DE69624136T2 - Verwendung von ritonavir (abt-538) zur verbesserung der pharmakokinetik von arzneimitteln, die durch cytochrom p450 metabolisiert werden, im rahmen einer behandlung von aids - Google Patents

Verwendung von ritonavir (abt-538) zur verbesserung der pharmakokinetik von arzneimitteln, die durch cytochrom p450 metabolisiert werden, im rahmen einer behandlung von aids

Info

Publication number
DE69624136T2
DE69624136T2 DE69624136T DE69624136T DE69624136T2 DE 69624136 T2 DE69624136 T2 DE 69624136T2 DE 69624136 T DE69624136 T DE 69624136T DE 69624136 T DE69624136 T DE 69624136T DE 69624136 T2 DE69624136 T2 DE 69624136T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
amino
protease inhibitor
hiv protease
hydroxy
ritonavir
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69624136T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69624136D1 (de
Inventor
J. Bertz
J. Kempf
M. Leonard
W. Norbeck
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26667933&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69624136(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Application granted granted Critical
Publication of DE69624136D1 publication Critical patent/DE69624136D1/de
Publication of DE69624136T2 publication Critical patent/DE69624136T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Zusammensetzung und auf deren Anwendung in der Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung der Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die durch Cytochrome P450 Monooxygenase metabolisiert werden. Darüber hinaus bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine neue Zusammensetzung und auf deren Anwendung in der Herstellung eines Medikaments zum Inhibieren von retroviralen Proteasen und insbesondere zum Inhibieren von Humanimmundefizienzvirus (HIV)-Protease, und auf eine Zusammensetzung und deren Anwendung in der Herstellung eines Medikaments zum Inhibieren einer retroviralen Infektion, insbesondere einer HIV- Infektion.
  • Die Infektion durch das als Humanimmundefizienzvirus (HIV) bekannte Retrovirus stellt weiterhin ein ernsthaftes Problem für die menschliche Gesundheit dar. Die Methoden zur Behandlung von HIV-Infektionen schließen eine Verabreichung von Mitteln ein, die die Aktivität von viralen Enzymen inhibieren, die für den Lebenszyklus des Virus essentiell sind.
  • Die Genome von Retroviren kodieren eine Protease, die für die proteolytische Verarbeitung eines oder mehrerer Polyproteinprecursor verantwortlich ist, wie die pol- und gag-Genprodukte, siehe Wellink, Arch. Virol. 98 1 (1988). Retrovirale Proteasen verarbeiten meistens den gag-Precursor zu Kernproteinen und verarbeiten auch den pol-Precursor zu Umkehrtranskriptase und retroviraler Protease. Retrovirale Proteasen sind als sequenzspezifisch bekannt, siehe Pearl, Nature 328 482 (1987).
  • Die korrekte Verarbeitung der Precursorpolyproteine durch die retrovirale Protease ist für den Aufbau von infektiösen Virionen erforderlich. Es wurde gezeigt, daß eine in vitro-Mutagenese, die ein Protease-defektes Virus produziert, zur Ausbildung von unreifen Kernformen führt, denen eine Infektivität mangelt, siehe Crawford, J. Virol. 53 899 (1985); Katoh, et al., Virology 145 280 (1985). Die Inhibierung der retroviralen Protease schafft daher ein attraktives Ziel für die Antiviraltherapie, siehe Mitsuya, Nature 325 775 (1987).
  • Vor kurzem wurde beschrieben, daß der HIV-Proteaseinhibitor Ritonavir (auch als ABT-538 bekannt) beim Menschen wirksam eine HIV-Infektion inhibiert.
  • Kombinationen aus Ritonavir mit bestimmten HIV-Proteaseinhibitoren sind in den nachfolgenden Patentanmeldungen beschrieben, die vor dem frühesten Prioritätsdatum der vorliegenden Anmeldung eingereicht, aber danach veröffentlicht worden sind:
  • WO 96/04913 beschreibt eine Kombination aus Ritonavir mit N-(2(R)-Hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl)-pentanamid (Indinavir);
  • WO 95/33464 beschreibt spezifische Kombinationen von Ritonavir mit (2R,3S)-3-(N-Methylaminoacetyl-L-tert.-butylglycinyl)amino-1-(N-isoamyl-N-(tert.-butylcarbamoyl)amino-4- phenyl-2-butanol; N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5- yl)--sulfonyl](2-methylpropyl)amino-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid und 2S-[[(N-Methylamino)acetyl]amino-N-[2R-hydroxy- 3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl(2-methylpropyl)amino]- 1S-(phenylmethyl)propyl]3,3-dimethylbutanamid;
  • EP-A-691 345 beschreibt eine Kombination von Ritonavir mit [1S-[1R*,2S*(2S*,3R* )]]-[3-[[3-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-2-hydroxy-4-(4-[2-(4-morpholinyl)-2-oxo-ethoxy]phenyl]butyl]amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester.
  • Es wurde auch gefunden, daß Ritonavir ein Inhibitor für das metabolische Enzym Cytochrome P450 Monooxygenase ist.
  • Einige Arzneimittel und insbesondere einige HIV-Proteaseinhibitoren werden durch Cytochrome P450 Monooxygenase metabolisiert, was zu einer ungünstigen Pharmakokinetik und zu einer Notwendigkeit nach häufigeren und höheren Dosen führt, als dies äußerst wünschenswert wäre. Eine Verabreichung derartiger Arzneimittel mit einem Mittel, das eine Metabolisierung durch Cytochrome P450 Monooxygenase inhibiert, wird die Pharmakokinetik des Arzneimittels verbessern (das heißt die Halbwertszeit erhöhen, die Zeit bis zur Peak-Plasmakonzentration erhöhen, die Gehalte im Blut erhöhen).
  • Es wurde gefunden, daß eine Co-Administration von Ritonovir zusammen mit einem Wirkstoff, der durch Cytochrome P450 Monooxygenase, insbesondere das P450 3A4-Isoenzym metabolisiert wird, eine Verbesserung der Pharmakokinetik eines derartigen Arzneiwirkstoffes verursacht.
  • Im speziellen wurde gefunden, daß eine Co-Administration von Ritonavir mit einem HIV-Proteaseinhibitor, der durch Cytochrome P450 Monooxygenase metabolisiert wird, eine unerwartete Verbesserung der Pharmakokinetik eines derartigen HIV- Proteaseinhibitors hervorruft.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Kombination aus Ritonavir oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz und einem HIV-Proteaseinhibitor, der durch Cytochrome P450 Monooxygenase 3A4 metabolisiert wird, geoffenbart, mit der Maßgabe, daß der HIV-Proteaseinhibitor ein anderer ist als:
  • N-(2(R)-Hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy- 5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl))-pentanamid;
  • (2R,3S)-3-(N-Methylaminoacetyl-L-tert.-butylglycinyl)amino-1- (N-isoamyl-N-(tert.-butylcarbamoyl))amino-4-phenyl-2-butanol;
  • N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid;
  • 2S-[[(N-Methylamino)acetyl]amino-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid;
  • [1S-[1R*,2S*(2S*,3R* )]]-[3-[[3-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-2-hydroxy-4-(4-[2-(4-morpholinyl)-2-oxo-ethoxy]phenyl]butyl]amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Zu HIV-Proteaseinhibitoren, die durch Cytochrome P450 Monooxygenase metabolisiert werden und die von einer Co-Administration mit Ritonavir profitieren, zählen A-77003, A-80987, Saquinavir, VX-478, AG1343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, LB1262, SC-52151, SC-629 (N,N- Dimethylglycyl-N-(2-hydroxy-3-(((4-methoxyphenyl)sulfonyl)(2- methylpropyl)amino-1-(phenylmethyl)propyl)-3-methyl-L-valinamid), KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 und U-103017.
  • Eine derartige Kombination aus Ritonavir oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einem HIV-Proteaseinhibitor oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, der durch Cytochrome P450 Monooxygenase metabolisiert wird, ist zum Inhibieren der HIV-Protease beim Menschen von Nutzen.
  • Demgemäß wird die Verwendung einer Kombination, wie vorstehend beschrieben, zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung oder Behandlung einer HIV-Infektion oder von AIDS in einem menschlichen Wirt beschrieben.
  • Weiterhin wird die Verwendung eines HIV-Proteaseinhibitors, der durch Cytochrome P450 Monooxygenase 3A4 metabolisiert wird, in der Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung oder Behandlung einer HIV-Infektion oder von AIDS in einem menschlichen Wirt in Kombination mit Ritonavir oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon beschrieben, wobei die Menge an Retonavir ausreicht, um die Pharmakokinetik des HIV- Proteaseinhibitors in einem Patienten gegenüber der Pharmakokinetik des HIV-Proteaseinhibitors bei alleiniger Verabreichung zu verbessern, mit der Maßgabe, daß der HIV-Proteaseinhibitor ein anderer ist als:
  • N-(2(R)-Hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy- 5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl))-pentanamid;
  • (2R,3S)-3-(N-Methylaminoacetyl-L-tert.-butylglycinyl)amino-1- (N-isoamyl-N-(tert.-butylcarbamoyl))amino-4-phenyl-2-butanol;
  • N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)aminol-1S-(phenylmethyl}propyl]-2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid;
  • 2S-[[(N-Methylamino)acetyl]amino-N-[2R-hydroxydroxy-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino-1S-(phenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid;
  • [1S-[1R*,2S*(2S*,3R* )]]-(3-[[3-[[3-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-2-hydroxy-4-(4-[2-(4-morpholinyl)-2-oxo-ethoxy]phenyl]butyl]amino-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Weiterhin geoffenbart ist die Verwendung von Ritonavir oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hievon in der Herstellung eines Medikamentes zur Inhibierung oder Behandlung einer HIV-Infektion oder von AIDS in einem Menschen in Kombination mit einem HIV-Proteaseinhibitor, der durch Cytochrome P450 Monooxygenase 3A4 metabolisiert wird, worin die Ritonavirmenge ausreicht, um die Pharmakokinetik des HLV-Proteaseinhibitors in einem Patienten gegenüber der Pharmakokinetik des HIV- Proteaseinhibitors bei alleiniger Verabreichung zu verbessern, mit der Maßgabe, daß der HIV-Proteaseinhibitor ein anderer ist als:
  • N-(2(R)-Hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy- 5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl))-pentanamid;
  • (2R,3S)-3-(N-Methylaminoacetyl-L-tert.-butylglycinyl)amino-1- (N-isoamyl-N-(tert.-butylcarbamoyl))amino-4-phenyl-2-butanol;
  • N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid;
  • 2S-[[(N-Methylamino)acetyl]amino-N-[2R-hydroxy-3-([(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid;
  • [1S-[1R*,2S*(2S*,3R* )]]-[3-[[3-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino-2-hydroxy-4-(4-[2-(4-morpholinyl)-2-oxo-ethoxy]phenyl]butyl]amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Bei der Verabreichung in Kombination können die beiden therapeutischen Mittel als getrennte Zusammensetzungen formuliert werden, die gleichzeitig oder zu verschiedenen Zeiten verabreicht werden, oder die beiden therapeutischen Mittel können als eine einzige Zusammensetzung verabreicht werden.
  • Zu bevorzugten HIV-Proteaseinhibitoren, die durch Cytochrome P450 Monooxygenase metabolisiert werden, zählen A-77003, A- 80987, Saquinavir, VX-478 und AG1343.
  • Ritonavir ist (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Ritonavir kann nach den in der PCT-Patentanmeldung WO 94/14436, veröffentlicht am 7. Juli 1994, und in der US-Patentanmeldung Nr. 08/469,965, vom 6 Juni 1995 beschriebenen Methoden synthetisiert werden.
  • VX-478 ist
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. VX-478 kann nach den in der PCT-Patentanmeldung WO 94/05639, veröffentlicht am 17. März 1994, beschriebenen Methoden synthetisiert werden.
  • A-77003 ist (2S,3R,4S,5S)-2,5-Di-(N-((N-methyl)-N-((2-pyridinyl)methyl)amino)carbonylvalinylamino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salze davon und ist im US-Patent 5,142,056 vom 25. August 1992 beschrieben.
  • A-80987 ist (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-Pyridinyl)methoxycarbonyl)valinyl)-amino)-5-(N-(3-pyridinyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6- diphenyl-3-hydroxyhexan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ist im US-Patent 5,354,866 vom 11. Oktober 1994 beschrieloen.
  • Saquinavir ist N-tert.-Butyl-decahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-[2-chinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl](4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-carboxamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ist im US-Patent 5,196,438 vom 23. März 1993 beschrieben.
  • AG1343 ist
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ist in der PCT-Patentanmeldung WO 95/09843, veröffentlicht am 13. April 1995, und im US-Patent 5,484,926 vom 16. Januar 1996 beschrieben.
  • DMP-323 ist
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ist in der PCT-Patentanmeldung WO 93/07128, veröffentlicht am 15. April 1993, beschrieben.
  • XM-450 ist
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ist in der PCT-Patentanmeldung WO 93/07128, veröffentlicht am 15. April 1993, beschrieben.
  • BILA 2011 BS ist
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ist in der europäischen Patentanmeldung EP 560 268, veröffentlicht am 15. September 1993, beschrieben.
  • BILA 1096 BS ist
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ist in der europäischen Patentanmeldung EP 560 268, veröffentlicht am 15. September 1993, beschrieben.
  • BILA 2185 BS ist
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ist in der europäischen Patentanmeldung EP 560 268, veröffentlicht am 15. September 1993, beschrieben.
  • LB71262 ist
  • und ist in der europäischen Patentanmeldung EP 687 675, veröffentlicht am 20. Dezember 1995, beschrieben.
  • SC-52151 ist [1S-[1R*(R*),2S* ]}-N¹[3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]-butandiamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ist in der PCT- Patentanmeldung WO 92/08701, veröffentlicht am 29. Mai 1992, und in der PCT-Patentanmeldung WO 93/23368, veröffentlicht am 25. November 1993, beschrieben.
  • SC-629 (N,N-Dimethylglycyl-N-(2-hydroxy-3-(((4-methoxyphenyl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino)-1-(phenylmethyl)propyl)-3- methyl-L-valinamid) ist
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ist in der PCT-Patentanmeldung WO 95/06030, veröffentlicht am 2. März 1995, beschrieben.
  • KNI-272 ist
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ist in der europäischen Patentanmeldung EP 574 135, veröffentlicht am 15. Dezember 1993, beschrieben.
  • CGP 53437 ist
  • und ist in der europäischen Patentanmeldung EP 532 466, veröffentlicht am 17. März 1993, beschrieben.
  • CGP 57813 ist
  • und ist in der europäischen Patentanmeldung EP 618 222, veröffentlicht am 5. Oktober 1994, beschrieben.
  • U-103017 ist
  • und ist in der PCT-Patentanmeldung WO 94/418188, veröffentlicht am 18. August 1994, beschrieben.
  • Die. Ausdrücke "S"- und "R"-Konfiguration sind wie von den IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry., Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30 definiert.
  • Der Ausdruck "Val", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Valin. Soferne nichts anderes angegeben ist, bezieht sich "Val", wenn es hier verwendet wird, auf das L-Isomer. Gerenell folgen die hier angewandten Aminosäureabkürzungen der IUPACIUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature for amino acids and peptides (Eur. J. Biochem. 1984, 158, 9-31).
  • Das Vermögen einer Verbindung, HIV-Protease zu inhibieren, kann nach den in der PCT-Patentanmeldung WO 94/14436 beschriebenen Methoden demonstriert werden.
  • Das Vermögen eines HIV-Proteaseinhibitors, eine HIV-Infektion zu inhibieren, kann nach den in der PCT-Patentanmeldung WO 94/1443 geoffenbarten Methoden demonstriert werden.
    • Inhibierung von Cytochrome P450
  • Das Vermögen von Ritonavir, die Cytochrome P450 Monooxygenaseaktivität: zu inhibieren, wurde mit Terfenadin als Probensubstrat getestet (Yun, et al., Drug Metabolism & Disposition, Bd. 21 403-407 (1993). Ritonavir inhibierte die Terfenadinhydroxylaseaktivität, die die häufigste, in menschlicher Leber vorkommende Form von Cytochrome P450 (CYP3A4) darstellt, mit einer IC&sub5;&sub0; von 0,25 uM.
    • Pharmakokinetische Verbesserung
  • Das Vermögen von Ritonavir, die Pharmakokinetik einer Verbindung zu verbessern, die durch Cytochrome P450 Monooxygenase metabolisiert wird, kann mit der nachstehend beschriebenen Testmethode demonstriert werden, worin VX-478 als ein Beispiel eingesetzt wird.
  • Ratten (männlich, Spraque-Dawley-deriviert, 0,3-0,45 kg) wurden über Nacht fasten gelassen, bevor ihnen die Dosen zugeführt wurden, doch hatten sie Zugang zu Wasser ad libitum. Für eine Kombinationsdosierung wurde eine einzige Lösung bereitet, die sowohl Ritonavir als auch VX-478 (jeweils 5 mg/ml) in einem Träger aus 20% Ethanol : 30% Propylenglycol und D5W mit einer entsprechenden Anzahl von Moläquivalenten Methansulfonsäure zur Unterstützung des Auflösevorganges enthielt. Es wurden auch getrennte Lösungen von VX-478 und Ritonavir bereitet und diese Lösungen wurden zur Evaluierung der Pharmakokinetik von VX-478 und von Ritonavir bei Verabreichung als alleiniges Mittel an Ratten verwendet. Die Lösungen, die oral durch eine Sonde an eine Gruppe von Ratten mit einem Dosisvolumen von 2 ml/kg verabreicht wurden, ergaben eine Dosis von 10 mg/kg von jeder Verbindung. 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden nach dem Dosieren wurden von jeder Ratte Blutproben aus einer Schwanzvene genommen. Das Plasma wurde von den roten Zellen durch Zentrifugieren abgetrennt und bis zur Analyse eingefroren (-30ºC). Die Konzentrationen von sowohl Ritonavir als auch VX-478 wurden gleichzeitig durch Umkehrphasen-HPLC mit UV- Detektion bei kleiner Wellenlänge nach Flüssig-Flüssigextraktion der Plasmaproben bestimmt. Die Peak-Plasmakonzentration (Cmax) und die Zeit bis zur Peak-Plasmakonzentration (Tmax) für jede Ratte wurde unmittelbar aus den Plasmakonzentrationswerten erhalten. Die Fläche unter der Kurve wurde nach der Trapezoidmethode gegenüber dem Zeitverlauf der Studie berechnet. Die Plasmaeliminierung-Halbwertszeit wurde aus NONLIN84 oder aus einer log-linearen Regression der Endplasmakonzentrationen als Funktion der Zeit nach dem Dosieren erhalten. Jede Kombination wurde in einer Gruppe, die wenigstens 3 Ratten enthielt, evaluiert; die angegebenen Werte sind Mittelwerte für jede Tiergruppe. Die für die Kombination erhaltenen Werte wurden mit den Daten verglichen, die von einer getrennten Gruppe von Ratten erhalten worden waren, denen eine einzige, gesonderte Dosis der zu evaluierenden Verbindung verabreicht worden war.
  • In der nachfolgenden Tabelle 1 sind die aus den pharmakokinetischen Versuchen mit VX-478 und anderen HIV-Proteaseinhibitoren in Ratten erhaltenen Ergebnisse angeführt. Die maximalen Plasmagehalte (Cmax), Zeit bis Plasmamaximalgehalte (Tmax) und die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) für ein 8 Stunden-Probenintervall nach der Dosierung des HIV- Proteaseinhibitors allein gegenüber einer Dosierung in Kombination mit Ritonavir sind angeführt. Tabelle 1
  • # Verbindung als alleiniges Mittel verabreicht
  • Die therapeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung können in Form von Salzen verwendet werden, die von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind. Diese Salze schließen, ohne hierauf beschränkt zu sein, die folgenden ein: Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Digluconat, Cyclopentanpropionat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, 2-Hydroxyethansulfonat (Isethionat), Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalinsulfonat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, p-Toluolsulfonat und Undecanoat. Die basischen stickstoffhältigen Gruppen können auch quaternisiert werden, mit solchen Mitteln wie Niederalkylhalogeniden, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -jodiden; Dialkylsulfaten, wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten, langkettigen Halogeniden, wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl und Stearylchloriden, -bromiden und -jodiden, Aralkylhalogeniden, wie Benzyl- und Phenethylbromiden, und anderen. Auf diese Weise werden wasser- oder öllösliche oder dispergierbare Produkte erhalten.
  • Beispiele für Säuren, die zur Ausbildung von pharmazeutischen annehmbaren Säureadditionssalzen verwendet werden können, schließen derartige anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und derartige organische Säuren wie Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Zitronensäure ein. Andere Salze umfassen Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium oder mit organischen Basen.
  • Die Verabreichung von Ritonavir und einer Verbindung, die durch Cytochrome P450 Monooxygenase metabolisiert wird, ist zur Verbesserung der Pharmakokinetik der Verbindung, die durch Cytochrome P450 Monooxygenase metabolisiert wird, beim Menschen von Nutzen.
  • Im speziellen ist die Verabreichung von Ritonavir und eines HIV-Proteaseinhibitors, der durch Cytochrome P450 Monooxygenase metabolisiert wird, zur Verbesserung der Pharmakokinetik des HIV-Proteaseinhibitors, der durch Cytochrome P450 Monooxygenase metabolisiert wird, beim Menschen von Nutzen.
  • Die Kombination von Ritonavir mit einem HIV-Proteaseinhibitor, der durch Cytochrome P450 Monooxygenase metabolisiert wird, ist auch zur Inhibierung einer retroviralen Protease, insbesondere HIV-Protease, in vitro oder in vivo (insbesondere bei Säugetieren und speziell beim Menschen) von Nutzen. Diese Kombination von therapeutischen Mitteln ist auch nützlich für die Inhibierung von Retroviren in vivo, insbesondere des Humanimmundefizienzvirus (HIV). Diese Kombination von therapeutischen Mitteln ist auch nützlich zur Behandlung oder Prophylaxe von durch Retroviren verursachten Erkrankungen, insbesondere des Acquired Immune Deficiency Syndroms oder einer HIV-Infektion, beim Menschen oder einem anderen Säugetier.
  • Die Gesamttagesdosis von Ritonavir, die an einen Menschen oder an einen anderen Säugetierwirt in einer Einzeldosis oder in unterteilten Dosen verabreicht werden soll, kann eine Menge von beispielsweise von 0,001 bis 300 mg/kg Körpergewicht pro Tag und üblicher 0,1 bis 50 mg/kg und noch gebräuchlicher 0,1 bis 25 mg/kg betragen. Einheitsdosierungszusammensetzungen können derartige Mengen oder mehrfache Teile davon enthalten, um die Tagesdosis zu ergeben.
  • Die Gesamttagesdosis des Arzneiwirkstoffes, der durch Cytochrome P450 Monooxygenase metabolisiert wird und die einem Menschen oder einem anderen Säugetier verabreicht werden soll, ist gut bekannt und kann vom Fachmann leicht bestimmt werden. Einheitsdosierungszusammensetzungen können derartige Mengen oder mehrfache Teile hievon enthalten, um die Tagesdosis zu ergeben.
  • Die Menge an aktivem Bestandteil, die mit den Trägermaterialien zur Ausbildung einer Einzeldosierungsform für jeden Arzneiwirkstoff, jeweils für sich oder in Kombination, vereinigt werden kann, wird vom behandelten Wirt und von der speziellen Verabreichungsweise abhängen.
  • Es versteht sich jedoch, daß der für einen bestimmten Patienten spezifische Dosislevel von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der speziellen verwendeten Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, der Verabreichungsdauer, dem Verabreichungsweg, der Ausscheidungsrate, der Arzneimittelkombination und von der Schwere der einer Therapie unterworfenen speziellen Erkrankung.
  • Die Kombination von therapeutischen Mitteln gemäß der vorliegenden Erfindung (als individuelle Zusammensetzungen oder als eine einzige Zusammensetzung) kann oral, parentaral, sublingual, durch Sprühinhalation, rektal oder topisch in Dosiseinheitsformulierungen verabreicht werden, die konventionelle nicht toxische pharmazeutisch annehmbare Träger, Adjuvantien und Vehikel in gewünschter Weise enthalten. Eine topische Verabreichung kann auch die Anwendung einer transdermalen Verabreichung involvieren, wie transdermale Pflaster oder Jontophoresevorrichtungen. Der Ausdruck parenteral, wie er hier gebraucht wird, schließt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektionen oder Infusionsmethoden ein.
  • Injizierbare Präparate, beispielsweise sterile injizierbare wäßrige oder ölige Suspensionen, können entsprechend dem Stand der Technik formuliert werden, unter Anwendung geeigneter Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, beispielsweise eine Lösung in 1,3-Propandiol. Unter den annehmbaren Trägern und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, finden sich Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden üblicherweise sterile, fixierte Öle als Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Für diesen Zweck kann ein beliebiges mildes fixiertes Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Darüber hinaus finden Fettsäuren, wie Ölsäure, Anwendung in der Herstellung von injizierbaren Präparaten.
  • Suppositorien für eine rektale Verabreichung des Arzneimittels können durch Mischen der Arzneiwirkstoffe mit einem geeigneten, nicht reizenden Excipiens wie Kakaobutter und Polyethylenglycolen, die bei Normaltemperaturen fest, bei der Rektaltemperatur aber flüssig sind und daher im Rektum schmelzen und das Arzneimittel freisetzen werden, hergestellt werden.
  • Feste Dosierungsformen für eine orale Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate umfassen. In derartigen festen Dosierungsformen kann die aktive Verbindung im Gemisch mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel wie Saccharose, Lactose oder Stärke vorliegen. Derartige Dosierungsformen können auch, wie dies üblicherweise der Fall ist, weitere Substanzen, die von inerten Verdünnungsmitteln verschieden sind, enthalten, beispielsweise Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch Puffermittel umfassen. Tabletten und Pillen können zusätzlich mit darmlöslichen Überzügen ausgestattet werden.
  • Flüssige Dosierungsformen für eine orale Verabreichung können pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere einschließen, die üblicherweise in der Technik verwendete inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie Wasser. Derartige Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel umfassen, wie Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, und Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Duftmittel.
  • Die Kombination von therapeutischen Mitteln gemäß der vorliegenden Erfindung (als getrennte Zusammensetzungen oder als eine Einzelzusammensetzung) können auch in Form von Liposomen verabreicht werden. Wie in der Technik bekannt, sind Liposome generell von Phospholipiden oder anderen Lipidsubstanzen abgeleitet. Liposome werden durch ein- oder mehrschichtige hydratisierte Flüssigkristalle gebildet, die in einem wäßrigen Medium dispergiert sind. Jedes nichttoxische, physiologisch annehmbare und metabolisierbare Lipid, das zur Ausbildung von Liposomen befähigt ist, kann verwendet werden. Die vorliegenden Zusammensetzungen in Liposomform können, zusätzlich zu der Verbindung der vorliegenden Erfindung, Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Excipientien und dergleichen enthalten. Die bevorzugten Lipide sind die Phospholipide und Phosphadidylcholine (Lecitine), sowohl natürliche als auch synthetische.
  • Verfahren zur Ausbildung von Liposomen sind in der Technik bekannt, siehe beispielsweise Prescott, Herausgeber, Methods in Cell Biology, Band XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), S. 33 et seq.
  • Bevorzugte Dosisformen für Ritonavir umfassen (a) eine flüssige Dosierungsform zur oralen Verabreichung, wie in der US- Patentanmeldung 08/283,239 vom 29. Juli 1994 (inzwischen US- Patent 5,484,801 vom 16. Januar 1996) beschrieben, (b) eine eingekapselte feste oder halbfeste Dosierungsform, wie in der PCT-Patentanmeldung WO95/07596, veröffentlicht am 23. März 1995, und in der US-Patentanmeldung 08/402,690, angemeldet am 13. März 1995, beschrieben, die beide durch Bezugnahme hier eingeschlossen sind, und (c) eine eingekapselte feste Dosierungsform, wie in der PCT-Patentanmeldung WO 95/09614, veröffentlicht am 13. April 1995, beschrieben.

Claims (1)

1. Kombination aus Ritonavir oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einem HIV-Proteaseinhibitor, der durch Cytochrome P450-Monooxygenase 3A4 metabolisiert wird, mit der Maßgabe, daß der HIV-Proteaseinhibitor ein anderer ist als:
N-(2(R)-Hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl))-pentanamid;
(2R,3S)-3-(N-Methylaminoacetyl-L-tert.-butylglycinyl)amino-1-(N-isoamyl-N-(tert.-butylcarbamoyl))amino-4-phenyl-2- butanol;
N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin- 1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid;
2S-[[(N-Methylamino)acetyl]amino-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3- benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid;
[1S-[1R*,2S*(2S*,3R* )]]-[3-[[3-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-2-hydroxy-4-(4-[2-(4-morpholinyl)-2-oxo-ethoxy]phenyl]butyl]amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
3. Kombination nach Anspruch 1, worin Ritonavir und der HIV- Proteaseinhibitor zu einer einzigen Zusammensetzung formuliert sind.
3. Kombination nach Anspruch 1, worin Ritonavir und der HIV- Proteaseinhibitor als getrennte Zusammensetzungen formuliert sind.
4. Kombination nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die. Menge an Ritonavir ausreicht, um die Pharmakokinetik des HIV-Proteaseinhibitors in einem Patienten gegenüber der Pharmakokinetik des HIV-Proteaseinhibitors bei alleiniger Verabreichung zu verbessern.
5. Kombination nach Anspruch 4, worin die Menge an Ritonavir ausreicht, um die Halbwertszeit, die Zeit bis zur Peak- Plasinakonzentration oder die HIV-Proteaseinhibitorgehalte im Blut im Patienten gegenüber dem entsprechenden Gehalt an HIV-Proteaseinhibitor bei alleiniger Verabreichung zu erhöhen.
6. Kombination nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Ritonavirdosis von 0,001 bis 300 mg/kg des Menschen beträgt, dem es verabreicht werden soll.
7. Kombination nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin der Proteaseinhibitor aus der aus A-77003, A-80987, Saquinavir, VX-478, AG1343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, LB71262, SC-52151, SC-629, KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 und U-103017 bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
8. Kombination nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin der HIV-Proteaseinhibitor Saquinavir ist.
9. Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin der HIV-Proteaseinhibitor VX-478 ist.
10. Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin der HIV-Proteaseinhibitor AG1343 ist.
11. Verwendung einer Kombination, wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert, zur Herstellung eines Medikaments für die Inhibierung oder Behandlung einer HIV-Infektion oder von AIDS in einem menschlichen Wirt.
12. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die an einen menschlichen Wirt zu verabreichende Gesamttagesdosis von Ritonavir 0,001 bis 300 mg/kg Körpergewicht beträgt.
13. Verwendung nach Anspruch 12, worin die Gesamttagesdosis 0,1 bis 50 mg/kg des Wirtes beträgt.
14. Verwendung nach Anspruch 12, worin die Gesamttagesdosis 0,1 bis 25 mg/kg des Wirtes beträgt.
15. Verwendung nach Anspruch 12, worin Ritonavir als eine einzige Tagesdosis verabreicht wird.
16. Verwendung nach Anspruch 12, worin Ritonavir als eine unterteilte Tagesdosis verabreicht wird.
17. Verwendung eines HIV-Proteaseinhibitors, der durch Cytochrome P450 Monooxygenase 3A4 metabolisiert wird, in der Herstellung eines Medikamentes zur Inhibierung oder Behandlung einer HIV-Infektion oder von AIDS in einem menschlichen Wirt in Kombination mit Ritonavir oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, worin die Menge an Ritonavir ausreicht, um die Pharmakokinetik des HIV- Proteaseinhibitors in einem Patienten gegenüber der Pharmakokinetik des HIV-Proteaseinhibitors bei alleiniger Verabreichung zu verbessern, mit der Maßgabe, daß der HIV- Proteaseinhibitor ein anderer ist als:
N-(2(R)-Hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl))-pentanamid;
(2R,3S)-3-(N-Methylaminoacetyl-L-tert.-butylglycinyl)amino-1-(N-isoamyl-N-(tert.-butylcarbamoyl))amino-4-phenyl-2- butanol;
N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin- 1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid;
2S-[[(N-Methylamino)acetyl]aminol-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3- benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid;
[1S-[1R*,2S*(2S*,3R* )]]-[3-[[3-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-2-hydroxy-4-(4-[2-(4-morpholinyl)-2-oxo-ethoxylphenyl]butyl]amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
18. Verwendung von Ritonavir oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hievon in der Herstellung eines Medikamentes zur Inhibierung oder Behandlung einer HIV-Infektion oder von AIDS in einem Menschen in Kombination mit einem HIV- Proteaseinhibitor, der durch Cytochrome P450 Monooxygenase 3A4 metabolisiert wird, worin die Ritonavirmenge ausreicht, um die Pharmakokinetik des HIV-Proteaseirihibitors in einem Patienten gegenüber der Pharmakokinetik des HIV- Proteaseinhibitors bei alleiniger Verabreichung zu verbessern, mit der Maßgabe, daß der HIV-Proteaseinhibitor ein anderer ist als:
N-(2(R)-Hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl))-pentanamid;
(2R,3S)-3-(N-Methylaminoacetyl-L-tert.-butylglycinyl)amino-1-(N-isoamyl-N-(tert.-butylcarbamoyl))amino-4-phenyl-2- butanol;
N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin- 1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid;
2S-[[(N-Methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3- benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)aminol-1S-(phenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid;
[1S-[1R*,2S*(2S*,3R* )]]-[3-[[3-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-2-hydroxy-4-(4-[2-(4-morpholinyl)-2-oxo-ethoxy]phenyl]butyl]amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
19. Verwendung nach Anspruch 17 oder 18, worin die Menge an Ritonavir ausreicht, um die Halbwertszeit, die Zeit bis zur Peak-Plasmakonzentration oder die HIV-Proteaseinhibitorgehalte im Blut in dem Patienten gegenüber dem entsprechenden Gehalt an HIV-Proteaseinhibitor bei alleiniger Verabreichung zu steigern.
20. Verwendung nach einem der Ansprüche 17 bis 19, worin der Proteaseinhibitor aus der aus A-77003, A-80987, Saquinavir, VX-478, AG1343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, LB71262, SC-52151, SC-629, KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 und U-103017 bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
21. Verwendung nach einem der Ansprüche 17 bis 19, worin der HIV-Proteaseinhibitor Saquinavir ist.
22. Verwendung nach einem der Ansprüche 17 bis 19, worin der HIV-Proteaseinhibitor VX-478 ist.
23. Verwendung nach einem der Ansprüche 17 bis 19, worin der HIV-Proteaseinhibitor AG1343 ist.
DE69624136T 1995-06-29 1996-06-28 Verwendung von ritonavir (abt-538) zur verbesserung der pharmakokinetik von arzneimitteln, die durch cytochrom p450 metabolisiert werden, im rahmen einer behandlung von aids Expired - Lifetime DE69624136T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65495P 1995-06-29 1995-06-29
US384995P 1995-09-15 1995-09-15
PCT/US1996/011015 WO1997001349A1 (en) 1995-06-29 1996-06-28 Use of ritonavir (abt-538) for improving the pharmacokinetics of drugs metabolized by cytochrome p450 in a method of treating aids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69624136D1 DE69624136D1 (de) 2002-11-07
DE69624136T2 true DE69624136T2 (de) 2003-08-14

Family

ID=26667933

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69637511T Expired - Lifetime DE69637511T2 (de) 1995-06-29 1996-06-28 Verwendung von Ritonavir (abt-538) zur Verbesserung der Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die durch Cytochrom p450 metabolisiert werden, im Rahmen einer Behandlung von Aids
DE69637976T Expired - Lifetime DE69637976D1 (de) 1995-06-29 1996-06-28 Verwendung von Ritonavir (abt-538) zur Verbesserung der Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die durch Cytochrom p450 metabolisiert werden, im Rahmen einer Behandlung von AIDS
DE69624136T Expired - Lifetime DE69624136T2 (de) 1995-06-29 1996-06-28 Verwendung von ritonavir (abt-538) zur verbesserung der pharmakokinetik von arzneimitteln, die durch cytochrom p450 metabolisiert werden, im rahmen einer behandlung von aids

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69637511T Expired - Lifetime DE69637511T2 (de) 1995-06-29 1996-06-28 Verwendung von Ritonavir (abt-538) zur Verbesserung der Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die durch Cytochrom p450 metabolisiert werden, im Rahmen einer Behandlung von Aids
DE69637976T Expired - Lifetime DE69637976D1 (de) 1995-06-29 1996-06-28 Verwendung von Ritonavir (abt-538) zur Verbesserung der Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die durch Cytochrom p450 metabolisiert werden, im Rahmen einer Behandlung von AIDS

Country Status (14)

Country Link
US (2) US6037157A (de)
EP (7) EP1273298A3 (de)
JP (4) JP4023823B2 (de)
KR (2) KR100824547B1 (de)
AT (2) ATE225186T1 (de)
AU (1) AU722812B2 (de)
CA (1) CA2224738C (de)
DE (3) DE69637511T2 (de)
DK (4) DK0871465T3 (de)
ES (4) ES2304416T3 (de)
HK (1) HK1049103A1 (de)
IL (1) IL122546A (de)
PT (4) PT1293207E (de)
WO (1) WO1997001349A1 (de)

Families Citing this family (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3657002B2 (ja) 1992-08-25 2005-06-08 ジー．ディー．サール アンド カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なα−およびβ−アミノ酸ヒドロキシエチルアミノスルホンアミド
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US6037157A (en) * 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5750493A (en) * 1995-08-30 1998-05-12 Raymond F. Schinazi Method to improve the biological and antiviral activity of protease inhibitors
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
CZ298749B6 (cs) * 1996-10-18 2008-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitory serinových proteáz a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
WO1998020888A1 (en) * 1996-11-08 1998-05-22 Japan Energy Corporation Aids remedy
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
KR19990016003A (ko) * 1997-08-12 1999-03-05 성재갑 치토크롬 저해제 조성물
KR100348561B1 (ko) * 1997-08-12 2002-09-18 주식회사 엘지씨아이 Lb71350과 dmp450을 함유하는 조성물
KR19990016002A (ko) * 1997-08-12 1999-03-05 성재갑 Ｌｂ71350을 함유하는 치토크롬 ｐ450 기질
US6180634B1 (en) 1997-11-13 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of AIDS
JP4776775B2 (ja) 1998-06-23 2011-09-21 アメリカ合衆国 Ｈｉｖ感染哺乳動物を治療するための医薬組成物
MY145265A (en) * 1998-07-20 2012-01-13 Abbott Lab Amorphous ritonavir
US6894171B1 (en) 1998-07-20 2005-05-17 Abbott Laboratories Polymorph of a pharmaceutical
EP1712231A3 (de) * 1998-11-04 2007-11-21 Pharmacia & Upjohn Company LLC Methode zur Verbesserung der Pharmakokinetik von Tipranavir
CN1154491C (zh) * 1998-11-04 2004-06-23 法玛西雅厄普约翰美国公司 用于改善替普拉那维的药物动力学的方法
US7141593B1 (en) 1999-06-04 2006-11-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical formulations
WO2000074677A2 (en) * 1999-06-04 2000-12-14 Abbott Laboratories Improved pharmaceutical formulations
WO2001034119A2 (en) * 1999-11-12 2001-05-17 Abbott Laboratories Inhibitors of crystallization in a solid dispersion
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
EP1248600B1 (de) * 2000-01-19 2008-05-14 Abbott Laboratories Verbesserte pharmazeutische zusammensetzungen von hiv-proteasehemmern
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
AR037797A1 (es) * 2001-12-12 2004-12-01 Tibotec Pharm Ltd Combinacion de inhibidores de proteasa dependientes del citocromo p450
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7205413B2 (en) * 2002-05-03 2007-04-17 Transform Pharmaceuticals, Inc. Solvates and polymorphs of ritonavir and methods of making and using the same
US20040152625A1 (en) * 2002-12-16 2004-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for improving the pharmacokinetics of an NNRTI
US7320961B2 (en) 2003-03-24 2008-01-22 Abbott Laboratories Method for treating a disease, disorder or adverse effect caused by an elevated serum concentration of an UGT1A1 substrate
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
PE20050374A1 (es) * 2003-09-05 2005-05-30 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc
EP1670415A4 (de) * 2003-09-12 2007-12-05 Vertex Pharma Tiermodell für die proteaseaktivität und leberschäden
CA2541634A1 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
EP1944042A1 (de) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Kombinationen für die HCV-Behandlung
JP4890254B2 (ja) * 2003-10-27 2012-03-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｈｃｖｎｓ３−ｎｓ４ａプロテアーゼ耐性突然変異体
KR20060127939A (ko) * 2004-01-30 2006-12-13 화이자 인코포레이티드 Ｈｉｖ 프로테아제 억제제 및 사이토크롬 ｐ450 효소 활성억제제를 포함하는 조성물
EP2311851A3 (de) 2004-02-04 2011-05-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitoren der Serinproteasen, insbesondere der HCV-NS3-NS4A-Protease
US7388008B2 (en) * 2004-08-02 2008-06-17 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine based compounds
CA2583472A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Chao Lin Hcv ns3-ns4a protease inhibition
MY141025A (en) 2004-10-29 2010-02-25 Vertex Pharma Dose forms
CA2583195A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and reverset
CA2586231A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and uk-427, 857
EP1819335A1 (de) * 2004-12-01 2007-08-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur behandlung von hiv-infektionen mittels gemeinsamer verabreichung von tipranavir und sch-417690
US20060142344A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating HIV infection through co-administration of tipranavir and GW695634
US7786153B2 (en) 2005-03-02 2010-08-31 Abbott Laboratories Inc. Compounds that are useful for improving pharmacokinetics
US20060222627A1 (en) * 2005-03-30 2006-10-05 Andrew Carter Optimizing pharmacodynamics of therapeutic agents for treating vascular tissue
AR053845A1 (es) * 2005-04-15 2007-05-23 Tibotec Pharm Ltd 5-tiazolilmetil[(1s,2r)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil)](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato como mejorador de farmacos metabolizados por el citocromo p450
CA2606025A1 (en) * 2005-04-27 2006-11-02 Ambrilia Biopharma Inc. Method for improving pharmacokinetics of protease inhibitors and protease inhibitor precursors
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
US20100120855A1 (en) * 2005-07-29 2010-05-13 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
DK1919899T3 (da) * 2005-07-29 2011-08-01 Tibotec Pharm Ltd Makrocykliske inhibitorer af hepatitis C virus
ES2373685T3 (es) * 2005-07-29 2012-02-07 Tibotec Pharmaceuticals Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis c.
DK1919904T3 (da) * 2005-07-29 2014-04-07 Janssen R & D Ireland Makrocykliske inhibitorer af hepatitis-c-virus
PL1919898T3 (pl) * 2005-07-29 2011-06-30 Tibotec Pharm Ltd Makrocykliczne inhibitory wirusa zapalenia wątroby typu C
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
TWI412535B (zh) * 2005-07-29 2013-10-21 Tibotec Pharm Ltd Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑（五）
CA2617679A1 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Steve Lyons Inhibitors of serine proteases
US7964624B1 (en) * 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
AU2006315438A1 (en) 2005-11-11 2007-05-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
US8227450B2 (en) * 2005-11-30 2012-07-24 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine-based prodrugs of aspartyl protease inhibitors and processes for their preparation
US7910595B2 (en) * 2005-12-21 2011-03-22 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
CN102702194A (zh) 2005-12-21 2012-10-03 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
US7915411B2 (en) * 2005-12-21 2011-03-29 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP2345652A1 (de) 2005-12-21 2011-07-20 Abbott Laboratories Antivirale Verbindungen
BRPI0620865A2 (pt) 2005-12-30 2011-11-29 Gilead Sciences Inc métodos para melhorar a farmacocinética de inibidores das integrases do hiv
US20090233964A1 (en) * 2005-12-30 2009-09-17 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
CA2643688A1 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
CA2645684A1 (en) * 2006-03-06 2007-09-13 Abbott Laboratories Compositions and methods of use of ritonavir for treating hcv
WO2007109080A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
JP2009530382A (ja) * 2006-03-23 2009-08-27 シェーリング コーポレイション Ｈｃｖプロテアーゼインヒビターとｃｙｐ３ａ４インヒビターとの組み合わせ、および関連する処置方法
CA2643680A1 (en) 2006-04-11 2007-11-22 Novartis Ag Hcv/hiv inhibitors and their uses
US9526769B2 (en) 2006-06-06 2016-12-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US8268776B2 (en) 2006-06-06 2012-09-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
SI2049506T2 (sl) * 2006-07-07 2024-07-31 Gilead Sciences, Inc. Modulatorji farmakokinetičnih lastnosti terapevtikov
NO347119B1 (no) * 2006-07-07 2023-05-15 Gilead Sciences Inc Modulatorer av farmakokinetikkegenskaper til terapeutika
EP2465855A1 (de) 2006-08-31 2012-06-20 Abbott Laboratories Cytochrom P450-Oxidasehemmer und Verwendungen dafür
AU2007337830A1 (en) 2006-09-21 2008-07-03 Ambrilia Biopharma Inc. Benzenesulfonamide derivatives as HIV protease inhibitors
CA2669938C (en) 2006-11-15 2016-01-05 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulations
CA2661338C (en) 2006-11-17 2015-05-12 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
US8937080B2 (en) * 2007-02-08 2015-01-20 Medivir Ab Pyrimidine substituted macrocyclic HCV inhibitors
SI2487163T1 (sl) * 2007-02-23 2016-12-30 Gilead Sciences, Inc. Modulatorji farmakokinetičnih lastnosti terapevtskih sredstev
EP4403221A3 (de) * 2007-02-23 2024-10-09 Gilead Sciences, Inc. Modulatoren der pharmakokinetischen eigenschaften von therapeutika
GEP20125645B (en) * 2007-02-27 2012-09-25 Vertex Pharma Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2008106058A2 (en) * 2007-02-27 2008-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
ES2381410T3 (es) 2007-05-04 2012-05-28 Vertex Pharmceuticals Incorporated Terapia de combinación paa el tratamiento de infecciones por VHC
JP2010530889A (ja) * 2007-06-22 2010-09-16 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アタザナビルを含む錠剤組成物
ES2359770T3 (es) * 2007-06-22 2011-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Composiciones en comprimidos que contienen atazanavir.
JP2010530892A (ja) * 2007-06-22 2010-09-16 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アタザナビルを含む錠剤組成物
SI2170292T1 (sl) * 2007-06-22 2014-05-30 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Tabletirani sestavki, ki vsebujejo atazanavir
CN101796040A (zh) * 2007-07-06 2010-08-04 吉里德科学公司 治疗剂的药代动力学特性调节剂
WO2009032198A1 (en) * 2007-08-30 2009-03-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
EP2214668A1 (de) * 2007-10-29 2010-08-11 Cipla Limited Neue antiretrovirale kombination
WO2009070692A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US8030307B2 (en) * 2007-11-29 2011-10-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic, C5-substituted proline derivatives as inhibitors of the hepatitis C virus NS3 protease
UA103013C2 (uk) * 2007-12-06 2013-09-10 Тиботек Фармасьютикелз Амідні сполуки як активатори противірусних препаратів
GT200800303A (es) 2007-12-24 2009-09-18 Combinacion anti-retroviral
PT2231628E (pt) 2008-01-04 2015-12-29 Gilead Sciences Inc Inibidores de citocromo p450
CN101959506A (zh) * 2008-02-28 2011-01-26 雅培制药有限公司 片剂和其制备方法
US20090318561A1 (en) * 2008-06-23 2009-12-24 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Colchicine products, method of manufacture, and methods of use
TW201012814A (en) 2008-07-01 2010-04-01 Centocor Ortho Biotech Products L P Cyclopropyl polymerase inhibitors
TWI454476B (zh) 2008-07-08 2014-10-01 Tibotec Pharm Ltd 用作ｃ型肝炎病毒抑制劑之巨環吲哚衍生物
US8664391B2 (en) * 2008-10-07 2014-03-04 Janssen R&D Ireland Ltd Amide compounds as boosters of antivirals
US20100137235A1 (en) * 2008-10-15 2010-06-03 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods for Concomitant Administration of Colchicine and Macrolide Antibiotics
WO2010070611A1 (en) 2008-12-18 2010-06-24 Ranbaxy Laboratories Limited Atazanavir formulations
WO2010075376A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2010075380A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US8321151B2 (en) 2008-12-30 2012-11-27 The Invention Science Fund I, Llc Computational methods and systems for treatment in relation to modulation of CYP450 enzyme activity
US8315815B2 (en) 2008-12-30 2012-11-20 The Invention Science Fund I, Llc Computational methods and systems for suggesting modulators of CYP450 as treatment options
US8073633B2 (en) * 2008-12-30 2011-12-06 The Invention Science Fund I, Llc Computational methods and systems for suggesting modulators of CYP450 as treatment options
WO2010077061A2 (ko) * 2008-12-31 2010-07-08 한올바이오파마 주식회사 항바이러스성 약물을 포함하는 약제학적 제제
US7820681B1 (en) * 2009-01-14 2010-10-26 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods for concomitant administration of colchicine and a second active agent
US8921415B2 (en) 2009-01-29 2014-12-30 Mapi Pharma Ltd. Polymorphs of darunavir
EP2396028A2 (de) 2009-02-12 2011-12-21 Vertex Pharmceuticals Incorporated Hcv-kombinationstherapien mit pegyliertem interferon, ribavirin und telaprevir
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US20100261731A1 (en) * 2009-04-13 2010-10-14 Abbott Laboratories Method for Treating a Disease, Disorder or Adverse Effect Caused by an Elevated Serum Concentration of an UGT1A1 Substrate
EP2419404B1 (de) * 2009-04-15 2015-11-04 AbbVie Inc. Anti virale verbindungen
MY169734A (en) * 2009-04-25 2019-05-14 Hoffmann La Roche Methods for improving pharmacokinetics
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
EA020031B1 (ru) * 2009-06-11 2014-08-29 Эббви Бахамаз Лтд. Противовирусные соединения
US8232246B2 (en) * 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US20110034489A1 (en) * 2009-07-31 2011-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Solid dosage forms of hiv protease inhibitors
WO2011013110A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Unit dosage forms of hiv protease inhibitors
US20110046227A1 (en) * 2009-08-21 2011-02-24 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods for concomitant administration of colchicine and a second active agent
EP2528923B1 (de) 2010-01-28 2014-07-30 Mapi Pharma Limited Verfahren zur herstellung von darunavir und darunavir-zwischenprodukten
CN102844030A (zh) 2010-01-29 2012-12-26 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗丙型肝炎病毒感染的疗法
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
WO2012015712A1 (en) * 2010-07-30 2012-02-02 Schering Corporation Inhibition of cyp3a drug metabolism
EP2624826B1 (de) 2010-10-08 2018-07-18 Novartis AG Zusammensetzungen enthaltend vitamin e und sulfamide mit ns3 hemmender wirkung
JP5906253B2 (ja) 2010-12-16 2016-04-20 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ウイルス性化合物
MX2013006828A (es) 2010-12-16 2014-10-14 Abbvie Inc Compuestos antivirales.
WO2012109646A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of hcv in hiv infection patients
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
WO2012164575A2 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Hetero Research Foundation Amorphous ritonavir co-precipitated
WO2013080148A1 (en) 2011-11-28 2013-06-06 Ranbaxy Laboratories Limited A process for the preparation of solid dispersion of lopinavir and ritonavir
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
KR20150046083A (ko) * 2012-08-31 2015-04-29 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 Ｈｃｖ의 거대환형 프로테아제 저해제, 비­뉴클레오시드계 ｈｃｖ 저해제 및 리토나비르의 조합물
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
HK1220390A1 (zh) 2013-08-29 2017-05-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 包括恩曲他滨，替诺福韦，达芦那韦和利托那韦的单位剂型以及包含达芦那韦和利托那韦的单体片剂
UA117375C2 (uk) 2013-09-04 2018-07-25 Медівір Аб Інгібітори полімерази hcv
EP3057976A1 (de) 2013-10-17 2016-08-24 Medivir Ab Hcv-polymerasehemmer
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
WO2015125082A1 (en) 2014-02-21 2015-08-27 Mylan Laboratories Limited Improved process for the preparation of ritonavir
EP3129009A1 (de) 2014-04-08 2017-02-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Einheitsdosisform mit emtricitabin, tenofovir, darunavir und ritonavir
US10076512B2 (en) 2014-05-01 2018-09-18 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
US11311519B2 (en) 2014-05-01 2022-04-26 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
US10835496B2 (en) 2015-04-21 2020-11-17 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising lonafarnib and ritonavir
WO2022013684A1 (en) 2020-07-11 2022-01-20 Pfizer Inc. Antiviral heteroaryl ketone derivatives
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
US11648300B1 (en) * 2022-03-31 2023-05-16 Asavi Llc Pharmaceutical combination therapy and prevention with aprotinin + nirmatrelvir of SARS-CoV-2 and/or disease associated with this infection, including COVID-19

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US384995A (en) 1888-06-26 moore
US5142056A (en) 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
USH1649H (en) * 1987-07-31 1997-05-06 Barrish; Joel C. HIV protease inhibitor combinations
US5354866A (en) 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5539122A (en) * 1989-05-23 1996-07-23 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
ATE296624T1 (de) 1990-11-19 2005-06-15 Monsanto Co Retrovirusprotease inhibitoren
EP0532466A3 (en) 1991-09-12 1993-06-16 Ciba-Geigy Ag Derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid and their therapeutical use
HU221816B1 (hu) 1991-10-11 2003-01-28 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Gyűrűs karbonil vegyületek, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
CA2081970C (en) 1991-11-08 1997-07-08 Joseph P. Vacca Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
ES2066623T3 (es) 1992-03-13 1995-03-01 Bio Mega Boehringer Ingelheim Derivados sustituidos del acido pipecolinico como inhibidores de la vih-proteasa.
EP0574135B1 (de) 1992-05-13 1998-11-18 Japan Energy Corporation Verfahren zur Herstellung von Peptidderivaten und ihrer Salze
AU4253193A (en) 1992-05-20 1993-12-13 G.D. Searle & Co. Urea-containing hydroxyethylamine compounds as retroviral protease inhibitors
US5559256A (en) 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
DE69305093T2 (de) * 1992-12-29 1997-04-17 Abbott Lab Inhibitoren der retroviralen protease
IL108459A0 (en) 1993-02-05 1994-04-12 Opjohn Company 4-Hydroxy-benzopyran-2-ones and 4-hydroxy-cycloalkyl [B] pyran-2-ones useful for treating infections due to hiv and other retroviruses
EP0618222A3 (en) 1993-03-11 1997-01-02 Ciba Geigy Ag Dipeptid derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid.
AU676299B2 (en) * 1993-06-28 1997-03-06 Akira Fujishima Photocatalyst composite and process for producing the same
AU7669794A (en) 1993-08-24 1995-03-21 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
IL110752A (en) 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
WO1995010281A1 (en) 1993-10-13 1995-04-20 Merck & Co., Inc. Combination therapy for hiv infection
US5491253A (en) 1993-10-22 1996-02-13 Abbott Laboratories Process for the preparation of a substituted 2,5-diamino-3-hydroxyhexane
AU7843394A (en) * 1993-10-27 1995-05-22 Regents Of The University Of California, The Antiviral compounds
KR0125117B1 (ko) 1994-06-15 1997-12-05 성재갑 항 에이즈(aids)효과를 갖는 신규한 인간 면역 결핍 바이러스(hiv)프로테아제 억제 화합물 및 그의 제조방법
IL111991A (en) 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
IL114808A (en) * 1994-08-11 1999-10-28 Merck & Co Inc Combinations of protease inhibitors for the treatment of hiv infection and aids
GB9509321D0 (en) * 1995-05-09 1995-06-28 Zylepsis Ltd Methods of and substances for inhibiting oxidative enzymes
US5567823A (en) 1995-06-06 1996-10-22 Abbott Laboratories Process for the preparation of an HIV protease inhibiting compound
US6037157A (en) * 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
EP0987853A1 (de) 1998-09-17 2000-03-22 STMicroelectronics S.r.l. Vollständig digitaler Phasenausrichter
TWI519686B (zh) 2005-12-15 2016-02-01 聖戈班晶體探測器公司 低差排密度氮化鎵（ＧａＮ）之生長方法
US8402690B2 (en) 2010-09-09 2013-03-26 Sterling International Inc. Bedbug trap

Also Published As

Publication number Publication date
WO1997001349A1 (en) 1997-01-16
DK1284140T3 (da) 2008-08-18
US6703403B2 (en) 2004-03-09
DK2295052T3 (da) 2014-01-20
ATE225186T1 (de) 2002-10-15
EP1210941A2 (de) 2002-06-05
KR100824547B1 (ko) 2008-11-04
EP1284140B1 (de) 2008-04-23
DE69637976D1 (de) 2009-09-03
EP1284140A3 (de) 2003-03-19
EP1293207A1 (de) 2003-03-19
ES2441736T3 (es) 2014-02-06
DE69637511T2 (de) 2009-06-04
IL122546A (en) 2012-01-31
CA2224738A1 (en) 1997-01-16
EP2130534A1 (de) 2009-12-09
PT871465E (pt) 2003-02-28
JP4023823B2 (ja) 2007-12-19
MX9710403A (es) 1998-07-31
IL122546A0 (en) 1998-06-15
EP1284140A2 (de) 2003-02-19
ES2304416T3 (es) 2008-10-16
US20020039998A1 (en) 2002-04-04
DK1293207T3 (da) 2009-10-05
EP0871465A1 (de) 1998-10-21
CA2224738C (en) 2002-08-27
KR20070120619A (ko) 2007-12-24
AU722812B2 (en) 2000-08-10
EP2295052B1 (de) 2014-01-08
AU6342096A (en) 1997-01-30
HK1053783A1 (en) 2003-11-07
PT1284140E (pt) 2008-05-14
EP1293207B1 (de) 2009-07-22
JP2007291131A (ja) 2007-11-08
EP1273298A3 (de) 2003-03-19
EP0871465B1 (de) 2002-10-02
HK1016088A1 (en) 1999-10-29
JPH11508884A (ja) 1999-08-03
DE69637511D1 (de) 2008-06-05
ES2186787T3 (es) 2003-05-16
PT2295052E (pt) 2014-01-23
ATE392895T1 (de) 2008-05-15
JP2012111775A (ja) 2012-06-14
JP2015013878A (ja) 2015-01-22
PT1293207E (pt) 2009-08-11
DE69624136D1 (de) 2002-11-07
ES2328559T3 (es) 2009-11-16
EP2295052A1 (de) 2011-03-16
KR19990028407A (ko) 1999-04-15
JP5364871B2 (ja) 2013-12-11
US6037157A (en) 2000-03-14
EP1273298A2 (de) 2003-01-08
HK1049103A1 (en) 2003-05-02
EP1210941A3 (de) 2002-07-31
DK0871465T3 (da) 2003-02-03
HK1053782A1 (en) 2003-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2295052B1 (de) Verwendung von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die vom Cytochrom P450 metabolisiert werden
DE69534549T2 (de) Kombination von retroviralen Proteasehemmern
KR100516567B1 (ko) Ｈｉｖ 프로테아제 억제 화합물을 포함하는 약제학적 조성물
DE69628819T2 (de) Kombinationstherapie der hiv-infektion unter verwendung des hiv-protease inhibitors indinavir und des inhibitors der reversen transkriptase 3 tc zusammen mit azt.
DE69806062T2 (de) Kombinationstherapie zur behandlung von aids
EP0774969B1 (de) Kombinationen von hiv-protease inhibitoren
HK1016088B (en) Use of ritonavir (abt-538) for improving the pharmacokinetics of drugs metabolized by cytochrome p450 in a method of treating aids
HK1133400A (en) Use of ritonavir for improving the pharmacokinetics of drugs metabolized by cytochrome p450
HK1053784A (en) Ritonavir in combination with an additional hiv protease inhibitor for treating aids
HK1053782B (en) Use of ritonavir (abt-538) for improving the pharmacokinetics of drugs metabolized by cytochrome p450 in a method of treating aids
AU5644300A (en) Use of ritonavir (ABT-538) for improving the pharmacokinetics of drugs metabolized by cytochrome P450 in a method of treating AIDS
US20020068749A1 (en) Aids remedy
MXPA97010403A (en) Use of ritonavir (abt-538) to improve the pharmacokinetics of metabolised drugs through cytochrome p450 in a method for the treatment of the

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition