DE2553101A1

DE2553101A1 - Arzneimittel mit hypolipaemischer wirkung

Info

Publication number: DE2553101A1
Application number: DE19752553101
Authority: DE
Inventors: Nicholas William Ditullio; Charles Patrick Lowman; Alfred Roland Maass; Harry Link Saunders
Original assignee: SmithKline Corp
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC
Priority date: 1974-11-27
Filing date: 1975-11-26
Publication date: 1976-08-12
Also published as: IL48518A; PH12855A; US3969508A; AU499316B2; FR2292470A1; PH11295A; AU8689475A; GB1535203A; FR2292470B1; NL7513877A; ZA757439B; IL48518A0; BE835823A

Description

Case : Di Tullio-Lowman-Maass-Saunders 1

SMITHKLINE CORPORATION
Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.

"Arzneimittel mit hypolipämischer Wirkung"

Priorität: 27. November 1974, V.St.A., Nr. 52? 560

Die Erfindung betrifft Arzneimittel mit hypolipämischer Wirkung, bestehend aus 4-(2-Thenoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure der Formel I · _;

ei I

CH₂COOH

(I)

ihrem Alkalimetallsalz, wie dem Natrium- oder Kaliumsalz, oder einem Salz mit einer organischen Base, beispielsweise Piperazin oder (Trihydroxymethyl)-methylamin, gegebenenfalls einem zweiten Wirkstoff und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.

Die Säure ist in der US-PS 3 753 506 beschrieben. Zu ihrer Herstellung wird 2,3-Dichloranisol mit Thiophen-2-carbonsäurechlo-

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ORIGINAL INSPECTED

rid in Gegenwart von Aluminiumchlorid kondensiert, das erhaltene Keton entmethyliert, das entstandene Hydroxyketon mit einem Ester der Chloressigsäure umgesetzt und das erhaltene Produkt verseift. Die diuretische Wirkung der Verbindung ist ebenfalls beschrieben.

Abnorm hohe Lipidkonzentrationen im Plasma sind der wichtigste Risikofaktor für die Ausbildung einer Erkrankung der Herzkranzgefäße. Deshalb wird die Senkung des erhöhten Lipidgehalts im Plasma bei der Behandlung dieser Krankheit seit langem angestrebt. Die hypolipämische Wirkung der 4-(2-Thenoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure oder ihrer Salze zeigt sich in Versuchen an Ratten. Dabei wird die zu untersuchende Verbindung mit einer Tagesdosis von 3OO mg/kg 14 Tage oral verabreicht. Am Morgen des 15. Tages wird den Tieren I50 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung 30 Minuten vor dem Töten verabreicht. Die Tiere werden narkotisiert und durch Herzpunktion ausgeblutet. Anschließend wird die Leber entnommen, abgetrocknet, gewogen und homogenisiert. Die Nieren werden herausgeschnitten, entkapselt und gewogen. Die plasmafreien Fettsäuren werden analysiert. Der Triglycerid- und Cholesteringehalt des Plasmas und der Leber werden nach Standardmethoden bestimmt. Einer Kontrollgruppe wird O,5prozentige Traganthgummilösung verabfolgt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.

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_ 3 —
Tabelle I

	Kontrollver bindung 0,5% Tr a- ganthgummi	11,8 +_ 1,1	Wirkstoff 150 mg/kg/ Tag
Anfangskörpergewicht (g)	196 + 7	2,1 + 0,2	193 + 6
Endgewicht (g)	286 +_ 13	268 + 10**
Zunahme des Körpergewichts (g) 90 + 11	74. + 6*** (-18%)
Gewicht der Leber (g)	13,8 + 1,2** (+17%)
Gewicht der Niere (g)	2,1 +0,1 NS

Plasmalipide Cholesterin mg/100 ml Triglyceride mg/100 ml Freie Fettsäuren

64 + 13 77 + 33 338 + 106

61 + 5 NS (-5%)

35 + 15** (-54%)

287 + 116 NS (-33?)

Leberlipide Cholesterin

Cholesterin Triglyceride Triglyceride

mg/g Leber mg/g Leber mg/g· Leber mg/Leber

2,9 + 0,1 33,8 + 3,2 5,0 + 0,7 58,8 +_ 11,0

2,8 + 0,4 NS

(3#7

53,8 + 9,0 NS (-8%Γ

NS : = Nicht signifikant

*? S. 0,05; **P·^. 0,01; ***P ^- 0,001 verglichen mit der Kontrollgruppe,

Die Werte sind Mittelwerte Έ +_ Standardabweichung. Die Werte in

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Klammern beziehen sich auf die prozentuale Abweichung von der Kontrollgruppe. Jede Kontrollgruppe besteht.aus 10 Tieren.

Verglichen mit der Kontrolle bewirkt die untersuchte Verbindung eine signifikante Abnahme der Zunahme des Körpergewichts, während das Gewicht der Niere gleich bleibt und das Gewicht der Leber zunimmt. Der Triglyceridgehalt des Plasmas wird signifikant erniedrigt, während die Cholesterinkonzentration des Plasmas und der Gehalt der freien Fettsäuren nicht signifikant verändert werden. Die Lipidkonzentration der Leber ist in mg/g Leberfrischgewicht und in mg/Leber ausgedrückt. Die Verbindung hat keine signifikante Wirkung auf den Cholesteringehalt der Leber, wenn dieser in mg/g Leber ausgedrückt wird. Der Gesamtcholesteringehalt der Leber nimmt jedoch zu. Die Triglyceridkon zentration der Leber wird signifikant vermindert, während der Gesamtgehalt an Triglyceriden der Leber nicht beeinflußt wird.

Bei klinischen Untersuchungen mit 4-^- phenoxyessigsäure wurde festgestellt, daß der Triglyceridspiegel im Serum bei einer täglichen oralen Dosis von 1000 mg nach 6wöchiger Verabreichung vermindert wird. ..

Die Arzneimittel der Erfindung werden in üblichen Dosierungseinheiten dadurch hergestellt, daß man den Wirkstoff mit einem Trägerstoff und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoff ver setzt und konfektioniert. Vorzugsweise enthalten die Arzneimittel den Wirkstoff in einer Menge von etwa 100 bis 500 mg pro Dosierungseinheit.

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Als Trägerstoff können z.B. feste oder flüssige Verbindungen verwendet werden. Spezielle Beispiele für feste Trägerstoffe sind Lactose, Terra-alba, Rohrzucker, Talkum, Gelatine, Agar, Pectin, Gummiarabicum, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Spezielle Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl" und Wasser. Der Träger stoff oder das Verdünnungsmittel können auch Verbindungen enthalten, die die Wirkstoff abgabe verzögern, z.B. Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, entweder allein oder zusammen mit einem Wachs.

Es können die verschiedensten Arzneimittel hergestellt werden. Bei Verwendung fester Trägerstoffe wird das Gemisch tablettiert, als Pulver in eine Hartgelatinekapsel eingefüllt oder zu einer Pastille oder einem Bonbon konfektioniert. Die Menge des Trägerstoffes kann in verhältnismäßig weiten Grenzen schwanken, sie beträgt vorzugsweise etwa 25 mg bis etwa 1 g. Bei Verwendung flüssiger Trägerstoffe liegt das Arzneimittel in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, als steriles Injektionspräparat, z.B. in einer Ampulle, in einer wäßrigen oder nicht wäßrigen flüssigen Suspension, vor.

Der Wirkstoff wird vorzugsweise in einer Dosierungseinheit von etwa 100 bis 500 mg verabreicht. Die Arzneimittel der Erfindung können oral oder parenteral verabreicht werden. Die orale Verabfolgung ist bevorzugt. Vorzugsweise werden gleiche Dosen zwei- bis viermal täglich mit einer täglichen Gesamtdosis von etwa 200 bis 2000 mg verabreicht. Die hypolipämische Wirkung ist praktisch nicht von Nebeneffekten begleitet.

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Die Arzneimittel werden nach üblichen Verfahren hergestellt, z.B. durch Mischen, Granulieren und erforderlichenfalls Verpressen oder durch Vermischen und Auflösen der Bestandteile.

Die Erfindung "betrifft ebenfalls Arzneimittel, bestehend aus 4~(2-Thenoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure oder ihrem Salz und einem zweiten Wirkstoff zur Behandlung von Krankheiten, in denen die Hyperlipämie eine wesentliche Komponente ist, wobei aber der zweite Wirkstoff nicht den Lipidspiegel des Plasmas senkt, oder einem zweiten hypolipämischen Wirkstoff. Nachstehend sind die Krankheiten und die Wirkstoffe aufgeführt, die in Verbindung mit dem Arzneimittel der Erfindung eingesetzt werden können.

I. Hypertonie in Verbindung mit Hyperlipämie

a) Arzneimittel, die auf das afferente, sympathische Nervensystem wirken

1. Wirkstoffe zur Blockierung der Ganglien, wie Guanethidin.

2. Zentral wirkende Arzneistoffe, wie (X. -Methyldopa, Phentolamin oder Yohimbin, und oL -adrenerge Blocker, wie Phenoxybenzamin.

3. Periphere und zentral wirkende Arzneistoffe, wie Re-' serpin, und ß-adrenerge Blocker,' wie Propanolol.

b) Arzneimittel mit einer Wirkung auf die arteriolare, glatte Muskulatur, wie Hydralazin oder Diazoxid

2. Diabetes in Verbindung mit Hyperlipämie

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a) Hypoglycämische Mittel, wie Tolbutamid, Chlorprop-

amid oder Phenformin
3· Hyperuricämie in Verbindung mit Hyperlipämie

a) Wirkstoffe, wie Allopurinol, Probeneeid oder SuI-

finpyrazon
4-. Hyperlipämie

Wirkstoffe, wie Cholestyramin, nicotinamid oder p-Arainosalicylsäure.

5. Hyperlipämie, induziert durch orale Verabreichung von Kontraceptiva,

Wirkstoffe, wie Noräthinodrel, IToräthindron, Noräthindronacetat, Medroxjprogesteronacetat, Äthindioldiacetat, Mestranol oder Äthinylöstradiol.

6. Ödeme, die mit Diuretika mit verminderter Kaliumausscheidung behandelt werden, wie Spironolacton oder Triamteren, oder Hypertonie, die mit einem Diuretikum behandelt wird, wie Chlorthalidon.

Diese Kombinationspräparate enthalten die gleiche Menge 4~-(2-Thenoyl)-2,3—dichlorphenoxyessigsäure oder ihr Salz pro Dosierungseinheit, nämlich etwa 100 bis 500 mg. Die Menge des zweiten Wirkstoffs liegt im gleichen Bereich, der in "Physicians' Desk Reference", 28. Ausgabe (197*0 angegeben ist. Spe- · zielle Beispiele für Kombinationspräparate sind in Tabelle II angegeben.

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- 8 Tabelle II

4-(2-Thenoyl )-2, 3-dichlorphenoxyessigsäure

2. Wirkstoff

Indikation

100 mg bis 500 mg 100 mg bis 500 mg

100 mg bis 500 mg

100 mg bis 500 mg 100 mg bis 500 mg 100 mg bis 500 mg

Allopurinol 100 mg bis 300 mg

Cholestyramin 4 g

ty-Methyldopa 250 mg

Chlorthaiidon 50 mg bis 100 mg

Reserpin 0,1 mg bis 1 mg

Triamteren 25 mg bis 200 mg

Hyperuricämie mit Hyperlipämie

Hyperlipämie

Hypertonie mit Hyperliämie

Hypertonie mit Hyperlipämie

Ödeme mit Hyperlipämie

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von Arzneimitteln mit hypolipämischer Aktivität und Kombinationspräparaten der Erfindung.

Bestandteile	mg/Tablette
4-(2-Thenoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure	250-
Maisstärke ■	30
Polyvinylpyrrolidon	12
Maisstärke	16
Magnesiumstearat	3

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Die zwei zuerst genannten Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und mit einer 20gewichtsprozentige.n Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser granuliert. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb der lichten Maschenweite 4,7 nun direkt auf Trockenböden passiert. Das Granulat wird bei 5O°C getrocknet, anschließend mit der restlichen Maisstärke und dem Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt. Die Tabletten werden dreimal täglich verabreicht.

Bestandteile mg/Kapsel

4-(2-Thenoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure 500 Magnesiumstearat 2

Lactose 50

Die vorstehenden Bestandteile v/erden durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,4 mm gesiebt, anschließend vermischt und in Hartgelatinekapseln der Hummer 0 gefüllt. Die Kapseln werden zweimal täglich verabreicht.

Bestandteile	mg/Tablette
4-(2-Thenoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure	250
Stärke	30
Polyvinylpyrrolidon	12
Triamte"ren . ^:	25
Stärke	16
Primojel	12,5
Magne siumstearat	3

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Die zwei zuerst genannten Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und mit einer 25gewichtsprozentigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser granuliert. Die feuchte Masse wird anschließend durch ein Sieb der lichten Maschenweite 4,7 mm passiert. Das Granulat wird auf Trockenböden bei 50⁰C getrocknet und anschließend durch ein Sieb der lichten Maschenweite 2 mm passiert. Das Granulat wird anschließend mit Triamteren, Primojel, Magnesiumstearat und der restlichen Stärke, die zuvor durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,4 mm passiert wurden, vermischt und zu Tabletten gepreßt.

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Claims

Patentansprüche'

Arzneimittel mit hypolipämischer Wirkung, bestehend aus 4-(2-Thenoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure oder ihrem Salz, gegebenenfalls einem zweiten Wirkstoff und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der zweite Wirkstoff Guanethidin, c*L-Methyldopa, Phentolamin, Yohimbin, Phenoxybenzamin, Reserpin, Propanolol, Hydralazin, Diazoxid, Tolbutamid, Chlorpropamid, Phenformin, Allopurinol, Probenacid, Sulfimpyrazin, Cholestyramin, Nicotinamid, p-AminosalicylsäureiNoräthinodrel, Noräthindron, WoräthindronacetatjMedroxy.progesteronacetat, Äthindioldiacetat, Mestranol, Äthinylöstradiol, Spironolacton, Triamteren oder Chlorthalidon ist.

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