DE69637511T2 - Verwendung von Ritonavir (abt-538) zur Verbesserung der Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die durch Cytochrom p450 metabolisiert werden, im Rahmen einer Behandlung von Aids - Google Patents

Verwendung von Ritonavir (abt-538) zur Verbesserung der Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die durch Cytochrom p450 metabolisiert werden, im Rahmen einer Behandlung von Aids Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die Erfindung betrifft eine neue Zusammensetzung und ein Verfahren zur Verbesserung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Arzneistoffen, welche durch Cytochrom P450 Monooxygenase metabolisiert werden.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Es wurde jüngst offenbart, dass der HIV Proteaseinhibitor Ritonavir (auch bekannt als ABT-538) in Menschen zur Hemmung einer HIV-Infektion wirksam ist.
  • Es wurde auch entdeckt, dass Ritonavir ein Inhibitor des metabolischen Enzyms Cytochrom P450 Monooxygenase ist.
  • Einige Arzneistoffe werden durch Cytochrom P450 Monooxygenase metabolisiert, was zu ungünstigen Pharmakokinetiken und dem Bedürfnis nach häufigeren und höheren Dosierungen führt, als es am wünschenswertesten ist. Die Verabreichung solcher Arzneistoffe mit einem Wirkstoff, der den Metabolismus durch Cytochrom P450 Monooxygenase hemmt, wird die Pharmakokinetiken des Arzneistoffs verbessern (d. h. die Halbwertszeit erhöhen, die Zeit bis zur Plasma-Peak-Konzentration erhöhen, die Blutspiegel erhöhen).
  • Es wurde entdeckt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir mit einem Arzneistoff, der durch Cytochrom P450 Monooxygenase, insbesondere dem P450 3A4 Isoenzym, metabolisiert wird, eine Verbesserung in den Pharmakokinetiken eines solchen
  • Offenbarung der Erfindung
  • In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Verbesserung der Pharmakokinetiken eines Arzneistoffs (oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon) offenbart, welcher durch Cytochrom P450 Monooxygenase metabolisiert wird, umfassend die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon. Die zwei therapeutischen Wirkstoffe können, wenn sie in Kombination verabreicht werden, als separate Zusammensetzungen formuliert werden, welche zur selben Zeit oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, oder die zwei therapeutischen Wirkstoffe können als eine einzelne Zusammensetzung verabreicht werden.
  • Arzneistoffe, welche durch Cytochrom P450 Monooxygenase metabolisiert werden und welche durch die gleichzeitige Verabreichung mit Ritonavir einen Vorteil haben, schließen die Immunsuppressoren Cyclosporin, FK-506 und Rapamycin, die chemotherapeutischen Wirkstoffe Taxol und Taxotere und das Antibiotikum Clarithromycin ein.
  • Genauer betrifft die Erfindung folgendes:
    • 1. Eine Kombination aus Ritonavir oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und eines Arzneistoffs, welcher durch Cytochrom P450 Monooxygenase 3A4 metabolisiert wird, um die Pharmakokinetiken des Arzneistoffs zu verbessern, vorausgesetzt, dass der Arzneistoff kein HIV Proteaseinhibitor ist.
    • 2. Eine Kombination gemäß 1., worin Ritonavir und der Arzneistoff als eine einzelne Zusammensetzung formuliert sind.
    • 3. Eine Kombination gemäß 1., worin Ritonavir und der Arzneistoff als separate Zusammensetzungen formuliert sind.
    • 4. Eine Kombination gemäß irgendeinem von 1. bis 3., worin die Dosis von Ritonavir von 0,001 bis 300 mg/kg Körpergewicht des Menschen, dem sie verabreicht werden soll, ist.
    • 5. Eine Kombination gemäß irgendeinem von 1. bis 4., worin der Arzneistoff Cyclosporin, FK-506, Rapamycin, Taxol, Taxotere oder Clarithromycin ist.
  • Ritonavir ist (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valinyl)amino)-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Ritonavir kann durch die Verfahren, die in PCT Patentanmeldung Nr. WO 94/14436 , veröffentlicht am 7. Juli 1994, und der U.S. Patentanmeldung mit der Seriennummer 08/469,965, eingereicht am 6. Juni 1995, offenbart sind, synthetisiert werden.
  • Hemmund von Cytochrom P450
  • Die Fähigkeit von Ritonavir Cytochrom P450 Monooxygenase Aktivität zu hemmen, wurde mit Terfenadin als dem Sondensubstrat getestet (Yun, et al., Drug Metabolism & Disposition, Band 21, 403–407 (1993)). Ritonavir hemmte die Terfenadinhydroxylase Aktivität, die die am reichlichsten verhandene Form von Cytochrom P450 (CYP3A4) darstellt, die in der menschlichen Leber vorhanden ist, mit einer IC50 von 0,25 μM.
  • Pharmakokinetische Verbesserung
  • Die Fähigkeit von Ritonavir, die Pharmakokinetiken einer Verbindung, die durch Cytochrom P450 Monooxygenase metabolisiert wird, zu verbessern, kann durch das unten beschriebene Testverfahren demonstriert werden, worin VX-478 als ein Beispiel verwendet wird (nicht Teil der Erfindung).
  • Man ließ Ratten (männlich, Sprague-Dawley abgeleitet, 0,3 bis 0,45 kg) über Nacht vor der Dosierung fasten, aber Wasser war ihnen ad libitum erlaubt. Für die Kombinationsdosierung wurde eine einzelne Lösung, die sowohl Ritonavir als auch VX-478 (5 mg/ml jeweils) enthielt, in einem Vehikel von 20 Ethanol: 30 Propylenglycol mit einer angemessenen Anzahl an molaren Äquivalenten von Methansulfonsäure, um bei der Löslichmachung behilflich zu sein, hergestellt. Separate Lösungen von VX-478 und Ritonavir wurden ebenfalls hergestellt und diese Lösungen wurden verwendet, um die Pharmakokinetiken von VX-478 und Ritonavir zu bewerten, wenn sie als einzelne Wirkstoffe in Ratten verabreicht werden. Die Lösungen, oral durch künstliche Sondenernährung an eine Gruppe von Ratten bei einem Dosiervolumen von 2 ml/kg verabreicht, lieferte eine 10 mg/kg Dosis von jeder Verbindung. Blutproben wurden erhalten von einer Schwanzvene von jeder Ratte 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden nach der Dosierung. Das Plasma wurde von den roten Blutkörperchen durch Zentrifugation abgetrennt und bis zur Analyse gefroren (–30°C). Konzentrationen von sowohl Ritonavir als auch VX-478 wurden gleichzeitig durch reverse Phase HPLC mit geringer Wellenlängen UV-Detektion nach Flüssig-Flüssig-Extraktion der Plasmaproben bestimmt. Die Peak-Plasma-Konzentration (Cmax) und die Zeit bis zur Peak-Plasma-Konzen-tration (Tmax) für jede Ratte wurde direkt aus den Plasma-Konzentrations-Daten erhalten. Die Fläche unter der Kurve wurde durch das Trapezverfahren über den Zeitverlauf der Studie berechnet. Die Plasma-Eliminations-Halbwertszeit wurde erhalten von NONLIN84 oder von einer log-linearen Regression der terminalen Plasma-Konzentrationen als einer Funktion der Zeit nach der Dosierung. Jede Kombination wurde bewertet in einer Gruppe, die mindestens drei Ratten enthielt; die berichteten Werte sind Durchschnittswerte für jede Gruppe von Tieren. Die Daten, die von der Kombination erhalten wurden, wurden verglichen mit Daten, die von einer separaten Gruppe von Ratten erhalten wurden, welche eine einzelne, separate Dosis der zu bewertenden Verbindung erhielten.
  • Unten in Tabelle 1 sind die Ergebnisse aus den pharmakokinetischen Experimenten mit VX-478 und anderen HIV Proteaseinhibitoren (die nicht Teil der Erfindung sind) in Ratten gezeigt. Die Maximum-Plasma-Spiegel (Cmax), die Zeit bis zum Maximum-Plasma-Spiegel (Tmax) und die Fläche unter der Plasma-Konzentrationskurve (AUC) für einen achtstündigen Probennahme-Intervall nach der Dosierung des HIV Proteaseinhibitors alleine versus der Dosierung in Kombination mit Ritonavir, werden bereit gestellt. Tabelle 1
    Verbindung Cmax (mcg/ml) Tmax (Stunden) AUC (0–8 Stunden) mcg·Stunden/ml)
    VX-478⧧ 1,61 0,42 1,69
    VX-478 (+Ritonavir) 2,88 1,5 13,50
    A-77003⧧ 0,07 0,25 0,025
    A-77003 (+Ritonavir) 0,96 0,67 1,39
    A-80987⧧ 2,42 0,25 1,45
    A-80987 (+Ritonavir) 4,47 1,7 25,74
    Saquinavir⧧ 0,08 0,18 0,029
    Saquinavir (+Ritonavir) 1,48 3,0 8,52
    MK-639⧧ 1,03 0,5 0,81
    MK-639 (+Ritonavir) 1,40 3,0 6,51
    AG1343⧧ 0,40 0,75 1,14
    AG1343 (+Ritonavir) 1,81 4,0 11,92
    • ⧧ Verbindung als ein Einzelwirkstoff verabreicht.
  • Die Fähigkeit von Ritonavir die Pharmakokinetiken von Clarithromycin in Menschen zu verbessern, wurde gemäß dem unten beschriebenen Verfahren gezeigt.
  • Clarithromycin (500 mg/BIAXIN® Tablette alle 12 Stunden) und eine Kombination aus Ritonavir (200 mg flüssige Formulierung alle 8 Stunden) und Clarithromycin (500 mg alle 12 Stunden) wurde Gruppen von vier gesunden menschlichen Freiwilligen verabreicht. Blutproben wurden am Tag vier der Dosierung für die HPLC-Bestimmung der Plasma-Konzentrationen von Clarithromycin genommen.
  • Unten in Tabelle 2 sind die Ergebnisse von den pharmakokinetischen Experimenten mit Clarithromycin in Menschen gezeigt. Die mittleren Maximum-Plasma-Spiegel (Cmax) und die Fläche unter der Plasma-Konzentrationskurve (AUC), berechnet unter Verwendung von nicht-Kompartimentierungsverfahren für den 0 bis 24 Stunden Zeitintervall am Tag vier der Dosierung von Clarithromycin alleine versus der Dosierung in Kombination mit Ritonavir werden bereit gestellt. Tabelle 2
    Verbindung Cmax (mcg/ml) AUC (0–24 Stunden) (mcg·Stunden/ml)
    Clarithromycin⧧ 3,93 49,04
    Clarithromycin (+Ritonavir) 5,13 86,88
    • ⧧ Verbindug als ein einzelner Wirkstoff verabreicht
  • Die therapeutischen Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung können in der Form von Salzen, die von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind, verwendet werden. Diese Salze schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzensulfonat, Eisulfat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Digluconat, Cyclopentanpropionat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat (Isethionat), Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalensulfonat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, p-Toluensulfonat und Undecanoat. Auch können die basischen Stickstoff-enthaltenden Gruppen quaternisiert werden mit solchen Wirkstoffen wie Niederalkylhalogeniden, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl und Butylchlorid, Bromiden und Iodiden; Dialkylsulfaten, wie Dimethyl, Diethyl, Dibutyl und Diamylsulfaten, langkettigen Halogeniden, wie zum Beispiel Decyl, Lauryl, Myristyl und Stearylchloriden, Bromiden und Iodiden, Aralkylhalogeniden, wie zum Beispiel Benzyl und Phenethylbromiden und anderen. Wasser- oder Öl-lösliche oder -dispergierbare Produkte werden dabei erhalten.
  • Beispiele für Säuren, die verwendet werden können, um pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze zu bilden, schließen solche anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure ein, und solche organischen Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Zitronensäure. Andere Salze schließen Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen ein, wie zum Beispiel Natrium, Kalium, Kalzium oder Magnesium oder mit organischen Basen.
  • Die Verabreichung von Ritonavir und einer Verbindung, welche durch Cytochrom P450 Monooxygenase metabolisiert wird, ist nützlich zur Verbesserung der Pharmakokinetiken der Verbindung, welche durch Cytochrom P450 Monooxygenase metabolisiert wird, in Menschen.
  • Die gesamte tägliche Dosis von Ritonavir, die einem Menschen oder anderen Säugetierwirt im einzelnen oder geteilten Dosen verabreicht werden soll, kann in Mengen sein, zum Beispiel von 0,001 bis 300 mg/kg Körpergewicht täglich, und üblicher 0,1 bis 50 mg/kg und noch üblicher 0,1 bis 25 mg/kg. Dosiseinheits-Zusammensetzungen können solche Mengen von Untergruppen davon enthalten, um die tägliche Dosis auszumachen.
  • Die gesamte tägliche Dosis des Arzneistoffs, der durch Cytochrom P450 Monooxygenase metabolisiert wird, der an einen Menschen oder ein anderes Säugetier verabreicht werden soll, ist wohl bekannt und kann von jemandem mit durchschnittlichem Können im Fachgebiet leicht bestimmt werden. Dosiseinheits-Zusammensetzungen können solche Mengen von Untermengen davon enthalten, um die tägliche Dosis auszumachen.
  • Die Menge an aktivem Inhaltsstoff, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine einzelne Dosierform von jedem Arzneistoff zu erzeugen, einzeln oder in Kombination, wird von dem behandelten Wirt und der speziellen Verabreichungsart abhängen.
  • Es wird jedoch verstanden werden, dass der spezifische Dosisspiegel für irgendeinen speziellen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der spezifischen verwendeten Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoff-Kombination und der Schwere der speziellen Krankheit, die therapiert wird.
  • Die Kombination von therapeutischen Wirkstoffen der vorliegenden Erfindung (als individuelle Zusammensetzungen oder als eine einzige Zusammensetzung) können oral, parenteral, sublingual, durch Inhalationsspray, rektal oder topisch in Dosiseinheits-Formulierungen, die konventionelle nicht toxische pharmazeutisch verträgliche Träger, Hilfsstoffe und Vehikel, wie gewünscht, enthalten, verabreicht werden. Die toxische Verabreichung kann auch die Verwendung einer transdermalen Verabreichung involvieren, wie zum Beispiel transdermale Pflaster oder Iontophorese-Vorrichtungen. Der Ausdruck „parenteral", wie hierin verwendet, schließt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken ein.
  • Injizierbare Zubereitungen, zum Beispiel sterile injizierbare wässerige oder ölige Suspensionen können gemäß dem bekannten Fachgebiet unter Verwendung von geeigneten Dispersions- oder Benetzungsmitteln und Suspendiermitteln formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Propandiol. Unter den akzeptablen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, fette Öle konventionell als ein Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes milde fette Öl verwendet werden, einschließlich synthetischen Mono- oder Diglyceriden. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie zum Beispiel Ölsäure, Verwendung in der Herstellung von Injektabilia.
  • Suppositorien für die rektale Verabreichung des Arzneistoffs können hergestellt werden durch Mischen des Arzneistoffs mit einem geeigneten nicht reizenden Bindemittel, wie zum Beispiel Kakaobutter und Polyethyenglycole, welche bei üblichen Temperaturen fest sind, aber flüssig bei der Reaktal-Temperatur und deshalb in dem Rektum schmelzen und den Arzneistoff freisetzen werden.
  • Feste Dosierformen für die orale Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate einschließen. In solchen festen Dosierformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Saccharose, Laktose oder Stärke gemischt werden. Solche Dosierformen können auch, wie es normale Praxis ist, zusätzliche Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln umfassen, zum Beispiel Schmiermittel, wie zum Beispiel Magnesiumstearat. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierformen auch Puffersubstanzen umfassen. Tabletten und Pillen können zusätzlich mit Magensaft-resistenten Beschichtungen hergestellt werden.
  • Flüssige Dosierformen für die orale Verabreichung können pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere einschließen, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, die üblicherweise im Fachgebiet verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser. Solche Zusammensetzungen können auch Hilfsstoffe umfassen, wie zum Beispiel Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel und Süßungs-, Geschmacks- und Duftstoffe.
  • Die Kombination aus therapeutischen Wirkstoffen der vorliegenden Erfindung (als individuelle Zusammensetzungen oder als eine einzige Zusammensetzung) kann auch in der Form von Liposomen verabreicht werden. Wie im Fachgebiet bekannt ist, sind Liposome im Allgemeinen abgeleitet von Phsopholipiden oder anderen Lipidsubstanzen. Liposome werden durch mono- oder multilamellar hydrierte Flüssigkristalle, die in einem wässerigen Medium dispergiert werden, gebildet. Jedes nicht toxische, physiologisch verträgliche und metabolisierbare Lipid, das in der Lage ist Liposome zu bilden, kann verwendet werden. Die vorliegenden Zusammensetzungen in Liposomform können, zusätzlich zu der Verbindung der vorliegenden Erfindung, Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Bindemittel und dergleichen enthalten. Die bevorzugten Lipide sind die Phospholipide und Phosphatidylcholine (Lecithine), sowohl natürlich als auch synthetisch.
  • Verfahren zur Bildung von Liposomen sind im Fachgebiet bekannt. Siehe zum Beispiel Prescott, Hrsg., Methods in Cell Biology, BAnd XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), Seite 33 und folgende.
  • Bevorzugte Dosierformen für Ritonavir schließen folgende ein: (a) eine flüssige Dosierform für die orale Verabreichung, wie offenbart in U.S. Seriennummer 08/283,239, eingereicht am 29. Juli 1994 (nun U.S. Patentnummer 5,484,801 , veröffentlicht am 16. Januar 1996), (b) eine verkapselte feste oder halbfeste Dosierform, wie offenbart in PCT-Patentanmeldung Nr. WO 95/07696 , veröffentlicht am 23. März 1995, und U.S. Seriennummer 08/402,690, eingereicht am 13. März 1995, welche beide hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen sind, und (c) eine eingekapselte feste Dosierform, wie offenbart in der PCT-Patentanmeldung Nr. WO 95/09614 , veröffentlicht am 13. April 1995.

Claims (5)

  1. Eine Kombination aus Ritonavir oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und einem Arzneimittel, welches durch Cytochrom P450 Monooxygenase 3A4 metabolisiert wird, zur Verbesserung der Pharmakokinetik des Arzneimittels, vorausgesetzt, dass das Arzneimittel kein HIV-Protease-Inhibitor ist.
  2. Eine Kombination gemäß Anspruch 1, worin Ritonavir und das Arzneimittel als eine einzige Zusammensetzung formuliert werden.
  3. Eine Kombination gemäß Anspruch 1, worin Ritonavir und das Arzneimittel als separate Zusammensetzungen formuliert werden.
  4. Eine Kombination gemäß irgendeinem der obigen Ansprüche, worin die Dosis von Ritonavir von 0,001 bis 300 mg/kg Körpergewicht des Menschen beträgt, dem sie verabreicht werden soll.
  5. Eine Kombination gemäß irgendeinem der obigen Ansprüche, worin das Arzneimittel Cyclosporin, FK-506, Rapamycin, Taxol, Taxotere oder Clarithromycin ist.
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Families Citing this family (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994004492A1 (en) 1992-08-25 1994-03-03 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US6037157A (en) * 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5750493A (en) * 1995-08-30 1998-05-12 Raymond F. Schinazi Method to improve the biological and antiviral activity of protease inhibitors
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
AP1019A (en) * 1996-10-18 2001-10-16 Vertex Pharma Inhibitors of serinre proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease.
AU716760B2 (en) * 1996-11-08 2000-03-09 Japan Energy Corporation Aids therapeutic composition
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
KR100348561B1 (ko) * 1997-08-12 2002-09-18 주식회사 엘지씨아이 Lb71350과 dmp450을 함유하는 조성물
KR19990016003A (ko) * 1997-08-12 1999-03-05 성재갑 치토크롬 저해제 조성물
KR19990016002A (ko) * 1997-08-12 1999-03-05 성재갑 Ｌｂ71350을 함유하는 치토크롬 ｐ450 기질
US6180634B1 (en) 1997-11-13 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of AIDS
PT1088098E (pt) 1998-06-23 2011-05-25 Univ Illinois Medicamento para tratar mam?feros infectados com hiv
US6894171B1 (en) 1998-07-20 2005-05-17 Abbott Laboratories Polymorph of a pharmaceutical
MY145265A (en) 1998-07-20 2012-01-13 Abbott Lab Amorphous ritonavir
CN1154491C (zh) * 1998-11-04 2004-06-23 法玛西雅厄普约翰美国公司 用于改善替普拉那维的药物动力学的方法
EP1712231A3 (de) * 1998-11-04 2007-11-21 Pharmacia & Upjohn Company LLC Methode zur Verbesserung der Pharmakokinetik von Tipranavir
US7141593B1 (en) 1999-06-04 2006-11-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical formulations
CA2371109C (en) * 1999-06-04 2011-04-26 Laman A. Alani Improved pharmaceutical formulations
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
EP1175205B1 (de) * 1999-11-12 2006-06-14 Abbott Laboratories Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin
CA2395987C (en) 2000-01-19 2009-12-22 Abbott Laboratories Improved pharmaceutical formulations
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
AR037797A1 (es) * 2001-12-12 2004-12-01 Tibotec Pharm Ltd Combinacion de inhibidores de proteasa dependientes del citocromo p450
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7205413B2 (en) * 2002-05-03 2007-04-17 Transform Pharmaceuticals, Inc. Solvates and polymorphs of ritonavir and methods of making and using the same
JP2006511538A (ja) * 2002-12-16 2006-04-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ｎｎｒｔｉ）とプロテアーゼ阻害剤などのシトクロムｐ４５０の阻害剤とを含む組み合わせの使用
US7320961B2 (en) * 2003-03-24 2008-01-22 Abbott Laboratories Method for treating a disease, disorder or adverse effect caused by an elevated serum concentration of an UGT1A1 substrate
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) * 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
UY28500A1 (es) * 2003-09-05 2005-04-29 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc.
CA2538843A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Animal model for protease activity and liver damage
RU2006115558A (ru) 2003-10-10 2007-11-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Ингибиторы сериновых протеаз, особенно hcv ns3-ns4a протеазы
EP1944042A1 (de) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Kombinationen für die HCV-Behandlung
EP1678202B1 (de) * 2003-10-27 2012-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Resistente hcv-ns3/ns4a-proteasemutanten
MXPA06008598A (es) * 2004-01-30 2006-08-28 Pfizer Composiciones que comprenden inhibidor de la proteasa del virus de inmunodeficiencia adquirida e inhibidor de actividad enzimatica del citocromo p450.
WO2005077969A2 (en) 2004-02-04 2005-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
US7388008B2 (en) * 2004-08-02 2008-06-17 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine based compounds
CN101072575A (zh) * 2004-10-01 2007-11-14 威特克斯医药股份有限公司 Hcv ns3－ns4a蛋白酶抑制
TW201424733A (zh) 2004-10-29 2014-07-01 Vertex Pharma 劑量型式
US20060122220A1 (en) * 2004-11-19 2006-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating HIV infection through co-administration of tipranavir and UK-427,857
EP1814548A1 (de) * 2004-11-19 2007-08-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur behandlung einer hiv-infektion durch gleichzeitige verabreichung von tipranavir und reverset
CA2585663A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and sch-417690
US20060142344A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating HIV infection through co-administration of tipranavir and GW695634
US7786153B2 (en) * 2005-03-02 2010-08-31 Abbott Laboratories Inc. Compounds that are useful for improving pharmacokinetics
US20060222627A1 (en) * 2005-03-30 2006-10-05 Andrew Carter Optimizing pharmacodynamics of therapeutic agents for treating vascular tissue
AR053845A1 (es) * 2005-04-15 2007-05-23 Tibotec Pharm Ltd 5-tiazolilmetil[(1s,2r)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil)](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato como mejorador de farmacos metabolizados por el citocromo p450
US20060287316A1 (en) * 2005-04-27 2006-12-21 Ambrilia Biopharma Inc. Method for improving pharmacokinetics of protease inhibitors and protease inhibitor precursors
ES2456617T3 (es) * 2005-07-29 2014-04-23 Janssen R&D Ireland Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis C
MY144895A (en) * 2005-07-29 2011-11-30 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
WO2007014925A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
EP1913015B1 (de) 2005-07-29 2013-12-11 Janssen R&D Ireland Makrozyklische hemmer des hepatitis-c-virus
AR057703A1 (es) * 2005-07-29 2007-12-12 Tibotec Pharm Ltd INHIBIDORES MACROCíCLICOS DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C. PROCESO DE PREPARACIoN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS.
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
BRPI0614242A2 (pt) * 2005-07-29 2011-03-15 Medivir Ab inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c, combinação e composição farmacêutica compreendendo os mesmos, bem como uso e processo para a preparação dos referidos inibidores
MX2008001528A (es) 2005-08-02 2008-04-04 Vertex Pharma Inhibidores de serina proteasas.
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7705138B2 (en) * 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
EP2392589A3 (de) 2005-11-11 2012-06-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis-C-Virusvarianten
ES2452718T3 (es) * 2005-11-30 2014-04-02 Taimed Biologics, Inc. Profármacos a base de lisina de inhibidores de la aspartil proteasa y procesos para su preparación
EP2345652A1 (de) 2005-12-21 2011-07-20 Abbott Laboratories Antivirale Verbindungen
US7910595B2 (en) * 2005-12-21 2011-03-22 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
ATE475660T1 (de) * 2005-12-21 2010-08-15 Abbott Lab Antivirale verbindungen
US20090233964A1 (en) * 2005-12-30 2009-09-17 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
SG170795A1 (en) * 2005-12-30 2011-05-30 Gilead Sciences Inc Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
CA2643688A1 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
CA2645684A1 (en) * 2006-03-06 2007-09-13 Abbott Laboratories Compositions and methods of use of ritonavir for treating hcv
US20070225297A1 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Perni Robert B Deuterated hepatitis C protease inhibitors
US20070287664A1 (en) * 2006-03-23 2007-12-13 Schering Corporation Combinations of HCV protease inhibitor(s) and CYP3A4 inhibitor(s), and methods of treatment related thereto
EP2007789B1 (de) 2006-04-11 2015-05-20 Novartis AG Spirozyklische HCV/HIV-Hemmer und ihre Verwendung
US9526769B2 (en) 2006-06-06 2016-12-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US8268776B2 (en) 2006-06-06 2012-09-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
RS54237B9 (sr) 2006-07-07 2019-07-31 Gilead Sciences Inc Modulatori farmakokinetičkih svojstava terapeutika
NO345893B1 (no) * 2006-07-07 2021-09-27 Gilead Sciences Inc Modulatorer av farmakokinetikkegenskaper til terapeutika
EP2465856A3 (de) 2006-08-31 2012-12-12 Abbott Laboratories Cytochrom P450-Oxidasehemmer und Verwendungen dafür
CA2664118A1 (en) 2006-09-21 2008-07-03 Ambrilia Biopharma Inc. Protease inhibitors
WO2008067164A2 (en) 2006-11-15 2008-06-05 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulations
WO2008059046A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
WO2008095999A1 (en) * 2007-02-08 2008-08-14 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Pyrimidine substituted macrocyclic hcv inhibitors
SI2487161T1 (sl) * 2007-02-23 2016-12-30 Gilead Sciences, Inc. Modulatorji farmakokinetičnih lastnosti terapevtikov
PL3150586T3 (pl) 2007-02-23 2020-06-01 Gilead Sciences, Inc. Modulatory farmakokinetycznych właściwości środków terapeutycznych
WO2008106058A2 (en) * 2007-02-27 2008-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
KR20090115970A (ko) * 2007-02-27 2009-11-10 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 공-결정 및 그를 포함하는 제약 조성물
US8258116B2 (en) 2007-05-04 2012-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination therapy for the treatment of HCV infection
AU2008268627A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
CN101795674A (zh) * 2007-06-22 2010-08-04 百时美施贵宝公司 含有阿扎那韦的压片组合物
EP2170292B1 (de) * 2007-06-22 2014-01-08 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen
WO2009002826A2 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
AU2008275744A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
MX2010002407A (es) * 2007-08-30 2010-03-26 Vertex Pharma Cocristales y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
US20100285115A1 (en) * 2007-10-29 2010-11-11 Cipla Limited Novel Antiretroviral Combination
US8263549B2 (en) * 2007-11-29 2012-09-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
WO2009070689A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic, c5-substituted proline derivatives as inhibitors of the hepatitis c virus ns3 protease
UA103013C2 (uk) * 2007-12-06 2013-09-10 Тиботек Фармасьютикелз Амідні сполуки як активатори противірусних препаратів
PA8809601A1 (es) * 2007-12-24 2009-07-23 Cipla Ltd Combinación anti-retroviral
JP5629585B2 (ja) 2008-01-04 2014-11-19 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド シトクロムｐ４５０のインヒビター
EP3272337A3 (de) 2008-02-28 2018-02-14 AbbVie Inc. Tabletten
US20090318561A1 (en) * 2008-06-23 2009-12-24 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Colchicine products, method of manufacture, and methods of use
AR072428A1 (es) 2008-07-01 2010-08-25 Medivir Ab Derivados de pirimidin nucleotidos inhibidores de polimerasas del virus de la hepatitis c (vhc), composiciones farmaceuticas que los contienen y metodo para prepararlos.
TWI454476B (zh) 2008-07-08 2014-10-01 Tibotec Pharm Ltd 用作ｃ型肝炎病毒抑制劑之巨環吲哚衍生物
US8664391B2 (en) * 2008-10-07 2014-03-04 Janssen R&D Ireland Ltd Amide compounds as boosters of antivirals
US20100137235A1 (en) * 2008-10-15 2010-06-03 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods for Concomitant Administration of Colchicine and Macrolide Antibiotics
EP2391350A1 (de) * 2008-12-18 2011-12-07 Ranbaxy Laboratories Limited Formulierungen von atazanavir
US8546405B2 (en) * 2008-12-23 2013-10-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
ES2567047T3 (es) 2008-12-23 2016-04-19 Abbvie Inc. Derivados de pirimidina anti-virales
US8321151B2 (en) 2008-12-30 2012-11-27 The Invention Science Fund I, Llc Computational methods and systems for treatment in relation to modulation of CYP450 enzyme activity
US8315815B2 (en) 2008-12-30 2012-11-20 The Invention Science Fund I, Llc Computational methods and systems for suggesting modulators of CYP450 as treatment options
US8073632B2 (en) * 2008-12-30 2011-12-06 The Invention Science Fund I, Llc Computational methods and systems for treatment in relation to modulation of CYP450 enzyme activity
WO2010077061A2 (ko) * 2008-12-31 2010-07-08 한올바이오파마 주식회사 항바이러스성 약물을 포함하는 약제학적 제제
US7820681B1 (en) 2009-01-14 2010-10-26 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods for concomitant administration of colchicine and a second active agent
US8921415B2 (en) 2009-01-29 2014-12-30 Mapi Pharma Ltd. Polymorphs of darunavir
JP2012517478A (ja) 2009-02-12 2012-08-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ペグ化インターフェロン、リバビリンおよびテラプレビルを含む、ｈｃｖ組合せ治療剤
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20100261731A1 (en) * 2009-04-13 2010-10-14 Abbott Laboratories Method for Treating a Disease, Disorder or Adverse Effect Caused by an Elevated Serum Concentration of an UGT1A1 Substrate
SG175144A1 (en) * 2009-04-15 2011-11-28 Abbott Lab Anti-viral compounds
US20120115918A1 (en) 2009-04-15 2012-05-10 Abbott Laboratories Anti-Viral Compounds
MX2011011105A (es) * 2009-04-25 2011-11-18 Hoffmann La Roche Procedimientos para mejorar la farmocinetica.
RS53856B1 (en) * 2009-06-11 2015-08-31 Abbvie Bahamas Ltd. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS HEPATITIS C VIRUS INHIBITORS
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8232246B2 (en) * 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2011013110A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Unit dosage forms of hiv protease inhibitors
US20110034489A1 (en) * 2009-07-31 2011-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Solid dosage forms of hiv protease inhibitors
US20110046227A1 (en) * 2009-08-21 2011-02-24 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods for concomitant administration of colchicine and a second active agent
JP2013518096A (ja) 2010-01-28 2013-05-20 マピ ファーマ リミテッド ダルナビル及びダルナビル中間体の調製方法
EP2528605A1 (de) 2010-01-29 2012-12-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapien zur behandlung von hepatitis-c-virusinfektionen
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
CN103108651A (zh) * 2010-07-30 2013-05-15 默沙东公司 Cyp3a药物代谢的抑制
JP5909495B2 (ja) 2010-10-08 2016-04-26 ノバルティス アーゲー スルファミドｎｓ３阻害剤のビタミンｅ製剤
EP2651885A1 (de) 2010-12-16 2013-10-23 Abbvie Inc. Antivirale verbindungen
WO2012109646A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of hcv in hiv infection patients
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
CA2837266A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Hetero Research Foundation Amorphous ritonavir co-precipitated
WO2013080148A1 (en) 2011-11-28 2013-06-06 Ranbaxy Laboratories Limited A process for the preparation of solid dispersion of lopinavir and ritonavir
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
CA2881052A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Marie-Claude ROUAN Combination of a macrocyclic protease inhibitor of hcv, a non-nucleoside hcv inhibitor and ritonavir
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
MX2016002560A (es) 2013-08-29 2016-10-26 Teva Pharma Forma de dosificacion unitaria que comprende emtricitabina, tenofovir, darunavir y ritonavir y un comprimido monolitico que comprende darunavir y ritonavir.
UA117375C2 (uk) 2013-09-04 2018-07-25 Медівір Аб Інгібітори полімерази hcv
US20160271160A1 (en) 2013-10-17 2016-09-22 Medivir Ab Hcv polymerase inhibitors
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
WO2015125082A1 (en) 2014-02-21 2015-08-27 Mylan Laboratories Limited Improved process for the preparation of ritonavir
AU2015245217A1 (en) 2014-04-08 2016-10-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Unit dosage form comprising Emtricitabine, Tenofovir, Darunavir and Ritonavir
US10076512B2 (en) 2014-05-01 2018-09-18 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
US11311519B2 (en) 2014-05-01 2022-04-26 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
KR102514971B1 (ko) 2015-04-21 2023-03-27 아이거 바이오파마슈티컬스 인코포레이티드 로나파르닙 및 리토나버를 포함하는 약제 조성물
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US384995A (en) 1888-06-26 moore
US5142056A (en) 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
USH1649H (en) * 1987-07-31 1997-05-06 Barrish; Joel C. HIV protease inhibitor combinations
US5354866A (en) 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5539122A (en) * 1989-05-23 1996-07-23 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
JPH06505963A (ja) 1990-11-19 1994-07-07 モンサント　カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤
EP0532466A3 (en) 1991-09-12 1993-06-16 Ciba-Geigy Ag Derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid and their therapeutical use
DE69232568T2 (de) 1991-10-11 2002-12-19 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclische Harnstoffe und Analoga verwendbar als retrovirale Proteasehemmer
CA2081970C (en) 1991-11-08 1997-07-08 Joseph P. Vacca Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
EP0560268B1 (de) 1992-03-13 1995-01-04 Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research Inc. Substituierte Pipecoline-Säurederivate als HIV-Protease-Hemmer
DE69322127T2 (de) 1992-05-13 1999-06-24 Japan Energy Corp Verfahren zur Herstellung von Peptidderivaten und ihrer Salze
AU676479B2 (en) 1992-05-20 1997-03-13 G.D. Searle & Co. Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors
US5559256A (en) 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
ES2317977T3 (es) * 1992-12-29 2009-05-01 Abbott Laboratories Procedimientos e intermediarios para la preparacion de inhibidores de proteasa retrovirales.
IL108459A0 (en) 1993-02-05 1994-04-12 Opjohn Company 4-Hydroxy-benzopyran-2-ones and 4-hydroxy-cycloalkyl [B] pyran-2-ones useful for treating infections due to hiv and other retroviruses
EP0618222A3 (en) 1993-03-11 1997-01-02 Ciba Geigy Ag Dipeptid derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid.
AU676299B2 (en) * 1993-06-28 1997-03-06 Akira Fujishima Photocatalyst composite and process for producing the same
AU7669794A (en) 1993-08-24 1995-03-21 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
IL110752A (en) 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
WO1995010281A1 (en) 1993-10-13 1995-04-20 Merck & Co., Inc. Combination therapy for hiv infection
US5491253A (en) 1993-10-22 1996-02-13 Abbott Laboratories Process for the preparation of a substituted 2,5-diamino-3-hydroxyhexane
AU7843394A (en) * 1993-10-27 1995-05-22 Regents Of The University Of California, The Antiviral compounds
KR0125117B1 (ko) 1994-06-15 1997-12-05 성재갑 항 에이즈(aids)효과를 갖는 신규한 인간 면역 결핍 바이러스(hiv)프로테아제 억제 화합물 및 그의 제조방법
IL111991A (en) 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
IL114808A (en) * 1994-08-11 1999-10-28 Merck & Co Inc Combinations of protease inhibitors for the treatment of hiv infection and aids
GB9509321D0 (en) * 1995-05-09 1995-06-28 Zylepsis Ltd Methods of and substances for inhibiting oxidative enzymes
US5567823A (en) 1995-06-06 1996-10-22 Abbott Laboratories Process for the preparation of an HIV protease inhibiting compound
US6037157A (en) * 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
EP0987853A1 (de) 1998-09-17 2000-03-22 STMicroelectronics S.r.l. Vollständig digitaler Phasenausrichter
TWI408264B (zh) 2005-12-15 2013-09-11 Saint Gobain Cristaux & Detecteurs 低差排密度氮化鎵（ＧａＮ）之生長方法
US8402690B2 (en) 2010-09-09 2013-03-26 Sterling International Inc. Bedbug trap

Also Published As

Publication number Publication date
JPH11508884A (ja) 1999-08-03
HK1053782A1 (en) 2003-11-07
DE69624136T2 (de) 2003-08-14
DK2295052T3 (da) 2014-01-20
IL122546A0 (en) 1998-06-15
EP1210941A2 (de) 2002-06-05
AU6342096A (en) 1997-01-30
EP1284140A2 (de) 2003-02-19
IL122546A (en) 2012-01-31
JP4023823B2 (ja) 2007-12-19
CA2224738C (en) 2002-08-27
KR100824547B1 (ko) 2008-11-04
EP2295052B1 (de) 2014-01-08
DK0871465T3 (da) 2003-02-03
EP1293207B1 (de) 2009-07-22
PT2295052E (pt) 2014-01-23
ES2441736T3 (es) 2014-02-06
ATE225186T1 (de) 2002-10-15
PT871465E (pt) 2003-02-28
PT1293207E (pt) 2009-08-11
ES2304416T3 (es) 2008-10-16
JP2012111775A (ja) 2012-06-14
EP0871465A1 (de) 1998-10-21
EP2295052A1 (de) 2011-03-16
ES2186787T3 (es) 2003-05-16
AU722812B2 (en) 2000-08-10
JP2015013878A (ja) 2015-01-22
US6703403B2 (en) 2004-03-09
EP1293207A1 (de) 2003-03-19
KR19990028407A (ko) 1999-04-15
KR20070120619A (ko) 2007-12-24
JP2007291131A (ja) 2007-11-08
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ATE392895T1 (de) 2008-05-15
US6037157A (en) 2000-03-14
JP5364871B2 (ja) 2013-12-11
DK1284140T3 (da) 2008-08-18
MX9710403A (es) 1998-07-31
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PT1284140E (pt) 2008-05-14
EP1273298A3 (de) 2003-03-19
CA2224738A1 (en) 1997-01-16
DE69637511D1 (de) 2008-06-05
DE69624136D1 (de) 2002-11-07
EP1273298A2 (de) 2003-01-08
HK1053783A1 (en) 2003-11-07
EP2130534A1 (de) 2009-12-09
EP1284140A3 (de) 2003-03-19
WO1997001349A1 (en) 1997-01-16
DK1293207T3 (da) 2009-10-05
ES2328559T3 (es) 2009-11-16
EP1210941A3 (de) 2002-07-31
DE69637976D1 (de) 2009-09-03

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