１９９３年１１月２５日に公開されたＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９３／２３３６８（それらの両方共ここに参照により組み込まれる。）に開示されている。
ＳＣ−６２９（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ）−１−（フェニルメチル）プロピル）−３−メチル−Ｌ−バリンアミド）は
Figure 2012111775
 またはその製薬上許容され得る塩であり、そして１９９５年３月２日に公開されたＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９５／０６０３０（ここに参照により組み込まれる。）に開示されている。
ＫＮＩ−２７２は
Figure 2012111775
 またはその製薬上許容され得る塩であり、そして１９９３年１２月１５日に公開された欧州特許出願番号ＥＰ５７４１３５（ここに参照により組み込まれる。）に開示されている。
ＣＧＰ５３４３７は
Figure 2012111775
 であり、そして１９９３年３月１７日に公開された欧州特許出願番号ＥＰ５３２４６６（ここに参照により組み込まれる。）に開示されている。
ＣＧＰ５７８１３は
Figure 2012111775
 であり、そして１９９４年１０月５日に公開された欧州特許出願番号ＥＰ６１８２２２（ここに参照により組み込まれる。）に開示されている。
Ｕ−１０３０１７は
Figure 2012111775
 であり、そして１９９４年８月１８日に公開されたＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９４／４１８１８８（ここに参照により組み込まれる。）に開示されている。
用語“Ｓ”および“Ｒ”立体配置は、「ＩＵＰＡＣ１９７４レコメンデーションズ・フォア・セクションＥ，ファンダメンタル・ステレオケミストリー，ピュア・アプル・ケム（ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．）（１９７６），４５，１３〜３０」により定義される通りである。
ここにおいて用いられている用語“Ｖａｌ”は、バリンを指す。“Ｖａｌ”がここにおいて用いられているとき別段記載がなければ、それはＬ異性体を指す。一般に、ここにおいて用いられているアミノ酸略記は、アミノ酸およびペプチドについての「生化学命名法に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢジョイントコミッション」（「ユア・ジェイ・バイオケム（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．），１９８４，１５８，９〜３１」）に従う。
ＨＩＶプロテアーゼを阻害するための化合物の能力は、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９４／１４４３６に開示されている方法に従って示され得る。
ＨＩＶ感染を阻止するためのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の能力は、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９４／１４４３６に開示されている方法に従って示され得る。
チトクロームＰ４５０の阻害
チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ活性を阻害するためのリトナビルの能力を、プローブ基質としてテルフェナジンを用いて試験した（「ユン等，ドラッグ・メタボリズム・アンド・ディスポジション（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ＆ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ），Ｖｏｌ．２１，４０３〜４０７（１９９３）」）。リトナビルは、０．２５μＭのＩＣ５０でもってヒトの肝臓中に存在する最も豊富な形態のチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ３Ａ４）を代表するテルフェナジンヒドロキシラーゼ活性を阻害した。
薬物動態の改善
チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される化合物の薬物動態を改善するためのリトナビルの能力は、ＶＸ−４７８が例として用いられる下記に記載の試験法により示され得る。
ラット（スプラグ−ドーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）由来の雄，０．３〜０．４５ｋｇ）を投薬に先立って一晩絶食させたが、しかし水は無制限に許した。組合わせ投薬について、リトナビルおよびＶＸ−４７８（各々５ｍｇ／ｍｌ）の両方を含有する単一溶液を、２０％エタノール：３０％プロピレングリコールおよび可溶化を助けるための適切なモル当量数のメタンスルホン酸を有するＤ５Ｗの賦形剤中にて調製した。ＶＸ−４７８およびリトナビルの別々の溶液もまた調製し、そしてこれらの溶液を、ラットにおいて単一薬剤として投与されたときのＶＸ−４７８およびリトナビルの薬物動態を評価するために用いた。２ｍｌ／ｋｇの投与容量にて１群のラットに強制栄養法により経口的に投与された該溶液は、各化合物の１０ｍｇ／ｋｇの投与量を与えた。血液試料を、投薬後０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６および８時間にて、各ラットの尾の静脈から得た。血漿を遠心分離により赤血球から分離し、そして分析まで凍結（−３０℃）した。リトナビルおよびＶＸ−４７８の両方の濃度を、血漿試料の液−液抽出に続いて低波長ＵＶ検出でもって逆相ＨＰＬＣにより同時に決定した。各ラットについてのピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびピーク血漿濃度までの時間（Ｔｍａｘ）を、血漿濃度のデータから直接得た。曲線下の面積を、調査の期間にわたって台形法により算出した。血漿除去半減期は、投薬後の時間の関数として終点血漿濃度の対数線形回帰線からまたはノンリン（ＮＯＮＬＩＮ）８４から得た。各組合わせを、少なくとも３匹のラットを含む群にて評価した。報告された値は、各群の動物についての平均である。組合わせから得られたデータを、評価下の化合物の単一の別個の投与量を受けた別個の群のラットから得られたデータと比較した。
下記の第１表に、ラットにおけるＶＸ−４７８および他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤についての薬物動態実験の結果が示されている。最大血漿レベル（Ｃｍａｘ）、最大血漿レベルまでの時間（Ｔｍａｘ）、並びにＨＩＶプロテアーゼ阻害剤単独の投薬対リトナビルとの組合わせでの投薬後８時間の試料採取間隔についての血漿濃度曲線下の面積（ＡＵＣ）が与えられている。
Figure 2012111775
ヒトにおいてクラリスロマイシンの薬物動態を改善するためのリトナビルの能力は、下記に記載の方法に従って示された。
クラリスロマイシン（１２時間毎に、５００ｍｇ／ビアキシン（ＢＩＡＸＩＮ）（登録商標）タブレット）並びにリトナビル（８時間毎に、２００ｍｇの液状処方物）とクラリスロマイシン（１２時間毎に、５００ｍｇ）との組合わせを、４人の健康なヒト志願者の群に投与した。血液試料を、クラリスロマイシンの血漿濃度のＨＰＬＣ決定のために投薬の４日目に採取した。
下記の第２表に、ヒトにおけるクラリスロマイシンについての薬物動態実験の結果が示されている。平均最大血漿レベル（Ｃｍａｘ）、並びにクラリスロマイシン単独の投薬対リトナビルとの組合わせでの投薬の４日目の０〜２４時間の時間間隔について非区画法を用いて算出された血漿濃度曲線下の面積（ＡＵＣ）が与えられている。
Figure 2012111775
本発明の治療剤は、無機または有機酸から誘導された塩の形態にて用いられ得る。これらの塩は次のものを含むが、しかしそれらに制限されない。即ち、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基が、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロマイドおよびヨーダイドのような低級アルキルハライド、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸のようなジアルキル硫酸、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびヨーダイドのような長鎖ハロゲン化物、ベンジルおよびフェネチルブロマイドのようなアラルキルハライド等のような薬剤で第４級化され得る。それにより、水または油に可溶なまたは分散可能な製品が得られる。
製薬上許容され得る酸付加塩を形成させるために用いられ得る酸の例は、塩化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸を含む。他の塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属とのまたは有機塩基との塩を含む。
リトナビルおよび、チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される化合物の投与は、ヒトにおいて、チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される該化合物の薬物動態を改善するために有用である。
特に、リトナビルおよび、チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の投与は、ヒトにおいて、チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される該ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の薬物動態を改善するために有用である。
リトナビルとチトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤との組合わせはまた、レトロウイルスプロテアーゼ特にＨＩＶプロテアーゼを試験管内でまたは生体内で（特に、哺乳類において特にヒトにおいて）阻害するために有用である。治療剤のこの組合わせはまた、生体内でレトロウイルス特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の阻害のために有用である。治療剤のこの組合わせはまた、ヒトまたは他の哺乳類においてレトロウイルスにより引き起こされる病気特に後天性免疫不全症候群またはＨＩＶ感染の処置または予防のために有用である。
単一のまたは分割された投与量にてヒトまたは他の哺乳類の宿主に投与されるべきリトナビルの毎日の総投与量は、例えば毎日０．００１〜３００ｍｇ／ｋｇ体重一層通常には０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ更に一層通常には０．１〜２５ｍｇ／ｋｇの量であり得る。投与単位型組成物は、かかる量の約数の量を含有して日用量を組成し得る。
ヒトまたは他の哺乳類に投与されるべきチトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物の毎日の総投与量は十分知られており、また当業者により容易に決定され得る。投与単位型組成物は、かかる量の約数の量を含有して日用量を組成し得る。
個々にまたは組合わせにて各薬物の単一投与形態を作るために担体物質と一緒にされ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与態様に依り変わる。
しかしながら、特定の患者についての特定の投与量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年令、体重、全般的な健康度、性別、食事、投与の時機、投与の経路、排泄速度、薬物の組合わせおよび治療を受ける特定の病気の重さを含めて種々の因子に左右される、ということが理解されよう。
本発明の治療剤の組合わせ（個々の組成物としてまたは単一組成物として）は、経口的に、非経口的に、舌下に、吸入噴霧により、直腸に、または局所に、所望に応じて慣用の無毒の製薬上許容され得る担体、補助剤および賦形剤を含有する投与単位型処方物にて投与され得る。局所投与はまた、経皮性膏薬またはイオン電気導入装置のような経皮投与の使用を伴い得る。ここにおいて用いられている用語非経口は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射または注入技法を含む。
注射可能な製剤例えば無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液は、適当な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の技術に従って処方され得る。無菌の注射可能な製剤はまた、例えば１，３−プロパンジオール中の溶液のような、無毒の非経口に許容され得る希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。用いられ得る許容可能な賦形剤および溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒質として慣用的に用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めていずれの無刺激性不揮発性油も用いられ得る。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能物の製剤において用いられる。
薬物の直腸投与のための座薬は、薬物を、常温において固体であるがしかし直腸の温度において液体でありそしてそれ故直腸中で溶融されて薬物を放出するカカオ脂およびポリエチレングリコールのような適当な非刺激性賦形剤と混合することにより製造され得る。
経口投与のための固体投与形態は、カプセル、タブレット、丸剤、粉末および顆粒を含み得る。かかる固体投与形態において、活性化合物は、シュクロース、ラクトースまたはデンプンのような少なくとも１種の不活性希釈剤と混合され得る。かかる投与形態はまた、通常の慣行であるように、不活性希釈剤以外の追加的物質例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含み得る。カプセル、タブレットおよび丸剤の場合、投与形態はまた緩衝剤を含み得る。タブレットおよび丸剤は、追加的に腸溶コーティングでもって製造され得る。
経口投与のための液体投与形態は、水のような当該技術において普通用いられる不活性希釈剤を含有する製薬上許容され得る乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含み得る。かかる組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤のような補助剤、並びに甘味料、香味料および香料を含み得る。
本発明の治療剤の組合わせ（個々の組成物としてまたは単一組成物として）はまた、リポソームの形態にて投与され得る。当該技術において知られているように、リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒質中に分散されている単層または複層ラメラ状水和液晶により形成される。リポソームを形成することが可能で無毒の生理学的に許容され得かつ代謝可能ないずれの脂質も用いられ得る。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤等を含有し得る。好ましい脂質は、天然および合成の、リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
リポソームを形成させるべき方法は、当該技術において公知である。例えば「プレスコット編，メソッズ・イン・セル・バイオロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ），第ＸＩＶ巻，アカデミック・プレス，ニューヨーク州ニューヨーク，第３３頁以下」参照。
リトナビルにとって好ましい投与形態は、（ａ）１９９４年７月２９日に出願された米国シリアル番号０８／２８３，２３９（今では、１９９６年１月１６日発布の米国特許第５，４８４，８０１号）（ここに参照により組み込まれる。）に論じられているような経口投与用液体投与形態、（ｂ）１９９５年３月２３日に公開されたＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９５／０７６９６および１９９５年３月１３日に出願された米国シリアル番号０８／４０２，６９０（それらの両方共ここに参照により組み込まれる。）に開示されているようなカプセル封入された固体または半固体の投与形態および（ｃ）１９９５年４月１３日に公開されたＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９５／０９６１４（ここに参照により組み込まれる。）に開示されているようなカプセル封入された固体投与形態を含む。
以上の記載は、本発明の単なる説明であって、本発明を開示された化合物に限定するよう意図されていない。当業者に明白である種々の変型および変更は、添付の請求の範囲において定められる本発明の範囲および特質内にあると意図されている。

Claims (44)

  1. チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物の薬物動態を改善する方法であって、かかる処置の必要なヒトに治療に有効な量の、該薬物またはその製薬上許容され得る塩とリトナビルまたはその製薬上許容され得る塩との組合わせを投与することからなる方法。
  2. チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物が、シクロスポリン、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、タキソール、タキソテール、クラリスロマイシン、Ａ−７７００３、Ａ−８０９８７、ＭＫ−６３９、サキナビル、ＶＸ−４７８、ＡＧ１３４３、ＤＭＰ−３２３、ＸＭ−４５０、ＢＩＬＡ２０１１ＢＳ、ＢＩＬＡ１０９６ＢＳ、ＢＩＬＡ２１８５ＢＳ、ＢＭＳ１８６，３１８、ＬＢ７１２６２、ＳＣ−５２１５１、ＳＣ−６２９、ＫＮＩ−２７２、ＣＧＰ５３４３７、ＣＧＰ５７８１３およびＵ−１０３０１７から成る群から選択される、請求項１の方法。
  3. チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物が、Ａ−７７００３、Ａ−８０９８７、ＭＫ−６３９、サキナビル、ＶＸ−４７８、ＡＧ１３４３、ＤＭＰ−３２３、ＸＭ−４５０、ＢＩＬＡ２０１１ＢＳ、ＢＩＬＡ１０９６ＢＳ、ＢＩＬＡ２１８５ＢＳ、ＢＭＳ１８６，３１８、ＬＢ７１２６２、ＳＣ−５２１５１、ＳＣ−６２９、ＫＮＩ−２７２、ＣＧＰ５３４３７、ＣＧＰ５７８１３およびＵ−１０３０１７から成る群から選択される、請求項１の方法。
  4. チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物が、Ａ−７７００３、Ａ−８０９８７、ＭＫ−６３９、サキナビル、ＶＸ−４７８およびＡＧ１３４３から成る群から選択される、請求項１の方法。
  5. チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物がサキナビルである、請求項１の方法。
  6. チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物がＶＸ−４７８である、請求項１の方法。
  7. チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物がＭＫ−６３９である、請求項１の方法。
  8. チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物がＡＧ１３４３である、請求項１の方法。
  9. チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物のヒトの血液レベルを増大する方法であって、かかる処置の必要なヒトに治療に有効な量の、該薬物またはその製薬上許容され得る塩とリトナビルまたはその製薬上許容され得る塩との組合わせを投与することからなる方法。
  10. チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物が、シクロスポリン、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、タキソール、タキソテール、クラリスロマイシン、Ａ−７７００３、Ａ−８０９８７、ＭＫ−６３９、サキナビル、ＶＸ−４７８、ＡＧ１３４３、ＤＭＰ−３２３、ＸＭ−４５０、ＢＩＬＡ２０１１ＢＳ、ＢＩＬＡ１０９６ＢＳ、ＢＩＬＡ２１８５ＢＳ、ＢＭＳ１８６，３１８、ＬＢ７１２６２、ＳＣ−５２１５１、ＳＣ−６２９、ＫＮＩ−２７２、ＣＧＰ５３４３７、ＣＧＰ５７８１３およびＵ−１０３０１７から成る群から選択される、請求項９の方法。
  11. チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物が、Ａ−７７００３、Ａ−８０９８７、ＭＫ−６３９、サキナビル、ＶＸ−４７８、ＡＧ１３４３、ＤＭＰ−３２３、ＸＭ−４５０、ＢＩＬＡ２０１１ＢＳ、ＢＩＬＡ１０９６ＢＳ、ＢＩＬＡ２１８５ＢＳ、ＢＭＳ１８６，３１８、ＬＢ７１２６２、ＳＣ−５２１５１、ＳＣ−６２９、ＫＮＩ−２７２、ＣＧＰ５３４３７、ＣＧＰ５７８１３およびＵ−１０３０１７から成る群から選択される、請求項９の方法。
  12. チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物が、Ａ−７７００３、Ａ−８０９８７、ＭＫ−６３９、サキナビル、ＶＸ−４７８およびＡＧ１３４３から成る群から選択される、請求項９の方法。
  13. チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物がサキナビルである、請求項９の方法。
  14. チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物がＶＸ−４７８である、請求項９の方法。
  15. チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物がＭＫ−６３９である、請求項９の方法。
  16. チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物がＡＧ１３４３である、請求項９の方法。
  17. ＨＩＶプロテアーゼを阻害するための医薬組成物であって、製薬用担体および治療に有効な量の、リトナビルまたはその製薬上許容され得る塩とチトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤またはその製薬上許容され得る塩との組合わせからなる組成物。
  18. ＨＩＶ感染を阻止するための医薬組成物であって、製薬用担体および治療に有効な量の、リトナビルまたはその製薬上許容され得る塩とチトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤またはその製薬上許容され得る塩との組合わせからなる組成物。
  19. ＨＩＶプロテアーゼを阻害する方法であって、かかる処置の必要なヒトに治療に有効な量の、リトナビルまたはその製薬上許容され得る塩とチトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤またはその製薬上許容され得る塩との組合わせを投与することからなる方法。
  20. ＨＩＶ感染を阻止する方法であって、かかる処置の必要なヒトに治療的有効な量の、リトナビルまたはその製薬上許容され得る塩とチトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤またはその製薬上許容され得る塩との組合わせを投与することからなる方法。
  21. ＨＩＶプロテアーゼを阻害するための医薬組成物であって、製薬用担体および治療に有効な量の、リトナビルまたはその製薬上許容され得る塩とＡ−７７００３、Ａ−８０９８７、ＭＫ−６３９、サキナビル、ＶＸ−４７８、ＡＧ１３４３、ＤＭＰ−３２３、ＸＭ−４５０、ＢＩＬＡ２０１１ＢＳ、ＢＩＬＡ１０９６ＢＳ、ＢＩＬＡ２１８５ＢＳ、ＢＭＳ１８６，３１８、ＬＢ７１２６２、ＳＣ−５２１５１、ＳＣ−６２９、ＫＮＩ−２７２、ＣＧＰ５３４３７、ＣＧＰ５７８１３およびＵ−１０３０１７から成る群から選択された化合物またはその製薬上許容され得る塩との組合わせからなる組成物。
  22. 化合物が、Ａ−７７００３、Ａ−８０９８７、ＭＫ−６３９、サキナビル、ＶＸ−４７８およびＡＧ１３４３から成る群から選択される、請求項２１の組成物。
  23. 化合物がサキナビルである、請求項２１の組成物。
  24. 化合物がＶＸ−４７８である、請求項２１の組成物。
  25. 化合物がＭＫ−６３９である、請求項２１の組成物。
  26. 化合物がＡＧ１３４３である、請求項２１の組成物。
  27. ＨＩＶ感染を阻止するための医薬組成物であって、製薬用担体および治療に有効な量の、リトナビルまたはその製薬上許容され得る塩とＡ−７７００３、Ａ−８０９８７、ＭＫ−６３９、サキナビル、ＶＸ−４７８、ＡＧ１３４３、ＤＭＰ−３２３、ＸＭ−４５０、ＢＩＬＡ２０１１ＢＳ、ＢＩＬＡ１０９６ＢＳ、ＢＩＬＡ２１８５ＢＳ、ＢＭＳ１８６，３１８、ＬＢ７１２６２、ＳＣ−５２１５１、ＳＣ−６２９、ＫＮＩ−２７２、ＣＧＰ５３４３７、ＣＧＰ５７８１３およびＵ−１０３０１７から成る群から選択された化合物またはその製薬上許容され得る塩との組合わせからなる組成物。
  28. 化合物が、Ａ−７７００３、Ａ−８０９８７、ＭＫ−６３９、サキナビル、ＶＸ−４７８およびＡＧ１３４３から成る群から選択される、請求項２７の組成物。
  29. 化合物がサキナビルである、請求項２７の組成物。
  30. 化合物がＶＸ−４７８である、請求項２７の組成物。
  31. 化合物がＭＫ−６３９である、請求項２７の組成物。
  32. 化合物がＡＧ１３４３である、請求項２７の組成物。
  33. ＨＩＶプロテアーゼを阻害する方法であって、かかる処置の必要なヒトに治療に有効な量の、リトナビルまたはその製薬上許容され得る塩とＡ−７７００３、Ａ−８０９８７、ＭＫ−６３９、サキナビル、ＶＸ−４７８、ＡＧ１３４３、ＤＭＰ−３２３、ＸＭ−４５０、ＢＩＬＡ２０１１ＢＳ、ＢＩＬＡ１０９６ＢＳ、ＢＩＬＡ２１８５ＢＳ、ＢＭＳ１８６，３１８、ＬＢ７１２６２、ＳＣ−５２１５１、ＳＣ−６２９、ＫＮＩ−２７２、ＣＧＰ５３４３７、ＣＧＰ５７８１３およびＵ−１０３０１７から成る群から選択された化合物またはその製薬上許容され得る塩との組合わせを投与することからなる方法。
  34. 化合物が、Ａ−７７００３、Ａ−８０９８７、ＭＫ−６３９、サキナビル、ＶＸ−４７８およびＡＧ１３４３から成る群から選択される、請求項３３の方法。
  35. 化合物がサキナビルである、請求項３３の方法。
  36. 化合物がＶＸ−４７８である、請求項３３の方法。
  37. 化合物がＭＫ−６３９である、請求項３３の方法。
  38. 化合物がＡＧ１３４３である、請求項３３の方法。
  39. ＨＩＶ感染を阻止する方法であって、かかる処置の必要なヒトに治療に有効な量の、リトナビルまたはその製薬上許容され得る塩とＡ−７７００３、Ａ−８０９８７、ＭＫ−６３９、サキナビル、ＶＸ−４７８、ＡＧ１３４３、ＤＭＰ−３２３、ＸＭ−４５０、ＢＩＬＡ２０１１ＢＳ、ＢＩＬＡ１０９６ＢＳ、ＢＩＬＡ２１８５ＢＳ、ＢＭＳ１８６，３１８、ＬＢ７１２６２、ＳＣ−５２１５１、ＳＣ−６２９、ＫＮＩ−２７２、ＣＧＰ５３４３７、ＣＧＰ５７８１３およびＵ−１０３０１７から成る群から選択された化合物またはその製薬上許容され得る塩との組合わせを投与することからなる方法。
  40. 化合物が、Ａ−７７００３、Ａ−８０９８７、ＭＫ−６３９、サキナビル、ＶＸ−４７８およびＡＧ１３４３から成る群から選択される、請求項３９の方法。
  41. 化合物がサキナビルである、請求項３９の方法。
  42. 化合物がＶＸ−４７８である、請求項３９の方法。
  43. 化合物がＭＫ−６３９である、請求項３９の方法。
  44. 化合物がＡＧ１３４３である、請求項３９の方法。
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