DE60007120T2

DE60007120T2 - Isophosphoramide-senfgasanalogen und deren verwendung

Info

Publication number: DE60007120T2
Application number: DE60007120T
Authority: DE
Inventors: F. Robert STRUCK
Original assignee: SOUTHERN RES INST BIRMINGHAM; Southern Research Institute
Current assignee: SOUTHERN RES INST BIRMINGHAM; Southern Research Institute
Priority date: 1999-05-24
Filing date: 2000-05-24
Publication date: 2004-09-16
Anticipated expiration: 2020-05-25
Also published as: US6197760B1; EP1185276A4; EP1185276A1; JP2004515448A; CA2373634A1; AU773061B2; ATE255899T1; AU5443000A; DE60007120D1; HK1043058A1; JP4629238B2; WO2000071134A1; CA2373634C; EP1185276B1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Analoge von Isophosphoramid-Lost (hierin auch als IPM bezeichnet). Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung aufweisen, sowie die Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Krebs bei einem Säugetier.
Hintergrund der Erfindung
Wenn auch bei der Behandlung von Krebs beträchtliche Fortschritte eingetreten sind, bleibt er doch ein Hauptgesundheitsanliegen. Es wurde berichtet, dass Krebs die Todesursache von bis zu einem von jeweils vier Amerikanern ist.
Zur Zeit ist Cyclophosphamid (CPA) das am meisten verwendete Mittel aus der Klasse der Alkylierungsmittel bei der klinischen Behandlung von Krebs. Zwei Verwandte, Ifosfamid (Ifos, HoIoxan®) und Trofosfamid (Trofos, Ixoten®) sind in den USA und/oder Europa ebenfalls in klinischem Gebrauch. CPA ist besonders vorteilhaft bei der klinischen Behandlung von Eierstockkrebs und Brustkrebs, während Ifos bei der klinischen Behandlung von Hodenkrebs und Weichteilsarkomen wirksam ist. Ifos wird auch bei der klinischen Behandlung von Brustkrebs in der Arzneimittel-Kombinationstherapie ICE (Ifos, Carboplatin, Etopsid) verwendet, da Brustkrebs gegenüber Ifos empfindlich ist, gelegentlich sogar wenn Patienten auf eine Behandlung auf der Basis von CPA nicht angesprochen haben, was die Möglichkeit eines gewissen Mangels an Kreuzresistenz zwischen diesen zwei Arzneimitteln nahelegt. Der metabolische Weg für Ifos ist in Schema 1 gezeigt, und der metabolische Weg für CPA ist dem Weg für Ifos sehr ähnlich.
IPM wurde als ein Hauptmetabolit bei mit Ifos behandelten Patienten identifiziert. Er besitzt gegen experimentelle Leukämien und solide Tumore bei Mäusen und Ratten ein Spektrum therapeutischer Wirksamkeit, das im wesentlichen mit dem von CPA und Ifos vergleichbar ist, wie in den Tabellen 1 und 2 veranschaulicht ist. Es ist wichtig festzustellen, dass PM gegenüber experimentellen soliden Tumoren IPM unterlegen ist (Tabelle 2). Ein begrenzter klinischer Versuch (Phase 1) mit PM wurde berichtet und drei objektive Reaktionen wurden beobachtet (Nathanson et al., Cancer Chemother. Rep. 51:35-39, 1967).
Eine andere wichtige Überlegung ist die Toxizität von CPA und Ifos. Ihre gemeinsame dosisbegrenzende Toxizität bei Patienten ist hämorrhagische Zystitis, deren Ursache einem Metaboliten, Acrolein, das auf dem Aktivierungsweg (Schema 1) gebildet wird, zugeschrieben wurde. Es wurde viel Mühe aufgewendet auf wirksame Mittel zur Kontrolle dieser Manifestation von hochdosiertem CPA und Ifos. Es wurde auch gezeigt, dass Acrolein verantwortlich ist für eine mögliche Lebertoxizität in Form von Gluthation-Verarmung und Zerstörung des Wirkens von mischfunktioneller Oxidase (Cytochrom P-450, Anl-Kohlenwasserstoff-Hydroxylase, Aminopyrindemethylase). Außerdem wurde gezeigt, dass Acrolein ein teratogener Metabolit von CPA ist, und von 4-Hydroxy-CPA, dem Hauptmetaboliten von CPA in dem Aktivierungsweg, wurde gezeigt, dass es ein wirksameres Mutagen als PM ist. Dies kann mit einer ernsteren Nebenwirkung von CPA und seinen Verwandten, d. h. Blasenkrebs, in Beziehung stehen; mehrere Berichte verbinden CPA-Therapie mit nachfolgenden Blasenkarzinomen und anderen bösartigen Geschwulsten, einschließlich Leiomyosarkom der Blase, Hodgkins-Lymphom und akuter myeloischer Leukämie, und Acrolein wurde als ein Co-Karzinogen in der Ätiologie solcher Tumore, die nach CPA-Behandlung bei Patienten auftreten, vorgeschlagen.
Mehrere klinische Toxizitäten zusätzlich zu Zystitis wurden ebenfalls Ifos zugeschrieben, besonders Encephalopathie und Nierenschädlichkeit. Es wurde vorgeschlagen, dass der verursachende Metabolit bei CNS-Toxizität Chloracetaldehyd ist.
Die oben diskutierten, von Acrolein induzierten Schädigungen können jedoch vermieden werden, indem IPM oder ein Verwandter verwendet wird. Auch der oben erwähnte Chloracetaldehyd ist ein Metabolit, von dem unwahrscheinlich ist, dass er leicht von IPM oder einem Analogen ableitbar ist. Daher würde IPM oder ein Verwandter mit Wirksamkeit gegen Krebs gewisse Vorteile gegenüber Ifos und CPA schaffen.
Ein weiterer möglicher Vorteil von IPM oder einem Verwandten gegenüber Ifos und CPA ist, dass die Patientenvariabilität bei der Aktivierung von Ifos oder CPA beseitigt würde. Obwohl diese Schwäche durch eine Dosiserhöhung bis zur Beobachtung einer vergleichbaren hämatologischen Toxizität überwunden werden könnte, ist es wahrscheinlich zutreffend, dass viele Kliniker mit historisch eingeführten Dosierungen behandeln, und wenn eire typische Toxizität nicht beobachtet wird, die Dosierungen bei der künftigen Behandlung erhöhen oder nicht. In beiden Fällen geht für Patienten, die Ifos oder CPA weniger wirkungsvoll als normal metabolisieren, Zeit verloren, und diese Patienten können durch eine weitere Chemotherapie mit diesen oder anderen Mitteln beeinträchtigt werden wegen einer gewissen Toxizität und dem möglichen Einsetzen der Entwicklung oder Selektion resistenter Tumorzellen.
Außerdem würde eine direkte Verabreichung von IPM oder eines Analogen eine Empfänglichkeit der CPA- und Ifos-Art für durch Tumorzellen-Aldehyddehydrogenase (ALDH) vermittelte Resistenz in Tumoren, in denen Gehalte dieses Enzyms zur Entgiftung von Aldophosphamid oder Aldoifosfamid wirksam sind, umgehen. Der offensichtlich negative Aspekt dieses Phänomens ist, dass normale Gewebe für typische Alkylierungsmittel-Toxizität, die sich hauptsächlich als hämatologische Toxizität manifestiert, empfindlicher sein werden. Es bleibt jedoch die Selektivität, wie veranschaulicht wird durch die in Tabelle 1 und 2 gezeigten Ergebnisse, bei denen eine vergleichbare Wirksamkeit gegen Tumore bei gleicher Toxizität (MTD, LD10) beobachtet wurde, und durch die Tatsache, dass IPM vom National Cancer Institute klinisches Potential bescheinigt wurde. Die klinische Wirksamkeit vonIPM wurde jedoch nicht berichtet.
Schließlich könnte es auch einen wirtschaftlichen Vorteil geben. Ifos wird gegenwärtig in den meisten Sarkom-, Lymphom- und Keimzellenkarzinom-Protokollen verwendet. Ifos erzeugt trotz normaler Vorkehrungen immer noch Hämaturie. Wenn die zusätzlichen Kosten und die zusätzliche Zeit, um Ifos richtig anzuwenden und Schädigungen zu verhindern, mittels Ersetzen von Ifos durch IPM oder einen Verwandten beseitigt werden könnten, wäre die verbesserte Wirtschaftlichkeit eine größere Errungenschaft.
Dementsprechend wurde eine Anzahl von Analogen von IPM hergestellt und insbesondere die folgenden Analoge:
Die Synthese von IPM, MM-IPM, BB-IPM und BC-IPM wurde berichtet von Rauen und Schriewer, Arznein. Forsch. 21: 518-524, 1971 und Studzian et al., Biochem Pharmacol. 43: 937-943, 1992. Für IPM oder MM-IPM wurden keineAntitumor-Zytotoxizitätsdaten berichtet, aber es wurde beobachtet, dass BB-IPM und BC-IPM für HeLa-Zellen in vitro zytotoxisch waren.
US-A-5 468 499 offenbart von Liposomen eingeschlossenen Isophosphoramid-Lost zur Verwendung bei einer Behandlung gegen Krebs, der kein Acrolein erzeugt.
Der Artikel "Antitumor activity of halogen analogs of phosphoramide, isophosphoramide, and triphosphoramide mustards, the cytotoxic metabolites of cyclophosphamide, ifosfamide, and trofosfamide" von Robert F. Struck et al; CANCER CHEMOTHERAPY and PHARMACOLOGY, vol. 34, no. 3, 1994, Seiten 191-196, offenbart die Antitumor-Wirksamkeit einer Reihe von Halogen-Analogen von Isophosphoramid-Lost.
Es wäre daher wünschenswert, eine Verbindung (Verbindungen), die Antitumor-Zytotoxizität zeigt (zeigen), aber nicht unter den Nachteilen der Verwendung von Ifos und/oder CPA, wie oben diskutiert, leidet (leiden), zu entwickeln.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Analoge von IPM, die Antitumor-Wirksamkeit zeigen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen die folgenden Vorteile gegenüber Ifos und CPA: 1) keine Variabilität der Plasmagehalte des aktiven Metaboliten als Ergebnis der Patienten-Variabilität hinsichtlich des Metabolismus, 2) es wird kein Acrolein erzeugt (verbunden mit der Dosis, die hämorrhagische Zystitis und Deaktivierung von Cytochrom P450 begrenzt), 3) es wird kein Chloracetaldehyd (ein an der Ifos-CNS-Toxizität beteiligter Metabolit) erzeugt, und 4) es ist keine Empfindlichkeit für ALDH-vermittelte Tumorzellenresistenz möglich, wobei der Hauptnachteil des Verlusts eines ALDH-Schutzmechanismus im normalem Gewebe mit diesem letzteren Vorteil in Beziehung steht.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die dargestellt werden durch die Formel:
in der X Cl oder Br ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens eine der oben offenbarten Verbindungen und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger aufweist.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die oben offenbarten Verbindungen zur Verwendung als ein Arzneimittel zur Behandlung von Krebs bei einem Säugetier, das in einer zur Behandlung von Krebs wirksamen Menge mindestens einer der oben offenbarten Verbindungen zu verabreichen ist.
Noch andere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden für Fachleute aus der folgenden genauen Beschreibung, in der nur die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung einfach durch Veranschaulichung der zur Durchführung der Erfindung am besten erachteten Ausführungsart gezeigt und beschrieben sind, unmittelbar deutlich werden. Wie man erkennen wird, ist die Erfindung für andere und unterschiedliche Ausführungsformen geeignet, und mehrere ihrer Einzelheiten sind für Abwandlungen in verschiedener offensichtlicher Hinsicht geeignet ohne von der Erfindung abzuweichen. Daher ist die Beschreibung als von veranschaulichender Art und nicht als beschränkend zu betrachten.
Zusammenfassung der Zeichnungen
Die Figur ist eine grafische Darstellung, die die Tumorreaktion auf Verbindungen der vorliegenden Erfindung verglichen mit Verbindungen außerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung zeigt.
Beste und verschiedene Arten zur Ausführung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die dargestellt werden durch
in der X Cl oder Br ist und bevorzugt Cl ist.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf dem folgenden Syntheseweg hergestellt werden:
worin X Cl oder Br ist und Y OSO₂CH₃ ist.
Das folgende nicht-beschränkende Beispiel veranschaulicht das allgemeine Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung:
Beispiel 1
Phenyl-phosphordichloridat wird mit einem Äquivalent des geeigneten 2-substituierten Ethylamin-hydrochlorids behandelt. Das Gemisch wird auf 0° C abgekühlt und tropfenweise unter Rühren mit zwei Äquivalenten Triethylamin behandelt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur aufwärmen lassen und wird bei dieser Temperatur zwei Stunden lang gerührt. Ein Äquivalent des zweiten 2-substituierten Ethylamin-hydrochlorids wird zugegeben, das Gemisch wird auf 0° C gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit zwei Äquivalenten Triethylamin behandelt. Dieses Gemisch wird auf Raumtemperatur aufwärmen lassen und wird mehr als zwei Stunden lang gerührt. Das Gemisch wird zweimal mit Wasser gewaschen und die Methylenchlorid-Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der sich ergebende Sirup-Rückstand wird mittels Massenspektroskopie und Dünnschichtchromatographie (TLC, thin layer chromatography) analysiert, um die Anwesenheit des geeigneten Phenyl-phosphordiamidats zu bestätigen. Nach der Bestätigung wird der Rückstand durch präparative TLC aufgetrennt, um das gereinigte Produkt zu isolieren, das in einem Parr-Schüttelapparat in Dioxan bei 50 psig Druck in Anwesenheit von Platinoxid-Katalysator eine Stunde lang reduziert wird. Die Filtration ergibt ein Filtrat und ein Produkt-Katalysator-Gemisch, das mit Methanol gewaschen wird, um das ausgefällte Produkt löslich zu machen. Das Dioxan-Methanol-Filtrat wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, und typischerweise (wie mit den bisher hergestellten Analogen erprobt) wird das reine, kristalline Produkt durch Filtration gesammelt, im Vakuum getrocknet und durch Massenspektroskopie und NMR-Spektroskopie und durch Elementaranalyse charakterisiert.
Wenn das Produkt nicht ausfällt, wird das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Ether verrieben, um unreduziertes Ausgangsmaterial zu entfernen, und filtriert. Der Rückstand wird, wenn er nicht analytisch rein ist, aus Aceton-Methanol kristallisiert.
2-Sulfonyloxy-ethylamin-hydrochloride können hergestellt werden durch Umwandeln von Ethanolamin in sein N-CBZ-Derivat, Reinigen durch Säulenchromatographie unter Bestätigung der Reinheit durch TLC, Reaktion mit einem Äquivalent des geeigneten Sulfonylchlorids in Methylenchlorid bei 0° C, gefolgt von tropfenweiser Zugabe eines Äquivalents Triethylamin, Rühren bei 0° C für eine Stunde und bei Raumtemperatur für eine Stunde, Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockne, um einen Sirup zu erhalten, der durch Säulenchromatographie oder präparative TLC gereinigt wird. Das gereinigte Produkt wird durch TLC und Massen- und NMR-Analyse charakterisiert. Das sich ergebende N-CBZ-Derivat wird in einem Parr-Schüttelapparat in Dioxan in Anwesenheit eines Äquivalents konzentrierter Salzsäure und 10% Pd/C-Katalysator eine Stunde lang bei 15 psig Druck hydriert, und das Gemisch wird filtriert. Der Filtrationsrückstand (Katalysator und Ausfällung) wird mit McOH gewaschen und filtriert. Eindampfen des vereinigten Dioxan-Methanol-Filtrats zur Trockne im Vakuum ergibt das 2-Mesyloxyethylamin-hydrochlorid in ausreichender Reinheit und Ausbeute zur Verwendung wie oben beschrieben.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Antitumor-Wirksamkeit von CM-IPM und BM-IPM in vivo:
Beispiel 2
Experimentelle Tumor-Modelle
Die Wirksamkeit gegen Leukämie von CM-IPM und BM-IPM wurde gegenüber Mäuse-Leukämie P388 im Vergleich zu IPM, MM-IPM und zwei anderen Analogen untersucht, und die Ergebnisse sind in Tabelle 3 unten gezeigt, die eine überlegene Wirksamkeit für CM-IPM (6,1 log Zelltötung) und BM-IPM (5,5 log Zelltötung) im Vergleich zu IPM und MM-IPM, von denen beide 4,8 log Zelltötung ergaben, erkennen läßt. Tabelle 3 Untersuchung von fünf Mesyloxy-Analogen von IPM gegen i.p. implantierte Leukämie P388
Die Wirksamkeit wurde auch gegenüber Mäuse-Sarkom M5076 untersucht, und die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt, die eine überlegene Wirksamkeit für CM-IPM (23,2 Tage T-C) im Vergleich zu 7,2 Tagen für BM-IPM und 6,1 Tagen für IPM erkennen läßt. Tabelle 4 Ansprechen von s.c. implantiertem Sarkom M5076 auf Behandlung mit CM-IPM, BM-IPM und IPM
Die Verbindungen wurden an den Tagen 11-15 täglich intraperitoneal injiziert.
Die Untersuchung gegenüber dem aggressiven Mäuse-Brusttumor 16/C ergab die in der Figur gezeigten Ergebnisse, bei denen sowohl CM-IPM als auch BM-IPM den klinischen Arzneimitteln CPA und Ifos und MM-IPM, von denen keines eine Tumorrückbildung bewirkte, und IPM, der eine begrenzte Rückbildung ergab, überlegen waren.
Beispiel 3
Menschliche Tumor-Heterotransplantat-Modelle
Untersuchungen zum in breitem Umfang verwendeten s.c.-implantierten menschlichen Brusttumor-Heterotransplantat MCF-7 in Dosierungen, die gleich oder geringer waren als die LD₂₀, in einem Dosierungsbereich eines Behandlungsschemas von 5 Tagen ergaben die in Tabelle 5 gezeigten Ergebnisse.
CM-IPM war hinsichtlich seiner Wirksamkeit gleich wie Ifos, war IPM und Melphalan (der positiven Kontrolle) geringfügig überlegen und CPA und allen anderen in dem Experiment untersuchten Analogen beträchtlich überlegen. Tabelle 5 Ansprechen von s.c.-implantiertem Tumor MCF-7 auf verschiedene IPM-Analoge

Mittel Tage Verzögerung (T-C)

CM-IPM >39,7

BM-IPM 4,7

BC-IPM 5,8

BB-IPM 1,7

MM-IPM 4,7

IPM 33,9

CPA 6,7

IFOS >39,7

Melphalan (positive Kontrolle) 28,1
Ein analoges Experiment bezüglich des menschlichen Brusttumor-Heterotransplantats MX-1 ergab nur bescheidene Wirksamkeit für CM-IPM, gute Wirksamkeit für BM-IPM und IPM, und hohe Wirksamkeit für CPA und Ifos.
BM-IPM wurde bezüglich menschlichem Melanom LOX-IMVI untersucht und ergab eine 52%ige Erhöhung der Lebensdauer (ILS, increase in life span) und 20% Überlebende, während IPM eine identische ILS ohne Überlebende ergab.
CPA war viel wirksamer und ergab eine 121 %ige ILS, wenn auch keine Überlebenden, wie in Tabelle 6 gezeigt. Tabelle 6 Untersuchung von BM-IPM gegenüber i.p. implantiertem menschlichen Melanom Lox-IMVI
Die obige Untersuchung von CM-IPM und BM-IPM bezüglich drei experimentellen Leukämien und soliden Tumoren zeigte an, dass CM-IPM IPM und anderen IPM-Analogen einschließlich MM-IPM bezüglich allen drei Tumoren überlegen war, bezüglich Brusttumor 16/C mit BM-IPM vergleichbar war und bezüglich Tumor 16/C CPA und Ifos überlegen war. Historisch sind CPA und Ifos bezüglich Leukämie P388 und Sarkom M5076 vergleichbar wirksam wie CM-IPM.
In den menschlichen Tumor-Heterotransplantat-Modellen war CM-IPM gegen Brusttumor MCF-7 bei äquitoxischen Dosierungen ≤LD₂₀ MM-IPM, BC-IPM und CPA überlegen, geringfügig wirksamer als IPM und gleich wirksam wie Ifos, und gegen Brusttumor MX-1 relativ zu CPA und Ifos bescheiden wirksam, während BM-IPM und IPM wirksamer waren, aber weniger wirksam als CPA und Ifos, BM-IPM war gegen Melanom LOX vergleichbar wirksam wie IPM, aber weniger wirksam als CPA, wenn auch BM-IPM 20% Überlebende ergab.
Wenn man sich an die vorliegende Erfindung hält, können die Isophosphamid-Analogen alleine oder in geeigneter Zusammenstellung verwendet werden, und sie können auch in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern und anderen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen wie anderen Arzneimitteln zur Krebsbehandlung verwendet werden. Die Isophosphoramid-Lost-Analogen können auch als ihre Alkali-, Erdalkali-,Amin- und Ammoniumsalze verwendet werden. Der Wirkstoff kann in der pharmazeutischen Zusammensetzung in jeder geeigneten Menge vorhanden sein.
Die hierin beschriebenen pharmazeutisch annehmbaren Träger, beispielsweise Vermittler, Hilfsmittel, Vehikel oder Verdünnungsmittel, sind Fachleuten wohl bekannt. Typischerweise ist der pharmazeutisch annehmbare Träger gegenüber den Wirkstoffen chemisch inert und hat unter den Anwendungsbedingungen keine schädlichen Nebenwirkungen oder Toxizität. Die pharmazeutisch annehmbaren Träger können Polymere und Polymermatrices umfassen.
Die Wahl des Trägers wird zum Teil durch das jeweilige zur Verabreichung der Zusammensetzung verwendete Verfahren bestimmt werden. Dementsprechend gibt es eine breite Vielfalt geeigneter Formulierungen der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung. Die folgenden Formulierungen für orale, Aerosol-, parenterale, subcutane, intravenöse, intraarterielle, intramuskuläre, intraperitoneale, intrathekale, rektale und vaginale Verabreichung sind lediglich beispielhaft und in keiner Weise beschränkend.
Zur oralen Verabreichung geeignete Formulierungen können bestehen aus (a) flüssigen Lösungen wie einer in Verdünnungsmitteln wie Wasser, Kochsalzlösung oder Orangensaft gelösten wirksamen Menge der Verbindung; (b) Kapseln, Kissen, Tabletten, Trochisken und Pastillen, von denen jede eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs als Feststoff oder Granalien enthält; (c) Pulvern; (d) Suspensionen in einer geeigneten Flüssigkeit; und (e) geeigneten Emulsionen. Flüssige Formulierungen können Verdünnungsmittel wie Wasser und Alkohole enthalten, beispielsweise Ethanol, Benzylalkohol, Propylenglykol, Glyzerin und die Polyethylen-alkohole, entweder mit oder ohne Zusatz eines pharmazeutisch annehmbaren grenzflächenaktiven Mittels, Suspendiermittels oder Emulgiermittels. Kapselformen können vom üblichen Typ mit harter oder weicher Gelatinehülle sein, die beispielsweise grenzflächenaktive Mittel, Gleitmittel und inerte Füllstoffe wie Lactose, Sucrose, Calciumphosphat und Maisstärke enthalten. Tablettenformen können einen oder mehrere der folgenden Stoffe enthalten: Lactose, Sucrose, Mannitol, Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure, mikrokristalline Cellulose, Akaziengummi, Gelatine, Guargummi, kolloidales Siliciumdioxid, Natrium-Kreuzcarmellose, Talk, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Zinkstearat, Stearinsäure und andere Vehikel, Färbemittel, Verdünnungsmittel, Puffermittel, Sprengmittel, Befeuchtungsmittel, Konservierungsmittel, Geschmacksstoffe und pharmakologisch verträgliche Träger. Trochiskusformen können den Wirkstoff in einem Geschmacksstoff, üblicherweise Sucrose und Akaziengummi oder Traganth, enthalten, sowie als Pastillen, die den Wirkstoff in einem inerten Grundstoff wie Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Akaziengummi enthalten, Emulsionen und Gele, die zusätzlich zu dem Wirkstoff solche Träger, wie sie in der Technik bekannt sind, enthalten.
Die Isophosphoramid-Analogen alleine oder in Kombination mit anderen geeigneten Bestandteilen können in die Form von Aerosol-Formulierungen, die über Inhalation zu verabreichen sind, gebracht werden. Diese Aerosol-Formulierungen können in druckbeaufschlagte annehmbare Treibmittel wie Dichlordifluormethan, Propan und Stickstoff eingebracht werden. Sie können auch als Pharmazeutika für nicht-druckbeaufschlagte Präparate wie in einem Zerstäuber oder einem Feinstzerstäuber formuliert werden.
Zur parenteralen Verabreichung geeignete Formulierungen umfassen wässerige und nicht-wässerige, isotonische, sterile Injektionslösungen, die Antioxidanzien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe, die die Formulierung mit dem Blut des beabsichtigten Empfängers isotonisch machen, enthalten können, und wässerige und nicht-wässerige, sterile Suspensionen, die Suspendier mittel, Lösungsvermittler, Verdickungsmittel, Stabilisatoren und Konservierungsmittel enthalten können. Die Verbindung kann in einem physiologisch annehmbaren Verdünnungsmittel in einem pharmazeutischen Träger wie einer sterilen Flüssigkeit oder einem sterilem Flüssigkeitsgemisch, einschließlich Wasser, Kochsalzlösung, wässeriger Dextrose und verwandte Zuckerlösungen, einem Alkohol wie Ethanol, Isopropanol oder Hexadecylalkohol, Glycolen wie Propylenglycol oder Polyethylenglycol wie Poly(ethylenglycol) 400, Glycerolketalen wie 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol, Ethern, einem Öl, einer Fettsäure, eines Fettsäure-esters oder -glycerids oder eines acetylierten Fettsäureglycerids mit oder ohne Zusatz eines pharmazeutisch annehmbaren grenzflächenaktiven Mittels wie einer Seife oder eines Detergens, eines Suspendiermittels wie Pectin, Carbomere, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Carboxymethylcellulose, oder von Emulgiermitteln und anderen pharmazeutischen Hilfsstoffen, verabreicht werden.
Zu Ölen, die in parenteralen Formulierungen verwendet werden können, gehören Petroleum, tierische, pflanzliche oder synthetische Öle. Zu speziellen Beispielen von Ölen gehören Öle von Erdnuß, Sojabohne, Sesam, Baumwollsamen, Mais, Olive, Petrolat und medizinisches Öl. Zu geeigneten Fettsäuren zur Verwendung in parenteralen Formulierungen gehören Ölsäure, Stearinsäure und Isostearinsäure. Ethyloleat und Isopropylmyristat sind Beispiele für geeignete Fettsäureester. Zu geeigneten Seifen zur Verwendung in parenteralen Formulierungen gehören Alkalimetall-,Ammonium- und Triethanolamin-Salze von Fettsäuren, und zu geeigneten Detergentien gehören (a) kationische Detergentien wie beispielsweise Dimethyldialkylammonium-halogenide und Alkylpyridinium-halogenide, (b) anionische Detergentien wie beispielsweise Alkyl-, Aryl- und Olefin-sulfonate, Alky-, Olefin-, Ether- und Monoglycerid-sulfate und -sulfosuccinate, (c) nicht-ionische Detergentien wie beispielsweise Fettsäureaminoxide, Fettsäure-alkanolamide und Polyoxyethylen-Polypropylen-Copolymere, (d) amphotere Detergentien wie beispielsweise Alkyl-(3-aminopropionate und quaternäre 2-Alkylimidazolin-ammoniumsalze und (e) Gemische davon.
Die parenteralen Formulierungen enthalten typischerweise von etwa 0,5 bis etwa 25 Gew% des Wirkstoffs in Lösung. Geeignete Konservierungsmittel und Puffer können in solchen Formulierungen verwendet werden. Um eine Reizung an der Injektionsstelle zu minimieren oder zu beseitigen können solche Zusammensetzungen ein oder mehrere nicht-ionische grenzflächenaktive Mittel mit einem hydrophil-lipophilen Gleichgewicht (HLB, hydrophile-lipophile balance) von etwa 12 bis etwa 17 enthalten. Die Menge an grenzflächenaktivem Mittel in solchen Formulierungen liegt im Bereich von etw 5 bis etwa 15 Gew%. Zu geeigneten grenzflächenaktiven Mitteln gehören Polyethylen-sorbitan-Fettsäureester wie Sorbitan-monooleat und die Addukte mit hohem Molekulargewicht von Ethylenoxid mit einer hydrophoben Base, gebildet durch die Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglycol.
Pharmazeutisch annehmbare Vehikel sind Fachleuten ebenfalls wohl bekannt. Die Wahl des Vehikels wird zum Teil durch die jeweilige Verbindung sowie durch das jeweilige Verfahren, das zur Verabreichung der Zusammensetzung verwendet wird, bestimmt werden. Dementsprechend gibt es eine breite Vielfalt geeigneter Formulierungen der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung. Die folgenden Verfahren und Vehikel sind lediglich beispielhaft und in keiner Weise beschränkend. Die pharmazeutisch annehmbaren Vehikel beeinflussen bevorzugt die Wirkung der Wirkstoffe nicht und verursachen keine ungünstigen Nebenwirkungen. Geeignete Träger und Vehikelumfassen Lösungsmittel wie Wasser, Alkohol und Propylenglykol, feste Absorbentien und Verdünnungsmittel, oberflächenaktive Mittel, Suspendiermittel, Tablettierbindemittel, Gleitmittel, Geschmacksstoffe und Färbemittel.
Die Formulierungen können in verschlossenen Einzeldosis- oder Mehrfachdosis-Behältern wie Ampullen und Fläschchen angeboten werden und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand, der nur den Zusatz des sterilen flüssigen Vehikels, für Injektionen beispielsweise Wasser, unmittelbar vor der Verwendung erfordert, aufbewahrt werden. Unvorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granalien und Tabletten hergestellt werden. Die Erfordernisse für wirksame pharmazeutische Träger für injizierbare Zusammensetzungen sind einem Durchschnittsfachmann wohl bekannt. Siehe Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Co., Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, Eds., 238-250 (1982) und ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., 622-630 (1986).
Zu Formulierungen, die für eine topische Verabreichung geeignet sind, gehören Trochiskus-Formulierungen, die den Wirkstoff in einem Geschmacksstoff, üblicherweise Sucrose und Akaziengummi oder Traganth, enthalten; Pastillen, die den Wirkstoff in einem inerten Grundstoff wie Gelatine und Glyzerin oder Sucrose und Akaziengummi enthalten; und Mundspülungen, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger enthalten; sowie Cremes, Emulsionen und Gele, die zusätzlich zu dem Wirkstoff solche Träger, wie sie in der Technik bekannt sind, enthalten.
Außerdem können Formulierungen, die für eine rektale Verabreichung geeignet sind, durch Mischen mit einer Vielfalt von Grundstoffen wie emulgierenden Grundstoffen oder wasserlöslichen Grundstoffen als Suppositorien angeboten werden. Formulierungen, die für eine vaginale Verabreichung geeignet sind, können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayrezepturen, die zusätzlich zu dem Wirkstoff solche Träger, wie sie in der Technik als geeignet bekannt sind, enthalten, angeboten werden.
Ein Fachmann wird sich bewußt sein, dass geeignete Verfahren zur Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung an ein Tier verfügbar sind und dass, wenn auch mehr als ein Weg zur Verabreichung einer bestimmten Verbindung verwendet werden kann, ein bestimmter Weg eine unmittelbarere und wirkungsvollere Reaktion als ein anderer Weg liefern kann.
Die vorliegende Erfindung stellt außerdem die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als ein Arzneimittel zur Behandlung von Krebs bei einem Säugetier, insbesondere Menschen, das in einer zur Behandlung wirksamen Menge an das Säugetier zu verabreichen ist, bereit.
Was diese Anwendungen betrifft, ist die vorliegende erfindungsgemäße Verbindung an ein Tier, insbesondere an ein Säugetier, und ganz besonders an einen Menschen, in einer therapeutisch wirksamen Menge, die zur Hemmung von Neoplasie und Tumorwachstum wirksam ist, zu verabreichen.
Die Verbindung und die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können verabreicht werden zur Behandlung einer Anzahl von Krebsarten, einschließlich Leukämien und Lymphome wie akute lymphozytische Leukämie, akute nicht-lymphozytische Leukämien, chronische lymphozytische Leukämie, chronische myeloische Leukämie, Hodgkin-Krankheit, nicht-Hodgkin-Lymphome, multiples Myelom, Tumore der Kindheit wie Gehirntumore, Neuroblastom, Retinoblastom, Wilms-Tumor, Knochentumore und Weichteilsarkome, allgemeine solide Tumore von Erwachsenen wie Lungenkrebs, Dickdarm- und Rektum-Krebs, Brustkrebs, Prostatakrebs, Harntrakt-Krebsarten, Gebärmutter-Krebsarten, Mundkrebsarten, Pankreaskrebs, Melanom und andere Hautkrebsarten, Magenkrebs, Eierstockkrebs, Gehirntumore, Leberkrebs, Larynxkrebs, Schilddrüsenkrebs, Speiseröhrenkrebs und Hodenkrebs.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung ist insbesondere anwendbar bei der Behandlung von Tumoren des Gehirns, des Dickdarms, der Nieren und der Brust, und bevorzugt bei Dickdarm-, Gehirn- und Brusttumoren. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann bei Säugetieren, insbesondere Menschen, verwendet werden.
Die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung an ein Tier, insbesondere einen Menschen, zu verabreichende Dosis sollte ausreichend sein, um bei dem Tier eine therapeutische Reaktion über einen vernünftigen Zeitrahmen zu bewirken. Ein Fachmann wird erkennen, dass die Dosierung von einer Vielfalt von Faktoren abhängt, wozu der Zustand des Tiers, das Körpergewicht des Tiers, sowie die Schwere und das Stadium des Krebses gehören.
Eine geeignete Dosis ist diejenige, die im Tumorgewebe zu einer Konzentration des Wirkstoffs führt, von der bekannt ist, dass sie die gewünschte Reaktion bewirkt. Die bevorzugte Dosierung ist die Menge, die ohne unkontrollierbare Nebenwirkungen zu einer maximalen Hemmung des Krebses führt.
Die Gesamtmenge der Verbindung der vorliegenden Erfindung, die bei einer typischen Behandlung verabreicht wird, liegt bevorzugt zwischen etwa 60 mg/kg und etwa 2000 mg/kg Körpergewicht für Mäuse, und zwischen etwa 5 mg/kg und etwa 100 mg/kg Körpergewicht, und bevorzugter zwischen 5 mg/kg und etwa 20 mg/kg Körpergewicht, für Menschen. Diese Gesamtmenge wird typischerweise, aber nicht notwendigerweise, als eine Reihe kleinerer Dosen über einen Zeitraum von etwa einem Tag bis etwa 24 Monaten, und bevorzugt über einen Zeitraum von 28 Tagen bis etwa 12 Monaten, verabreicht.
Die Größe der Dosis wird auch bestimmt werden durch den Weg, die zeitliche Abstimmung und die Häufigkeit der Verabreichung sowie das Vorliegen, die Art und das Ausmaß irgendwelcher ungünstiger Nebenwirkungen, die die Verab reichung der Verbindung begleiten könnten, und durch die gewünschte physiologische Wirkung. Ein Fachmann wird sich bewußt sein, dass verschiedene Bedingungen oder Krankheitsstadien, insbesondere chronische Zustände oder Krankheitsstadien, eine längere Behandlung, die mehrere Verabreichungen beinhaltet, erfordern können.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Verwendung als ein Arzneimittel umfaßt außerdem die Verabreichung eines anderen chemotherapeutischen Mittels außer den IPM-Verwandten der vorliegenden Erfindung. Irgendein geeignetes chemotherapeutisches Mittel kann für diesen Zweck verwendet werden. Das chemotherapeutische Mittel wird typischerweise ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Alkylierungsmitteln, Antimetaboliten, Naturprodukten, hormonellen Mitteln und diversen Mitteln.
Zu Beispielen für alkylierende chemotherapeutische Mittel gehören Carmustin, Chlorambucil, Cisplatin, Lomustin, Cyclophosphamid, Melphalan, Chlormethin, Procarbazin, Thiotepa, Uracil-Lost, Triethylenmelamin, Busulfan, Pipobroman, Streptozotocin, Ifosfamid, Dacarbizin, Carboplatin und Hexamethylmelamin.
Zu Beispielen für chemotherapeutische Mittel, die Antimetaboliten sind, gehören Cytosin-Arabinosid, Fluorouracil, Gemcitabin, Hydroxyharnstoff, Mercaptopurin, Methotrexat, Thioguanin, Fluorodesoxyuridin, Fludarabin und Cladribin.
Zu Beispielen für chemotherapeutische Mittel, die Naturprodukte sind, gehören Actinomycin D, Bleomycin, Camptothecine, Daunomycin, Doxorubicin, Etoposid, Mitomycin C, Taxol (Paclitaxel), Taxoter, Teniposid, Vincristin, Vinorelbin, Mithramycin, Idarubicin, Mithracin^TM (Plicamycin), Deoxycoformycin und L-Asparaginase.
Ein Beispiel eines hormonellen chemotherapeutischen Mittels ist Tamoxifen. Zu Beispielen der vorgenannten diversen chemotherapeutischen Mittel gehören Mitotan, Mitoxantron, Vinblastin und Levamisol.
Die vorstehende Beschreibung der Erfindung veranschaulicht und beschreibt die vorliegende Erfindung. Außerdem zeigt und beschreibt die Offenbarung nur die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung, aber es versteht sich, wie oben erwähnt, dass die Erfindung zur Verwendung in verschiedenen anderen Kombinationen, Modifikationen und Umgebungen in der Lage ist, und zu Veränderungen oder Modifikationen innerhalb des Umfangs des erfindungsgemäßen Konzepts, wie es hierin ausgedrückt ist, in Einklang mit den obigen Lehren und/oder der Erkenntnis oder dem Wissen auf dem relevanten Gebiet, in der Lage ist. Die hierin oben beschriebenen Ausführungsformen sind außerdem dazu gedacht, die besten bekannten Arten zur Ausführung der Erfindung zu erläutern und es anderen Fachleuten zu ermöglichen, die Erfindung in solchen oder anderen Ausführungsformen und mit den verschiedenen Modifikationen, die für die jeweiligen Anwendungen oder Verwendungen der Erfindung erforderlich sind, zu benutzen: Dementsprechend soll die Beschreibung die Erfindung nicht auf die hierin offenbarte Form beschränken. Auch sollen die anhängenden Ansprüche so aufgefaßt werden, dass sie alternative Ausführungsformen umfassen.

Claims

Verbindung, die dargestellt wird durch die Formel
in der X Cl oder Br ist.
Verbindung nach Anspruch 1, in der X Cl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, in der X Br ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung aufweisend eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als ein Arzneimittel zur Behandlung von Krebs bei einem Säugetier, aufweisend die Verabreichung einer zur Behandlung von Krebs wirksamen Menge der Verbindung an das Säugetier.
Verbindung nach Anspruch 5, wobei der Krebs ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Brusttumoren, Gehirntumoren, Kolontumoren, Nierentumoren, Eierstocktumoren, Neuroblastomen und Retinoblastomen.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei der Krebs ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Brusttumoren, Kolontumoren und Gehirntumoren.
Verbindung nach Anspruch 5, wobei die Menge zur Behandlung etwa 5 mg/kg bis etwa 200 mg/kg des Körpergewichts des Säugetiers beträgt.
Verbindung nach Anspruch 8, wobei die Menge zur Behandlung etwa 5 mg/kg bis etwa 100 mg/kg des Körpergewichts des Säugetiers beträgt.
Verbindung nach Anspruch 5, wobei die Behandlung über einen Zeitraum von einem Tag bis etwa 24 Monaten durchgeführt wird.
Verbindung nach Anspruch 5, wobei die Verbindung oral, intravenös oder intraperitoneal verabreicht wird.
Verbindung nach Anspruch 5, wobei das Säugetier ein Mensch ist.