DE2946613C2 - trans-2-Amido-hexahydrobenzo[a]chinolizine und Arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents

trans-2-Amido-hexahydrobenzo[a]chinolizine und Arzneimittel, welche diese enthalten

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DE2946613C2 DE2946613A DE2946613A DE2946613C2 DE 2946613 C2 DE2946613 C2 DE 2946613C2 DE 2946613 A DE2946613 A DE 2946613A DE 2946613 A DE2946613 A DE 2946613A DE 2946613 C2 DE2946613 C2 DE 2946613C2
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    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

HN- C — R1
worin R1
-OCH3
bedeutet.
2. Mittel zur Bekämpfung von Hypertonie enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen 35 bekannt, die diese Eigenschaften in chronischen Tests
gekennzeichneten Gegenstand. zeigen, jedoch im Test für akute Erniedrigungen des
Aus US 36 35 986, US 39 95 041, US 36 34 431, DE-OS Blutdrucks nicht gut wirken.
20 37 661 und DE-OS 17 70 762 sind 2-substituierte Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind trans-2-
Amino-hexahydrobenzo[a]chinolizine mit blutdrucksen- Amidohexahydrobenzo[a]chinolizine der allgemeinen
kender Aktivität ohne Erhöhung der Herzschlagrate jo Formel
CH3O
CH3O
HN-C —R'
sowie deren nicht toxische Säureadditionssalze, worin
R1
OCHj
V-ci
Cl
Cl
bedeutet. ni die auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Die erfindungsgemäßen Verbindungen können wie
antihypertonische Mittel. Sie weisen insbesondere eine folgt hergestellt werden, sofortige blutdrucksenkende Wirkung ohne Tachykar-
CH3O
CH3O
R1 —COX oder
R1 — CO — O — CO — R' CH3O
CH3O
NH,
HN-C —R1
(D
(Π)
Der Aminreaktant (I) wird mit einem Acylhalogenid oder -anhydrid mit dem gewünschten R'-Rest unter Bildung des erfindungsgemäßen Produktes (II) acyliert Obwohl die Verfahrensbedingungen bei dieser Stufe i"> nicht kritisch sind, werden sie normalerweise durch Rühren in der Kälte während etwa 1 Stunde durchgeführt. Es kann auch ein Erwärmen auf einem Dampfbad oder unter Rückflußbedingungen wünschenswert sein. Im allgemeinen verwendet man eine Base, um die gebildete Säure aufzunehmen, so daß die freie Base von (II) gebildet wird.
Da-j Amin (I) kann durch folgende übliche Reaktionsfolge hergestellt werden:
CH3O
CH3O
+ CH3-C-CH = CH3O
CH3O
(III)
NH3
NaBH4
CH3O
CH3O
(D
NH2
Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen als aktive Bestandteile enthalten, können durch Vermischen der Verbindungen in Einheitsdosierungen zusammen mit Füllstoffen,Trägern, Extendern und/oder -n Exzipienten, wie sie allgemein bei der Herstellung pharmazeutischer Formulierungen Verwendung finden, hergestellt werden. In Abmischung können die Verbindungen in Form der freien Base vorliegen, aber sie liegen vorzugsweise als pharmakologisch annehmbares, ■" nichttoxisches Säureadditionssalz vor. Die Verabreichung kann in fester oder flüssiger Form und in Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Suspensionen oder ähnlichen Dosierungsformen erfolgen. Die Arzneimittel können z. B. oral oder subkutan in Übereinstimmung mit r, anerkannten pharmakologischen Verfahren verabreicht werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben, in denen alle Temperaturangaben in 0C erfolgen. hn
Beispiel 1
1.3.4.6,7.11 b- Hexahydro-9,1O-dimethoxy-
2-(4-methoxybenzoylamino)-2H-benzo[a]chinolizin-
hydrochlorid(TR-3819)
Eine Mischung aus 2-Amino-l,3.4,6,7,l lb-hexahydro-9.10-dimethoxy-2H-bcnzo[a]chinolizin (5 g. 0.019MoI).
200 ml Benzol und 25 ml 20%iger NaOH wurde auf 10° C gekühlt und dazu wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung aus 4-Methoxybenzoylchlorid (33 g, 0,019MoI) in Benzol gegeben. Die Mischung wurde in der Kälte 30 Minuten und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Der Feststoff wurde nach Entfernung des Lösungsmittels gesammelt und über Kieselgel unter Verwendung von Benzol/Methanol (6:1) als Eluiermittel chromatografiert. Die Hauptfraktion (3,8 g) wurde in das HCl-SaIz mit Chlorwasserstoff in 2-Propanol überführt. Das Lösungsmittel wurde vom Salz im Vakuum entfernt und das Salz wurde zweimal aus Methanol/Ether und einmal aus 2-Propanol und dann wieder aus absolutem Ethanol-Ethylacetat umkristallisiert, wobei man 0,8 g des gewünschten Produktes erhielt. F.: Zersetzung bei 244 bis 246"C.
Analyse für C23H28N2O4 ■ HCi:
Berechnet:
Gefunden;
C 63,80 H 6,75
C 63,19 H 5,56
Beispiel 2
N 6,47
N 6,40
2-(3.4-Dichlorobenzoylamino)-1.3,4,6,7.1 Ib-
hexyhydro-9,10-dimethoxy-2H-benzo[a]chinolizin-
hydrochlorid(TR-3898)
Eine Mischung aus 3.4-Dichlorobenzoesäure (5g) und
25 ml SOCl2 wurde 3 Bünden unter Rückfluß behandelt und im Vakuum konzentriert Das Konzentrat wurde in 10 ml Toluol gelöst und tropfenweise zu einer kalten Mischung aus 2-Amino-13,4,6,7,llb-hexahydro-9,10-dimethoxy-2H-benzo[a]chinolizin (8 g, 0,03 Mol) in 200 ml 5 Toluol und 75 ml 20%iger NaOH gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde in der Kälte gerührt, und dann wurde das feste Material durch Filtration gesammelt und über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Methanol/Chloroform (7:2:1) als Eluiermittel chromatografie«. Die Hauptfraktion (6,2 g) wurde in das HCl-SaIz mit Chlorwasserstoff in 2-Propanol und Methanol überführt, durch Eindampfen des Lösungsmittels isoliert und umkristallisiert aus Methanol/Ethylacetat, wobei man 3,8 g des gewünschten Produktes erhielt F.: Zersetzung bei 271 bis 273° C.
Analyse für C22H24Cl2N2O3 · HCL:
Berechnet: C 56,01 H 634 N 534 Gefunden: C 56,27 H 537 N 5,90 Analyse FUrC22H25CIN2Oj · HCl:
Beispiel 3
2-(4-ChIorobenzoylamino)-13,4,6,7,11 b-hexahydro-9,10-dimethoxy-2H-benzo[a]chinolizin-
hydrochlorid (TR-3902)
25
30
Eine Mischung aus 2-Amino-13,4,6,7,llb-hexahydro-9,10-dimethoxy-2H-benzo[a]chinolizin (8 g, 0,03 Mol), 200 ml Toluol und 80 ml 20%iger NaOH wurde auf einem Eisbaci auf 100C gekühlt und dann wurde 4-ChiorobenzoyIchlorid (5,5 g, 0,03 Mol) unter Rühren tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde in der Kälte 1 Stunde gerührt, und dann wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt und über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Methanol/Chloroform (3:1 :1) als Eluiermittel chromatografiert. Die Hauptfraktion (6,2 g) wurde mit Chlorwasserstoff in 2-PropanoI/Ethylacetat in das HCl-SaIz überführt und aus Methanol/Ethylacetat zweimal umkristallisiert, wobei man 4,2 g des gewünschten Produktes erhielt. F.; Zersetzung bei 243 bis 244° C.
35
40 Berechnet:
Gefunden:
C 60,41
C 59,83
H 5,99
H 5,85
N 6.40
N 635
Bestimmung der antihypertonischen Wirkung
der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die antihypertonische Wirkung wurde an Ratten jnd Hunden untersucht. Ratten wurden hypertonisch gemacht, indem man an eine Niere eine Ligatur anbrachte und die kontralaterale Niere 2 Wochen später entfernte. Wenigstens 4 Wochen nach der zweiten Operation wurden die Tiere einer indirekten Messung des systolischen Blutdrucks durch Anlegen von Preßmanschetten und Pulsabfühlern an dem Schwanz unterworfen. Die Druckmessungen wurden vor und 1,2, 4, 6 und 8 Stunden nach oraler Verabreichung der Testverbindung in einer Dosis von 31 mg/kg durchgeführt. Jede Verbindung wurde an fünf oder zehn Ratten getestet. Die statistische Bedeutung der Unterschiede zwischen der Kontrolle und den Nachbehandlungswerten wurde nach dem Test vo« Wilcoxon (F. Wilcoxon und R. A. Wilcoxon, Some Uapid Approximate Statistical Procedures, Lederle Laboratories, Pearl River, 1964) durchgeführt. Das Ergebnis diesrr Untersuchungen wird in Tabelle I gezeigt Hunde wurden durch unilaterale Konstriktion der renalen Arterie und kontralaterale Nephrektomie hypertonisch gemacht. Der systolische und diastolische Blutdruck wurde indirekt durch Preßmanschetten und Pulssensoren, die am Schwanz der Tiere angebracht wurden, gemessen. Der sich ergebende arterielle Pulsschlag wurde mit einem Schreiber aufgezeichnet und der Herzschlag wurde berechnet. Der mittlere Blutdruck wurde berechnet indem man ein Drittel des Unterschiedsdrucks (systolischer weniger diastolischer) zum diastolischen Druck addierte. Druck- und Herzschlagmessungen wurden vor und 1, 2,4, 6 und 8 Stunden nach oraler Verabreichung der Testverbindungen in einer Dosis von 10 mg/kg durchgeführt. Alle Versuche wurden an einem Hund durchgeführt; solche, bei denen sich eine Erniedrigung des Blutdruckes ergab, ohne daß sich die Herzschlagrate erhöhte, wurden an weiteren Tieren erprobt. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle II enthalten.
Tabelle I
Antihypertonische Aktivität von erfindungsgemäßen Stoffen bei Untersuchungen an Ratten. Dosis: 31 mg/kg p. o.
Beispiel Anzahl der Ratten Anfangsblutdruck
mm Hg		 Änderung
1 Std.		 des systolischen Blutdrucks
2 Std. 4 Std.		 —I OO O , mmHg,
6 Std.		 nach
8 Std.
1
2
3		 10
10
10		 189
189
198		 -25*)
-19*)
-32*)		 - 74*)
-22*)
-31*)		 -10
-15*)
- 7		 -13*)
- 4*)
- 7
*) Statisch signifikante Veränderung gegenüber der Kontrolle.
Beim Hundetest wurde sowohl der Blutdruck als auch der Herzschlag nach Verabreichung der Verbindung geprüft. Das Kriterium für eine brauchbare Aktivität bei diesem Versuch b steht in der Verminderung des Blutdrucks um mindestens 20 mm Hg und in einer Erhöhung des P^lsschlags von weniger als 20 Schlagen/ Minute.
Tabelle II
Antihypertonische und Iler/sehlagwirkung von erfindunfjsgemäßen Stollen bei Hunden. Testdosis: IO mg/kg p. o.
Beispiel Anzahl der
Rallen
Parameter
Anfangswert Änderung des Parameters nach
I h 2h -lh Mi
2
3
3·)
MBP 138 - 13 - 14 -22 - 3 - 10
HR 83 + 1 + 4 + 4 + 4 + 2
MBP 140 -23 -31 -28 -30 - 16
UK 104 - 5 - 8 — ^ - 2 - 5
MBP 134 - 19 -33 -39 -25 - 8
HR 92 + 4 + 7 + 13 + 11 + 5
MBP 143 -24 - 11 -20 - 16 _ Q
HR 92 + 5 + 7 + 20 + 20 + 23
"ι Km /weiter An>at/ dieie- Verbindung wurde hergeMellt und am Hund /ur Bestattung geprüft. Von bekannten 2-Amino-he.\ahydrobenzo[ajchinolizinen der allgemeinen Formel
RNX
wurde im Hundetest sowohl der Blutdruck als :iueh der Herzschlag nach Verabreichung geprüft. Die erzielten Ergebnisse werden in Tabelle drei gezeigt.
Tabelle
A.niih.ypertonische Wirkung vors Vergleichsvsrbindursgen bei Hunden. Tc5;dosis: !0 rng/kg ρ.ο.
TR
Parameter An- Änderung des Parameters nach
fangswert lh 2h 4h 6h 8h
2354
MBP. mrnHg 159 + 6 0 -4 -1 0
HR, b/mim !12 -8 -4 + 12 + 12
Cl Cl
2420
MBP 132 -37 -17 + 11 + 1 -6
HR 92 -8 + 20 + 48 + 56 + 24
2425
MBP 150 -8 + 1 -1 + 4 0
HR 112 -8 + 12 + 44 + 48 + 40
H3C
2577
H1CO
MBP 113 + 4 -9 + 5 + 39 + 36
HR 124 + 36 + 44 + 48 + 44 + 36
!■'ortsiM/uni:
K)
TK X
Parameter Λη- Änderung des Parameters nach
fangswcrl lh 2 h 'lh 6 h 8 h
Il MBP 143 -6 -2 -6 - 13 -3
HR 120 -4 + 36 0 - 16 + 4
Il MHP 119 - 19 -8 + 9 + 15 + 5
HR 99 + 41 + 44 + 29 + K) + 4
(ML MBP 118 - 1 + 12 + 14 + 4 + 9
Beispiel 1
I)E-AS 17 70 762
101
+ 3
-6
-8
Aus den Tabelle I bis III ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu denen des Standes der Technik eine sofortige blutdrucksenkende Wirkung ohne Tachykardie aufweisen.
So muß beispielsweise in Notfällen der zu hohe Blutdruck in kurzer Zeit, möglichst Minuten bis zu wenigen Stunden, abgesenkt werden. In solchen Fällen von akutem zu hohen Blutdruck zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen gute Wirkungen und hier liegt ihr besonderer überraschender Vorteil gegenüber den bereits bekannten Wirkstoffen.

Claims (1)

- 2 f: Patentansprüche: νί:
1. trans-2-Amido-hexahydrobenzo[a]chinoIizine und deren nicht-toxische Säureadditionssalze der gs, allgemeinen Formel Jf
CH3O
CH3O
DE2946613A 1978-11-20 1979-11-19 trans-2-Amido-hexahydrobenzo[a]chinolizine und Arzneimittel, welche diese enthalten Expired DE2946613C2 (de)

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GB2039276A (en) 1980-08-06
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