DE69624136T2 - Verwendung von ritonavir (abt-538) zur verbesserung der pharmakokinetik von arzneimitteln, die durch cytochrom p450 metabolisiert werden, im rahmen einer behandlung von aids - Google Patents

Verwendung von ritonavir (abt-538) zur verbesserung der pharmakokinetik von arzneimitteln, die durch cytochrom p450 metabolisiert werden, im rahmen einer behandlung von aids

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Zusammensetzung und auf deren Anwendung in der Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung der Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die durch Cytochrome P450 Monooxygenase metabolisiert werden. Darüber hinaus bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine neue Zusammensetzung und auf deren Anwendung in der Herstellung eines Medikaments zum Inhibieren von retroviralen Proteasen und insbesondere zum Inhibieren von Humanimmundefizienzvirus (HIV)-Protease, und auf eine Zusammensetzung und deren Anwendung in der Herstellung eines Medikaments zum Inhibieren einer retroviralen Infektion, insbesondere einer HIV- Infektion.
  • Die Infektion durch das als Humanimmundefizienzvirus (HIV) bekannte Retrovirus stellt weiterhin ein ernsthaftes Problem für die menschliche Gesundheit dar. Die Methoden zur Behandlung von HIV-Infektionen schließen eine Verabreichung von Mitteln ein, die die Aktivität von viralen Enzymen inhibieren, die für den Lebenszyklus des Virus essentiell sind.
  • Die Genome von Retroviren kodieren eine Protease, die für die proteolytische Verarbeitung eines oder mehrerer Polyproteinprecursor verantwortlich ist, wie die pol- und gag-Genprodukte, siehe Wellink, Arch. Virol. 98 1 (1988). Retrovirale Proteasen verarbeiten meistens den gag-Precursor zu Kernproteinen und verarbeiten auch den pol-Precursor zu Umkehrtranskriptase und retroviraler Protease. Retrovirale Proteasen sind als sequenzspezifisch bekannt, siehe Pearl, Nature 328 482 (1987).
  • Die korrekte Verarbeitung der Precursorpolyproteine durch die retrovirale Protease ist für den Aufbau von infektiösen Virionen erforderlich. Es wurde gezeigt, daß eine in vitro-Mutagenese, die ein Protease-defektes Virus produziert, zur Ausbildung von unreifen Kernformen führt, denen eine Infektivität mangelt, siehe Crawford, J. Virol. 53 899 (1985); Katoh, et al., Virology 145 280 (1985). Die Inhibierung der retroviralen Protease schafft daher ein attraktives Ziel für die Antiviraltherapie, siehe Mitsuya, Nature 325 775 (1987).
  • Vor kurzem wurde beschrieben, daß der HIV-Proteaseinhibitor Ritonavir (auch als ABT-538 bekannt) beim Menschen wirksam eine HIV-Infektion inhibiert.
  • Kombinationen aus Ritonavir mit bestimmten HIV-Proteaseinhibitoren sind in den nachfolgenden Patentanmeldungen beschrieben, die vor dem frühesten Prioritätsdatum der vorliegenden Anmeldung eingereicht, aber danach veröffentlicht worden sind:
  • WO 96/04913 beschreibt eine Kombination aus Ritonavir mit N-(2(R)-Hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl)-pentanamid (Indinavir);
  • WO 95/33464 beschreibt spezifische Kombinationen von Ritonavir mit (2R,3S)-3-(N-Methylaminoacetyl-L-tert.-butylglycinyl)amino-1-(N-isoamyl-N-(tert.-butylcarbamoyl)amino-4- phenyl-2-butanol; N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5- yl)--sulfonyl](2-methylpropyl)amino-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid und 2S-[[(N-Methylamino)acetyl]amino-N-[2R-hydroxy- 3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl(2-methylpropyl)amino]- 1S-(phenylmethyl)propyl]3,3-dimethylbutanamid;
  • EP-A-691 345 beschreibt eine Kombination von Ritonavir mit [1S-[1R*,2S*(2S*,3R* )]]-[3-[[3-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-2-hydroxy-4-(4-[2-(4-morpholinyl)-2-oxo-ethoxy]phenyl]butyl]amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester.
  • Es wurde auch gefunden, daß Ritonavir ein Inhibitor für das metabolische Enzym Cytochrome P450 Monooxygenase ist.
  • Einige Arzneimittel und insbesondere einige HIV-Proteaseinhibitoren werden durch Cytochrome P450 Monooxygenase metabolisiert, was zu einer ungünstigen Pharmakokinetik und zu einer Notwendigkeit nach häufigeren und höheren Dosen führt, als dies äußerst wünschenswert wäre. Eine Verabreichung derartiger Arzneimittel mit einem Mittel, das eine Metabolisierung durch Cytochrome P450 Monooxygenase inhibiert, wird die Pharmakokinetik des Arzneimittels verbessern (das heißt die Halbwertszeit erhöhen, die Zeit bis zur Peak-Plasmakonzentration erhöhen, die Gehalte im Blut erhöhen).
  • Es wurde gefunden, daß eine Co-Administration von Ritonovir zusammen mit einem Wirkstoff, der durch Cytochrome P450 Monooxygenase, insbesondere das P450 3A4-Isoenzym metabolisiert wird, eine Verbesserung der Pharmakokinetik eines derartigen Arzneiwirkstoffes verursacht.
  • Im speziellen wurde gefunden, daß eine Co-Administration von Ritonavir mit einem HIV-Proteaseinhibitor, der durch Cytochrome P450 Monooxygenase metabolisiert wird, eine unerwartete Verbesserung der Pharmakokinetik eines derartigen HIV- Proteaseinhibitors hervorruft.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Kombination aus Ritonavir oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz und einem HIV-Proteaseinhibitor, der durch Cytochrome P450 Monooxygenase 3A4 metabolisiert wird, geoffenbart, mit der Maßgabe, daß der HIV-Proteaseinhibitor ein anderer ist als:
  • N-(2(R)-Hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy- 5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl))-pentanamid;
  • (2R,3S)-3-(N-Methylaminoacetyl-L-tert.-butylglycinyl)amino-1- (N-isoamyl-N-(tert.-butylcarbamoyl))amino-4-phenyl-2-butanol;
  • N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid;
  • 2S-[[(N-Methylamino)acetyl]amino-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid;
  • [1S-[1R*,2S*(2S*,3R* )]]-[3-[[3-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-2-hydroxy-4-(4-[2-(4-morpholinyl)-2-oxo-ethoxy]phenyl]butyl]amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Zu HIV-Proteaseinhibitoren, die durch Cytochrome P450 Monooxygenase metabolisiert werden und die von einer Co-Administration mit Ritonavir profitieren, zählen A-77003, A-80987, Saquinavir, VX-478, AG1343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, LB1262, SC-52151, SC-629 (N,N- Dimethylglycyl-N-(2-hydroxy-3-(((4-methoxyphenyl)sulfonyl)(2- methylpropyl)amino-1-(phenylmethyl)propyl)-3-methyl-L-valinamid), KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 und U-103017.
  • Eine derartige Kombination aus Ritonavir oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einem HIV-Proteaseinhibitor oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, der durch Cytochrome P450 Monooxygenase metabolisiert wird, ist zum Inhibieren der HIV-Protease beim Menschen von Nutzen.
  • Demgemäß wird die Verwendung einer Kombination, wie vorstehend beschrieben, zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung oder Behandlung einer HIV-Infektion oder von AIDS in einem menschlichen Wirt beschrieben.
  • Weiterhin wird die Verwendung eines HIV-Proteaseinhibitors, der durch Cytochrome P450 Monooxygenase 3A4 metabolisiert wird, in der Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung oder Behandlung einer HIV-Infektion oder von AIDS in einem menschlichen Wirt in Kombination mit Ritonavir oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon beschrieben, wobei die Menge an Retonavir ausreicht, um die Pharmakokinetik des HIV- Proteaseinhibitors in einem Patienten gegenüber der Pharmakokinetik des HIV-Proteaseinhibitors bei alleiniger Verabreichung zu verbessern, mit der Maßgabe, daß der HIV-Proteaseinhibitor ein anderer ist als:
  • N-(2(R)-Hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy- 5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl))-pentanamid;
  • (2R,3S)-3-(N-Methylaminoacetyl-L-tert.-butylglycinyl)amino-1- (N-isoamyl-N-(tert.-butylcarbamoyl))amino-4-phenyl-2-butanol;
  • N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)aminol-1S-(phenylmethyl}propyl]-2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid;
  • 2S-[[(N-Methylamino)acetyl]amino-N-[2R-hydroxydroxy-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino-1S-(phenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid;
  • [1S-[1R*,2S*(2S*,3R* )]]-(3-[[3-[[3-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-2-hydroxy-4-(4-[2-(4-morpholinyl)-2-oxo-ethoxy]phenyl]butyl]amino-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Weiterhin geoffenbart ist die Verwendung von Ritonavir oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hievon in der Herstellung eines Medikamentes zur Inhibierung oder Behandlung einer HIV-Infektion oder von AIDS in einem Menschen in Kombination mit einem HIV-Proteaseinhibitor, der durch Cytochrome P450 Monooxygenase 3A4 metabolisiert wird, worin die Ritonavirmenge ausreicht, um die Pharmakokinetik des HLV-Proteaseinhibitors in einem Patienten gegenüber der Pharmakokinetik des HIV- Proteaseinhibitors bei alleiniger Verabreichung zu verbessern, mit der Maßgabe, daß der HIV-Proteaseinhibitor ein anderer ist als:
  • N-(2(R)-Hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy- 5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl))-pentanamid;
  • (2R,3S)-3-(N-Methylaminoacetyl-L-tert.-butylglycinyl)amino-1- (N-isoamyl-N-(tert.-butylcarbamoyl))amino-4-phenyl-2-butanol;
  • N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid;
  • 2S-[[(N-Methylamino)acetyl]amino-N-[2R-hydroxy-3-([(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid;
  • [1S-[1R*,2S*(2S*,3R* )]]-[3-[[3-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino-2-hydroxy-4-(4-[2-(4-morpholinyl)-2-oxo-ethoxy]phenyl]butyl]amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Bei der Verabreichung in Kombination können die beiden therapeutischen Mittel als getrennte Zusammensetzungen formuliert werden, die gleichzeitig oder zu verschiedenen Zeiten verabreicht werden, oder die beiden therapeutischen Mittel können als eine einzige Zusammensetzung verabreicht werden.
  • Zu bevorzugten HIV-Proteaseinhibitoren, die durch Cytochrome P450 Monooxygenase metabolisiert werden, zählen A-77003, A- 80987, Saquinavir, VX-478 und AG1343.
  • Ritonavir ist (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Ritonavir kann nach den in der PCT-Patentanmeldung WO 94/14436, veröffentlicht am 7. Juli 1994, und in der US-Patentanmeldung Nr. 08/469,965, vom 6 Juni 1995 beschriebenen Methoden synthetisiert werden.
  • VX-478 ist
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. VX-478 kann nach den in der PCT-Patentanmeldung WO 94/05639, veröffentlicht am 17. März 1994, beschriebenen Methoden synthetisiert werden.
  • A-77003 ist (2S,3R,4S,5S)-2,5-Di-(N-((N-methyl)-N-((2-pyridinyl)methyl)amino)carbonylvalinylamino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salze davon und ist im US-Patent 5,142,056 vom 25. August 1992 beschrieben.
  • A-80987 ist (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-Pyridinyl)methoxycarbonyl)valinyl)-amino)-5-(N-(3-pyridinyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6- diphenyl-3-hydroxyhexan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ist im US-Patent 5,354,866 vom 11. Oktober 1994 beschrieloen.
  • Saquinavir ist N-tert.-Butyl-decahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-[2-chinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl](4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-carboxamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ist im US-Patent 5,196,438 vom 23. März 1993 beschrieben.
  • AG1343 ist
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ist in der PCT-Patentanmeldung WO 95/09843, veröffentlicht am 13. April 1995, und im US-Patent 5,484,926 vom 16. Januar 1996 beschrieben.
  • DMP-323 ist
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ist in der PCT-Patentanmeldung WO 93/07128, veröffentlicht am 15. April 1993, beschrieben.
  • XM-450 ist
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ist in der PCT-Patentanmeldung WO 93/07128, veröffentlicht am 15. April 1993, beschrieben.
  • BILA 2011 BS ist
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ist in der europäischen Patentanmeldung EP 560 268, veröffentlicht am 15. September 1993, beschrieben.
  • BILA 1096 BS ist
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ist in der europäischen Patentanmeldung EP 560 268, veröffentlicht am 15. September 1993, beschrieben.
  • BILA 2185 BS ist
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ist in der europäischen Patentanmeldung EP 560 268, veröffentlicht am 15. September 1993, beschrieben.
  • LB71262 ist
  • und ist in der europäischen Patentanmeldung EP 687 675, veröffentlicht am 20. Dezember 1995, beschrieben.
  • SC-52151 ist [1S-[1R*(R*),2S* ]}-N¹[3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]-butandiamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ist in der PCT- Patentanmeldung WO 92/08701, veröffentlicht am 29. Mai 1992, und in der PCT-Patentanmeldung WO 93/23368, veröffentlicht am 25. November 1993, beschrieben.
  • SC-629 (N,N-Dimethylglycyl-N-(2-hydroxy-3-(((4-methoxyphenyl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino)-1-(phenylmethyl)propyl)-3- methyl-L-valinamid) ist
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ist in der PCT-Patentanmeldung WO 95/06030, veröffentlicht am 2. März 1995, beschrieben.
  • KNI-272 ist
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ist in der europäischen Patentanmeldung EP 574 135, veröffentlicht am 15. Dezember 1993, beschrieben.
  • CGP 53437 ist
  • und ist in der europäischen Patentanmeldung EP 532 466, veröffentlicht am 17. März 1993, beschrieben.
  • CGP 57813 ist
  • und ist in der europäischen Patentanmeldung EP 618 222, veröffentlicht am 5. Oktober 1994, beschrieben.
  • U-103017 ist
  • und ist in der PCT-Patentanmeldung WO 94/418188, veröffentlicht am 18. August 1994, beschrieben.
  • Die. Ausdrücke "S"- und "R"-Konfiguration sind wie von den IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry., Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30 definiert.
  • Der Ausdruck "Val", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Valin. Soferne nichts anderes angegeben ist, bezieht sich "Val", wenn es hier verwendet wird, auf das L-Isomer. Gerenell folgen die hier angewandten Aminosäureabkürzungen der IUPACIUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature for amino acids and peptides (Eur. J. Biochem. 1984, 158, 9-31).
  • Das Vermögen einer Verbindung, HIV-Protease zu inhibieren, kann nach den in der PCT-Patentanmeldung WO 94/14436 beschriebenen Methoden demonstriert werden.
  • Das Vermögen eines HIV-Proteaseinhibitors, eine HIV-Infektion zu inhibieren, kann nach den in der PCT-Patentanmeldung WO 94/1443 geoffenbarten Methoden demonstriert werden.
    • Inhibierung von Cytochrome P450
  • Das Vermögen von Ritonavir, die Cytochrome P450 Monooxygenaseaktivität: zu inhibieren, wurde mit Terfenadin als Probensubstrat getestet (Yun, et al., Drug Metabolism & Disposition, Bd. 21 403-407 (1993). Ritonavir inhibierte die Terfenadinhydroxylaseaktivität, die die häufigste, in menschlicher Leber vorkommende Form von Cytochrome P450 (CYP3A4) darstellt, mit einer IC&sub5;&sub0; von 0,25 uM.
    • Pharmakokinetische Verbesserung
  • Das Vermögen von Ritonavir, die Pharmakokinetik einer Verbindung zu verbessern, die durch Cytochrome P450 Monooxygenase metabolisiert wird, kann mit der nachstehend beschriebenen Testmethode demonstriert werden, worin VX-478 als ein Beispiel eingesetzt wird.
  • Ratten (männlich, Spraque-Dawley-deriviert, 0,3-0,45 kg) wurden über Nacht fasten gelassen, bevor ihnen die Dosen zugeführt wurden, doch hatten sie Zugang zu Wasser ad libitum. Für eine Kombinationsdosierung wurde eine einzige Lösung bereitet, die sowohl Ritonavir als auch VX-478 (jeweils 5 mg/ml) in einem Träger aus 20% Ethanol : 30% Propylenglycol und D5W mit einer entsprechenden Anzahl von Moläquivalenten Methansulfonsäure zur Unterstützung des Auflösevorganges enthielt. Es wurden auch getrennte Lösungen von VX-478 und Ritonavir bereitet und diese Lösungen wurden zur Evaluierung der Pharmakokinetik von VX-478 und von Ritonavir bei Verabreichung als alleiniges Mittel an Ratten verwendet. Die Lösungen, die oral durch eine Sonde an eine Gruppe von Ratten mit einem Dosisvolumen von 2 ml/kg verabreicht wurden, ergaben eine Dosis von 10 mg/kg von jeder Verbindung. 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden nach dem Dosieren wurden von jeder Ratte Blutproben aus einer Schwanzvene genommen. Das Plasma wurde von den roten Zellen durch Zentrifugieren abgetrennt und bis zur Analyse eingefroren (-30ºC). Die Konzentrationen von sowohl Ritonavir als auch VX-478 wurden gleichzeitig durch Umkehrphasen-HPLC mit UV- Detektion bei kleiner Wellenlänge nach Flüssig-Flüssigextraktion der Plasmaproben bestimmt. Die Peak-Plasmakonzentration (Cmax) und die Zeit bis zur Peak-Plasmakonzentration (Tmax) für jede Ratte wurde unmittelbar aus den Plasmakonzentrationswerten erhalten. Die Fläche unter der Kurve wurde nach der Trapezoidmethode gegenüber dem Zeitverlauf der Studie berechnet. Die Plasmaeliminierung-Halbwertszeit wurde aus NONLIN84 oder aus einer log-linearen Regression der Endplasmakonzentrationen als Funktion der Zeit nach dem Dosieren erhalten. Jede Kombination wurde in einer Gruppe, die wenigstens 3 Ratten enthielt, evaluiert; die angegebenen Werte sind Mittelwerte für jede Tiergruppe. Die für die Kombination erhaltenen Werte wurden mit den Daten verglichen, die von einer getrennten Gruppe von Ratten erhalten worden waren, denen eine einzige, gesonderte Dosis der zu evaluierenden Verbindung verabreicht worden war.
  • In der nachfolgenden Tabelle 1 sind die aus den pharmakokinetischen Versuchen mit VX-478 und anderen HIV-Proteaseinhibitoren in Ratten erhaltenen Ergebnisse angeführt. Die maximalen Plasmagehalte (Cmax), Zeit bis Plasmamaximalgehalte (Tmax) und die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) für ein 8 Stunden-Probenintervall nach der Dosierung des HIV- Proteaseinhibitors allein gegenüber einer Dosierung in Kombination mit Ritonavir sind angeführt. Tabelle 1
  • # Verbindung als alleiniges Mittel verabreicht
  • Die therapeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung können in Form von Salzen verwendet werden, die von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind. Diese Salze schließen, ohne hierauf beschränkt zu sein, die folgenden ein: Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Digluconat, Cyclopentanpropionat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, 2-Hydroxyethansulfonat (Isethionat), Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalinsulfonat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, p-Toluolsulfonat und Undecanoat. Die basischen stickstoffhältigen Gruppen können auch quaternisiert werden, mit solchen Mitteln wie Niederalkylhalogeniden, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -jodiden; Dialkylsulfaten, wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten, langkettigen Halogeniden, wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl und Stearylchloriden, -bromiden und -jodiden, Aralkylhalogeniden, wie Benzyl- und Phenethylbromiden, und anderen. Auf diese Weise werden wasser- oder öllösliche oder dispergierbare Produkte erhalten.
  • Beispiele für Säuren, die zur Ausbildung von pharmazeutischen annehmbaren Säureadditionssalzen verwendet werden können, schließen derartige anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und derartige organische Säuren wie Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Zitronensäure ein. Andere Salze umfassen Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium oder mit organischen Basen.
  • Die Verabreichung von Ritonavir und einer Verbindung, die durch Cytochrome P450 Monooxygenase metabolisiert wird, ist zur Verbesserung der Pharmakokinetik der Verbindung, die durch Cytochrome P450 Monooxygenase metabolisiert wird, beim Menschen von Nutzen.
  • Im speziellen ist die Verabreichung von Ritonavir und eines HIV-Proteaseinhibitors, der durch Cytochrome P450 Monooxygenase metabolisiert wird, zur Verbesserung der Pharmakokinetik des HIV-Proteaseinhibitors, der durch Cytochrome P450 Monooxygenase metabolisiert wird, beim Menschen von Nutzen.
  • Die Kombination von Ritonavir mit einem HIV-Proteaseinhibitor, der durch Cytochrome P450 Monooxygenase metabolisiert wird, ist auch zur Inhibierung einer retroviralen Protease, insbesondere HIV-Protease, in vitro oder in vivo (insbesondere bei Säugetieren und speziell beim Menschen) von Nutzen. Diese Kombination von therapeutischen Mitteln ist auch nützlich für die Inhibierung von Retroviren in vivo, insbesondere des Humanimmundefizienzvirus (HIV). Diese Kombination von therapeutischen Mitteln ist auch nützlich zur Behandlung oder Prophylaxe von durch Retroviren verursachten Erkrankungen, insbesondere des Acquired Immune Deficiency Syndroms oder einer HIV-Infektion, beim Menschen oder einem anderen Säugetier.
  • Die Gesamttagesdosis von Ritonavir, die an einen Menschen oder an einen anderen Säugetierwirt in einer Einzeldosis oder in unterteilten Dosen verabreicht werden soll, kann eine Menge von beispielsweise von 0,001 bis 300 mg/kg Körpergewicht pro Tag und üblicher 0,1 bis 50 mg/kg und noch gebräuchlicher 0,1 bis 25 mg/kg betragen. Einheitsdosierungszusammensetzungen können derartige Mengen oder mehrfache Teile davon enthalten, um die Tagesdosis zu ergeben.
  • Die Gesamttagesdosis des Arzneiwirkstoffes, der durch Cytochrome P450 Monooxygenase metabolisiert wird und die einem Menschen oder einem anderen Säugetier verabreicht werden soll, ist gut bekannt und kann vom Fachmann leicht bestimmt werden. Einheitsdosierungszusammensetzungen können derartige Mengen oder mehrfache Teile hievon enthalten, um die Tagesdosis zu ergeben.
  • Die Menge an aktivem Bestandteil, die mit den Trägermaterialien zur Ausbildung einer Einzeldosierungsform für jeden Arzneiwirkstoff, jeweils für sich oder in Kombination, vereinigt werden kann, wird vom behandelten Wirt und von der speziellen Verabreichungsweise abhängen.
  • Es versteht sich jedoch, daß der für einen bestimmten Patienten spezifische Dosislevel von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der speziellen verwendeten Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, der Verabreichungsdauer, dem Verabreichungsweg, der Ausscheidungsrate, der Arzneimittelkombination und von der Schwere der einer Therapie unterworfenen speziellen Erkrankung.
  • Die Kombination von therapeutischen Mitteln gemäß der vorliegenden Erfindung (als individuelle Zusammensetzungen oder als eine einzige Zusammensetzung) kann oral, parentaral, sublingual, durch Sprühinhalation, rektal oder topisch in Dosiseinheitsformulierungen verabreicht werden, die konventionelle nicht toxische pharmazeutisch annehmbare Träger, Adjuvantien und Vehikel in gewünschter Weise enthalten. Eine topische Verabreichung kann auch die Anwendung einer transdermalen Verabreichung involvieren, wie transdermale Pflaster oder Jontophoresevorrichtungen. Der Ausdruck parenteral, wie er hier gebraucht wird, schließt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektionen oder Infusionsmethoden ein.
  • Injizierbare Präparate, beispielsweise sterile injizierbare wäßrige oder ölige Suspensionen, können entsprechend dem Stand der Technik formuliert werden, unter Anwendung geeigneter Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, beispielsweise eine Lösung in 1,3-Propandiol. Unter den annehmbaren Trägern und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, finden sich Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden üblicherweise sterile, fixierte Öle als Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Für diesen Zweck kann ein beliebiges mildes fixiertes Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Darüber hinaus finden Fettsäuren, wie Ölsäure, Anwendung in der Herstellung von injizierbaren Präparaten.
  • Suppositorien für eine rektale Verabreichung des Arzneimittels können durch Mischen der Arzneiwirkstoffe mit einem geeigneten, nicht reizenden Excipiens wie Kakaobutter und Polyethylenglycolen, die bei Normaltemperaturen fest, bei der Rektaltemperatur aber flüssig sind und daher im Rektum schmelzen und das Arzneimittel freisetzen werden, hergestellt werden.
  • Feste Dosierungsformen für eine orale Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate umfassen. In derartigen festen Dosierungsformen kann die aktive Verbindung im Gemisch mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel wie Saccharose, Lactose oder Stärke vorliegen. Derartige Dosierungsformen können auch, wie dies üblicherweise der Fall ist, weitere Substanzen, die von inerten Verdünnungsmitteln verschieden sind, enthalten, beispielsweise Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch Puffermittel umfassen. Tabletten und Pillen können zusätzlich mit darmlöslichen Überzügen ausgestattet werden.
  • Flüssige Dosierungsformen für eine orale Verabreichung können pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere einschließen, die üblicherweise in der Technik verwendete inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie Wasser. Derartige Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel umfassen, wie Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, und Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Duftmittel.
  • Die Kombination von therapeutischen Mitteln gemäß der vorliegenden Erfindung (als getrennte Zusammensetzungen oder als eine Einzelzusammensetzung) können auch in Form von Liposomen verabreicht werden. Wie in der Technik bekannt, sind Liposome generell von Phospholipiden oder anderen Lipidsubstanzen abgeleitet. Liposome werden durch ein- oder mehrschichtige hydratisierte Flüssigkristalle gebildet, die in einem wäßrigen Medium dispergiert sind. Jedes nichttoxische, physiologisch annehmbare und metabolisierbare Lipid, das zur Ausbildung von Liposomen befähigt ist, kann verwendet werden. Die vorliegenden Zusammensetzungen in Liposomform können, zusätzlich zu der Verbindung der vorliegenden Erfindung, Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Excipientien und dergleichen enthalten. Die bevorzugten Lipide sind die Phospholipide und Phosphadidylcholine (Lecitine), sowohl natürliche als auch synthetische.
  • Verfahren zur Ausbildung von Liposomen sind in der Technik bekannt, siehe beispielsweise Prescott, Herausgeber, Methods in Cell Biology, Band XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), S. 33 et seq.
  • Bevorzugte Dosisformen für Ritonavir umfassen (a) eine flüssige Dosierungsform zur oralen Verabreichung, wie in der US- Patentanmeldung 08/283,239 vom 29. Juli 1994 (inzwischen US- Patent 5,484,801 vom 16. Januar 1996) beschrieben, (b) eine eingekapselte feste oder halbfeste Dosierungsform, wie in der PCT-Patentanmeldung WO95/07596, veröffentlicht am 23. März 1995, und in der US-Patentanmeldung 08/402,690, angemeldet am 13. März 1995, beschrieben, die beide durch Bezugnahme hier eingeschlossen sind, und (c) eine eingekapselte feste Dosierungsform, wie in der PCT-Patentanmeldung WO 95/09614, veröffentlicht am 13. April 1995, beschrieben.

Claims (1)

1. Kombination aus Ritonavir oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einem HIV-Proteaseinhibitor, der durch Cytochrome P450-Monooxygenase 3A4 metabolisiert wird, mit der Maßgabe, daß der HIV-Proteaseinhibitor ein anderer ist als:
N-(2(R)-Hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl))-pentanamid;
(2R,3S)-3-(N-Methylaminoacetyl-L-tert.-butylglycinyl)amino-1-(N-isoamyl-N-(tert.-butylcarbamoyl))amino-4-phenyl-2- butanol;
N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin- 1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid;
2S-[[(N-Methylamino)acetyl]amino-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3- benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid;
[1S-[1R*,2S*(2S*,3R* )]]-[3-[[3-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-2-hydroxy-4-(4-[2-(4-morpholinyl)-2-oxo-ethoxy]phenyl]butyl]amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
3. Kombination nach Anspruch 1, worin Ritonavir und der HIV- Proteaseinhibitor zu einer einzigen Zusammensetzung formuliert sind.
3. Kombination nach Anspruch 1, worin Ritonavir und der HIV- Proteaseinhibitor als getrennte Zusammensetzungen formuliert sind.
4. Kombination nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die. Menge an Ritonavir ausreicht, um die Pharmakokinetik des HIV-Proteaseinhibitors in einem Patienten gegenüber der Pharmakokinetik des HIV-Proteaseinhibitors bei alleiniger Verabreichung zu verbessern.
5. Kombination nach Anspruch 4, worin die Menge an Ritonavir ausreicht, um die Halbwertszeit, die Zeit bis zur Peak- Plasinakonzentration oder die HIV-Proteaseinhibitorgehalte im Blut im Patienten gegenüber dem entsprechenden Gehalt an HIV-Proteaseinhibitor bei alleiniger Verabreichung zu erhöhen.
6. Kombination nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Ritonavirdosis von 0,001 bis 300 mg/kg des Menschen beträgt, dem es verabreicht werden soll.
7. Kombination nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin der Proteaseinhibitor aus der aus A-77003, A-80987, Saquinavir, VX-478, AG1343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, LB71262, SC-52151, SC-629, KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 und U-103017 bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
8. Kombination nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin der HIV-Proteaseinhibitor Saquinavir ist.
9. Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin der HIV-Proteaseinhibitor VX-478 ist.
10. Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin der HIV-Proteaseinhibitor AG1343 ist.
11. Verwendung einer Kombination, wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert, zur Herstellung eines Medikaments für die Inhibierung oder Behandlung einer HIV-Infektion oder von AIDS in einem menschlichen Wirt.
12. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die an einen menschlichen Wirt zu verabreichende Gesamttagesdosis von Ritonavir 0,001 bis 300 mg/kg Körpergewicht beträgt.
13. Verwendung nach Anspruch 12, worin die Gesamttagesdosis 0,1 bis 50 mg/kg des Wirtes beträgt.
14. Verwendung nach Anspruch 12, worin die Gesamttagesdosis 0,1 bis 25 mg/kg des Wirtes beträgt.
15. Verwendung nach Anspruch 12, worin Ritonavir als eine einzige Tagesdosis verabreicht wird.
16. Verwendung nach Anspruch 12, worin Ritonavir als eine unterteilte Tagesdosis verabreicht wird.
17. Verwendung eines HIV-Proteaseinhibitors, der durch Cytochrome P450 Monooxygenase 3A4 metabolisiert wird, in der Herstellung eines Medikamentes zur Inhibierung oder Behandlung einer HIV-Infektion oder von AIDS in einem menschlichen Wirt in Kombination mit Ritonavir oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, worin die Menge an Ritonavir ausreicht, um die Pharmakokinetik des HIV- Proteaseinhibitors in einem Patienten gegenüber der Pharmakokinetik des HIV-Proteaseinhibitors bei alleiniger Verabreichung zu verbessern, mit der Maßgabe, daß der HIV- Proteaseinhibitor ein anderer ist als:
N-(2(R)-Hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl))-pentanamid;
(2R,3S)-3-(N-Methylaminoacetyl-L-tert.-butylglycinyl)amino-1-(N-isoamyl-N-(tert.-butylcarbamoyl))amino-4-phenyl-2- butanol;
N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin- 1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid;
2S-[[(N-Methylamino)acetyl]aminol-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3- benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid;
[1S-[1R*,2S*(2S*,3R* )]]-[3-[[3-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-2-hydroxy-4-(4-[2-(4-morpholinyl)-2-oxo-ethoxylphenyl]butyl]amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
18. Verwendung von Ritonavir oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hievon in der Herstellung eines Medikamentes zur Inhibierung oder Behandlung einer HIV-Infektion oder von AIDS in einem Menschen in Kombination mit einem HIV- Proteaseinhibitor, der durch Cytochrome P450 Monooxygenase 3A4 metabolisiert wird, worin die Ritonavirmenge ausreicht, um die Pharmakokinetik des HIV-Proteaseirihibitors in einem Patienten gegenüber der Pharmakokinetik des HIV- Proteaseinhibitors bei alleiniger Verabreichung zu verbessern, mit der Maßgabe, daß der HIV-Proteaseinhibitor ein anderer ist als:
N-(2(R)-Hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl))-pentanamid;
(2R,3S)-3-(N-Methylaminoacetyl-L-tert.-butylglycinyl)amino-1-(N-isoamyl-N-(tert.-butylcarbamoyl))amino-4-phenyl-2- butanol;
N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin- 1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid;
2S-[[(N-Methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3- benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)aminol-1S-(phenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid;
[1S-[1R*,2S*(2S*,3R* )]]-[3-[[3-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-2-hydroxy-4-(4-[2-(4-morpholinyl)-2-oxo-ethoxy]phenyl]butyl]amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
19. Verwendung nach Anspruch 17 oder 18, worin die Menge an Ritonavir ausreicht, um die Halbwertszeit, die Zeit bis zur Peak-Plasmakonzentration oder die HIV-Proteaseinhibitorgehalte im Blut in dem Patienten gegenüber dem entsprechenden Gehalt an HIV-Proteaseinhibitor bei alleiniger Verabreichung zu steigern.
20. Verwendung nach einem der Ansprüche 17 bis 19, worin der Proteaseinhibitor aus der aus A-77003, A-80987, Saquinavir, VX-478, AG1343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, LB71262, SC-52151, SC-629, KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 und U-103017 bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
21. Verwendung nach einem der Ansprüche 17 bis 19, worin der HIV-Proteaseinhibitor Saquinavir ist.
22. Verwendung nach einem der Ansprüche 17 bis 19, worin der HIV-Proteaseinhibitor VX-478 ist.
23. Verwendung nach einem der Ansprüche 17 bis 19, worin der HIV-Proteaseinhibitor AG1343 ist.
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