KR19990016003A - 치토크롬 저해제 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 HIV 프로테아제 저해제인 아래 구조식(II)로 표시되는 DMP450)을 주성분으로 하는 치토크롬 P450 (CYP450)에 대한 저해제 조성물을 제공한다.
Description
본 발명은 HIV 프로테아제 저해제인 아래 구조식(II)로 나타내어 지는 DMP450을 주성분으로 함유하는 치토크롬 P450 (CYP450)에 대한 저해제에 관한 것이다.
(II)
약물의 생체내 투여시 약물은 흡수, 분포, 대사, 배설의 과정을 거치게 된다. 전신 흡수된 약물은 혈액중에서 시간이 지남에 따라 농도가 변화되는데, 약효는 혈중농도에 비례한다. 투여 용량-혈중농도-약효간에는 일정한 관계가 성립되며, 생체에 대한 약물의 투여 용량에 대한 혈중 농도의 정도를 생체 이용률로 표현한다.
이때, 생체 이용률에 영향을 주는 요인으로는 위장관에서의 용해도, 위장관을 통한 약물흡수 속도, 그리고 소장 및 간에서의 초회통과 효과등이 있다. 즉 생체 이용률은 용해도, 약물흡수 속도, 그리고 초회통과 효과의 함수인데, 생체 이용률이 낮은 약물의 경우에는 앞서 말한 특성들을 개선시킴으로서 생체 이용률을 크게 개선시킬 수 있다. 용해도가 낮아 생체 이용률이 낮은 경우에, 용해도를 개선시킬 수 있는 방법으로서는 적절한 염, 다른 유도체, 혹은 적절한 양의 용해 보조제를 사용하고, 약물흡수 속도가 낮아 생체 이용률이 낮은 경우에는, 생체 지질막에의 분배율 및 투과성을 높일 수 있는 유도체 혹은 프로드럭(pro-drug)을 이용하여 약물의 생체 이용률을 개선시킬 수 있다. 한편, 초회통과 효과는 소장 및 간에 있는 효소에 의한 대사 효과로서, 약물마다 특유의 대사시스템에 의하여 영향을 받게 되는데 초회통과 효과가 매우 커 생체 이용률이 낮은 경우에는 소장과 간에서의 약물의 초회통과 효과를 최소화시키면 생체 이용률을 증가시킬 수 있다.
AIDS(후천성 면역 결핍 증후군)치료제는 크게 나누어 볼 때, 역(逆)전사효소를 억제하는 뉴클레오타이드 유도체와 비 뉴클레오타이드 계열, HIV 프로테아제 저해제, TAT 단백질 저해제 그리고 그외에 항HIV 중화 항체(Neutralizing Antibody) 및 당단백질 형성과정 저해제 등이 있다. AIDS 치료제 개발 초기에는 역전사효소 저해제가 활발히 연구되었으나 독성과 내성 문제가 심각하게 되어, 최근에는 바이러스의 증식을 억제하는 효과적인 목표로서 바이러스 감염에 필수적인 HIV 프로테아제를 억제하는 쪽으로 많은 연구가 진행 중이다.
그러나, HIV 프로테아제 저해제 중 유용한 AIDS치료제가 되기 위한 필수조건인 강력한 항 바이러스 활성과 우수한 경구 생체 이용률을 동시에 갖는 저해제를 찾는 데에는 많은 어려움이 있다. 즉, AIDS와 같은 만성질환 치료를 위한 장기 투여시 경구 생체 이용률이 좋아야 효과적인 체내 약물 작용을 기대할 수 있는데, 불행히도 대부분의 프로테아제 저해제들은 경구 투여시 생체 이용률이 낮은 특징이 있다. 그 이유는 프로테아제 저해제들이 소수성 펩타이드들의 조합으로 효소에 의한 대사가 매우 커 흡수과정에서 초회통과 효과가 매우 높기 때문이다.
생체 이용률을 낮게하는 대사효소로서 치토크롬 P450(CYP450)가 잘 알려져 있다. 이중 CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP1A2, CYP1A1등은 약물들의 대사에 매우 중요한 역할을 담당하는 마이크로솜 효소로서 특히 CYP3A4는 대부분의 약물대사에 관여하고 있다(Shimada 외, J. Pharmacol. Exp. Ther. 270 (1994), 414-423). 그러므로 생체 이용율을 낮게하는 대사효소의 적용을 적절히 저해한다면 생체 이용율을 크게 향상시킬 수 있다. 예를들면 Saquinavir와 Norvir의 병용투여시 Saquinavir의 혈장중 농도를 크게 향상시킬 수 있다(Kempf 외, Antimicrob. Agents Chemother. 41 (1997), 654-660)는 것이 보고되어 있는데, 이는 Norvir가 Saquinavir의 대사에 관여하는 CYP3A4를 유효하게 억제하였기 때문이다.
본 발명자들은 프로테아제 저해제들의 생체 이용률이 낮은 원인이 주로 소장 및 간에서의 대사로 인한 초회통과 효과에 기인한다는 점에 주목하여 프로테아제에 대한 대사 억제를 위한 물질에 대한 연구를 거듭한 끝에, LB71350(본 출원인의 특허 출원 95-37292 호 및 96-78663 호)과 DMP450(Biochemistry, vol.36, no. 7 pp. 1573-1590(1997) 및 Chem. Biology, vol.3, no. 4 pp. 301-314(1996))을 함께 투여할 경우 DMP450이 지토크롬 P450의 약물 대사를 억제하여 LB71350의 생체 이용률을 극대화 할 수 있음을 밝혀내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 DMP450을 주성분으로 하는 치토크롬(chtochorome) P450 저해제 조성물에 관한 것이다.
도 1a는 개의 사이토졸 분획에서 LB71350의 시험관내 대사에 대한 DMP4520의 영향을 그래프로 나타낸 것이다.
도 1b는 개의 사이토클 분획에서 DMP450의 시험관내 대사에 대한 LB71350의 영향을 그래프로 나타낸 것이다.
도 2a는 쥐에 LB71350(30 mg/kg)을 단독 또는 DMP 450(30 mg/kg)과 병용 투여하였을 때의 혈장중 농도를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2b는 쥐에 DMP450(30 mg/kg)을 단독 또는 LB71350(30 mg/kg)과 병용 투여하였을 때의 혈장중 농도를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3a는 개에 LB71350(30 mg/kg)을 단독 또는 DMP 450(30 mg/kg)과 병용 투여하였을 때의 혈장중 농도를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3b는 개에 DMP450(30 mg/kg)을 단독 또는 LB71350(30 mg/kg)과 병용 투여하였을 때의 혈장중 농도를 그래프로 나타낸 것이다.
도 4는 LB71350과 DMP450을 동시투여 하였을 때 개의 사이토졸 분획에서 LB71350 및 DMP450의 시험관 내 대사에 대한 상호 영향을 그래프로 나타낸 것으로,
도 4a는 LB71350에 대한 DMP450의 영향을 도시한 것이고,
도 4b는 DMP450에 대한 LB71350의 영향을 도시한 것이다.
본 발명은 아래의 구조식 2로 표시되는 DMP450을 주성분으로하는 치토크롬 P450에 대한 저해제에 관한 것이다.
구조식 2
지금까지의 연구 결과에 따르면, HIV 프로테아제 저해제로 LB71350(대한 민국 특허 출원 95-37292 호, 96-78663 호)와 DMP450(Biochemiatry vol. 36, no. 7, pp 1573-1580 (1997) 및 Chem. Biology, vol. 3, no. 4, pp. 301-314 (1996))이 알려져 있는데, LB71350은 비이온성이고 흡수과정에서 소장 및 간에서 효소에 의한 대사가 매우 큰 반면, DMP450은 이온성이고 흡수과정에서 소장 및 간에서 효소에 의한 대사가 매우 낮다. 본 발명은 LB71350의 소장 및 간에서의 효소에 의한 대사를 극소화 시키기 위해 DMP450을 치토크롬 P450의 저해제로 사용하는 방법에 관한 것이다.
LB71350과 DMP450을 환자에게 투여하기 위한 약제학적 조성은 액상, 반액상, 및 고상을 포함한 약제학적으로 허용되는 모든 조성을 포함하며, 투여방법은 경구, 주사, 흡입, 경피등 임상적으로 허용되는 모든 투여방법을 포함한다.
LB71350과 DMP450을 함유하는 조성물을 액상 및 반액상 제형으로 만들기 위한 보조성분으로는 (가) 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 공중합체 중 선택된 용매 또는 (나) 폴리옥시에틸렌 (20) 솔비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 솔비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리시놀리에이트, 폴리에틸렌글리콜 (40) 수화카스터유, 분별 야자유, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 폴리에틸렌 폴리프로필렌 글리콜 중 선택된 용매 또는 (다)이들의 혼합물이 가능하다. 이외에도 에탄올 또는 프로필렌글리콜도 액상, 반액상 제형을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 고상 제형은 캅셀 및 정제 등이 가능한데, 부형제로는 일반 제형에서 사용하는 전분, 유당 등이 사용될 수 있으며 마그네슘 스테아레이트 등의 활택제를 포함할 수 있다. 특히 DMP450이 속효성으로 미리 용출되고 LB71350이 지효성으로 나중에 용출되는 이중정 혹은 코팅정 등의 약물전달 제형으로 제조할 수도 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 상세히 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실험예 1
쥐에 30 mg/kg으로 LB71350과 DMP450을 각각 단독 혹은 LB71350 과 DMP450을 병용으로 경구투여한 후 혈장중농도를 구하였다 (병용투여시 DMP450을 30분 전에 투여하였다).
투여에 앞서, SD계 쥐 (체중 200∼300 g)를 16∼20시간정도 절식시키되, 물은 자유롭게 마실수 있도록 허용하였다. 대퇴부 동맥에 채혈용 카테터(PE-50)를 삽입한 후 개체에 화합물 30 mg/kg을 경구 투여하였다. 투여후 0, 10, 20, 30, 60, 120, 180, 240, 360, 480분에 개체로부터 채혈을 실시하였고, 원심 분리하여 혈장을 분리하여 분석할때까지 -20 ℃에 냉동보관하였다. 혈장 시료를 제단백 처리 후 자외선 흡광기가 부착된 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 본 화합물(LB71350 및 DMP450)을 정량하였다. 본 화합물의 농도곡선하면적(이하 AUC)은 사다리꼴 방법으로 구했다. 3마리의 쥐들로 구성된 그룹 단위로 실험을 실시하였고, 수치는 각 그룹의 평균치로 표현하였다. 단독 및 병용투여에 대한 tmax(최대농도 도달 시점), Cmax(최대 농도 값), AUC를 표 1에, 그리고 시간에 대한 혈장중 농도곡선을 도 1에 나타내었다.
| 항목 | 단독투여(n=3) | 병용투여(n=3) | |
| LB71350 | 투여량(mg/kg)tmax(min)Cmax(μg/ml)AUC(μg.min/ml) | 3020±8.74.1±2.1509.3±269.4 | 30(DMP450)200±34.64.6±0.71771±405 |
| DMP450 | 투여량(mg/kg)tmax(min)Cmax(μg/ml)AUC(μg.min/ml) | 30100±34.65.8±1.91505±892 | 30(LB71350)232±1814.2±1.41753±694 |
| AUC(농도곡선하 면적)는 480분까지 계산 |
실험예 2
개(비이글 독)에 LB71350(10 mg/kg)과 DMP450(5mg/kg)을 각각 단독 혹은 LB71350과 DMP450(5 mg/kg)을 병용으로 경구투여한 후 혈장중 농도를 구하였다 (병용투여시 DMP450을 30분 전에 투여하였다).
투여에 앞서, 비이글 독(11-14 kg)을 16~20시간정도 절식시키되, 물은 자유롭게 마실 수 있도록 허용하였다. 각 개체에 화합물을 10 mg/kg(LB71350) 혹은 5 mg/kg (DMP450)의 분량으로 경구투여 하였다. 투여후 0, 10, 20, 40, 60, 90, 120, 180, 240, 360, 480, 600, 720분에 개체의 앞다리 정맥으로부터 채혈을 실시하였고, 원심분리하여 혈장을 분리하여 분석할 때 까지 -20℃에 냉동 보관하였다. 혈장 시료를 제단백 처리 후 자외선 흡광기가 부착된 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 본 화합물을 정량하였다. 본 화합물의 농도곡선하면적(이하 AUC)은 사다리꼴 방법으로 구했다. 3-5마리의 개들로 구성된 한 그룹단위로 실험을 실시하였고, 수치는 각 그룹의 평균치로 표현하였다. 단독 및 병용투여에 대한 tmax, Cmax, AUC를 표 2에, 그리고 시간에 대한 혈장중 농도곡선을 도 2에 나타내었다.
| 항목 | 단독투여 | 병용투여 | |
| LB71350 | 투여량(mg/kg)tmax(min)Cmax(μg/ml)AUC(μg.min/ml) | 10(n=5)28±16.40.97±0.4764.5±19.7 | 5(DMP450, n=3)26.7±11.63.65±0.55908.2±276.7 |
| DMP450 | 투여량(mg/kg)tmax(min)Cmax(μg/ml)AUC(μg.min/ml) | 5(n=3)60±0.02.64±0.74971.3±273.0 | 10(LB71350, n=3)76.7±64.32.88±0.671297.9±432.6 |
| AUC(농도곡선하 면적)는 720분까지 계산 |
실험예 3
개의 간 사이토졸 분획(s9)에 LB71350(10 ㎍/ml)을 단독으로 혹은 LB71350(10 ㎍/ml) 과 DMP450(10 ㎍/ml) 을 동시에 반응시킨 후 약물의 소실농도를 구하였다 (동시 반응시 DMP450을 5분 전에 투여하였다).
개의 간 일부를 0.1 M 염화칼륨 및 1 mM EDTA를 함유한 0.1 M Tris-acetate 완충액(pH) 7.4) 2배 용량에 넣은 후 균질하게 같았다. 그후 균질액을 9,000 g에서 20분간 원심분리후 상층(s9)을 분리후 상층을 다시 105,000 g에서 1시간 동안 원심 분리하였다. 그다음, 가라않은 페렛을 1 mM EDTA를 함유한 0.1 M tetrasodium pyrophosphate에 분산시킨 후 다시 105,000 g에서 1시간 동안 원심분리하였다. 그후 가라않은 페렛을 20 % glycerol과 1 mM EDTA를 함유한 50 mM Tris-acetate 완충액(pH 7.4) 2배 용량에 넣어 마이크로좀 분획(m)을 얻었다. 대사 실험은 6.7 mg/ml s9 혹은 2 mg/ml 마이크로좀 단백을 함유하는 NADPH 활성화계에서 실시하였고, 반응조건은 37 ℃ 및 150 opm이었다. 단독 및 병용반응에 의한 반응계의 약물 농도 곡선을 도 3에 나타내었다.
실험예 4
개의 간 마이크로좀 분획(m)에 CYP450효소중 CYP3A4 (nifedipine: 10 ug/ml), CYP2C19 (propranolol: 1000 ug/ml), CYP2E1 (chlorzoxazone: 1000 ug/ml)의 특이기질들을 각각 단독 혹은 DMP450(10 ㎍/ml) 과 동시에 반응시킨 후 특이기질의 소실농도 및 그들의 생성 대사체의 농도를 구하였다 (동시반응시 DMP450을 5분 전에 투여하였다).
실험예 3과 같은 방법으로 간 대사 실험을 행하고, 특이 기질들 단독 혹은 DMP450과의 병용 반응에 의한 반응계의 특이 기질들 약물 농도 및 반응에서 생성된 대사물을 표 3에 나타내었다.
| 기질농도(mg/ml)-시간 프로파일 | ||||||||||||
| 시간(분) | 니페디핀(CYP3A4) | 프로프라놀롤(CYP2C19) | 클로르족사존(CYP2E1) | |||||||||
| 대조군 | +DMP450 | 대조군 | +DMP450 | 대조군 | +DMP450 | |||||||
| N1 | N2 | N1 | N2 | N1 | N2 | N1 | N2 | N1 | N2 | N1 | N2 | |
| 0 | 10 | 10 | 10 | 10 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 |
| 10 | 7.98 | 7.13 | 9.10 | 8.92 | 972 | 974 | 978 | 969 | 971 | 971 | 972 | 975 |
| 20 | 6.08 | 5.13 | 8.21 | 7.66 | 972 | 974 | 976 | 973 | 974 | 977 | 978 | 985 |
| 60 | 2.33 | 1.21 | 6.79 | 6.32 | 884 | 878 | 888 | 874 | 890 | 891 | 885 | 898 |
| 생성된 대사물 농도(μg/ml)-시간 프로파일 | ||||||||||||
| 시간(분) | 산화니페디핀(CYP3A4) | 히드록시 프로프라놀롤(CYP2C19) | 히드록시 클로르족사존(CYP2E1) | |||||||||
| 대조군 | +DMP450 | 대조군 | +DMP450 | 대조군 | +DMP450 | |||||||
| N1 | N2 | N1 | N2 | N1 | N2 | N1 | N2 | N1 | N2 | N1 | N2 | |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 10 | 0.88 | 0.95 | 0.37 | 0.43 | 0.86 | 1.02 | 0.66 | 0.86 | 1.25 | 1.54 | 0.68 | 0.96 |
| 20 | 1.14 | 1.13 | 0.60 | 0.67 | 1.62 | 1.90 | 1.26 | 1.55 | 2.42 | 2.97 | 1.44 | 1.99 |
| 60 | 0.85 | 0.40 | 1.06 | 1.15 | 4.45 | 4.83 | 3.36 | 3.72 | 6.83 | 8.14 | 4.98 | 6.41 |
실험예 5
개의 간 마이크로좀 분획(m)에 LB71350(10 ug/ml)를 단독 혹은 CYP450효소중 CYP3A4(ketoconazole), CYP2C9(sulphaphenazole), CYP2C19(tranylcypramine), CYP2D6 (quinidine), CYP2E1 (4-methylpyrazole), CYP1A2 (furafylline), CYP1A1(α-naphthoflavone)의 특이 저해제(40 ㎍/ml)를 각각 동시에 반응시킨 후 LB71350의 소실농도를 구하였다 (동시반응시 특이 저해제를 5분 전에 투여하였다).
실험예 3과 같은 방법으로 간대사 실험을 행하고, LB71350 단독 혹은 특이 저해제와 병용반응에 의한 반응계의 LB71350 약물 농도를 표 4에 나타내었다.
| LB71350 농도(μg/ml)-시간 프로파일 | ||||||||
| 시간(분) | LB71350 단독 | +CYP1A1 | +CYP1A2 | +CYP2E1 | ||||
| N1 | N2 | N1 | N2 | N1 | N2 | N1 | N2 | |
| 0 | 10 | 10 | 10 | 40 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 10 | 9.27 | 8.86 | 9.91 | 70 | 9.30 | 9.21 | 9.77 | 9.54 |
| 30 | 7.95 | 7.06 | 9.78 | 70 | 8.39 | 8.28 | 9.44 | 9.30 |
| 60 | 6.17 | 4.72 | 9.57 | 9.74 | 7.14 | 6.68 | 9.12 | 8.92 |
(계속)
| 시간(분) | LB71350 단독 | +CYP1A1 | +CYP1A2 | +CYP2E1 | ||||
| N1 | N2 | N1 | N2 | N1 | N2 | N1 | N2 | |
| 0 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 10 | 9.82 | 9.73 | 9.82 | 9.94 | 9.72 | 9.88 | 9.54 | 9.60 |
| 30 | 9.53 | 9.54 | 9.41 | 9.31 | 9.42 | 9.98 | 8.51 | 8.22 |
| 60 | 9.36 | 9.26 | 9.14 | 8.93 | 9.09 | 9.04 | 6.68 |
실험예 6
개의 간 사이토졸 분획(s9)에 LB 71350 (10 μg/ml)을 단독으로 혹은 LB 71350 (10 μg/ml)과 DMP 450 (10μg/ml)을 동시에 반응시킨 후 약물의 소실 농도를 구하였다(동시반응시 LB 71350 과 DMP 450을 동시에 투여하였다).
실험예 3과 동일한 방법으로 간대사 실험을 수행하였고 단독 및 병용반응에 의한 반응계의 약물농도곡선을 도4에 나타내었다.
이상에서 알 수 있듯이 LB71350은 개의 간 사이토졸 분획(s9)에서 매우 빨리 대사되었고, 반면 DMP450은 개의 간사이토졸분획(s9)에서 매우 안정적이었다(도 1). 개의 간마이크로좀분획(m)에서 LB71350은 주로 CYP3A4에 의하여 대사되었지만, CYP1A1, CYP2E1, CYP2D6, 및 CYP2C9에 의한 대사도 확인되었으며 (표4), DMP450은 CYP3A4을 선택적으로 저해하였다(표3). 쥐와 개에 LB71350과 DMP450을 병용투여한 결과 LB71350의 쥐와 개에서의 혈장중 농도는 DMP450에 의하여 크게 향상되었다 (도 1 및 도 2). DMP450의 병용투여에 의하여, LB71350의 AUC는 쥐에서 약 3.5배, 개에서 약 14배 증가하였으며, Cmax도 개에서는 약 3.8배 증가하였다 (표 1 및 표 2). 간 대사 실험에서도 소실 반감기로 측정한 LB71350의 간대사는 DMP450에 의하여 약 8분의 1로 감소되었고 (도 3), 이는 생체반응의 결과와 일치한다. 이는 DMP450이 CYP3A4효소를 강력히 저해함으로서 결과적으로 LB71350의 대사가 크게 줄어들었기 때문으로 판단된다. 그리고, LB71350의 간 대사(소실 반감기)는 DMP450을 동시에 투여한 경우에 약 8 분이 1 가량으로 감소되어 (도4) LB71350과 DMP 450을 동시에 경구투여하는 경우에 있어서도 LB 71350의 AUC 는 쥐와 개에서 모두 증가함을 보여주고 있다. 한편, DMP450은 간대사 및 경구투여 모두에서 LB71350에 의한 영향을 받지 않았다.
Claims (2)
- 아래 구조식(II)로 표시되는 DMP450을 주성분으로 하는 치토크롬 P450에 대한 저해제 조성물:(II)
- 제 1항에 있어서.치토크롬이 CYP3D4인 조성물.
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| KR1019970038419A KR19990016003A (ko) | 1997-08-12 | 1997-08-12 | 치토크롬 저해제 조성물 |
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| KR1019970038419A KR19990016003A (ko) | 1997-08-12 | 1997-08-12 | 치토크롬 저해제 조성물 |
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| Publication Number | Publication Date |
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| KR19990016003A true KR19990016003A (ko) | 1999-03-05 |
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ID=66000856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019970038419A KR19990016003A (ko) | 1997-08-12 | 1997-08-12 | 치토크롬 저해제 조성물 |
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| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR19990016003A (ko) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993007128A1 (en) * | 1991-10-11 | 1993-04-15 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Cyclic ureas and analogues useful as retroviral protease inhibitiors |
| WO1997001349A1 (en) * | 1995-06-29 | 1997-01-16 | Abbott Laboratories | Use of ritonavir (abt-538) for improving the pharmacokinetics of drugs metabolized by cytochrome p450 in a method of treating aids |
-
1997
- 1997-08-12 KR KR1019970038419A patent/KR19990016003A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993007128A1 (en) * | 1991-10-11 | 1993-04-15 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Cyclic ureas and analogues useful as retroviral protease inhibitiors |
| WO1997001349A1 (en) * | 1995-06-29 | 1997-01-16 | Abbott Laboratories | Use of ritonavir (abt-538) for improving the pharmacokinetics of drugs metabolized by cytochrome p450 in a method of treating aids |
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