DE2053234A1

DE2053234A1 - Thiazolidin 4 carbonsaure enthal tende entzündungshemmende Zubereitungen

Info

Publication number: DE2053234A1
Application number: DE19702053234
Authority: DE
Inventors: Tsung Ying Westfield Dorn jun Conrad Peter Plainfield Bugianesi Robert Louis Colonia. Ölen Leonard Edmund Woodbridge N J Shen (V St A)
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1969-10-30
Filing date: 1970-10-29
Publication date: 1971-05-06
Also published as: AU2126870A; NL7014927A; US3592905A; FR2070181B1; FR2070181A1; GB1277529A; CA959414A

Description

, ■ 205323Α

Patentanwälte
. Ing. Walter Abitz

Dr.DietorF._{Morf 29<
Okfcober} P¹⁴²

Dr. Hans-A. Brauns ■

8 München 86, Pfenzenaueretr.28

Merck & Co., Inc. Rahway, New Jersey, V.St.A.

Thiazblidin—4—carbonsäure enthaltende entzündungshemmende Zubereitungen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungen bei Patienten (Tier oder Mensch) unter Verwen- dung neuer entzündungshemmender Zubereitungen, die eine Thiazolidin-4-carbonsäure, deren Ester oder Amide enthalten. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von Thiazolidin-4-carbonsäuren als" wirksamer therapeutischer Bestandteil in den hier beschriebenen Verfahren und Zubereitungen.

Eine Aufgabe der Erfindung besteht in einem Verfahren zur Behandlung von Entzündungen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung einer neuen Klasse entzündungshemmender Zusammensetzungen.

Diese und weitere Aufgaben der Erfindung werden dadurch gelöst, daß ein symptomatisch durch Entzündung in Erscheinung tretender Krankheitszustand dadurch behandelt wird, daß eine pharmazeutisch verträgliche Zubereitung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Thiazolidin-4-carbonsäure, deren Ester oder Amide enthält , in Dosierungseinheitsform verabreicht wird. Die Thiazolidin-4-carbonsäuren, Ester und Amide

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^V BAD OP»©**AU

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können durch dde folgende Formel wiedergegeben werden:

0 R

worin R, R., R^₁ R

R, und

jeweils Wasserstoff, niedere

Alkylreste (Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, tert.-Butylreste und dergleichen), niedere Aligylreste (Vinyl-, Allyl-, Propenyl-, Crotylreste und dergleichen), niedere Alkinylreste ' (Äthinlyl-, Propargylreste und dergleichen), Cycloalkylreste (Cylclopropyl-, Cyelobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Gycloheptyl-, Cyclooctylreste undldergieichen), Arylreste (Phenyl-, Najhfchyl—, Benzylreste), substituierte Arylreste (p-Chlorphenyl-, p-Methylphenyl-, m-, p-oder o-ArainolDenzylreste und dergleichen), Heteroarylreste (Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyridyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrimidinylreste) oder substituierte Heteroarylreste und R^ Hydroxyreste, niedre Alkoxyreste (Methoxy-, ithoxy-, Propoxy-, Butoxyreste und dergleichen), Aminoreste, niedere Alkjlaminoreste (Methylamino-, Äthylamino-, Propylaminoreste und dergleichen), Di-niedrigalkylaminoreste (Dmethy1amino-, Diäthylamino-, Methyläthylamindreste und dergleichen) oder Di-niedrig-alkylaminoniedrig-alkylreste (Dimethylaminomethylr^ Diäthylaminomethyl-, Diäthylaminoäthylreste und dergleichen) bedeuten können.

Die in den erfindungsgemäßen Zubereitungen geeigneten Verbindungen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden,

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die in Kapitel 25 von Chemistry of Penicillin, Princeton University Press, 1949 beschrieben sind. Die Säureverbindungen der Erfindung können durch Kondensation des entsprechenden Cystein-oder Penicillaminderivatesmit Aldehyden oder Ketonen in einer großen Vielzahl von lösungsmitteln, einschließlich Wasser, Alkohol* und Essigsäure, hergestellt werden, !Thiazolidine können auch unter wasserfreien Bedingungen erhalten werden.

Wenn die Ester von Cystein oder Penicillamin anstelle der freien Säuren verwendet werden, werden die entsprechenden Thiazolidin-^-carbonsäureester erhalten. In ähnlicher Weise ergibt die -Verwendung von Säureamidderivaten des Cysteins oder Penicillamins das entsprechende Thiazolidin-4-c arbonsäureamid. Diese letztere Verbindung kann auch aus dem Ester durch Behandlung mit dem entsprechenden Amin hergestellt werden.

N-Alkylverbindungen können durch Behandking von Thiazolidin-4-carbonsäure mit einem geeigneten Halogenid (Alkyl,- Alkenyl_t und dergleichen) in flüssigem Ammoniak hergestellt werden. N-AcylVerbindungen können in üblicher Weise durch Behandlung des Ausgangsthiazolidins mit dem entsprechenden Acylhalogenid hergestellt werden.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht in einem Verfahren zur Behandlung einer Krankheit, die syiiföomatisch durch Entzündung gekennzeichnet ist, wobei 0,01 bis 5 g einer Thiazolidin-4-carbonsäure je Tag in Dosierungseinheitsform an einen Patenten verabreicht wird. Bezogen auf eine Kilogrammbasis, wird es bevorzugt, 0,5 mg/kg bis 70 mg/kg je Tag Thiazolidin-4-carbonsäureverbindung

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gemäß der Erfindung zu verwenden. Eine andere Ausführungsform der Erfindung besteht in" der Bereitstellung pharmazeutischer Zubereitungen in Dosierungseinheitsforra, die etwa 5 bis 500 mg und vorzugsweise 25 bis 250 mg einer . Thiazolidin-4-carbonsäureverbindung der obigen !Formel enthalten. 2-(2-Thienyl)-L-thiazolidin-4-carbonsäure, 2-Oyclooctylthiazolidin-4-carbonsäure und die entsprechenden Ester und Amide in Dosierungseinheitsform sind die bevorzugten pharmazeutischen Zubereitungen der Erfindung.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können in einer zur oralen Verwendung geeigneten Form-, z.B. als Tabletten, wäßrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln oder Sirupe oder Elixiere, vorliegen. Zubereitungen, die zur oralen Verwendung bestimmt sind_t können nach beliebigen bekannten Methoden zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen hergestellt werden, und derartige Zubereitungen können einen oder mehrere der folgenden Bestandteile enthalten: Süßungsmittel, Geschmacksmittel, farbgebende Mittel und/oder Konservierungsmittel, um eine pharmazeutisch elegante ^cun'c? ^^e Zubereitung zu ergeben. Tabletten enthalten den wirksamen Thiazolidin-4-carbonsäurebestandteil im Gemisch mit nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die sich zur Herstellung von Tabletten eignen. Diese Arzneimittelträger können beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, !Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder, Akaziengummi und Gleitmittel, z.B. Magneßiumstearat, Stearinsäure oder Talk, sin. Die Tabletten können nicht überzogen sein, oder sie können nach bekannten Methoden überzogen werden, um den Zerfall und die

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Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und dadurch eine aufrechterhaltene Wirkung über einen längeren Zeitraum herbeiführen.

Zubereitungen zur oralen Anwendung können auch als harte Gelatinekapseln, in denen der wirksame Bestandteil mit einem inerten festen Verdünnungsmittel vermischt ist, z.B. Calciumcarbonat, CaIciumphospat oder Kaolin vorliegen oder als weiche Gelatinekapseln, in denen der wirksame Bestandteil mit einem ölmedium, z.B. Arachisöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, vermischt ist.

Wässrige Suspensionen enthalten die wirksamen Thiazolidin-4-carbonsäuren,-ester oder -amide* im Gemisch mit geeigneten Arzneimittelträgern zur Herstellung der wässrigen Suspensionen. Derartige Arzneimittelträger sind Suspendierungsrnittel, z.B. Natriumcarb.oxymethylceiru.lo se, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, , Tragantgummi und Akaziengummi; Dispergierungs- oder Benetzungsmittel können aus einem natürlich vorkommenden Phosphatid, z.B. Lecitin,, oder Kondensationsprodukten aus einem Alkylenoxid mit Fettsäuren, z.B. Polyoxyäthylenstearat, oder aus Ivondensationsprodukten von Äthylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z.B. Heptadecaäthylenoxy-cetanol oder aus Kondensationsprodukten aus Äthylenoxid mit Teilestern, die sich aus Fettsäuren und einem Hexit ableiten, z.B. Polyoxyathylensorbiinnono-oleat oder aus Kondensationsprodukten aus Äthylenoxid mit Teilestern, die sich aus Fettsäuren und Hexitanhydri'den ableiten,z.B. Polyoxyäthylensorbitan-mono-oleat, bestehen. Diese wässrigen Sunpensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel, z.B. p-Hydroxy-benzoesäure-äthyl- oder n-propylester, einander mehrere Farbstoffe, eiiEnoder mehrere

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Geschmacksstoffe und ein oder mehrere Süßungsmittel, wie Saccharose, Saccharin oder Ifatrium-oder Calciumcyclamat, enthalten.

Ölige Suspensionen können angesetzt werden, indem der wirksame Bestandteil in einem pflanzlichen Öl, z.B. Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosöl oder in einem Mineralöl, z.B. flüssigem Paraffin, suspendiert wird. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel enthalten, z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalko.hol. Süßungs- W mittel, z.B. der vorstehend beschriebenen Art, und Geschmacksmittel können zugegeben werden, um eine schraack- ' hafte orale Zubereitung herzustellen« Diese- Zusammensetzungen können durch Zugabe eine's Antioxidationsmittels, z.B. Ascorbinsäure, konserviert werden.

Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, enthalten den aktiven Bestandteil im Gemisch mit einem Dispergier- oder Benetzungsmittel, Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln. Geeignete Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendierungsmittel ^ sind durch die vorstehend erwähnten Mittel bereits als Beispiele aufgeführt. Zusätzliche Arzneimittelträger, z.B. Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Farbstoffe, können ebenfalls vorliegen.

Die pharmazeutischen Zubereitungen der Erfindung können auch in Form von Öl-in-Wasseremulsionen vorliegen. Die Ölphase kann aus einem Pflanzenöl, z.B. Olivenöl oder Arachisöl oder einem mineralischen Öl, z.B. flüssigem Paraffin oder Gemischen davon, bestehen· Geeignete

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Emulgiermittel sind beispielsweise natürlich vorkommende Gummiarten, z.B. Akaziengurarai oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, z.B. Sojabohnenlecitin und Ester oder Teilester, die sich von Fettsäuren und Hexitanhydriden. ableiten, z.B. Sorbitanmonooleat und Kondensationsprodukte dieser Teilester' mit Äthylenoxid, z.B. Polyoxyäthylensorbitanmonooleat. Die Emulsionen können auch Süßungs- und

enthalten.

Sirupe und Elexiere können mit Süßungsmitteln, z.B. Glycerin, Sorbit oder Saccharose zubereitet werden. Derartige Zubereitungen können auch ein schmerzstillendes Mittel, ein « ™ Konservierungsmittel und Geschmacks- und Farbstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer sterilen, injizierbaren Zubereitung vorliegen, z.B. als eine sterile injizierbare wässrige Suspension. Diese Suspension kann in an sich bekannter Weise unter Verwendung geeigneter Bispergier— oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel z.B. der vorstehend erwähnten Art, zusammengesetzt werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch aus einer sterilen injizierbaren Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel bestehen, z.B. als eine Lösung in 1,3 Butan-diol. M

Die ThiazolIdin-4-carbonsäure.^zusammensetzungen der Erfindung können auch in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung des Arzneimittels vorliegen. Diese Zubereitungen können durch Vermischen des Arzneimittels mit einem geeigneten.nicht reizenden Arzneimittelträger hergestellt werden, der bei gewöhnlichen Temperaturen fest ist, jedoch bei der Rektaltemperatur flüssig wird und daher im Darm

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unter'Freigabe des Arzneimittels schmilzt. Derartige Materialien sind Kakaobutter und Polyäthylenglykole. Gele und Cremes können auch in üblichem Weise zur topischen Anwendung hergestellt werden.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können tablettiert oder in anderer Weise zubereitet werden, so daß für je 100 Gewichtsteile'der Zusammensetzung zwischen 5 und 95 Gewichtsteile aktiver Bestandteil und vorzugsweise zwischen 25 und 85 Gewichtsteile aktiver Bestandteil, vorliegen. Die Dosierungseinheitsform enthält im allgemeinen zwischen etwa 25 mg und etwa 250 mg des aktiven Bestandteils der oben angegebenen Formel.

Aus der vorstehenden Erörterung der Zubereitung ist ersichtlich,_f daß die erfindungsgemäßen Massen oral, parenteral, topisch und rektal verabreicht werden können. Der hier verwendete Ausdruck parenteral schließt subkutane Injektion, intravenöse, intramuskuläre oder intrasternale Injektions- oder nfusionstechniken ein. Die Dosierungsart bzw. Dosierungszuteilung bei Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren ist diejenige, die ein maximales terapeutische.s Ansprechen gewährleistet, bis eine Besserung erreicht ist, und ist anschließend die minimale wirksame Menge, welche Linderung verschafft. Somit liegen die Dosierungsraengeh im allgemeinen so, daß sie bei der Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber therapeutisch wirksam sind. Im allgemeinen kann die tägliche Dosis zwischen etwa 0,5 mg/kg und 70 mg/kg liegen, wobei natürlich zu berücksichtigen ist, daß bei der Auswahl der geeigneten Dosis in jedem spezifischen Fall das Gewicht des Patienten, der allgemeine Gesundheitszustand, Alter und andere Faktoren, welche die Empfindlichkeit gegenüber dem .Arzneimittel bednflus-sen,

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in Betracht gezogen v/erden müssen.

Es int anzunehmen, daß die Thiazolidin-4-carbonsäure Zubereitungen der Erfindung im allgemeinen in Dosierungseinheiten zwischen 5 und 500 mg· an aktivem Bestandteil verabreicht" werden. Bevorzugte Zusammensetzungen zur leichten Verabreichung sind orale Dosierungseinheitsformen, z.B. Tabletten oder Kapseln," die. zwischen 25 und 250 mg einer erfindungsgemäßen Thiazolidin-4-carbonsäure enthalten.

Die Erfindung wird weiter anhand der folgenden Beispiele erläutert, in denen sämtliche Teile auf das Gewicht bezogen sind.

• I

BeisOiel 1

A. Ein Gemisch aus 250 Teilen 2-(2-Thienyl)-L-thiazolidin-4-carbonsäure und 25 Teilen Lactose wird mit geeigneter Menge V/asser granuliert und dazu 100 Teile Maisstärke zugegeben. Die Masse wird durch ein Sieb mit einer Masehenweite von 1,2 mm (16 mesh) gegeben. Die Granulate werden bei einer Temperatur unterhalb von 60 ⁰C getrocknet. Die trockenen Granulate werden durch ein Sieb mit einer Maschenwoite von 1,2 mm passiert und mit 3,8 Teilen Magnesiumntenrat vermischt. Sie werden dann zu Tabletten komprimiert, die zur oralen Verabreichung als ein entzündungshemmendes Mittel gemäß der Erfindung geeignet sind.

B. 2-(2-Thienyl)-L-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester kann nach dem Verfahren des Teils A zu Tabletten zubereitet werden,

C. 2-(2-Thfenyl)-L-thiazolidin-4-carbonsäureainid kann zu

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Tabletten, die zur oralen Verabreichung geeignet "sind, nach dem Verfahren des Teüs A zubereitet werden.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 50 Teilen 2-Cyclooct^lthiazolidin-4-carbonf3äure, 3 Teilen des Calciumsalzes von Ligninsulfonsäure und 237 Teilen Wasser wird in einer Kugelmühle behandelt, bis die Größe praktisch sämtlicher Teilchen der 2-Cyclooctylthiazolidin-4-carbonsäure weniger als 10/u beträgt. Die Suspension, wird mit einer Lösung verdünnt , die 3 Teile Natriumcarboxymethylcellulose undO,9 Teile des Butylesters, der p-Hydroxybenzoesäure in 300 Teilen Wasser enthält· Auf diese Weise wird eine wässrige Suspension erhalten, die zur oralen Verabreichung für therapeutische Zwecke geeignet ist.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 250 Teilen 2-(2-Thienyl)-L-thiazolidin-4-carboncäure-äthylester, 200 Teilen Maisstärke und 30 Teilen AIg.nsäure wird mit einer ausreichenden Menge einer 10 ^igen Maisstärkepaste vermischt und granuliert. Die Granulate werden in einem warmen Luftstrom getrocknet, und dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 ran (16 mesh) gegeben, mit Ö.Teilen Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten gepreßt , -wobei zur oralen Verabreichung geeignete Tabletten erhalten werden.

Beispiel 4
Ein Gemisch aus 500 Teilen 2-Cyelooctylthiazolidin-4-carbon-

« ■ ■

saureamid, 60 Teilen Maisstärke und 20 Teilen Akaziengu'mmi

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wird mit einer ausreichenden Mengen Wasser granuliert. Die Hacse wird urch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,7 ram (12 mesh) gegeben, und die Granulate werden in einem warmen Luftstrom getrocknet. Die trockenen Granulate werden durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm (16 mesh) gegeben, mit 5 Teilen Magnesiumstearat vermischt und zu labletten gepreßt, die zur oralen Verabreichung geeignet sind.

Weitere Beispiele bevorzugter Thiazolidin-4-carbonsäureverbindungen der Erfindung sind:

P^-Dimethylthiazolidin^-carbonsäure, 2,2,5i5-Tetramethylthiazolidin-4-carbonsäure, 3-Äthylthiazolidin-4-carbonsäure, 2-Vinylthiazolidin-4-carbonsäure, 5-Äthinylthiazolidin-4-C3rbonsäure^-pChlorphenylthiazolidin^-carbonsäure, 5-Napthylthiazolidin-4-earbonsäure xmä 2-Pryrrolylthiazolidin-4-carbonsäure.

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Claims

Pharmazeutische Zubereitung in Dosierungseinheitsforin, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der folgenden lormel:

worin B, R^, Rp, R~, R; und Rg jeweils Wasserstoff, niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkinyl-, Cyclo-niedrigäTkyl-, Gyclo-niedrig-. Ikenyl-, Arylreste» substituierte Arylreste, Heteroarylreste oder substituierte Arylreste und Rj- Wasserstoff, niedere Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminoreste bedeuten^ tmd einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.

Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktive Verbindung 2-(2-Thienyl)-L-thiazolidin-4-carbonsäure und/oder deren Ester und Amide enthält. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktive Verbindung Cyclooctylthiazolidin-4-carbonsäure und/oder deren Ester und Amide enthält.

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